Tartalomjegyzék FOCUS MEDICINAE. Felel s szerkeszt : Dr. Szolnoky Miklós. Bevezetés...2 /Introduction/ Dr. Szolnoky Miklós

Átírás

1 FOCUS MEDICINAE Felel s szerkeszt : Dr. Szolnoky Miklós F szerkeszt : Dr. Karabélyos Csaba Szerkeszt bizo ság: Dr. Bencsik Krisztina Prof. Czirják László Prof. Horváth Örs Péter Dr. Kalmár Ágnes Dr. Mátrai Zoltán Dr. Nemes László Dr. Paál Mária Dr. Pál Katalin Prof. Zeher Margit Szerkeszt bizo ság tanácsadó testülete: Prof. Fekete György Prof. Kiss A ila Prof. Kiss István Prof. Komoly Sámuel Prof. Lipták József Prof. Mándi Yve e Prof. Maródi László Prof. Medgyesi György Dr. Mészner Zsó a Dr. M. Tóth Antal Dr. Nagy Kálmán Prof. Pálóczi Katalin Prof. Perner Ferenc Prof. Pénzes István Prof. Péter Ferenc Prof. Romics Imre Prof. Rozgonyi Ferenc Prof. Sas Géza Prof. Schuler Dezs Dr. Siklós Pál Dr. Szita János Prof. Tekeres Miklós Prof. Tímár László Dr. Trestyánszky Zoltán Prof. Tulassay Tivadar Alapító: Biotest Hungaria Kft. Kiadja és a nyomdai munkáért felel s: Dursusz Bt. Szerkeszt ség és levelezési cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A Tartalomjegyzék Focus Medicinae Bevezetés...2 /Introduction/ Dr. Szolnoky Miklós 25 év, 25 innováció, a Biotest 25 éve Magyarországon...3 /25 years, 25 innovations, Biotest in Hungary for 25 years/ Dr. Szolnoky Miklós, Dr. Karabélyos Csaba A volumenpótlás aktuális kérdései az intenzív osztályon...10 /Actualities of volumen substitution on the ICU/ Prof. Pénzes István, Dr. Orosz Gábor IgM-mel dúsíto intravénás immunglobulin szerepe a transzplantációban...17 /Role of IgM-enriched IVIG in the transplantation/ Dr. Fazakas János, Dr. T zsér Gellért, Dr. Szabó Judit, Dr. Smudla Anikó Cytomegalovírus (CMV) infekció és CMV betegség tüd transzplantáltakban: prevenció és kezelés lehet ségei...23 /CMV infection and CMV disease in lung transplanted patients: possibilities of the prevention and therapy/ Dr. Müller Veronika Hepatitis B ellenes hyperimmunglobulin szerepe a májtranszplantációban...27 /Role of hyperimmunoglobuline created against Hepatitis B in liver transplantation/ Dr. Gerlei Zsuzsanna Antivirális szerek vs. intravénás gammaglobulin (IVIG) eltér hatásmechanizmusa...32 /Di erent mechanisma of antiviral agents and intravenous gammaglobuline (IVIG)/ Dr. Ujhelyi Eszter, Prof. Vályi-Nagy István Immunglobulin immunterápiás alkalmazása habituális vetélésben...37 /Immunotherapeutical use of immunoglobuline in habitual aborts/ Prof. Petrányi Gy z, Dr. Padányi Ágnes, Dr. Kotlán Beatrix, Simsa Péter, Dr. Bátor József, Dr. Miklós Katalin, Dr. Szabó Zsó a, Dr. Rajczy Katalin, Dr. Miskovits Eszter, Dr. Fülöp Vilmos KOMMENTÁR...43 a Bidlingmaier C. és társai által jegyze Immuntolerancia indukálása von Willebrand-faktortartalmú VIII-as faktorkoncentrátummal (Haemoctin SDH) 14 súlyos hemofília A-s betegnél cím publikációhoz /Comments for the publication of C. Bidlingmaier et al./ Dr. Szolnoky Miklós ISSN: Megjelenik: évente négyszer El zetési díj: évre 2014,- Ft + 5% áfa 1

2 FOCUS MEDICINAE Interdiszciplináris tudományos folyóirat Focus Medicinae Tisztelt Olvasó! A Focus Medicinae el z számának bevezet jében olvasha ák, hogy folyóiratunk 15. születésnapját 3 kiadvánnyal ünnepeljük. Az els jubileumi szám a vércsoport-szerológiai módszerekkel, a preparatív transzfuziológiával, az aferezissel és a laboratóriumi diagnosztika két érdekes területével, a Down sz réssel illetve a rheumatoid arthritis diagnosztikájával foglalkozo. A folyóiratot alapító Biotest Hungaria Kft októberében ünnepelte magyarországi fennállásának 25 éves születésnapját. Ennek a negyedszázadnak, a cég által, hazánkban meghonosíto innovációit mutatja be a mostani dupla számunk els közleménye. A Focus Medicinae már többször foglalkozo a volumenpótlás kérdéskörével, azt gondolhatnánk, hogy 15 év nem nagy id, de mégis, a volumenpótlás területén ebben az id szakban egymást érték a meglepetések, cáfolatok és a cáfolatok cáfolatai. A második cikk a folyadékterápia nemzetközi ajánlásainak legújabb irányelveivel ismertet meg bennünket, segítve, hogy eligazodjunk a mostanra kialakult, nehezen átlátható helyzetben. Három közlemény (3., 4. és 5.) a szerv transzplantációk kapcsán kialakult bakteriális, illetve vírusfert zések speciális immunglobulin készítményekkel történ kezelési lehet ségeivel foglalkozik. Ezen témáknak az ad különös aktualitást, hogy az Eurotransplanthoz történt csatlakozásunk óta a szervátültetések száma jelent sen megn, és el reláthatólag hamarosan hazánkban is megteremt dnek a tüd átültetés feltételei. Ezeknek a közleményeknek a mélyebb megértéséhez nyújt segítséget az immunglobulinok hatásmechanizmusával is foglalkozó cikk, mely 6. a sorban. A demográ ai adatok kedvez tlen alakulása mia egyre fontosabb, hogy a gyermeket vállalni kívánó házaspárokat segítsük, ennek egyik lehet sége a habituális vetél k (HABAB) immunglobulin kezelése. A HABAB egyike annak a több, mint 50 kórképnek, ahol sikerrel alkalmazzák az intravénás immunglobulin készítményeket. Ezzel a témával foglalkozik a 7. közlemény. A második jubileumi számot egy kommentár zárja, mely a hemofília A-ban kialakult re ege szöv dménynek, a gátlótestnek az eradikálásával foglalkozó cikket elemzi. Dr. Szolnoky Miklós ÚTMUTATÓ SZERZ INKNEK: A folyóiratban eredeti á ekint jelleg közleményeket, valamint folyóiratreferátumokat jelentetünk meg. A kézira al kapcsolatos formai követelmények (eredeti és á ekint /review/ jelleg közlemények) a következ k: A kézirat sorrendje: magyar nyelv cím, szerz vel, intéze el együ magyar nyelv absztrakt magyar kulcsszavak angol nyelv absztrakt angol kulcsszavak szöveg (csak magyarul) irodalomjegyzék (max. 30) táblázat(ok) ábrá(k), ábrajegyzék Cím: a szerz k a munkahelyük megjelölésével szerepeljenek a közlemény címét követ en. Absztrakt: maximálisan 1 oldal terjedelm legyen, az absztraktok esetén bekezdéseket ne használjunk, folyamatosan történjen a gépelés. Kulcsszavak: 5-10 jellemz kulcsszót emeljünk ki a szöveg elé, mindkét nyelven. Szöveg: (az i felsorolt követelmények természetesen az absztraktra is vonatkoznak) 1 oldal: sor 1 sor: 70 leütés Bet típus: Arial, normál 12-es méret, (a szöveg, amennyiben lehetséges Windows XP vagy újabb változatban készüljön). Maximális oldalszám: 10 (esetenként e l eltérés lehet a szerkesz t bizo ság döntése alapján), kívánt oldalszám: 6-8 oldal (A/4). Helyesírás: ahol lehet, magyar kifejezéseket és magyaros írásmódot használjunk. Irodalomjegyzék: a hivatkozások száma ne haladja meg a 30-at, a szövegben az ado bekezdés végén lev, d lt, zárójelbe te szám jelezze a citált publikációt, az irodalomjegyzék els szerz szerinti ABC-rendben készüljön. Formai kérések: 1. Szerz k megjelölése d lt bet vel (el l családnév, utána keresztnév els bet je pon al zárva). 3-nál több szerz esetén az els három szerz után et al.: álljon. 2. A cikk teljes címe 3. A folyóirat hivatalos rövidítése (pl. N. Engl.J.Med.), kötetszáma és oldalszáma, majd legvégül az évszám (pl. 73(1), , 1986) Táblázat(ok): a táblázatok Windows XP vagy újabb verzióval készüljenek, és legyenek címmel ellátva. Ábrá(k): színes ábrákat és fotókat nem áll módunkban leközölni, az esetleges színes ábrák fekete-fehér kópiában jelennek meg. Folyóiratreferátumok: Ezek esetében csak a referáló nevét és a forrást kell feltüntetni, (felül magyarra fordíto cím, ala a a forrás pontos adatai, alul a referáló neve). A folyóirat-referátum a két gépelt oldal ter jedelmet ne haladja meg, az el bbiekben valamint az eredeti közleményeknél említe követelmények megtartása melle. Kérjük a szerz ket, hogy a cikkeket -en adják le szer keszt ségünknek, és amennyiben mód van rá, kinyomtato formában is ju assák el azt a Biotest Hungaria Kft. irodájába. Cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A biotest@biotest.hu vagy karabelyos.csaba@biotest.hu 2

3 25 év, 25 innováció, a Biotest 25 éve Magyarországon 25 év, 25 innováció, a Biotest 25 éve Magyarországon Dr. Szolnoky Miklós, Dr. Karabélyos Csaba Biotest Hungaria Kft., Törökbálint A Biotest AG bemutatása Múlt nélkül nincs jöv, másképp fogalmazva, múltunk ismerete, el deink megbecsülése nélkül nem lehet sikeres jöv t építeni. Anyacégünk, a Biotest AG 1946-ban alakult meg Frankfurtban, az alapító család a mai napig a f részvényes. A Schleussner család Frankfurt f terén, az úgyneveze Römerbergen 1860-ban hozta létre gyógyszertárát, ahol egyben fotokémiai üzemet is m ködtete. I készült az els X-lemez Conrad Röntgen számára az 1800-as évek végén, melyet ma már egyszer en röntgen lmnek nevezünk. A II. világháborút követ en egy romos ház pincéjében kezdte el Hans Schleussner (3. kép) és édesapja az els vércsoport meghatározó reagensek gyártását. A Nobel díjas Landsteinerrel együ m ködve, ipari méretekben els ként állíto ák el az Rh vércsoport meghatározására szolgáló antitestet. A 60-as években a diagnosztikumok melle plazmatermékek is megjelentek a cég pale áján, a Human Albumin és a Biseko szérumkonzerv. Évtizedekig forgalmazták a zselatin alapanyagú plazmapótszert, a Gelifundolt is, melyet a 90-es években már Gödöll n, bérmunkában gyárta ak. A világon els ként, a 70-es években Intraglobin F néven került forgalomba az intakt IgG molekulát tartalmazó, és intravénásan adható, liquid (nem lio lizált) immunglobulin koncentrátum. A 80-as években a szepszis gyógyítására szolgáló, IgM-el is dúsíto készítmény, a Pentaglobin, és három hyperimmunglobulin, a Cytotect, a Hepatect és a Varitect került törzskönyvezésre. A 90-es évekt l VIII-as véralvadási faktort tartalmazó koncentrátummal mai nevén Haemoctin-nal b vült a termékkínálat. A IX-es faktort tartalmazó koncentrátum neve Haemonine. Harmadik üzletágként a mikrobiológiai területen is aktív volt a cég, táptalajokat és higiénés monitorozás céljára szolgáló eszközöket is gyárto. Az RCS néven forgalmazo leveg mintavev készülékcsalád megjárta a világ rt is, ahol az rhajók légterének csíraszám meghatározására használták ben a Biotest megvásárolt egy oridai székhely plazmafrakcionáló üzemet, és azóta két gyártóhelylyel rendelkezik ben a cég vezetése úgy döntö, hogy a jöv ben csak terápiás készítmények kutatására, fejlesztésére és el állítására fog koncentrálni, ezért két lépcs ben eladták a két diagnosztikai üzletágat. Napjainkban a human plazmatermékek melle intenzív kutatás és fejlesztés folyik monoklonális ellenanyagok tekintetében, melyek közül ke vel már human fázisú klinikai tanulmányok zajlanak. A regulatorikus T-sejtet serkent ellenanyaggal (Tregalizumab) hazánkban 2 tanulmány (rheumatoid arthritis, illetve psoriasis indikációkban) már lezárult és folyamatban van egy harmadik is, melyben szintén rheumatoid arthritisben szenved betegek vesznek részt. A másikkal, a myeloma multiplex kezelésére szolgáló monoklonális ellenanyaggal (Ravtansine) egyel re az USA-ban történnek a vizsgálatok. A Biotest Hungaria Kft. bemutatása A Biotest német gyógyszergyártó cég már a vasfüggöny lebontása el bizalommal volt a szocialista blokkból egyedüliként hazánk iránt, és október 1-én, Manfred Bey német üzletember vezetésével, a II., kerület Szilágyi Erzsébet fasor egyik bérházának 2. emeletén (1. kép), egy írógéppel és egy vezetékes telefonvonallal létrehozta budapesti kereskedelmi képviseletét. Manfred szeptember végéig, 4 éven keresztül vezette a képviseletet. Kiváló érzékkel és jó tanítómesterként szakmai alapokra helyezte a cég m ködését, és rövid id n belül szép eredményeket ért el ben már nagyobb lakást kelle bérelni a létszám b vülése mia, és a XII. kerületben lév Dobsinai utcába költöztünk (2. kép). 1. kép 2. kép 3

4 25 év, 25 innováció, a Biotest 25 éve Magyarországon A mikrobiológiai divízió létrehozása Vörösné Takács Edit nevéhez f z dik, akit l a stafétabotot Dr. Nagy Richárd PhD ve e át, és vi e sikerre az ipari mikrobiológiai termékek értékesítését t l kezd d en újabb és újabb cégek képviseletét is ellátjuk, így történhete, hogy egyedüli leányvállalatként a Biotest AG két diagnosztikai üzletágának eladását követ en is megtartha unk az idegen cégek termékeinek forgalmazását. A vércsoport-diagnosztikai részleget a Bio-Rad vásárolta meg, de a termékek magyarországi disztribúciója nálunk maradt. A mikrobiológiai terület esetében ez másképpen alakult, a felvásárló Merck saját maga végzi a hazai promóciót. A Kft. ISO min sítését 2002-ben kaptuk meg a Det Norske Veritas min sít testüle l. Cégünknél jelenleg 23 magasan kvali kált munkatárs dolgozik. 25 év, 25 innováció A 90-es évek elején a Biotest Hungaria Kft. vezetésének célja az volt, hogy az anyacég termékeihez kapcsolódó célcsoportok számára, ezeket a termékeket kiegészítend, új, innovatív, a betegellátást segít korszer készítményeket, illetve eljárásokat is meghonosítsunk. Az alábbiakban a cégünk által bevezete innovációkból 25-öt mutatunk be. 3. kép 1994-ben, már Szolnoky Miklós vezetésével a cég Kftvé alakult, és ekkor ve ük meg az els irodaházunkat a XI. kerületi Beregszász utcában (3. kép). 9 évvel kés bb, 2003-ban Törökbálintra települt a cég (4. kép), ahol ezer négyzetméteren, irodákkal, magas építés raktárral, 4 darab, egyenként 50 köbméteres h t kamrával m ködünk. A Biotest Magyarország életében Dr. Lajos Judit kandidátus is nagyon fontos szerepet töltö be. kezdte meg a vércsoport-szerológiai és szöve ipizálási termékek hazai forgalmazását, és jöv be látó szakmai koncepcióval segíte e a hazai transzfuziológia fejl dését. 4. kép 1. A szepszis a mai napig nehezen uralható, sokszor halállal végz d, mutidiszciplináris és multifaktoriális kórkép. Kezelésében az IgG melle IgA-t és IgM-et is emelt koncentrációban tartalmazó Pentaglobin sokszor segíthet. A készítményt a szepszis korai szakában kell alkalmazni, amikor a többszervi károsodások még nem alakultak ki. Kreymann 2007-ben publikált metaanalízise (1a,1b ábrák) jól mutatja, hogy segítségével mind a feln kori, mind a neonatalis szepszis mortalitását szigni kánsan lehet csökkenteni (1). 2. Mi is lá uk, hogy annak eldöntése, hogy a Pentaglobint mikor kell elkezdeni adni, sokszor nehézségbe ütközik, ezért a 90-es évek végén megteremte ük (a világon az els k közö ) a Procalcitonin (PCT) mérés lehet ségét (a reagenst és a készüléket gyártó cég neve akkor BRAHMS GmbH volt). Ennek a paraméternek a szérumkoncentrációja hamar és speci kusan emelkedik generalizált bakteriális infekció során. 3. Újszülö kori szepszisben a PCT nem elég speci kus, ezért i a CRP melle még az interleukin 6 (IL-6) mérése is szükséges. Ez utóbbi paraméter ágymelle i gyorstesztjét a Milenia cégt l hoztuk be. 4. Magas rizikójú betegcsoportban a nem leukocyta-mentesíte transzfúzió segítheti a szepszis kialakulását, ezért mind ágymelle i, mind laboratóriumi fehérvérsejt mentesít sz r ket forgalmazunk a Fresenius cégt l. A vérkészítmények leukocyta-redukciója a szerv- és csontvel -transzplantált, illetve egyéb okból immunszupprimált betegeknél megakadályozza többek közö a cytomegalovírus 4

5 RR= 0,66; Mortalitás csökkenés: 34% 1a. ábra: Kreymann, Crit Care Med, 2007;35:2677. Összesen 15 tanulmány 1492 beteg adatai RR=0,50; Mortalitás csökkenés: 50% 1b. ábra: Kreymann, Crit Care Med, 2007;35:2677 Összesen 12 tanulmány 710 beteg ada átvitelét és az alloimmunizáció kialakulását. A cél az lenne, hogy minden beteg kizárólag sz rt vérkészítményt kapjon. Ez az el bbieken túl lerövidíthetné a betegek posztoperatív ápolási idejét és gyorsabb lehetne a sebgyógyulás folyamata. 5. Szeptikus betegeknél gyakran alakul ki többszervi elégtelenség, melynek egyik leggyakrabban érinte szerve a vese. Az akut veseelégtelenségben szenved beteg folyamatos vesepótló kezelése (CRRT = continuous renal replacement therapy) átsegítheti a 5

6 25 év, 25 innováció, a Biotest 25 éve Magyarországon betegeket a kritikus id szakon. Az általunk képviselt Gambro cég PrismaFlex készülékét és az ehhez kapcsolódó oldatokat már számos intenzív osztályon alkalmazzák. 6. Szepszisben, de különböz mérgezési állapotokban vagy májátültetésre várva szükség lehet az akut májpótló terápiára. A MARS kezelés egy extracorporalis detoxikáló eljárás, mely egyaránt alkalmas a vízoldékony, illetve albuminhoz kötö toxinok eltávolítására a beteg véréb l. A májelégtelenség következtében keletkez toxinok nem távolíthatók el ugyanazzal az eljárással a vérb l, mint az uraemiás toxinok, mivel ellentétben a vízoldékony uraemiás toxinokkal, ezek a vér fehérjéihez köt dnek. Ezért a fehérjéhez kötö kis és közepes molekulák eltávolításához új technológiát használunk, mely a Molekuláris Adszorbens Recirkulációs Szisztéma (MARS). A MARS monitort is az általunk képviselt Gambro cég gyártja, a kezeléshez szükséges Human Albumint pedig a Biotest AG. Hazánkban jól szerveze en m ködik a Haemobil cég, mely az egész országban a kórházi ágyhoz viszi a MARS monitort és elvégzi a szükséges beavatkozást. 7. A szeptikus betegek normoglicaemiás állapotának fenntartása szigni kánsan csökkenti a mortalitást. A HemoCue cég Glucose 201+ nev vércukor meghatározó készüléke laboratóriumi min ségben, ágy melle (Point of Care tesztként) méri a teljes vér glukóz koncentrációját. 8. Hazánkban 1998-ban végezték el az els, krónikus Hepatitis B infekció következtében kialakult májelégtelenségben szenved beteg transzplantációját. A beültete egészséges donormáj reinfekcióját a Biotest anti HBs tartalmú hyperimmunglobulinjával, a Hepatect-el lehet kivédeni. 9. Szervátültetéshez kapcsolódó készítményünk a Cytotect is, amely magas titerben tartalmaz cytomegalovírus (CMV) és Epstein-Barr Vírus (EBV) elleni neutralizáló antitesteket. Az immunszupprimált betegek re ege infekcióját okozza a CMV, mely els sorban pneumonitis vagy retinitis képében jelenik meg. A virosztatikus szerekkel szemben rezisztencia alakulhat ki. Ezeknek a gyógyszereknek sok a mellékhatása, és csak az intracellularisan szaporodó vírusokra hatnak, de a keringésben megtalálható vírusokra nem. A transzplantált betegek kés i szöv dménye a lymphoproliferatív betegség (LPD). Opelz és munkatársai nagyszámú beteganyagon kimuta ák, hogy az LPD szigni kánsan ritkábban fordul el azoknál a betegeknél, akik a transzplantációt követ en CMV hyperimmunglobulin pro laxisban részesültek (2). 10. Korábban a Biotest, ma a Bio-Rad által gyárto, de általunk forgalmazott szövettipizáló (HLA) reagensek közül az AbScreen és AbIdent segítségével mind a transzplantációra váró betegekt l, mind a transzplantációt követ en hasznos információkhoz juthatunk. Már a szervátültetés el kimutatható, hogy milyen fokban immunizált a beteg, ennek meghatározása pedig létfontosságú, mivel a nagyfokú immunizáció növeli a transzplantációt követ akut rejekció kockázatát. Az említe ELISA technika az átültetést követ en a krónikus rejekció monitorozására szolgál. 11. A Varicella zooster vírus okozta infekció immunszupprimált betegekben generalizált zooster esetleg varicella pneumonia képében manifesztálódik. Az Acylovir virosztatikus szer, mely a CMV infekcióknál leírtakhoz hasonlóan csak az intracellularisan szaporodó vírusokra hat, de a kering vírusokra és a sejtek felszínén megjelen kre nem. Ezért indokolt a kombinációs terápia. A Varitect hyperimmunglobulin készítményünket egyedi import engedély alapján forgalmazzuk, de állandóan tartunk bel le raktárkészletet. 12. Az Intratect intravénásan adható IgG koncentrátum, melynek 5 és 10%-os koncentrációjú oldata is törzskönyveze. Liquid, cukormentes, szobah mérsékleten tárolható, beadásra kész oldat, és maradék thrombogen aktivitása az el állítása során történ oktánsav kezelésének köszönhet en gyakorlatilag nincs, mert ezzel eltávolítódik az aktivált XI-es faktor. Az anti-a, anti-b izoagglutinin koncentrációja alacsony, így nagy dózisok alkalmazása során is csak igen ritkán lép fel hemolízis. A többi immunglobulin készítménnyel összehasonlítva az Intratect IgG2 alosztály koncentrációja kiemelked en magas, 36-37%, mely alosztály véd a poliszacharid tokos baktériumokkal szemben. Az intravénás immunglobulinokat a primer immunhiányok melle közel 50 kórképben alkalmazzák, f leg az egyéb terápiára rezisztens esetekben. 13. A Biotest 20%-os Human Albumin készítménye elektrolit szegény, NaCl koncentrációja 122 mmol/l, mely a hazai piacon egyedüliként alkalmassá teszi vesebetegeknek, koraszülö eknek való adását is. Az el z ekben már volt szó arról, hogy szeptikus betegek többszervi elégtelenségének egyik kitüntete célszerve a vese. Így ezek a betegek is pro tálhatnak, ha elektrolit szegény human albumint kapnak. 14. A Biseko szérumkonzerv egy unikális, 5%-os plazmaprotein oldat, mely tartalmazza az öszszes szérumfehérjét, a human albumin melle az immunglobulinokat, egyéb transzport fehérjéket és inhibitorokat is, például antithrombin III-at is. Indikációs területei az égésbetegség, onkológia és a posztoperatív állapotok. 15. A vérkészítmények beadása során fellép mellékhatások legf bb oka, hogy gyorsan és hidegen adják be. Ez megel zhet az oldat testh mérsékletre történ felmelegítésével, melynek egyik módja a Biegler cég által gyárto és általunk forgalmazo infúzió és vérmelegít készülék. 16. A Biotest Hungaria Kft. az Országos Vérellátó Szolgálattal való szoros együttm ködése során lépésr l-lépésre katalizálta a vérvételhez és vérfeldolgozáshoz legmegfelel bb Compo ex vérzsákrendszerek kiválasztását. El ször a Top and Top 6

7 technológia 4 részes rendszerei voltak preferáltak, aztán lassanként átve ék szerepüket a 3 részes Top and Bo om rendszerek. Az Európai gyakorlatnak megfelel en a közeljöv ben érdemes lenne a leukocyta-mentesít sz r ket is tartalmazó Inline vagy Online zsákrendszerek bevezetése, azonban ez a kérdés túlmutat az innováció határain, ugyanis jelent s anyagi kihatása is van. 17. Egy egyedülálló fantasztikus innováció a véradáson levett egységek h tésére kifejlesztett Compocool szállítórendszer. A véradások során a kézreálló h t tálcákra megfelel en ráhelyeze véregységek h mérséklete stabil marad a feldolgozóhelyre való érkezésig, és ezen rendszer használata a praktikusságon túl még az optimális faktor VIII kinyerést is biztosítja. 18. A magyarországi csúcsintézmény, az OVSz rendkívül nyito a vérfeldolgozás technikájának fejlesztésében, és így a világon els k közö veze ék be a rutin eljárásai közé az automata vérszeparátorok alkalmazását. Ezen készülékek teljes számítógépes irányítással végzik el több ember helye azok korábban kézzel végzett munkáját, és ontják a 3-féle vérkészítmény (vörösvértest-koncentrátum, thrombocyta-koncentrátum és plazma) tízezreit. Ezen rendszerek kapcsoló software-k segítségével csatlakoztathatóak vérvételi rázómérlegekkel és kórházi hálózatokkal. 19. A Fresenius cég COM.TEC fantázianev aferezis készüléke a kompetitoraival ellentétben minden területen használható, azaz a donor-thrombocyta- gy jtésben és a terápiás vércserék során is az egyik legoptimálisabb megoldást jelenti. Azon kórképek esetén, amelyeknél a gyógyszeres terápia nem elegend, a szakmának bizony az invazívabb eljárásokhoz kell nyúlnia, és ezen eljárások egyik leginkább betegbarát formája a nyugodt körülmények közö, osztályos laboratóriumban, de betegágy melle is elvégezhet, mobilis aferezis rendszer. Mind feln ek, mind gyermekek esetében sokszor az egyetlen lehet séget az említe eljárás adja az élet megmentése tekintetében. F leg hematológiai és más autoimmun kórképeknél érhet el az operátor átüt sikert a technológiának köszönhet en. A plazmaferezisek kapcsán mind humanalbumin, mind intravénás immunglobulin alkalmazására is sor kerülhet. 20. Ahhoz, hogy a donorok biztonságát ne veszítsük szem el l, de ugyanakkor a vérkészítmények szükséges számának elérésére is tekinte el legyünk, szükségünk van olyan el zetes vizsgálatokra, mint pl. a hemoglobin érték, fehérvérsejtszám, esetlegesen vércukorszint. Természetesen a laboratóriumi automaták világában ezen vizsgálatok rutinmunkának számítanak, azonban egy falusi kultúrházban avagy egy kisvárosi iskola tornatermében nincs laboratórium. A vizsgálat azonban szükséges, azaz o helyben valamit tennünk kell. Ehhez nyújtanak segítséget, mint Point of Care testing a tenyérben elfér, de laboratóriumi pontosságú eredményt adó HemoCue 25 év, 25 innováció, a Biotest 25 éve Magyarországon Hb201+, WBC, WBC DIFF készülékek. Természetesen ezen készülékek a háziorvosi praxisban betegek esetén is használhatóak, ahol a Data Management-es verziók használata lenne ajánlo. Ezen a területen a széles kör elterjedésnek sajnos a nanszírozatlanság határt szab. 21. Ezidáig nem ese még szó a Biotest vércsoport-diagnosztikai vonalának talán egyik legnagyobb szabadalmáról, a mikroplate-s vércsoport-meghatározásról és antitestsz résr l, amely a napi gyakorlatban higiénikus és dokumentálható módon, különböz automatizáltsági szinteken biztosítja az ABO-Rh vércsoport-meghatározást és a betegek/ esetlegesen donorok antitestsz rését és azonosítását. Ezen rendszer, mint egy speciális csöves technika, egyértelm en jobb, megbízhatóbb, hitelesebb, mint a min ségügyileg elfogadhatatlan csempés technika. Antitestsz rés esetén a gélkártya egyszer sége csatát nyert a manuális mikroplate ellen, de utóbbinak az automatizálhatósága és árel nye valamint vércsoport-meghatározással való kombinációja (pl. TANGO, az egyetlen tényleges walk away rendszer) a mai nanszírozo sági helyzetekben több, mint elgondolkodtató. 22. Klinikusok számára nagy könnyebbséget jelent mivel az eredmény-tévesztés valószín ségét jelent sen csökkenti a rendkívül higiénikus és a beteg kórlapjához csatolható, szintén a vércsoport-témához tartozó, és kereskedelmi tevékenységünk legszélesebb körben használt terméke, a Serafol bedside kártya. A papírhordozón beszáríto és színeze monoklonális reagensek biztosítják azt, hogy a felhasználónak egyszer en csak 1-1 csepp teljes vért kell rácseppenteni a reakciómez kre, majd néhány másodperc várakozási id után tájékoztató eredményhez jut a kórházba éppen csak megérkeze beteg ABO-Rh vércsoportja tekintetében. 23. A 2009-ig tartó háromlábú Biotest AG egyik legnagyobb karriert befuto termékcsaládja a tisztaterek csíraszám-meghatározásához elengedhetetlen RCS készülékpale a volt. Kórházak, gyógyszergyárak A, B és C tereinek tisztaság-ellen rzése, és ennek dokumentálása a Nyugat-Európa fel l begy r z min ségügyi kontroll egyik els célpontja volt. Egy kis táskában elfér, mobilis készülék, centrifugációs elv segítségével a speciálisan kialakíto táptalajcsíkokra ráju atja a kórokozókat, majd rövid inkubációt követ en a kolóniaformáló egységek száma azonosíthatóvá válik. Cégünknél jelenleg ezen termékcsalád helye esítését a Climet amerikai gyártó csíra-, és összrészecske-számlálói ve ék át. 24. A három f csapásirány (terápia, vércsoport, mikrobiológia) melle perinatológiai érdekl dési körünket is szere ük volna kielégíteni. Ehhez megtaláltuk a Down-screening Gold Standardjét, amely egy teljes nóvumnak min sül, TRACE (Time Resolved Ampli ed Cryptate Emission) technológiával m köd, KRYPTOR fantázianev automata segítségével határozza meg non invazív módon a születend 7

8 25 év, 25 innováció, a Biotest 25 éve Magyarországon 5. kép gyermek fejl dési rendellenességének valószín ségét. A gyakorlatban ezen vizsgálatot megpróbálták más gyártók készülékén, más tesztekkel is elvégezni, de azok megbízhatósága, pontossága elmaradt a Gold Standardt l. A korábban klasszikusnak tekinte, költségel nyös izotópos meghatározás pedig környezetvédelmi okokból mind jobban kiszorul a napi gyakorlatból. 25. Végezetül, de nem utolsó sorban, egy 25. innováció: Célkit zésünk volt, hogy a magyar betegek számára magyar donoroktól származó vérplazmából állítsuk el korszer plazmakészítményeinket. Ebb l a célból hoztuk létre 5 évvel ezel a Plazmaszolgálat Kft.-t, és már 2013 januárjától a budapesti plazmaferezis állomásunkon (5. kép) gy jtö plazmából állítják el anyacégünknél a VIII-as faktort tartalmazó koncentrátumunkat, a Haemoctin-t. A Haemoctin stabilizáló szert nem tartalmaz, hanem azt a VIII-as faktor természetes köt fehérjéje, a von Willebrand faktor stabilizálja. Ezáltal alkalmazása során minimális az inhibitor képz dés veszélye. Focus Medicinae A Biotest Hungaria Kft. szakmailag meglapozo munkáját fémjelzi, hogy 15 évvel ezel, 1999-ben létrehoztuk a Focus Medicinae interdiszciplináris folyóiratot. Eddig majdnem 60 szám jelent meg, és mindegyik kiadás az alkalmazo immunológia egy-egy izgalmas területét járja körbe prominens, véleményalkotó, nemzetközileg elismert szakemberek publikációinak segítségével. A folyóirat els dleges célja az orvosok, gyógyszerészek és egyéb szakemberek továbbképzése, valamint az, hogy kommunikációs csatornát biztosítson különböz szakterületek és földrajzi elkülönültségb l adódóan egymással ritkán találkozó szakemberek közö. Irodalomjegyzék 1. Kreymann K.G., de. Heer G., Nierhaus A. et. al.: Use of polyclonal immunonoglobulins as adjunctive therapy for sepsis or septic shock. Crit. Care Med., 35, 12, , Opelz G., Daniel V., Naujokat C. et al.: E ect of cytomegalovirus prophylaxis with immunoglobulin or with antiviral drugs on post transplant non-hodgkin lymphoma: a multicentre retrospective analysis. Lancet Oncol., 8, ,

9

10 A volumenpótlás aktuális kérdései az intenzív osztályon A volumenpótlás aktuális kérdései az intenzív osztályon Prof. Pénzes István, Dr. Orosz Gábor Semmelweis Egyetem Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Klinika, Budapest Összefoglalás: Az intenzív osztályos volumenpótlás kérdései nap, mint nap nagy kihívás elé állítják a klinikust. A kritikus állapotú, ám rendkívül heterogén betegcsoportot alkotó intenzíves beteg esetében a folyadékterápia kétél kard lehet: nem megfelel en megválaszto kezeléssel nemhogy nem segítünk, de legrosszabb esetben jelent sen árthatunk betegeinknek. Az elmúlt évek során a témával foglalkozó tanulmányok sorával találkozha unk, melyek sokszor eltér konklúzióikkal még nagyobb bizonytalanságot okozha ak a fejekben. Jelen tanulmányunkban igyekeztünk összefoglalni az evidenciákat és a legutóbbi nemzetközi konszenzus eredményeit bemutatva segíteni a folyadékterápia útveszt jében. Kulcsszavak: folyadékterápia, oncoticus nyomás, kolloid, krisztalloid, glycocalix, albumin, ESICM Történeti á ekintés Az els intravénás, nem vér-alapú folyadék terápia leírásai az 1832-es kolera járvány kapcsán szüle ek. Dr. Robert Lewins és Dr. Thomas La a (2,14) súlyosan dehidrált, kolerában szenved betegek számára adott sóoldat-alapú infúziót perifériás vénán át. Ezen leírások a mai klinikus számára is helytállóan mutatják be a folyadék-reszuszcitáció hatásait. További mérföldkövet jelentett Dr. John Mackintosh által 1834-ben alkalmazott intravénás albumin infúzió, 1876-ban a Ringer-oldat megjelenése (1) (Dr. Sidney Ringer gyermekek gastroenteritisének kezelésére alkalmazta), valamint az oldat módosítása Dr. Alexis Hartmann által (11). A huszadik század során a technikai fejl dés magával hozta a vér frakcionálásának modernizálását is; ennek következtében 1941-ben a Pearl Harbour elleni támadás során megsebesült, megége emberek folyadék-kezelésére alkalmaztak nagyobb számban humán albumint (19). Az els zselatin-alapú infúziót 1915-ben, míg a hidroxietil-keményít t tartalmazó oldatot az 1970-es években alkalmazták (19). Annak ellenére, hogy az intravénás folyadékadás jótékony hatását egyre több meg gyelés támaszto a alá, a rutinszer alkalmazás csak a m anyag perifériás érkanülök 1950-es megjelenése után vált rendszeressé, Dr. David Massa érdemeként, aki egyébiránt aneszteziológus rezidens volt a Mayo Klinikán (16). Az azóta eltelt id szakban a különböz típusú infúziós oldatok sora jelent meg, le népszer vagy éppen népszer tlen. A krisztalloid-kolloid vita napjainkban is folyik, abban azonban megegyeznek a szakért k, hogy egyetemesen elfogado, ideális infúziós oldat egyel re nem létezik. Summary: Fluid therapy in the intensive care se ing is a very challenging issue for the clinician day-by-day. In the critically ill patients which is a heterogenous group uid therapy can be a double-edge sword: inadequately chosen treatment not only unhelpful but can be harmful. In the past few years studies in this eld had di erent conclusions, making confusion in the clinicians minds. The purpose of this article is to summarize latest evidences, and help to guide in the maze of uid therapy with demonstrating the results of international consensus. Key words: uid therapy, oncotic pressure, colloid, crystalloid, glycocalix, albumine, ESICM A folyadékterápia minden formája szerves része az aneszteziológiai és intenzív terápiás gyakorlatunknak. A vérkészítményekkel kapcsolatos alapelveket ezen lap hasábjain korábban már taglaltuk (21). Összefoglaló kiadványok jelentek meg a különböz, folyadékterápiában használatos készítményekr l és azok indikációiról (8,20). Jelen összefoglalónkban a nem volumenpótló készítményekkel kapcsolatos, a nemzetközi szakirodalom által taglalt, legfrissebb változásokkal foglalkozunk. Éle ani alapok A megfelel volumenterápia csak egy része a komplex hemodinamikai reszuszcitációs stratégiának. F célja az intravascularis folyadéktér megtartása, vagy szükség esetén helyreállítása, ezáltal a makro- és mikrocirkuláció javítása. Évtizedeken át a klinikusok számára a különböz infúziós oldatok közötti választás meghatározója a klasszikus folyadék-kompartment modell valamint az egyes oldatok folyadékterek közti mozgását prediktáló hatások voltak. A feln emberi test folyadéktartalma nagyjából a testsúly 60%-ának felel meg, ennek kétharmada intracellularisan, egyharmada pedig extracellularisan helyezkedik el. Az extracellularis tér negyedét az intravascularis-, míg háromnegyedét az interstitialis tér képezi. A különböz folyadéktereket féligátereszt membránok határolják: az intra- és extracellularis tereket a sejtmembrán választja el, míg az intravasalis- és interstitialis tér között a kapillárisok endotheliuma, illetve az érfal képeznek határt. A víz számára mindkét határfelület átjárható, az ozmotikus grádiensnek megfelel en passzívan áramlik a különböz folyadékterek közö. Az érfal a nagyobb molekulák számára (albumin, brinogén, zselatin, dextrán, keményít származékok) 10

11 A volumenpótlás aktuális kérdései az intenzív osztályon javarészt nem átjárható ban az angol Ernest Starling megállapíto a, hogy a kapillárisok és a posztkapilláris venulák szemipermeábilis membránként funkcionálva folyadékot abszorbeálnak az interstitialis térb l. Ezen alapelv mentén született meg a Starling-egyenlet, mely a szemipermeabilis membrán hidrosztatikus és kolloidoncoticus nyomásgradiensei (KONY), valamint a re exiós koe ciens ( ) segítségével leírta a transvascularis folyadékmozgást (1. ábra). A klasszikus egyenlet résztvev i közül a szérum összfehérje koncentráció ismeretében a kapilláris oncoticus nyomás ugyan kiszámítható, azonban a többi paramétere a klinikumban aritmetikailag még csak megközelít leg sem mérhet (13). 1. ábra: Starling egyenlet Napjainkban azonban az egyre b vül ismeretek megkérd jelezik a Starling-egyenlet ezen formáját. Már az 1960-as években felfedezték a luminális endothelialis felszínt borító réteget, melynek aktív formáját ESL-nek (endothelial surface layer) vagy más szóval glycocalixnak nevezzük. Ezt a réteget glikoproteinek és proteoglikánok alkotják, melyek glükózamino-glikánokkal kapcsolódnak. Ez a réteg egy éle anilag igen aktív terület a vér és az érfal közö, gyakorlatilag kolloid- lterként funkcionál, hatékonysága függ a felületéhez kapcsolódó kolloidmolekulák például albumin méretét l és számától. A barrier-funkció fenntartásához a minimális albuminkoncentráció elengedhetetlen (2. ábra). Az ESL vastagsága az érkaliber függvényében 0,2-8 m között mozog (átlagosan 2 m), míg térfogata 700 ml körüli, habár élettani körülmények között is mértek 1500 ml-t is, mely térfogat a vérplazma nem mozgó részét képezi. Az új elgondolás alapján a transvascularis folyadékmozgást nem az interstitialis KONY hanem sokkal inkább az ún. subglycocalix KONY határozza meg (29). A glycocalix réteg és az interstitium között nem közvetlen a kapcsolat, hosszú és vékony paracellularis résen keresztül áramlik tovább a folyadék. Fontos, hogy az ESL-ben mérhet oncoticus koncentráció az ultra ltrátum mennyiségének növelésével párhuzamosan csökken, így az i mérhet oncoticus nyomás az e ektív ltrációs nyomástól függ. Az interstitium fehérjéinek 2. ábra: (I: intakt glycocalix melle normális lter funkció; II: károsodo glycocalix melle szivárgás van jelen) Myburgh et al. Resuscitation uids nyomán, átdolgozva (19) egy része a környez sejtekben szintetizálódnak, de a fehérjék jó része az érpályából származik; éle ani körülmények közö ez a transzport szabályozo an, transcellularis mechanizmussal történik részben receptor-mediáltan részben transcellularis csatornákon át. Kóros körülmények, mint a szisztémás gyulladás, diabetes, hyperglicaemia, égés, trauma, sebészi beavatkozás és szepszis bizonyíto an károsítják a glycocalix réteget, mely során mérhet en nagyobb mennyiség glükózamino-glikán kerül a plazmába. A gyulladásos mediátorok közül a CRP, TNF, bradykinin, triptáz és az adenozin A3-receptor stimulációja kimutatható a fenti folyamat há erében. A liberális folyadékpótló stratégia pedig az atrialis natriuretikus peptid emelkede szintjének következtében vezethet az ESL megbomlásához. Ezek alapján jól látható, hogy gyakorlatunkban szinte minden intenzíves beteg glycocalixa érinte, azaz feltételezhet en nem intakt. Így az általunk alkalmazo folyadékterápia hatásai (és mellékhatásai) nehezebben prediktálhatóak (15). Az intakt ESL réteg károsodása az interstitialis tér felé irányuló «szivárgásban» nyilvánul meg, melynek végeredménye fokozott permeabilitás, ödéma lesz. Ekkor a vérplazma makromolekulái már nemcsak 11

12 transz- hanem paracellularisan is az interstitiumba jutnak, majd a víz passzívan követi ket, fokozva ezzel az intravascularis hypovolaemiát és növelve az ödémát, mely a kapillárist komprimálva csökkenti a nutritív véráramlást (13). A folyadékterápia ideális oldata Az ideális oldat lehet leg az extracellularis folyadékhoz igen hasonló összetétel, pontosan megbecsülhet a volumenhatása, könnyen metabolizálódik és a szövetekben való felhalmozódás nélkül ürül ki a szervezetb l, nincs nem kívánt metabolikus vagy szisztémás hatása, költséghatékony és a betegség kimenetelére egyértelm en pozitív hatással bír (19). Jelen pillanatban ilyen olda al nem rendelkezünk. Volumenterápia céljára krisztalloid oldatok illetve természetes vagy mesterséges kolloid oldatok alkalmazhatóak. Ezen oldatok pontos összetételének és tulajdonságainak taglalása meghaladná ezen összefoglaló kereteit. A korábbi elképzelést, mely szerint a folyadékpótlásra alkalmazo oldatok volumenhatása kolloid:krisztalloid arányt tekintve 1:3 volt, manapság egyre inkább kisebb, 1:1,3-1:2,1 aránypárnak tekintik (12). A krisztalloidok makromolekulákat nem tartalmaznak, így nincsenek oncoticusan kötve az érpályában, így hamar megoszlanak az intravascularis és az interstitialis tér között. Oldataik szervetlen ionokat (nátrium, kálium, kalcium, magnézium, klorid) és kis molekulaméret szerves anyagokat (glukóz, laktát) tartalmaznak (20). A kolloid oldatok olyan folyadékok, melyek elég nagyméret részecskéket tartalmaznak ahhoz, hogy onkotikus nyomást fejthessenek ki a mikrovascularis membránra. Intravascularis térben való tartózkodásuk ideje függ a molekulák méretét l, alakjától és az ionos töltöttségt l. Természetes kolloid a humán albumin oldat, plazma protein frakció, míg mesterséges kolloidok a zselatin, dextrán és a különböz hidroxietil-keményít alapú oldatok (20). A kolloid-krisztalloid vita az elmúlt évtizedben A volumenpótlás aktuális kérdései az intenzív osztályon Ez a vita már több évtizede zajlik, és habár gyakran t nik úgy, hogy épp eld lni látszik, az eddigi konklúziók mindig azt muta ák, hogy érdemi különbség az alkalmazo oldatok közö morbiditás és mortalitás tekintetében az általános intenzív osztályos beteg esetében nincsen. Mindazonáltal a humán klinikai tanulmányok alapján a folyadékterápia nem is annyira ártalmatlan, mint az els látásra t nik, f ként az egyes speci kus betegcsoportok tekintetében. Az els jó min ség vizsgálatok egyike a prospektív, randomizált, ke s vak SAFE (Saline versus Albumin Fluid Evaluation) volt, mely általános intenzíves betegpopulációt figyelembe véve nem talált különbséget mortalitásban, lélegeztetési igényben, vesepótló kezelési igényben valamint a hospitalizációs id t tekintve a vizsgált 0,9%-os NaCl-oldat és a 4%-os Albumin-oldat között (25). A kés bbiekben elvégezték az egyes betegcsoportok után-vizsgálatát, melyek során az agyi sérültekben az Albumin rontani, míg súlyos szepszisben javítani látszo a kimenetelt (26). Ezt követ en a VISEP (E cacy of Volume Substitution and Insulin Therapy in Severe Sepsis) tanulmány kapcsán súlyos szepszisben illetve szeptikus sokkban szenved betegek körében vizsgálták a HES és a Ringer-laktát oldat biztonságosságát és hatásosságát (3). A vizsgálók a HES-csoportban az akut veseelégtelenség (AVE) és a vesepótló kezelés szükségességének magasabb rizikóját találták. Kés bbi metaanalízis során az általános populációban az AVE, míg a szeptikus csoportban az AVE és a vesepótló kezelés magasabb rizikóját találták, habár a trial során a hyperoncoticus HES-oldatok nagyobb dózisát alkalmazták, mint az klinikailag releváns volna. Perel és munkatársai a SAFE és a VISEP vizsgálatok együ es meta-analízisét elvégezve nem tudtak mortalitásbeli különbségeket igazolni, ezalapján újabb alcsoport vizsgálatokat javasoltak a pontosabb evidenciák meghatározására (22). Mindezek alapján felmerült annak fontossága, hogy egyes, az intenzív terápia szempontjából releváns alcsoportok körében vizsgálják a kérdést. Ennek nyomán indult el a 6S (Scandinavian Starch for Severe Sepsis/Septic Shock Trial) vizsgálat, mely súlyos szepszisben szenved betegek körében vizsgálta a 130/0,42 HES és a Ringeroldat hatásait (23). Eredményeik tükrében a HES-csoport 90-napos mortalitása valamint a vesepótló kezelések aránya szigni kánsan magasabbnak adódo. Természetesen egyéb betegpopulációra és más típusú HES-oldatra vonatkozóan következtetéseket nem lehet bel le levonni. A CHEST (Crystalloid versus Hydroxyethyl Starch Trial) tanulmány során a fentiekre is megpróbáltak választ találni (18). Eredményeik alapján a 90-napos mortalitás tekintetében nem találtak különbséget a HES- és a 0,9%-os NaCl-csoport között. Érdekesség, hogy a HES-kezelésben részesültek között magasabb volt a vesepótló kezelésben részesültek aránya, míg a RIFLE-kritériumrendszer (risk-injury-failure-loss of function-end stage kidney disease) alapján a ziológiás sóoldat csoportban volt több AVE. Post hoc analízis során azt találták, hogy a kreatinin-szint emelkedés a HES-csoportban kifejeze ebb volt, mely a fenti fenoménhez vezethete. A CRYSTMAS vizsgálat súlyos szeptikus betegek hemodinamikai stabilizációja során alkalmazo 130/0.4 HES- és NaCl-oldatokat hasonlíto össze, mely alapján szigni kánsan jobb volumenhatás-pro lt találtak a HES javára, míg a mortalitásban, koagulációs hatásban és viszketés tekintetében nem muta ak ki különbséget a két csoport közö (10). Vita az albuminnal kapcsolatban: kolloidkrisztalloid és kolloid-kolloid probléma A már említe SAFE vizsgálat el két fontosabb analízis említend meg. A 2000-es évek legelején egy Cochrane meta-analízis közel 1500 f s beteganyagon 6%- 12

13 kal magasabb mortalitást talált az albumin-csoportban (5). Ezt követ en 55 randomizált, kontrollált vizsgálat (RCT) analízisével nem tudtak mortalitásbeli különbséget találni az albumin és krisztalloid oldatokkal történt folyadékpótlás között (28) ben 11 RCT analízisével a hyperoncoticus albumin és a hyperoncoticus HES oldatokat hasonlíto ák össze (27). Eredményeik alapján az albumin-csoportban mind a mortalitás, mind pedig a vesepótló kezelések aránya alacsonyabb volt. Egy évvel kés bb szeptikus populációban 17 RCT vizsgálatával a folyadék-reszuszcitáció során az albumin mortalitást csökkent szerepét igazolták az egyéb oldatokat alkalmazó rezsimekkel szemben (6). Egyéb kolloidokkal összehasonlítva Groeneveld és munkatársai 42 RCT vizsgála al az albumint a HES-oldatoknál biztonságosabb kolloidnak találták (9). Az EARSS (Early Albumin Resuscitation During Septic Shock) vizsgálatban az albumint 0,9%-os sóolda al hasonlíto ák össze, eredményeik alapján a 28-napos mortalitásban, illetve a veseelégtelenség el fordulásában nem találtak különbséget (17). Az ALBIOS (Albumin Italian Outcome Sepsis) tanulmány hasonló csoportban vizsgálta az albumin hatásait, a 28-napos mortalitásban el zetes eredmények alapján nem volt szigni káns különbség (7). Az albumin klinikailag legfontosabb funkcióit egy 2013-as tanulmányban összefoglalva is megtalálhatjuk (4) (3. ábra) Jelenlegi ESICM álláspont (28) Érthet tehát, hogy az Európai Intenzíves Társaság (The European Society of Intensive Care Medicine ESICM) igyekeze egy modern állásfoglalással a klinikusok segítségére sietni ben javarészt a fentiekben röviden vázolt tanulmányokat és egyéb evidenciákat á ekintve megfogalmazták álláspontjukat, hogy a leggyakrabban alkalmazo kolloid oldatokat HES, zselatin és humán albumin konszenzus megállapodásukban elhelyezzék az intenzív osztályos kezelés folyamatában. Összesen 25 meta-analízist, 4 szisztematikus áttekint tanulmányt és számos randomizált, nem-randomizált és obszervációs vizsgálatot tekinte ek át 2002-ig visszamen leg. A legtöbb adatot a HES-sel valamint a humán albuminnal kapcsolatosan találták. A zselatinra vonatkozólag kevesebb adat áll rendelkezésre, ennek oka feltehet en az, hogy 1978-ban a koagulációra gyakorolt feltételeze hatásai mia az USA-ban visszavonták forgalmazását. A különböz dextrán készítmények A volumenpótlás aktuális kérdései az intenzív osztályon pedig az elmúlt id szakban teljesen visszaszorultak, így elégséges adat velük kapcsolatban sem áll rendelkezésre. Kolloidok a vegyes intenzíves betegpopulációban Albumin Biztonságosságával kapcsolatban alapvet kérdésként az esetlegesen átvihet fert zések és a prionbetegségek merülnek fel. A vizsgált id szakban nem tapasztaltak ilyen jelleg biztonságossági aggályt. A morbiditásra gyakorolt hatásai közül nem találtak negatív hatást, inkább csökkenésr l számoltak be. Az egyik legutóbbi vizsgálat alapján az albumint a legbiztonságosabb kolloid kitüntet címmel jellemezték. Mesterséges kolloidok Vegyes intenzíves populációt tekintve, mely magába foglalt ége, traumás, szeptikus és perioperatív betegeket is, mind a HES, zselatin és dextrán tekintetében a krisztalloidokhoz hasonló mortalitási adatokat találtak. Biztonságossági szempontból a vesére gyakorolt negatív hatások merültek fel HES esetében, de hasonlót találtak 3 szisztematikus á ekint tanulmányban is a zselatinnal és a dextránnal kapcsolatban is. Az ana laktoid reakciók tekintetében az albuminnal, mint referencia kolloiddal hasonlítva a HES 4,51, a zselatin 12,4 és a dextrán 2,32 incidencia rátát említenek. A vesefunkcióra gyakorolt negatív hatásokkal kapcsolatosan a 200 kda-nál nagyobb és/vagy 0,4-nél nagyobb szubsztitúciós fokú HES esetében átlagos er sség bizonyíto ságúnak találták, míg gyengének a 130/0,4-es HES és a zselatin esetében. Kolloidok a speciális intenzíves betegpopulációkban Albumin Szeptikus és súlyos infekcióban szenved csoportban az albumin minden egyéb olda al szembeni összehasonlításban mortalitást csökkent volt. Maláriás gyermek populációban egyértelm en kevesebb halálesetet találtak mint a zselatinnal kezeltek esetében. A SAFE tanulmány alcsoport analízise során a 28-napos túlélésben szintén egyértelm pozitív tendenciát találtak az Oncoticus hatások - a plazma oncoticus nyomásának mintegy 70-80%-áért felel - a hatás 2/3-a direkt oncoticus hatás - a hatás 1/3-a a Gibbs-Donnan e ektusból származik ( ziológiás ph-n össztöltése negatív, így pozitív töltés molekulákat köthet magához) 3. ábra Non-onkotikus hatások - redukált szul idril csoportjainak köszönhet en jelent s anti-oxidáns potenciállal rendelkezik - anti-thromboticus hatás a NO-kötési képessége által (nitroso-albumin) - anti-in ammációs és immun-modulációs hatás (TNF, C5 gátlás) - endothel stabilizációs hatás - kapilláris permeabilitást csökkent hatás - transzport funkció (endogén/exogén molekulák, NO, gyógyszerek, fémionok) 13

14 albumin javára. Másrészr l kritikus állapotú gyermek populációban rosszabb 48-órás túlélést regisztráltak 0,9%-os NaCl-dal szemben, habár ezen gyermekek nem voltak hypotensiosak és az intenzív osztályon kívül kezelték ket. Coronaria-bypass m téten átesett csoportban a HES és dextrán viszonylatában az albumin javára jobb mortalitási adatokat találtak. Vérvesztés tekintetében nem találtak különbséget. Koponyasérülteknél a SAFE vizsgálat alcsoport analízise során az albumin csoport rosszabb mortalitási mutatókat, valamint több negatív neurológiai következményt produkált. Mesterséges kolloidok Szeptikus betegek esetében a 10%-os 200/0,5 HES a Ringer-oldathoz viszonyítva magasabb mortalitást hozo, mely a kumulatív összdózis emelkedésével párhuzamosan romlo. A HES csoportban nagyobb transzfúziós igényt is találtak más vizsgálat során. Zselatinnal összehasonlítva nagyobb volt az AVE incidenciája. Krisztalloidokkal hasonlítva mind a zselatin mind a HES esetében találtak magasabb AVE el fordulást meta-analízis során. Coronaria-bypass m téten átesett csoportban rosszabb mortalitást találtak az albuminhoz képest, valamint a transzfúziós igény is magasabb volt. Két kohorsz tanulmány alapján a posztoperatív vérzési ráta jelent sen magasabb volt a HES csoportban, valamint az AVE incidenciája is n. Koponyasérült feln ek körében a HES alkalmazása után a halálozás magasabb volt. Intracranialis vérzés (SAV) esetében mind a HES, mind pedig a zselatin használata esetében n a transzfúziós igény. Transzplantált vese esetében azt találták, hogy ha a szerv olyan donorból származo, aki 8 napon belül HES-t kapo, szigni kánsan magasabb volt a posz ranszplantációs vesepótló kezelés szükségessége, zselatinnal hasonlítva. A HES alkalmazása a normális graft funkció kialakulását késlelte e. Hyperoncoticus vs. nem hyperoncoticus kolloidok Hyperoncoticus albumin alkalmazását nem találták károsnak a túlélésre egyéb folyadék reszuszcitációs rezsimmel hasonlítva. Hyperoncoticus HES-olda al összehasonlítva az albumin javíto a a túlélést és csökkente e az AVE el fordulását, míg a HES-csoportban az AVE incidenciája n tt. Egy prospektív kohorsz tanulmányban sokkos betegeknél alkalmazo hyperoncoticus kolloidok (HES, albumin és dextrán) a hypooncoticus és krisztalloid oldatokhoz képest szigni káns nemkívánatos vesehatással rendelkeztek. A két liternél nagyobb mennyiség hyperoncoticus oldatok egyértelm en fokozták a veseelégtelenség kockázatát. A korábban már említe EARSS tanulmány adatai alapján a hyperoncoticus albumin alkalmazásakor nem találtak magasabb AVE vagy mortalitás kockázatot szeptikus betegeknél. A volumenpótlás aktuális kérdései az intenzív osztályon Javaslatok A fenti adatok és konklúziók alapján az ESICM fontosabb javaslatai a következ k (4): I.: Nem javasolt a HES>200 kda és/vagy >0,4 SD adása szeptikus betegeknek (grade 1B) vagy olyan intenzíves betegeknek, akiknél az AVE rizikója fokozo (grade 1C) II.: A HES 130/0,4 rutinszer adása nem javasolt szeptikus vagy fokozo AVE, illetve vérzési rizikójú betegeknél (grade 2C) III.: Súlyos szeptikus betegek folyadék reszuszcitációjában javasolt az albumin alkalmazása (grade 2B) IV.: Koponyasérültek esetében az albumintól eltér oldat alkalmazandó (grade 1C). Koponyasérült vagy intracranialis vérz betegnél nem javasolt a mesterséges kolloidok alkalmazása (grade 1C). V.: Nem javasolt a zselatin alkalmazása fokozo AVE rizikójú vagy vérz intenzíves betegeknél (grade 2C) VI.: Nem javasolt a HES és a zselatin alkalmazása szervdonorok esetében (grade 1C) VII.:Nem javasolt a hyperoncoticus oldatok alkalmazása folyadék reszuszcitációra (grade 2C) A fentieket kiegészítend J.L. Vincent és munkatársai további ajánlást fogalmaztak meg a Critical Care Medicine hasábjain 2013-ban (19): Folyadékterápia céljából ado oldatok ugyanolyan körültekintéssel adandók, mint bármely más intravénás gyógyszer. mérlegelend : típus, dózis, indikáció, kontraindikáció, lehetséges toxicitás és a költségek A folyadék reszuszcitáció egy komplex éle ani stabilizáció része becsüljük meg az elveszíte folyadék fajtáját és pótoljunk lehet leg ekvivalens dózisokban vegyük gyelembe a szérum nátriumszintet, ozmolaritást és a sav-bázis egyensúlyt vegyük számításba a kumulatív folyadék egyenleget és az aktuális testsúlyt a catecholaminok szükség szerinti korai alkalmazása sokkállapotokban megfontolandó A kritikus állapotú betegek folyadékszükséglete folyamatosan változik a folyadék reszuszcitációra illetve fenntartásra ado oldatok kumulatív mennyisége interstitialis ödémára hajlamosít a kóros mennyiség ödéma rontja a kimenetelt az oliguria a hypovolaemiára ado normális válasz, ezért nem szabad a folyadékterápia egyedüli triggereként vagy végpontjaként értékelni a folyadék reszuszcitáció utáni id szakban a uid challenge létjogosultsága kérdéses dehidráció kezelését követ en a hypotoniás fenntartó infúzió adása kérdéses Speciális megfontolások egyes betegcsoportokban vérz betegnél els dleges a vérzés kontrollja és szükség esetén az anaemia korrekciója 14

15 az izotóniás, balanszírozott sóoldatok a legtöbb kritikus állapotú beteg els dleges folyadék reszuszcitációjának megfelel oldatai a ziológiás sóoldat megfontolandó a hypovolaemiás-alkalotikus betegeknél súlyosan szeptikus beteg folyadék reszuszcitációja során az albumin adása megfontolandó traumás koponyasérülteknél a ziológiás vagy balanszírozo sóoldatok alkalmazandók traumás koponyasérülteknél az albumin nem alkalmazandó HES-oldatok nem indikáltak szeptikus és AVE rizikójú betegeknél egyéb mesterséges kolloidok alkalmazása nem kell en megalapozo, emia nem ajánlo hyperoncoticus sóoldat alkalmazása nem kell en megalapozott égett betegek esetén az alkalmazandó oldat típusa és mennyisége nem kell en meghatározott Irodalomjegyzék: 1. Barsoum N., Kleeman C.: Now and then, the history of parenteral uid administration. Am. J. Nephrol., 22, , Bartels K., Thiele R.H., Gan T.J.: et al.: Rational uid management in today s ICU. Crit. Care, 17(Suppl 1), S6, Brunkhorst F.M., Engel C., Bloos F. et al.: Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N. Engl. J. Med., 358, , Caraceni P., Domenicoli M., Tovoli A. et al.: Clinical indications for the albumin use: Still a controversial issue. Eur. J. Int. Med., 24, , Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers: Human albumin administration in critically ill patients. BMJ, 317, , Delaney A.P., Dan A., McCa rey J. et al.: The role of albumin as a resuscitation uid for patients with sepsis: A systematic review and meta-analysis Crit. Care Med., 39, , Foundazione IRCCS Ca Granda: Volume replacement with albumin in severe sepsis (NCT ), Fresenius KABI: Volumenterápia a gyakorlatban, Groeneveld A.B., Navickis R.J., Wilkes M.M.: Update on the comparative safety of colloids: a systematic review of clinical studies. Ann. Surg., 253, , Guidet B., Martinet O., Boulain T. et al.: Assessment of hemodynamic e cacy and safety of 6% hydroxyethylstarch 130/0,4 vs. 0,9% NaCl uid replacement in patients with severe sepsis: The CRYSTMAS study Crit. Care, 16, R94, Hartmann A.F., Senn M.J.: studies in the metabolism of sodium R-lactate. I. Response of normal human subjects to the intravenous injection of sodium R-lactate. J. Clin. Invest., 11, , 1932 A volumenpótlás aktuális kérdései az intenzív osztályon 12. Hartog C.S., Bauer M., Reinhart K.: The e cacy and safety of colloid resuscitation in the critically ill. Anesth. Analg., 112, , Hermann Cs., Tímár Cs., Pénzes I.: Perioperatív folyadékpótlás. MOTESZ Magazin, 2, 33-39, La a T.: Malignant cholera. Documents communicated by the Central Board of Health, London, relative to the treatment of cholera by the copious injection of aequeus and saline uids into the veins. Lancet, 18, , Levick J.R., Michel C.C.: Microvascular uid exchange and the revised Starling principle. Cardiovasc. Res., 87, , Massa D.J., Lundy J.S., Faulconer A. et al.: A plastic need le. Proc. Sta Meet. Mayo Clin., 25, , Mira J.P., Charpentier J.: The Early Albumin Resuscitation During Septic Shock (study) (NCT ), Myburgh J.A., Finfer S., Bellomo R. et al.: Hydroxyethyl starch or saline for uid resuscitation in intensive care. N. Engl. J. Med., 367, , Myburgh J.A., Mythen M.G.: Resuscitation uids. N. Engl. J. Med., 369, , Pénzes I.: Folyadékpótló kezelés ma. Medisan Kft., Pénzes I., Orosz G.: Labilis és stabil vérkészítmények indikációi és alkalmazása az intenzív osztályon. Focus Med., XIV/ , Perel P., Roberts I.: Colloids versus crystalloids for uid resuscitation in critically ill patients. Cochrane Database Syst. Rev., 6, CD000567, Perner A. et al.: Hydroxyethyl starch 130/0,42 versus Ringer s acetate in severe sepsis. N. Engl. J. Med., 367, , Reinhart K., Perner A., Sprung C.L. et al.: Consensus statement of the ESICM task force on colloid volume therapy in critically ill patients Int. Care Med., 38, , The SAFE Study Investigators: A comparison of albumin and saline for uid resuscitation in the intensive care unit. N. Engl. J. Med., 350, , The SAFE Study Investigators: Saline or albumin for uid resuscitation in patients with traumatic brain injury. N. Engl. J. Med., 357, , Wiedermann C.J., Dunzendorfer S., Gaioni L.U. et al.: Hyperoncotic colloids and acute kidney injury: a meta-analysis of randomized trials. Int. Care Med., 36, , Wilkes M.M., Navickis R.J.: Patient survival after human albumin administration. A meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann. Intern. Med., 135, , Woodcock T.E.: Revised Starling equation and the glycocalyx model of transvascular uid exchange: an improved paradigm for prescribing intravenous uid therapy. Br. J. Anaesth., 108 (3), ,

16 Human Albumin Biotest 5% és 20 %-os oldatos infúzió Elektrolit- és alumíniumszegény Szobahõmérsékleten tárolható! Összetétel: A Human Albumin Biotest 20%-os elektrolyt-szegény oldatos infúzió összesen 200 g/l fehérjét tartalmaz, amelynek legalább 95%-a humán albumin. A készítmény hiperonkotikus hatású. A Human Albumin Biotest 5%-os isotoniás oldatos infúzió összesen 50 g/l fehérjét tartalmaz, amelynek legalább 95%-a humán albumin. A készítmény enyhén hipoonkotikus hatású. Segédanyagok: Human Albumin Biotest 20%-os elektrolyt-szegény oldatos infúzió: Kaprilát (16 mmol/l), N-acetil-DL-triptofán (16 mmol/l), nátrium-ionok (122 mmol/l), injekcióhoz való víz 1000 ml-hez. Human Albumin Biotest 5%-os isotoniás oldatos infúzió: Kaprilát (4 mmol/l), N-acetil-DL-triptofán (4 mmol/l), nátrium- ionok (145 mmol/l), injekcióhoz való víz 1000 ml-hez. Javallatok: A keringõ vértérfogat helyreállítása és fenntartása, amennyiben térfogathiányt (hipovolémia) igazoltak és kolloid használata megfelelõ. Az albuminnak a mesterséges kolloid helyett történõ alkalmazásáról az adott beteg klinikai állapotától függõen, a hivatalos ajánlások alapján kell dönteni. Ellenjavallat: Az albuminkészítményekkel vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. Mellékhatások: Enyhe reakciók, például bõrpír, csalánkiütés, láz és hányinger ritkán elõfordulnak. Nagyon ritkán súlyos reakciók, akár sokk is elõfordulhat. Kiszerelési egységek: Human Albumin Biotest 20%-os elektrolyt-szegény oldatos infúzió: 50 ml vagy 100 ml oldat infúziós palackban (II. típusú üveg) szürke gumidugóval (brómbutil) és kupakkal (alumínium) - egy infúziós palack csomagolási egységenként. Human Albumin Biotest 5%-os isotoniás oldatos infúzió: 250 ml oldat üvegben (II. típusú üveg) szürke gumidugóval (brómbutil) és kupakkal (alumínium) - egy infúziós palack csomagolási egységenként. Kérjük olvassa el a gyógyszer alkalmazási elõiratát! OGYI-eng.száma: OGYI/44847/2010, OGYI/44871/2010 Dokumentum lezárásának dátuma: október 30. Biotest Hungaria Kft. H-2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A

17 IgM-mel dúsíto intravénás immunglobulin szerepe a transzplantációban IgM-mel dúsíto intravénás immunglobulin szerepe a transzplantációban Dr. Fazakas János, Dr. T zsér Gellért, Dr. Szabó Judit, Dr. Smudla Anikó Semmelweis Egyetem, Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest Összefoglalás: A gammaglobulin vagy IgM-mel dúsíto intravénás immunglobulin készítményeket leginkább a transzplantáció után használjuk a szeptikus sokk immunitásának korai szupportív terápiájaként. A kivételre váró szerv lehet fert zö, ebben az esetben a szervátültetés, mint életment m tét akkor végezhet el, ha nincs szisztémás gyulladás, tehát a góc inaktív, és a beteg a sebészeti beavatkozás ala IgM-mel dúsíto immunglobulint kap pro laktikusan. Transzplantációt követ id szak infektológiai szempontból három részre bontható: a transzplantáció utáni els hónapra, az els és a hatodik hónap közti id szakra és hat hónapon túli id szakra. Az els hónap fert zései alapvet en a sebészeti beavatkozással függnek össze. Az els és a hatodik hónap közö i id szakban az immunszuppresszív terápia jellegzetességei mia gyakoribbak az opportunista és a gombafert zések. Ezt követ en a fert zéseik típusa, el fordulásuk gyakorisága általában megegyezik a nem transzplantált populációéval, kivéve a pulmonalis fert zéseket. Ez utóbbi két-háromszor gyakrabban fordul el. Ennek oka a szekunder hypogammaglobulinaemia (alacsonyabb IgM és IgG vérszintek), amelyet a szteroid, de leginkább a T- és B-lymphocyták proliferációját gátló mycophenolat mofetil okoz. Szeptikus sokk kialakulásakor az IgM szint tovább csökken, ezért kezelése részeként, adekvát monitorizálás melle az intravénás immunglobulin terápia, IgM-mel dúsítva, életment lehet. Ezen kívül olyan vírus fert zések esetében, amelyekre nincs pro laxis és/ vagy nincs oki kezelés, mint például West Nile vírus infekció, az IgM-mel dúsíto immunglobulin kezelés szintén alkalmazható. Az antibiotikum rezisztencia növekedése következtében a szeptikus sokk kezelésében az immunterápia, ezen belül az immunglobulinok alkalmazása el térbe fog kerülni. Kulcsszavak: immunglobulin, IgM, szeptikus sokk, transzplantáció Bevezetés Az immunglobulin terápia több mint 100 éve a ló eredet anti-diftéria szérum alkalmazásával kezd dö, és az intravénás immunglobulin (IVIG) készítmények primer és szekunder immunhiányoknál történ sikeres kezelésével folytatódo. Ez a kés bbiekben kiegészült a gammaglobulin alkalmazásával Guillain-Barré szindrómában, Kawasaki betegségben, krónikus demyelinizáló polineuropatiában és különböz autoimmun betegségekben. Ezen a területen használatuk evidencia alapú a mai napokban is (8). Az immunglobulinok használata a súlyos szepszisben, szeptikus sokkban ellentmondásos, nem mindig meggy z (7,25,29), de a 2013-as Cochrane analízis ismételten a korai kezelés kedvez hatásaira mutato rá (1) (1. táblázat). Summary: The gamma globulin and the intravenous immunoglobulin enriched with IgM are mostly used after transplantation in septic shock as early immunological supportive therapy. The explanted organs may be infected. In this case, the transplant as a life-saving operation can be performed if there is no systemic in ammation and the patient receives IgM enriched immunoglobulin prophylaxis over surgery. The period after transplantation can be divided into three parts in terms of infectology: the rst month after transplantation, the period till sixth months and after half years. The rst month infections are basically related to the surgical procedure. Because of the immunosuppressive therapy aspects, the opportunistic and fungal infections are common between the rst and the sixth months. After this period, the occurrence of infection s type is usually similar as in the non-transplant population except for pulmonary infections. The la er is two to three times more frequent. This is explained by the secondary hypogammaglobulinaemia (lower blood levels of IgM and IgG) which is caused by the steroids but most of mycophenolate mofetil by inhibition of the T- and B-lymphocyte proliferation. Septic shock develops with continuing fall of IgM levels. As part of management, an adequate monitoring in addition to intravenous immunoglobulin therapy with IgM can be lifesaving. Besides, immunoglobulin concentrates with IgM may also be used in the case of viral infections without prophylaxis and/or without etiological therapy such as in the case of West Nile virus infection. As a result of the increase in antibiotic resistance, the application of immunotherapy, including the immunoglobulins will be to the fore in the treatment of septic shock. Keywords: immunoglobulin, IgM, septic shock, transplantation Toxin semlegesítése Endotoxin, exotoxin, Gram negatív baktérium: molekuláris minták Endotoxin befogása a máj és a lép által Csökkenti a baktérium adherenciát egyéb szerveknél Leukocyta stimuláció és fokozo baktericid hatás Neutro l: fokozo fagocitózis Fokozo opszonizáció Oxidatív baktericid hatás növelése T-lymphocytán Kuppfer sejt fokozo fagocitózis In ammatoricus citokin hatás szabályozása Pro-in ammatoricus citokin felszabadulás csökkentése Anti-in ammatoricus citokin felszabadulás növelése Komplement hatás modulálása C4, C3 hatás csökkentése fehérvérsejten keresztül 1. táblázat: Az intravénás immunglobulin hatásai 17

18 IgM-mel dúsíto intravénás immunglobulin szerepe a transzplantációban Monserrat és munkatársai igazolták, hogy szeptikus betegek esetében a B-lymphocyták csökkent CD23 és megnövekede CD80 termelése, vagyis az egyensúly megbomlása magas mortalitással jár (18). Emelle a termelt immunglobulin arányok szintén összefüggést mutatnak a szepszis kimenetelével: független tényez ként az IgG1, a totál IgG, az IgM, és az IgA véd szerepet játszik súlyos szeptikus sokkban (19,27). Az elmúlt évtizedben a polirezisztens kórokozók okozta nosocomialis fert zések száma jelent s n, és ennek csak további növekedése várható. A rezisztencia viszonyok változásával az antibiotikum fejlesztések nehezen vagy nem tudnak lépést tartani, így el bb-utóbb felvet dik az immunglobulinok alkalmazásának szélesebb kör szükségessége (3,5). Figyelemfelkelt továbbá, hogy a terápia rezisztens vagy súlyos Clostridium di cile infekciók kezelésére a 2013-as irányelvek már az immunglobulin terápiát is javasolják (30). A transzplantáció területén az immunglobulinokat szintén fert z, illetve nem fert z eredet immunológiai kórképekben használjuk. Az egyik lehet ség a nem fert z betegségek kezelésének részeként az ellenanyag közvetíte rejekciók terápiája vagy például a deszenzibilizálás (12). A másik lehet ség a transzplantált betegek szepszisének adjuváns kezelése, ezt klasszikusan gammaglobulin készítménnyel vagy IgM-mel dúsíto intravénás immunglobulin készítménnyel (Pentaglobin ) végezzük. Transzplantált betegeknél szeptikus sokkban érthet az immunglobulinok korai alkalmazása az immunszuppresszió mia (1. ábra). 1. ábra: A transzplantált betegnél használt immunglobulin készítmények Transzplantáció ala i infekciók Az immunhiány major, minor és laboratóriumi kritériumai alapján a recipienseknél már a szervátültetés el fennálló immunszuppresszió egyértelm en igazolható (2). A transzplantáció ala i infekciók a végstádiumú szervi elégtelenség mia kialakult immunhiányos állapot mia, illetve a beavatkozás során a szervezet integritását rz barrierek átmeneti megsz nése mia alakulnak ki. A veseelégtelenség és annak kezelése összefüggésben van a speci kus és a nem speci kus védekez mechanizmusok csökkent m ködésével. A nem speci kus védekezés elégtelensége alakul ki peritoneális vagy hemodialízis esetén. A speci kus védekez elemek károsodása a dialízis membránnal való érintkezés során történik (komplement veszteség, leukocyta diszfunkció, a fokozo fehérjevesztés mia i IgG és IgM csökkenés), viszont a cellularis immunitás m ködésének a csökkenése az uraemia direkt hatásainak köszönhet (21). Az akut májelégtelenség és a végstádiumú cirrhosis is immunhiányos állapotot jelent. A máj immunológiai szerepe, mint tudjuk rendkívül fontos: a máj Kuppfer sejtjei eliminálják az endogén baktériumokat a portalis vénából, a máj szintetizálja a komplement kaszkád 90%-át, valamint a májban kerülnek eltávolításra az extrahepaticusan opszonizált baktériumok. A májelégtelenségben súlyosan károsodik mind az opszonizációban részt vev komplement termel dése, mind a már opszonizált organizmusok eltávolítása is. A végstádiumú májelégtelen betegek 80%- ában súlyos fert zések alakulnak ki, ennek negyedében mutatható ki bacteriaemia. A bakteriális invázió els dleges el fordulási helye légúti, húgyúti és a peritoneális tér. A bél óra eredet bacteriaemia (Escherichia coli, Klebsiella) esetén a baktériumok átjutnak a peritoneális térbe, ahol ascites jelenlétében spontán bakteriális peritonitis (SBP) alakulhat ki. A diagnózis az ascites emelkede fehérvérsejt számán alapul (ascitesben>250 sejt/ l) vagy az ascitesb l történ direkt kórokozó kimutatásán (28). A végstádiumú szív és tüd betegség valamint az infekció összefüggése régen ismert tény. A rossz keringési és oxigenizációs viszonyok melle kialakult csökkent védekez képességet els sorban a természetes, nem speci kus immunitás zavara okozza, amely gyengébb véde séget ad az extracellularisan szaporodó aerob és anaerob kórokozókkal szemben. A m tét ala kezd d infekciót az integritást rz barriereken keresztül a kórokozók á örése okozza. A transzlokációt ilyenkor el segítik a m tét ala átmenetileg megváltozo perfúziós és oxigenizációs viszonyok is (21). Ezen kívül fennáll a lehet sége, hogy maga a kivételre váró szerv szeptikus. Amikor a góc, a fert zés az eltávolításra váró szervben lokalizált, és nincs szisztémás gyulladás jelen, azaz a góc inaktív, meghatározo körülmények közö a transzplantáció, mint életment m tét, elvégezhet. Ebben az esetben kizárólag a sebészeti beavatkozás idejére javasolt IgM-mel dúsíto immunglobulin pro laktikus kezelés. Típusos példa a colitis ulcerosa bélbetegséghez társuló cirrhosist okozó cholangitis olykor tályogokkal, vagy a primer billiaris cirrhosis, ahol a recipiensekben, a portalis triádokban a transzlokált bakteriális fragmentumok és az IgM együ azonosítható (10). A transzplantáció el az akut fert zést ki kell zárni. A világirodalomban ese anulmányok jelzik, hogy bizonyos esetekben el lehet térni a szakmai szabálytól, vagyis akut bakteriális fert zésben szenved szeptikus betegnél szerv transzplantáció, elvégezhet, de ez csak IgM-mel dúsíto immunglobulin védelemben lehetséges. Emelle a fert zést biztosan szanálni lehet a posztoperatív 5. napig, vagy ameddig a kombinált immunszuppresszió felépül (19,20). Magyar tapasztalatok is vannak ezen a téren. Példaként említhet a 30 éves, három gyermekes édesanya esete, akinél az utolsó szülést követ en három hónappal kialakult jobb 18

19 IgM-mel dúsíto intravénás immunglobulin szerepe a transzplantációban 2. ábra: Fert zések id rendbeli el fordulása a transzplantációt követ en (CMV: cytomegalovirus; HSV: herpes simplex vírus; KIR: központi idegrendszer; TBC: tuberculosis; UTI: húgyúti infekció; VZV: varicella zoster vírus) oldali tüd gyulladás kezelése során ado antibiotikum akut májelégtelenséget okozo. A célzo antibiotikus kezelés és az IgM-mel dúsíto immunglobulin terápia mellett elvégzett májtranszplantáció sikeres volt, az édesanya mai napig él. Transzplantáció utáni infekciók A szervátültetést (solid organ transplantation, SOT) követ id szak infektológiai szempontból három jól elkülöníthet részre bontható: a transzplantáció utáni els hónap, az els és a hatodik hónap közti id szak, illetve hat hónapon túli id szak. Arany szabály az, hogy a rejekció kialakulása fert zés kialakulását, a fert zés kialakulása viszont rejekció kialakulását indukálja (6,28). A transzplantált betegek fert z betegségeinek id skálája segítséget nyújt a di erenciál-diagnózisban, a hatékony pro laxis megtervezésében és az empirikus terápiában. Fontossága rendkívüli a perioperatív id szakban, ha a transzplantált betegeknél egyéb okból más sebészeti beavatkozás történik (2. ábra). Az els hónap fert zései esetében felmerül a donortól történ átvitel lehet sége, de az infekciók alapvet en a sebészeti beavatkozással függnek össze. A komplex immunszuppressziós terápia alkalmazása a közvetlen posztoperatív id szakban kezd dik el és id igényes, ezért a korai posztoperatív fert zések els sorban nem az immunszuppresszív állapo al hozhatók kapcsolatba. Az infekciók gyakorisága és jellege megegyezik a nem immunszupprimált beteg sebészeti beavatkozásaihoz társuló fert zésekével. Ebben a periódusban tüd gyulladás, húgy- és epeúti fert zés, sebfert zés, a katéterrel, drainnel vagy intravénás eszközökkel kapcsolatba hozható fert zés jelentkezhet. A májtranszplantáltaknál a choledochotomia, choledochojejunostomia sebészeti technikája miatt az ascendaló epeúti fert zés, vese transzplantáltaknál a húgyúti fert zés, szív transzplantáltaknál a mediastinitis vagy az aorta varrat gombás infekciója, tüd transzplantáció esetén a hörg anasztomózis elégtelensége vagy mediastinitis alakulhat ki (21). A transzplantációt követ els hetekben jelenhet meg az akut rejekció, melynek kezelése általában nagy dózisú szteroid vagy anti-lymphocyta globulin adásából áll. Ebben az esetben az over immunszuppresszió a súlyosabb opportunista fert zések megjelenésének kedvez. Külön szerepe lehet az els napokban a krónikus nyirok veszteséget okozó m tét ala i nyirokér-sérüléseknek, amelynek eredményeképpen csökkent immunglobulin szintek alakulnak ki a közvetlen posztoperatív id szakban. Ezek már önmagukban is immunszuppresszív állapotot hoznak létre, ehhez adódik még a gyógyszeres immunszuppresszió, és bár külön-külön nem, de együttesen biztos over immunszuppressziót eredményeznek (14,15) (2. táblázat). Paraméter Ascitesb l mért érték (g/l) Szérum normál érték (g/l) Összfehérje 44, IgA 0,83 0,7-4,0 IgG 2,84 7,0-16,0 IgM 0,41 0,4-2,3 2. táblázat: Az ascites fehérje és immunglobulin tartalma májtranszplantáció után (laboratóriumi eredmények, saját anyagból). A napi veszteség függvényében ez a hiány immunszuppressziót okozhat. 19

20 IgM-mel dúsíto intravénás immunglobulin szerepe a transzplantációban Emelle a szteroid, de leginkább a T- és B-lympho cyták proliferációját gátló mycophenolat mofetil szintén hozzájárul az alacsonyabb IgM és IgG vérszintekhez. Logikus tehát, hogy a sebészeti szöv dmény, politranszfúzió vagy kísér betegség talaján kialakult infekciók kezelése során a szeptikus shockos állapot korai id szakában a szepszis irányelveinek alkalmazásával párhuzamosan az IgM-mel dúsíto immunglobulin kezelés is alkalmazandó. A transzplantáció utáni els és hatodik hónap közö megváltozik a transzplantált betegek fert zéseinek természete. A transzplantáció során alkalmazo immunszuppresszió a szerze immunválaszt gátolja, lényegét tekintve heterogén, és a komplexitását a kombinációk lehet sége adja. Szteroidok segítségével az antigén felismerést, a mycophenolat mofetil alkalmazásával a proliferációt gátoljuk. A citokin termelés gátlása a legtöbbet használt lehet ség a kilök dés megel zésére, ezt az utóbbi id ben gyakran kombinálják a kostimulációs blokáddal. A kombinált immunszuppresszió hatása a transzplantáció utáni els és hatodik hónap közö a legnagyobb, ezért a klasszikus opportunista fert zések megjelenésével ilyenkor kell számolni: a májtranszplantáltak 33-68%-ában, a tüd transzplantáltak 54%-ában, a vese transzplantáltak 47%-ában, a hasnyálmirigy transzplantáltak 35%-ában, a szív transzplantáltak 21-30%-ában alakul ki (1. ábra). Az opportunista vírus betegségek közül a herpes család tagjai kiemelked jelent ség ek, f képvisel jük, a -herpesek közé tartozó cytomegalovírus infekció (CMV). A CMV infekció elhúzódó, járványszer el fordulással a transzplantált populáció 10-50%-át érinti. Kialakulása többek közö függ a donor és a recipiens szerostátuszától, az immunszuppresszió jellegét l, a HLA egyezést l, valamint a transzplantált szerv típusától. Megjelenhet, mint enyhe vagy közepesen súlyos u-like szindróma, progresszív colitis, hepatitis vagy gastritis, leukopenia, illetve tüd gyulladás vagy diszszeminált vírus betegség. A direkt hatás melle a CMV indirekt hatása is rendkívül fontos. A CMV fert zés az immunrendszerre gyakorolt hatásán keresztül megnöveli az opportunista infekciók kialakulásának esélyét, például CMV fert zés jelenlétében az invazív gombás fert zések száma öt-hatszorosára növekszik (17). A herpes vírus család többi tagja közül említést érdemel még a HHV6 és 8, melyek például pneumoniát, encephalitist vagy csontvel szuppressziót tudnak okozni. Káros hatásukat, mint kofaktor, legf képpen az immunmoduláción keresztül fejtik ki, megkönnyítve az opportunista fert zések megjelenését. Ennek egyértelm példája a Kaposi sarcoma-asszociált Herpes vírusnak (KSHV-HHV8) a szerepe a kés i transzplantációs Kaposi sarcoma kialakulásában (17). A Varicella-zoster vírus (VZV) szeronegatív betegeknél a transzplantációt követ en varicella, szeropozitívaknál viszont herpes zoster alakulhat ki. Az infekció megel zésére a transzplantáció el sz r vizsgálat, illetve az eredmény függvényében oltás javasolt. Kezelésében az immunglobulin terápia gombás vagy bakteriális felülfert zések esetén alkalmazandó (16). Az invazív gombás fert zések az endogén és exogén órából egyaránt származhatnak. A betegség progressziója gyors, ezért a korai empirikus terápia megkezdése rendkívül fontos. Az oki terápia melle az IgM-mel dúsíto immunglobulinok alkalmazása fontos és érthet része a kezelésnek. Nagy nehézséget okoz a korai, biztos diagnózis felállításánál a tünetszegény klinikai kép. Egyre gyakoribbá válik a non-albicans Candida, Aspergillus törzsek és Fusariumok megjelenése, amelyeknél a halálozás immunszupprimáltaknál az átlagosnál magasabb. A Pneumocystis jiroveci el fordulása 3-11% megel z kezelés nélkül, els sorban tüd gyulladást okoz szervátültete eknél. F leg a magas rizikójú csoportba tartozó betegeknél alakul ki, kés n felállíto diagnózis és kés n megkezde kezelés i is magas halálozással jár, de pro laxissal könnyen megel zhet (sulfonamid/ trimetoprim, allergia esetén pentamidin). Transzplantációt követ második id szakban (1-6 hónap) gyakoriak a környezetb l származó opportunista fert zések is (Nocardia, Listeria és Legionella fert zés), és ellentétben a Mycobacteriumokkal, nem reaktivációval hoznak létre infekciót. Szeptikus sokk, kritikus állapot esetén, az IgM-mel dúsított immunglobulin alkalmazása korán, az els két-három napban, ezekben az esetekben is javasolt. Súlyos szepszisben, szeptikus sokkban szenved betegek esetében a Pentaglobin indításában való minden 24 óra késlekedés 2,5%-kal emelheti a mortalitást (4,23). Ez transzplantált betegeknél nagyobb arányban emelheti a halálozást. A transzplantáció után 6 hónappal a SOT betegek 5-10%-ában alakul ki rejekció, illetve immunológiai alapon krónikus graft elégtelenség. Ezeknél a betegeknél az immunszuppresszív kezelés nagyobb mérték, és a kilök dés elleni terápia is gyakoribb. Az ok-okozat természetes következménye a mélyebb, hosszabb ideig tartó immunszuppresszív állapot és annak minden következménye, többek közö az opportunista infekciók elhúzódó megjelenése. A krónikusan rejektáló betegek 10%-a szenved valamilyen krónikus, progresszív fert zést l is. Aspeci kus fert zés, mint például nocardiosis, aspergillosis csak jelent s, a környezetb l származó expozíció esetén alakul ki. Gyakoriak viszont a vírusfert zések (Hepatitis C, B vírus; Cytomegalovírus; Epstein-Barr vírus; Papillomavírus), amelyek a beültete és egyéb szervek károsodását okozzák, illetve szerepük van a daganatok kialakulásában. A transzplantációt követ hatodik hónapon túli id szakban a SOT betegek 80%-a jó graft funkcióval rendelkeznek, és a legminimálisabb immunszuppresszív kezelést kapja. Ebben az esetben a fert zések típusa, el fordulásuk gyakorisága általában megegyezik a nem transzplantált populációéval, csak a légúti infekciók tekintetében térnek el a ól. Ennek oka a szekunder hypogammaglobulinaemia (IgG: mg%), amelyet a mycophenolat mofetil (MMF) vérszintek okoznak, mivel gátolják a T- és a B-lymphocyta proliferációt (9). Ilyen esetekben leváltható az MMF alternatív gyógyszerre, utánkövetés melle havonta IVIG terápia 20