Foszfortartalmú heterociklusos vegyületek tömegspektrometriás viselkedése és néhány 1,3-O,N-heterociklus győrő-lánc tautomériája

Átírás

1 PhD értekezés tézisei Foszfortrtlmú heterociklusos vegyületek tömegspektrometriás viselkedése és néhány 1,3-,-heterociklus győrő-lánc tutomériáj Juhász Márt Szegedi Tudományegyetem Gyógyszerkémii Intézet 2008 Témvezetık: Prof Dr Fülöp Ferenc Prof Dr Klevi Pihlj

2 A Bevezetés, célkitőzések Az oxzfoszforinán győrőrendszert trtlmzó vegyületek mint mátrix metlloproteináz inhibitorok, lkiláló típusú rákellenes gyógyszerek építıelmei ngy jelenıséggel bírnk Alpvetı biológii és szintetikus szerepük mitt, 3,1,2-benzoxzfoszfinán-2-oxid (1 14), nitrogénnlóg 1,3,2-benzodizfoszfinán-2-oxid (15 31) és különbözı kondenzált vázs 1,3,4,2-oxdizfoszfinán szármzékok esetében (32 39) célul tőztük ki, hogy győrős nitrogén- és foszfor-tomokon lévı szubsztituensek, cisz-trnsz izoméri és foszfor sztereokémiájánk szerepeit feltérképezzük disztereomerpárok 70 ev-os elektronütközéses ionizációjuk (EI) során végbemenı frgmentációikr Számos nitrogénen szubsztituáltln, öt- és httgú 1,3-,-heterociklus ( =, S, ) szerkezete győrőnyílássl és győrőzárássl egymásb lkuló, tutomer formákkl jellemezhetı Győrő-lánc tutomer krkterük jelentısen befolyásolj ezen heterociklusok rektivitását és szintetikus lklmzhtóságát A győrő-lánc tutomériát befolyásoló szubsztituenshtások közül korábbn oldtbn legrészletesebben 2-helyzető rilcsoportok elektronikus htását tnulmányozták Lineáris korrelációt tláltk z egyensúlyok log K értékei (K = [győrős form]/[nyílt láncú form]) és 2-ril csoporton lévı szubsztituensek mmett-brown σ + prméterei között (1) log K = ρσ + + f (1) Mivel gázfázisbn kilkuló győrő-lánc tutomériár vontkozón jóvl kevesebb információvl rendelkezünk, fontosnk trtottuk, hogy néhány öt és httgú 1,3-,heterociklusos modellvegyületen tnulmányozzuk 2-ril szusztituens htását kilkuló tutomer egyensúlyokr A tömegspektrometri lklms ilyen egyensúlyok vizsgáltár gázfázisbn, záltl, hogy z egyes tutomer formákhoz rendelt csúcsok reltív gykoriságit A(%) vesszük figyelembe Célkitőzéseink között szerepelt még, hogy 4- helyzető lkil vgy fenil szubsztituensek szerepét is meghtározzuk kilkuló tutomer egyensúlyokr 1

3 B Eredmények és értékelésük 1 A ciklopentánnl- vgy cikohexánnl-kondenzált 3,1,2-benzoxzfoszfinán- (1 14), 1,3,2-benzodizfoszfinán- (15 31) és 1,3,4,2-oxdizfoszfinán-2-oxidok (32 39) cisz és trnsz izomerjei (1 ábr) hsonló EI tömegspektrumokt dtk, mivel ezen izomer vegyületek gyors győrőhsdásos rekciókon mentek keresztül melynek folymán vegyületek sztereokémii sjátsági megszőntek 3 n( ) P P P cisz és trnsz; 1 =, Me, C 2 Ph; = Ph, Ph, (C 2 C 2 Cl) 2 ; 3 =, Me; n = 1,2 P P P cisz és trnsz; = Ph 1 ábr 2 A különbözı lkilgyökök kihsdás jellemzı volt z 1 14 és vegyületekre A [M C 3 7 ] + és [M C 4 9 ] + frgmensionok -vándorlássl végbemenı képzıdése kedvelt folymt (2 ábr) 2 C P P P [M-C 3 7 ] [M-C 4 9 ] + 1) α-hsdás 1) α-hsdás 2) ~ 2) ~ C P 1 [M-C 3 7 ] + 3 P 1 1) α-hsdás 1) α-hsdás 2) ~ ábr 2) ~ 3 P 1 [M-C 4 9 ] +

4 3 A pozitív töltést stbilizáló tényezıknek köszönhetıen, M + (molekulion) különbözı frgmentációs útvonli játszódtk le (32 39) oxdiz vegyületeknél; pl z romás részbıl kiinduló frgmentációk (3 ábr) vgy z szubsztituens vándorlás után bekövetkezı frgmentációk (3b ábr) P C 2 P -C 3 P -P P -C 3 P -P -C 3 P P -P 3 ábr P P -C 2 P 3b ábr 4 A megfelelı minolkoholoknk romás ldehidekkel végbemenı kondenzácój során képzıdött vegyületek deuterokloroformbn háromkomponenső tutomer elegyként (nyílt(a), győrős cisz(b) és trnsz(c)) léteztek (4 ábr), míg gázfázisbn kétkomponenső tutomer egyensúlyok formájábn (nyílt(a), győrős(b+c), mivel gázfázisbn mind cisz mind trnsz győrős form ugynzokt frgmensionokt szolgálttj 3

5 40B-44B 2 C 40C-44C 45B-49B 2 C 45C-49C 40A-44A = Me (40); Et (41); i-pr (42); t-bu (43); Ph (44) = p- 2 ; m-br; p-cl; ; p-me; p-me; p-me 2 45A-49A = Me (45); Et (46); = i-pr (47); = t-bu (48); Ph (49) = p- 2 ; m-br; p-cl; ; p-me; p-me; p-me 2 4 ábr 5 Mindegyik egyensúly mmett egyenlettel volt jellemezhetı (1) A 4-lkil szubsztituens sztérikus htását jellemzı V (Meyer prméter) mellett 2-ril csoportok különbözı elektronikus (induktív és rezonnci) tuljdonsági is htássl volt z oxzolidinek tutomer egyensúlyir, melyet következı nsch-típusú egyenletekkel (2, 3) írtunk le log K = k + ρ V + ρ σ + (2) log K = k + ρ V + ρ F σ F + ρ σ A két egyenlet (2,3) többváltozós regresszió nlízisével meghtároztuk szbd tgot (k) és független változók (V, σ F, σ ) együtthtóit, melyeket z 1 tábláztbn foglltunk össze 1 táblázt A cisz nyílt (log K B ) illetve trnsz nyílt (log K C ) egyensúlyi állndók többváltozós lineáris regresszió nlízise és vegyületekre (3) egyenlet lpján Egyensúly k ρ ρ F 40 43B 40 43A C 40 43A ρ r (3) 45 48B 45 48A C 45 48A em szignifikáns eredmények

6 Szignifikáns összefüggést tláltunk 4-helyzető lkilszubsztituens sztérikus htását jellemzı Meyer prméter és z oxzolidinek tutomer egyensúlyi között, mégpedig zt, hogy 4-lkil csoport térkitöltésének növekedésével nıtt győrőzárt tutomerek rány, míg megfelelı 1,3-oxzin szármzékok egyensúlyir nem volt szignifikáns htássl Ezzel ellenkezı tendenci muttkozott σ F, σ prmétereknél, zz z ril szubsztituensek induktív és rezonnci htásit leíró prméterek jelentısebb mértékben befolyásolták z egyensúlyokt tetrhidro-1,3-oxzinok esetében, mint megfelelı oxzolidinek esetében 6 Az oxzolidin szármzékokr, gázfázisbn, kétféle egyensúlyi állndót dtunk meg Az egyik egyensúlyi állndónál győrős formához trtozó [M C 2 ] + és nyílt láncú formához rendelhetı [M C 2 ] + frgmensionok reltív gykoriságivl számoltunk A másik egyensúlyi állndó megdás során győrős illetve nyíltláncú tutomer formákt jellemzı, z elıbb megdott frgmensionokon túl, további frgmensionokt is figyelembe vettünk Az megfelelı 1,3-oxzinszármzékokr tutomer egyensúlyokt több frgmensionokt szerepeltetı egyensúlyi állndó segítségével tudtuk leírni 7 Mind z 1,3-oxzinok mind z oxzolidinek esetében, jobb korrelációt kptunk, h regresszió nlízisbıl elhgytuk z erısen elektronküldı csoportokkl szubsztituált szármzékokt (2 táblázt) mivel kilkult végsı gázfázisú egyensúlybn, ezen szármzékok molekulionji nyílt láncú formábn léteznek Amint 2 és b tábláztok szemléltetik, deuterokloroformbn kilkult egyensúlyokr jobb korrelációkt értünk el, mint gázfázisbn kilkult megfelelı egyensúlyok esetében 5

7 2 táblázt Lineáris regresszió nlízis 4-t-Bu-2-ril-szubsztituált oxzolidin (43) és 4-t-Bu-2-ril-szubstituált 3,4,5,6-tetrhidro-2-1,3-oxzin (48) szármzékokr gáz fázisbn Egyensúly Pontok szám Meredekség (ρ) Tengelymetszet (f) Korrelációs koefficiens (r) 70 ev 43(B+C) 43A 6 b,c 069(±006) -140(±003) (B+C) 48A 6 b 054(±012) 160(±006) ev 43(B+C) 43A 6 b,c 045(±010) -145(±005) (B+C) 48A 6 b 033(±002) 179(±001) 0996 A stndrd hibák zárójelben megdv b A p-me 2 szármzékok regresszió nlízisbıl kihgyv c log K 1 = log ([M C 2 ] + )/([M C 2 ] + ) = log [B+C]/[A] egyenlet lpján számolv 2b táblázt Lineáris regresszió nlízis 4-t-Bu-2-ril-szubsztituált oxzolidin (43) és 4-t-Bu-2-ril-szubstituált 3,4,5,6-tetrhidro-2-1,3-oxzin (48) szármzékokr oldtbn Egyensúly Pontok szám Meredekség (ρ) Tengelymetszet (f) Korrelációs koefficiens (r) CDCl 3 43B 43A 7 046(±001) -013(±001) C 43A 7 054(±001) -030(±001) (B+C) 43A 7 049(±001) 010(±001) B 48A 7 065(±004) 063(±003) C 48A 7 080(±004) -097(±003) (B+C) 48A 7 065(±003) 064(±003) 0993 A stndrd hibák zárójelben megdv 6

8 C Az értekezés nygát képezı közlemények I Márt Juhász, lli Mrtiskinen, Zit Zlán, Ferenc Fülöp, Klevi Pihlj Electron ioniztion mss spectr of phosphorus-contining heterocycles I 1,4,4,5,6,7,8,8-cthydro-2-3,1,2-benzoxzphosphinine 2-oxides pid Commun Mss Spectrom 2006, 20, if: 2680 II lli Mrtiskinen, Márt Juhász, Zit Zlán, Ferenc Fülöp, Klevi Pihlj Electron ioniztion mss spectr of phosphorus-contining heterocycles II 1,2,3,4,4,5,6,7,8,8-Dechydro-1,3,2-benzodizphosphinine 2-oxides pid Commun Mss Spectrom 2006, 20, III Márt Juhász, Zit Zlán, Ferenc Fülöp, Klevi Pihlj Electron ioniztion mss spectr of phosphorus-contining heterocycles III 1,3,4,2-xdizphosphinne 2-oxides pid Commun Mss Spectrom 2006, 20, IV Márt Juhász, László Lázár, Ferenc Fülöp Substituent effects in the ring-chin tutomerism of 4-lkyl-2-ryl substituted oxzolidines nd tetrhydro-1,3-oxzines J eterocycl Chem 2007, 44, V Márt Juhász, Ferenc Fülöp, Klevi Pihlj Substituent effects on the gs-phse ring-chin tutomerism of 3,4,5,6-tetrhydro- 2-1,3-oxzines pid Commun Mss Spectrom 2007, 21, VI Klevi Pihlj, Márt Juhász, enri Kivelä, Ferenc Fülöp Substituent effects on the ring-chin tutomerism of some 1,3-oxzolidine derivtives pid Commun Mss Spectrom közlésre elfogdv

9 D Az értekezéssel kpcsoltos elıdások VII Juhász Márt, vchrenko Vldimir, Zlán Zit, Pihlj Klevi, Fülöp Ferenc éhány,,p-heterociklus fı frgmentációs útvonlink tömegspektrometriás vizsgált MKE Vegyészkonferenci jdúszoboszló, 2005 június 28-30, Abstr: P-37 VIII Márt Juhász, Zit Zlán, Ferenc Fülöp, Klevi Pihlj Mss spectrometric behviour of 1,3,4,2-oxdizphosphinne 2-oxides under electron ioniztion 24th Informl Meeting on Mss Spectrometry Ustron, Polnd, My, 2006, Abstr: MoPo08 I lli Mrtiskinen, Márt Juhász, Zit Zlán, Ferenc Fülöp, Klevi Pihlj Electron ioniztion mss spectr of phosphorus-contining heterocycles 1,2,3,4,4,5,6,7,8,8-dechydro-1,3,2-benzodizphosphinine 2-oxides 24th Informl Meeting on Mss Spectrometry Ustron, Polnd, My, 2006, Abstr: MoPo18 Márt Juhász, lli Mrtiskinen, Zit Zlán, Ferenc Fülöp, Klevi Pihlj Effects of - nd P-substitutions on the frgmenttions of some P-contining heterocycles under EI 17th Interntionl Mss Spectrometry Conference Prgue, Czech epublic, 27 August-1 September, 2006, Abstr: TuP-112 I Márt Juhász, László Lázár, Ferenc Fülöp, Klevi Pihlj ing-chin tutomerism in 4-lkyl-2-ryl-1,3-oxzolidines 25th Informl Meeting on Mss Spectrometry yíregyház-sóstó, 6-10 My, 2007, Abstr: TuPo19 II Juhász Márt, Lázár László, Fülöp Ferenc Szubsztituenshtások vizsgált 4-lkil-2-ril-1,3-,-heterociklusok győrő-lánc tutomériájábn MKE Centenáriumi Vegyészkonferenci Sopron, 2007 május 29-június 1, Abstr: SZ-P-26 8