A hypertonia genetikája genetika és hypertonia. Reusz György

Save this PDF as:
 WORD  PNG  TXT  JPG

Méret: px
Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "A hypertonia genetikája genetika és hypertonia. Reusz György"

Átírás

1 A hypertonia genetikája genetika és hypertonia Reusz György

2 Vázlat 1. Bevezetés 2. Monogénes hypertoniák 3. Polygénes öröklıdés 4. Kitekintés

3 A téma jelentısége Felnıttkori hypertonia gyakorisága, szerepe a morbiditásban és mortalitásban Gyermekkori hypertonia Sokáig kizárólag szekunder, renalis és ritkán endokrin ill. örökletes eredetőnek tartottuk (prevalencia<0.5%) Új epidemia gyermekkorban: a hypertonia az asthma és az obesitás után a harmadik leggyakoribb krónikus betegség gyermekkorban (prevalencia 3-6%!) 4/10/2015 Reusz: hypertonia 3

4 Monogénes öröklıdés Beadle és Tatum November 15, 1941, edition of the Proceedings of the National Academy of Science Autosomalis és sex kromoszómához kötött Domináns v. recesszív Egy gén - egy protein/egy enzim - egy fenotípus Néhány betegség esetén alkalmazható, de Egy génnek számos mutációja lehetséges (Alport sy) Különbözı gének mutációi azonos fenotípushoz vezethetnek (ADPKD, Nephronophtysis) Azóta szekvenált gén Több, mint 1000 ismert monogénes megbetegedés 4/10/2015 4

5 Több gén defektusa rizikó faktor definitív betegség A betegséghez vezetı faktorok küszöbértéke Környezeti faktorok Polygénes öröklıdés 4/10/2015 5

6 Guyton AC, Coleman TG. Quantitative analysis of the pathophysiology of hypertension. Circ Res. 1969;24(5 Suppl):1 19. Cited in: Friedrich C. Luft: Geneticism of Essential Hypertension, Hypertension. 2004;43: /10/2015 6

7 Hypertónia és genetika Monogénes mutáció által okozott hypertonia ritka Nincs tiszta polygénes öröklıdésmenet sem Epigenetikai módosulások Környezeti tényezık súlyosbítják az örökletes tényezık szerepét genetikai faktorok: 46%, közös környezei tényezık: 31% (Cui J et al: Genes and family environment explain correlatins between blood pressure and BMI. Hypertension, 2002; 40: 7-12) Vérnyomás és genetikai tényzık kapcsolata eltérı az egyes populációkban (Tuan NT et al. Am J Clin Nutr 2009;89: ) A rizikó faktorok öröklése 4/10/2015 7

8 MONOGÉNES HYPERTONIÁK 4/10/2015 8

9 Hypertonia monogénes formái Elsısorban a só-víz háztartás szabályozásában szerepet játszó mechanizmusok hibája Transzporterek A transzporterek szabályozásának hibája 4/10/2015 9

10 A renalis natrium visszaszívás mechanizmusai NCCT: thiazid szensitiv Szindrómák Gitelman: funkció vesztés Gordon: fokozott funkció 8% 60% NKCC2: Furosemid szensitiv NKCC2, ROMK2, Barttin, CLC-KB: Bartter szndromá(k) 30% Amilorid szensitiv Liddle sy: Fokozott funkció 4/10/2015 Cope1 G, et al 10 Pharmacology & Therapeutics 106 (2005) %

11 A monogénes hypertonia gyakoribb formái 1. Kongenitalis adrenalis hyperplasia (CAH) - 11β-hydroxyláz - 17α-hydroxyláz 2. GRA = glucocorticoidal gyógyítható aldosteronismus (gén chimera) 3. Liddle szindroma (az ENaC functió-nyerı mutációja) 4. AME = látszólagos minrealocorticoid túlsúly (11 βoh steroid dehydrogenáz defektus) 5. Gordon szindroma (WNK1 & WNK4 mutatiók) Vehaskari M: Pediatr Nephrol (2009) 24: nyomán 4/10/

12 A monogénes hypertonia gyakoribb formái 1. Kongenitalis adrenalis hyperplasia (CAH) - 11β-hydroxyláz - 17α-hydroxyláz 2. GRA = glucocorticoidal gyógyítható aldosteronismus (gén chimera) 3. Liddle szindroma (az ENaC functió-nyerı mutációja) 4. AME = látszólagos minrealocorticoid túlsúly (11 βoh steroid dehydrogenáz defektus) 5. Gordon szindroma (WNK1 & WNK4 mutatiók) Vehaskari M: Pediatr Nephrol (2009) 24: nyomán 4/10/

13 Kongenitalis adrenalis hyperplasia - 11-beta-hydroxyláz: - 17-alfa-hydroxyláz hypertensióval Cholesterol Pregnenolone 17alfa OH 17OH-Preg 11-deoxycorticosterone túlprodukció (DOC) Progesterone DOC 17alfa OH 11beta OH 17OH-Prog 11-Deoxycortisol corticosterone Cortisol mineralocorticoid hatás 18OH B + virilizatió & pseudopubertas precox Aldosterone 4/10/

14 A monogénes hypertonia gyakoribb formái 1. Kongenitalis adrenalis hyperplasia (CAH) - 11β-hydroxyláz - 17α-hydroxyláz 2. GRA = glucocorticoidal gyógyítható aldosteronismus (gén chimera) 3. Liddle szindroma (az ENaC functió-nyerı mutációja) 4. AME = látszólagos minrealocorticoid túlsúly (11 βoh steroid dehydrogenáz defektus) 5. Gordon szindroma (WNK1 & WNK4 mutatiók) Vehaskari M: Pediatr Nephrol (2009) 24: nyomán 4/10/

15 Alacsony perifériás renin aktivitás diagnosztikus szerepe gyermekkori hypertoniában 4/10/2015 Yiu VWY et al, Pediatr Nephrol (1997) 11:

16 Glucocorticoiddal gyógyítható aldosteronizmus (GRA) A hyperaldosteronizmus autosomalis domináns formája Alacsony renin, magas mineralocorticoid activitás Kiegyensúlyozatlan keresztezıdés az aldosterone-synthase és a 11-beta hydroxylase genek között Chromosome 8 4/10/

17 A GRA-ért felelıs hibrid gén A hibrid gén alkotóelemei A 11-beta hidroxiláz gen regulátor régiója és az aldosteron szintáz aldoszteron szintézisért felelıs enzimatikus régiója Az aldosteron szintézist a zona fasciculataban az ACTH irányítja Glucocorticoidokkal szupprimálható Spironolacton, amilorid hatásos lehet 4/10/

18 A monogénes hypertonia gyakoribb formái 1. Kongenitalis adrenalis hyperplasia (CAH) - 11β-hydroxyláz - 17α-hydroxyláz 2. GRA = glucocorticoidal gyógyítható aldosteronismus (gén chimera) 3. Liddle szindroma (az ENaC functió-nyerı mutációja) 4. AME = látszólagos minrealocorticoid túlsúly (11 βoh steroid dehydrogenáz defektus) 5. Gordon szindroma (WNK1 & WNK4 mutatiók) Vehaskari M: Pediatr Nephrol (2009) 24: nyomán 4/10/

19 A renalis natrium visszaszívás mechanizmusai 8% 60% Amilorid szensitiv 30% 2% Liddle sy: Funkció fokozó mutáció 4/10/

20 Liddle szindróma Autosomalis domináns öröklıdés Hypokalaemia alacsony renin aktivitás, ALACSONY aldosteron? Az aldosteron indukalt nátrium csatorna túlmőködése (ENaC). Nem aldosteron mediált (az szupprimált) Az ENaC béta alegységének funkció-fokozó mutációja következmények Fokozott Na visszaszívás A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer szuppressziója Amilorid hatásos 4/10/

21 Epitheliális Na csatorna (ENaC) polimorfizmus A három alegység több polimorfizmusát írták le. Nincs egyértelmő kapcsolat a hypertonia és a ENaC variánsok között. ENaC aktivitás 1 mmol/l mértékben növekszik ez egy év alatt 365 mmol > 2 liter extracelluláris volumen 4/10/

22 ENAC szabályozása 4/10/ Rossier BC: Current Opinion in Pharmacology 2014, 15:33 46

23 A monogénes hypertonia gyakoribb formái 1. Kongenitalis adrenalis hyperplasia (CAH) - 11β-hydroxyláz - 17α-hydroxyláz 2. GRA = glucocorticoidal gyógyítható aldosteronismus (gén chimera) 3. Liddle szindroma (az ENaC functió-nyerı mutációja) 4. AME = látszólagos minrealocorticoid túlsúly (11 βoh steroid dehydrogenáz defektus) 5. Gordon szindroma (WNK1 & WNK4 mutatiók) Vehaskari M: Pediatr Nephrol (2009) 24: nyomán 4/10/

24 11β-HSD1 Kortizol Enzimkinetika - In vitro kétirányú, in vivo elsısorban reduktáz - kicsi szubsztrát aktivitás Kortizon -Magas koncentráció Molekuláris biológia - májban, tüdıben, ivarmirigyekben, hipofízisben, zsírszövetben csontokban és a szemben - 1-es kromoszóma - enzim: 292 aminosav, 34 kda - csak 14% homológ a 11β-HSD2-vel In vivo funkció - az intracelluláris kortizol koncentráció változása - a kortizol hatásának szervspecifikus fokozása

25 11β-HSD2 Kortizol Enzimkinetika Kortizon - csak az endogén szteroidok dehidrogenáz aktivitása - nagy szubsztrát aktivitás -Magas koncentráció Molekuláris biológia - vesében, vastagbélben, nyálmirigyben, magzati szövetekben (beleértve a placentát is) - 16-os kromoszóma gén: 6,2 kb (kilobase) hosszú, 5 exon - 35% homológ a 11β-HSD/KSR 2-es típussal -In vivo funkció - MR védelem

26 A kortisol (C) és aldosteron (A) közötti versengés a mineralokortikoid receptorért (MR) * Hypertension and the Cortisol-Cortisone Shuttle QUINKLER M, STEWART PM (J Clin Endocrinol Metab 88: , 2003) C C=Kortizol E=Kortizon A=aAdosteron MR=Mineralocorticoid receptor C C C C 4/10/ C

27 Látszólagos mineralocorticoid túlsúly (AME) Klinikailag a Liddle szindrómára emlékeztet Autoszom recessziv öröklıdés Súlyos gyermekkori hypertonia, hypokalaemia, korai szövıdmények (stroke). Renin és aldosteron alacsony A proximalis tubulussejtekben csökkent/hiányzó 11-betahydroxysteroid dehydrogenáz aktivitás következménye 4/10/

28 (látszólagos mineralokortikoid túlsúly, AME) (folytatás) A mineralocorticoid receptornak affinitása mind az aldosteronhoz, mind a kortizolhoz magas 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenáz lokálisan konvertálja az aktív kortizolt inaktív kortizonná Ezáltal megvédi a mineralokortikoid receptort a kortizol hatásától Defektiv enzim Magas lokális kortizol koncentráció Folyamatos mineralokortikoid hatás Terápia: amilorid, triamteren vagy eplerenone Kiegészíthetı dexamethazonnal és thiaziddal 4/10/

29 Hypertension and the Cortisol-Cortisone Shuttle MARCUS QUINKLER AND PAUL M. STEWART (J Clin Endocrinol Metab 88: , 2003) Liu Y: Cardiovasc Res Jan 1;81(1):140-7 Caprio M: Circ Res Jun 6;102(11): /10/

30 A monogénes hypertonia gyakoribb formái 1. Kongenitalis adrenalis hyperplasia (CAH) - 11β-hydroxyláz - 17α-hydroxyláz 2. GRA = glucocorticoidal gyógyítható aldosteronismus (gén chimera) 3. Liddle szindroma (az ENaC functió-nyerı mutációja) 4. AME = látszólagos minrealocorticoid túlsúly (11 βoh steroid dehydrogenáz defektus) 5. Gordon szindroma (WNK1 & WNK4 mutatiók) Vehaskari M: Pediatr Nephrol (2009) 24: nyomán 4/10/

31 Major sites of Na reabsortion in the kidney * Thiazid szenzitív szindrómák Gitelman: csökkent fx Gordon: fokozott fx Ok: WNK1 & 4 8% 60% 2% 30% 4/10/

32 Gordon szindróma = pseudohypoaldosteronism type 2 (PHA2), Familiaris Hyperkalemiás Hypertensio (FHHt) Hyperkalemia, hyperchloremiás metabolikus acidosis Hypertensio Hypercalciuria (+/-) = A Gitelman syndroma (NCC transporter mutáció) tükörképe Hypertensio és metabolikus zavar thiaziddal javítható 4/10/

33 Gordon szindróma (folyt) A NCC-ben nincs mutáció WNK kinázok (=With No Lysine Kinases) WNK1 WNK4 A NCC és/vagy ROM-K és/vagy a paracellularis Cl reabsorptio szabályozása (WNK4) Wilson FH, et al, Human Hypertension Caused by Mutations in WNK Kinases SCIENCE : 1107 Delaloy, et al: With-No-Lysine Kinases: The Discovery of a New Pathway in Hypertension Using Human Genetic Studies : Hypertension. 2005;46: Vehaskari M: Heritable forms of hypertension. Pediatr Nephrol (2009) 24: /10/

34 A WNK-k jelentısége WNK1 and WNK4 variansok szerepet játszhatnak a lakosság vérnyomás variabilitásában WNK4 csak mintegy 1Mb-ra található a D17S1299 locustól, mely a vérnyomás alakulással kapcsolatban a legerısebb összefüggést mutatta a Framingham Heart Study populatióban Más vizsgálatok is ezzel a regióval írtak le összefüggést 4/10/

35 A monogénes hypertoniák differenciál-diagnózisa Kor Kálium PRA Aldo Aldo/ PRA GC válasz MR-A válasz Öröklésmenet Terápia CAH AR CS N or - + MR-A GRA AD CS,GY N or (N) + + G,A,Tr Liddle szindr. AD CS,F N or - - A,Tr AME AR CS,GY F (N) - + A,E, +G+T Gordon szindr. AD F (GY) N or N or - - T CAH: Kongenitális adrenális hyperplázia 11-, vagy 17-hidroxiláz hiánnyal GRA: glukokortikoidra reagáló aldoszteronizmus AME: látható mineralokortikoid túlsúly AD: autoszomális domináns AR: autoszomális recesszív GY: gyermek F: felnıtt CS: csecsemı Aldo: aldoszteron PRA: plazma renin aktivitás G: glukokortikoid A: amilorid E: eplerenone Tr: triamteren T: Tiazid MR-A: mineralokortikoid receptor agonista Vehaskari M: Pediatr Nephrol (2009) 24: nyomán

36 Milyen további genetikai tényezık játszhatnak szerepet a primer hypertonia kialakulásában? 4/10/

37 Poligénes eredet, az egyes faktorok szerepe néhány százalékot jelent Genetikai faktorok befolyása Obesitás Alacsony születési súly Hajlam a vese fibrosisra Környezei hatások felerısítése 4/10/

38 Gén variabilitás A gének variábilisak Az egészséges lakosság körében is nagyszámú variáns Egyes variánsok speciális körülmények között (genetikai/környezeti faktorok) betegségre hajlamosíthatnak Szerkezeti eltérések a génben/fehérjében, melyek módosíthatják a funkciót Változatlan struktúra, de a szabályozás zavara (pl: átírás sebessége) 4/10/

39 Kandidátus gének (néhány kiragadott példa) RAS (renin, angiotensinogen, ACE) Gβ3 C825T polimorfizmus ENaC NOS1 (=neuronal NOS) NOS3 (=enos) adrenerg-receptor MTHFR polimorfizmus paraoxonase Leptin 4/10/

40 Angiotenzin konvertáló enzim (ACE) Insertio/deletio polimorfizmus (I/D) I allélre homozygota egyének (I/I) génfrekvencia 0.4 plazma ACE koncentráció: 300 µg/l D/D allél génfrekvencia 0.6 plazma ACE koncentráció: 500 µg/l I/D heterozygotak plazma ACE koncentrációja 400 µg/l Jelentısége egyes vesebetegségek progressziójában van: pl: IgA nephropathia 4/10/

41 Gβ3 hypertonia és obesitás *a 825T allél által kódolt Gβ3 alegység szerepe: fokozza az intracelluláris jelátvitelt *C allél az alapállapot, a fıemlısıknél a T allél nem lelhetı fel (csimpánz, gorilla, orángután), ( év) *C/T megtalálható a éve különvált nyugatpygmeusoknál. Evolúciós elıny? Nincs adat 4/10/

42 825T és hypertonia? Német adatok 825T és obesitás kapcsolata kaukázusi, ázsiai és afrikai populációkban 825T eloszlása az egyes populációkban 4/10/

43 Gβ3 hypertonia és obesitás 4/10/

44 Gβ3, hypertension and obesity A T allél fokozott gyakorisága afro-amerikaiakban a hypertoniahajlam egyik faktora lehet 4/10/

45 No evidence for involvement of alleles of the 825- C/T polymorphism of the G-protein subunit beta 3 in body weight regulation Csoportok (német gyermekek és fiatalok) 440 extrém obes (BMI > = 99 pc) 51 obese (BMI > = 90 pc) 110 normal súly (BMI pc) 144 sovány (BMI < = 15th ppc) Nem volt statisztikai különbség a GNB3 gén 825-T allél frekvanciájában Hinney A et al: Experimental & Clinical Endocrinology & Diabetes. 109(8):402-5, /10/

46 A cardiovasculáris rizikócsökkentése Génpolymorphismusok kimutatása: kombinált vizsgálatok DNS chip-ek (max: minta/chip) szőrés gátja: az ár folyamatosan csökken Vesefibrosis és génpolimorfizmusok 4/10/ Tampe B et al: Nephrol Dial Transplant (2014) 29: iv72 iv79 doi: /ndt/gft025

47 TGF-béta polimorfizmusok és a vesebetegség progressziója 4/10/ Tampe B et al: Nephrol Dial Transplant (2014) 29: iv72 iv79 doi: /ndt/gft025

48 Genetikai és exogén hatások Komplex kardiovaszkuláris rizikó - teoretikus modell IU növ. zavar hormonális adaptáció (steroid/ insulin/ aldosteron stb) Környezeti tényezık táplálkozás dohányzás, ülı életmód stressz Manifeszt hypertónia diabetes mellitus fokozott cardiovascularis rizikó nephron-szám tensió insulinresistentia 4/10/ év