Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása. PhD értekezés

Átírás

1 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása PhD értekezés Készítette: Ábrányi-Balogh Péter okleveles gyógyszervegyész-mérnök Témavezető: Dr. Milen Mátyás senior kutató-fejlesztő vegyész, tiszteletbeli oktató Konzulens: Dr. Keglevich György egyetemi tanár Készült az Egis Gyógyszergyár yrt. Kémiai Kutatási Főosztályán, valamint a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémia és Technológia Tanszékén. 2014

2 Köszönetnyilvánítás Köszönettel tartozom Dr. Milen Mátyásnak és Dr. Keglevich György egyetemi tanárnak, témavezetőimnek témám kijelöléséért, munkám során nyújtott állandó segítségükért, hasznos tanácsaikért, amikkel nagyban hozájárultak szakmai fejlődésemhez és sikeres eredményeimhez. Köszönöm a sokéves áldozatkész és türelmes munkát, amivel bevezettek a szerves kémiai kutatás világába, és lehetővé tették, hogy a doktori fokozat megszerzéséhez megfelelő szintű munkát végezhessek. A reakciómechanizmus modellezésében nyújtott segítségért Dr. Mucsi Zoltánnak tartozom köszönettel, aki betekintést adott a kvantumkémiai számítások háttérismereteibe, és megtanította annak gyakorlatát. Köszönöm Dr. Volk Balázsnak, az EGIS Gyógyszergyár yrt. Kutatási igazgatóhelyettesének és Dr. Pongó László laborvezetőnek, hogy munkámat a Preparatív Kutató 2. sztály laboratóriumában végezhettem. Köszönet illeti Dr. Dancsó Andrást az MR és röntgendiffrakciós mérések felvételéért és kiértékelésükben nyújtott segítségéért, Dr. Frigyes Dávidot és Dr. Drahos Lászlót a nagyfelbontású tömegspektrometriai mérésekért. Megköszönöm továbbá az Egis Gyógyszergyár Preparatív Kutató 2 sztályán dolgozók segítőkészségét, személyes és szakmai tanácsait, amivel munkámat nagyban elősegítő légkört teremtettek. Kiemelten is köszönetet mondok Feleségemnek és Szüleimnek, hogy bármikor számíthattam Rájuk. Szeretetük, türelmük és támogatásuk nélkül ez az értekezés nem készülhetett volna el. 1

3 Tartalomjegyzék Köszönetnyilvánítás... 1 Tartalomjegyzék... 2 Rövidítésjegyzék Bevezetés, célkitűzés Irodalmi összefoglalás Karbolinvázas vegyületek armicinvázas- és analóg vegyületek Tienopiridinek Tri- és tetraciklusos tieno[3,2-c]piridinek Laktámok ,3-Dipoláris cikloaddíciók Tioamidok Triazolok A Biginelli-reakció Saját munka Alapvegyületek előállítása ,4-Dihidro-β-karbolinok és 6,7-dihidrotienopiridinek reakciója 1,3-dipólokkal

4 3.3. 3,4-Dihidro-β-karbolinok és 6,7-dihidrotienopiridinek Staudinger-reakciója β-karbolin-karbaldehidek Biginelli-reakciója Új eljárás kidolgozása tioamidok, mint alapanyagok szintézisére A 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin reakciója savhidrazidokkal A 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin reakciója aminosavakkal Kísérletek részletes leírása Készülékek, számítási módszerek Vegyületek Összefoglalás Tézisek Irodalomjegyzék Függelék mellékletek

5 Rövidítésjegyzék βcct Al ARRC Ar [bmim]cl Cy CSY d.e. DEAD DIBAl- DIPA DMA DMF DMS EDG Et EWG al MBC MQC PLC-MS RMS SQC IBX i-pr (FT)-IR kat. Me MW B CS MR o.p. ó p PCM Ph Pht Pr szobahőm. t T TBAB t-bu TEA Tf TFA TMS VRK terc-butil-β-karbolin-3-karboxilát forralás alkil (csoport) Addition of the ucleophile, Ring pening, and Ring Closure aril (csoport) 1-butil-3-metilimidazólium-klorid ciklohexil (csoport) Correlation Spectroscopy diasztereomer felesleg dietil-azodikarboxilát diizobutilalumínium-hidrid diizopropil-amin dimetil-acetamid dimetil-formamid dimetil-szulfoxid Electron Donating Group, elektronküldő csoport etil (csoport) Electron Withdrawing Group, elektronvonzó csoport halogén (atom) eteronuclear Multiple Bond Coherence eteronuclear Multiple Quantum Correlation nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiával kapcsolt tömegspektrometria nagyfelbontású tömegspektrometria eteronuclear Single Quantum Correlation 2-jódoxibenzoesav izopropil (csoport) (Fourier-Transform) Infra Red, (Fourier-transzformációs) infravörös katalitikus metil (csoport) mikrohullám atural Bond rbital, természetes kötőpálya -klórszukcinimid uclear Magnetic Resonance, mágneses magrezonancia olvadáspont óra perc Polarizable Continuum Model fenil (csoport) 2-(1,3-dioxoizoindolin-2-il) [ftálimidoil] (csoport) propil (csoport) szobahőmérséklet reakcióidő hőmérséklet tetrabutilammónium-bromid terc-butil (csoport) trietil-amin trifluormetánszulfonil (csoport) trifluorecetsav tetrametilszilán vékonyréteg-kromatográfia 4

6 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Bevezetés, célkitűzés 1. Bevezetés, célkitűzés A β-karbolinváz számos természetes és szintetikus eredetű biológiailag aktív vegyületben megtalálható [1], amik közül a legegyszerűbb, természetben is fellelhető vegyületek a harmala alkaloidok [2]. Ezek között a legismertebbek a harmin (1), a harmalin (2), a harmalol (3) és a tetrahidroharmin (4) (1. ábra). 1. ábra: armala alkaloidok A fenti vegyületek megtalálhatóak az Ayahuasca (Banisteriopsis caapi) (2. ábra) nevű kúszónövényben [3] és a szíriai rutafűben (Peganum harmala) [4] (3. ábra), de alacsony koncentrációban több más növényben is előfordulnak, amilyen például a dohány [5,6], illetve a golgotavirág [6]. 2. ábra: Banisteriopsis caapi 3. ábra: Peganum harmala A harmalin (2) és több rokon származéka hallucinogén hatással bír [7], ami azzal magyarázható, hogy a β-karbolinszármazékok triptamin analóg vegyületek, és így a szerotonin 5- T2 receptorához kapcsolódva fejthetik ki hatásukat a szervezetben [8]. Különböző élőlényekből izolált további β-karbolinvázat tartalmazó alkaloidokat már többféle betegség kezelésére is alkalmaztak. Például a edyotis capitellata egyik alkaloidja, a (-) izociklokapitellin (isocyclocapitelline) (5) rákellenes aktivitást mutat [9], a szempervirin (sempervirine) (6) pedig, ami a sárga jázminban (Gelsemium sempervirens) található, IV-ellenes anyagként ismert (4. ábra) [10]. 5

7 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Bevezetés, célkitűzés 4. ábra: (-) Izociklokapitellin és szempervirin A tribuluszterint (tribulusterine) (7) egy Kínában honos gyógynövényből, a királydinnyéből (Tribulus terrestris) izolálták, és májbetegségek kezelésére használják [11]. A 3,10-dibrómfaszkaplizin (3,10-dibromofascaplysin) (8) a Fascaplysinopsis reticulate tengeri szivacs alkaloidja, ami iránt gomba-, vírus- és rákellenes tulajdonságai miatt mutatnak érdeklődést a kutatók (5. ábra) [12]. 5. ábra: Tribuluszterin és 3,10-dibrómfaszkaplizin A magyar originális kutatás büszkeségeként említendő a vinkamin (vincamine) alkaloid szintetikus származéka, a vinpocetin (9) (Cavinton - Richter Gedeon Gyógyszergyár yrt.) (6. ábra), amit az agyi vérkeringés zavaraival járó meghatározott betegségek kezelésére, illetve tüneteinek csökkentésére alkalmaznak a világ több mint negyven országában [13]. További β-karbolinvázas gyógyszer az abekarnil (abecarnil) (10) (ZK ), ami benzodiazepinekkel megegyező szorongás-ellenes hatással bír, részleges GABA agonista, szelektíven a GABA receptor benzodiazepin alegységén hat [14]. Szintén szelektív benzodiazepin- 6

8 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Bevezetés, célkitűzés alegység (α 1 β 2 γ 2 ) antagonista a terc-butil-β-karbolin-3-karboxilát (βcct) (11). Ez a vegyület még alkohol-hozzászokás ellen is mutatott aktivitást [15]. 6. ábra: A vinpocetin (9, Cavinton ), az abekarnil (10) és a βcct (11) Bár a β-karbolinváz számos egyszerű és összetett alkaloidban megtalálható, ezek közül érdemes kiemelni az igen jelentős biológiai hatást mutató D-gyűrűvel kondenzált tetraciklusos - karbolinszármazékok csoportját. apjainkban számos ilyen típusú alkaloidról számoltak be [16], amelyek szignifikáns farmakológiai aktivitással is rendelkeznek [17]. Batra és munkatársai mesterséges kantin-6-on (canthin-6-one) (12) (7. ábra) származékok előállításáról számoltak be [18]. 7. ábra: Kantin-6-on alkaloid A bróm tartalmú arboreszcidin B (arborescidine B) (13) és arboreszcidin C (14) tetrahidroβ-karbolin alkaloidokat a Pseudodistoma arborescens tengeri szivacsból izolálták [19]. árom különböző dél-amerikai Strychnos fajból vonták ki az akagerint (akagerine) (15), ami állati egysejtűek (protozoák) elleni hatással rendelkezik (8. ábra) [20]. 8. ábra: Arboreszcidin B, C és akagerin alkaloidok Az eudisztomin (eudistomin) alkaloidok családját képviselő eudisztomin C (16a), E (16b), F (16c), K (16d) és L (16e) különleges 1,3,7-oxatiazepingyűrűt tartalmaz (9. ábra). Ezeket a vegyületeket egy tengeri szivacsból (Eudistoma olivaceum) nyerték [21], és igazolták antibakteriális, antivirális és rákellenes hatásukat [21c,22]. 7

9 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Bevezetés, célkitűzés 9. ábra: Eudisztomin alkaloidok A malajziai Kopsia griffithii leveléből kivonható harmicin (harmicine) (17a) optikailag aktív formája és különböző származékai szintén többféle biológiai hatást mutatnak [23]. Egy másik jelentős β-karbolinszármazékot, a mesterségesen előállított foszfodiészteráz-5 (PDE5) inhibítor tadalafilt (18) (Cialis ) potenciazavarok elleni gyógyszerként alkalmazzák (10. ábra) [24]. 10. ábra: A természetes harmicin és a mesterséges tadalafil A széleskörű biológiai felhasználhatóságnak és aktivitásnak köszönhetően jelentős figyelmet kapott a β-karbolinvázas vegyületek szintézise [25]. A tienopiridin gyűrűrendszer analóg a β-karbolinvázzal, továbbá a tienopiridinek bioizosztérek a szintén analóg és farmakológiailag is jelentős izokinolinokkal. Bár a természetben nem fellelhető vegyületek, képviselőik mégis mutatnak biológiai hatást. A ticlopidin (19), az (S)- clopidogrel (20) és a prasugrel (21) irreverzibilisen kötődik az adenozin-difoszfát (ADP) receptor P2Y12 komponenséhez, így vérlemezke-aktiváció és -aggregáció gátló hatású [26]. Ezeket a vegyületeket agyérelzáródás (ischaemiás stroke), szívroham, érelmeszesedés (arterioszklerózis) kezelésére, illetve trombózis megelőzésére alkalmazzák a gyógyászatban [27]. A kétezres évek közepén az (S)-clopidogrel-biszulfát (Plavix ) a világ gyógyszerpiacának második legkeresettebb gyógyszere volt, így szintézisére jelentős figyelmet fordítottak [28]. 11. ábra: Ticlopidin (19), (S)-clopidogrel (20) és prasugrel (21) 8

10 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Bevezetés, célkitűzés PhD munkám során célul tűztük ki 1,3-dipoláris cikloaddíció, valamint Staudinger-reakció segítségével különböző tetraciklusos β-karbolinok: triazolo-piridoindol, oxadiazolo-piridoindol és β-laktámmal kondenzált β-karbolinszármazékok előállítását, illetve ezen reakciók kiterjesztését a tienopiridin alapvázra is (12. ábra). A bevezetésben bemutatottak szerint az új tetraciklusos β- karbolin-származékok tekintettel a rokon vegyületek említett tulajdonságaira farmakológiai jelentőséggel is bírhatnak. asonló triciklusos tienopiridin-származékok nem ismertek az irodalomban, de a tienopiridinek és az analóg izokinolin-származékok hatását alapul véve feltételezhető a szintetizált vegyületek hatékonysága. A reakciók mechanizmusát kvantumkémiai számításokkal terveztük vizsgálni, nagy figyelmet fordítva a még napjainkban sem egyértelműen tisztázott Staudinger-reakció sztereoszelektivitásának és a diplomamunkám során bemutatott heteroatom-hatásnak további vizsgálatára és alátámasztására. 12. ábra: Célkitűzés I. További célunk volt racém triptofánból 1-aril-β-karbolin-3-karbaldehidek előállítása és ezek Biginelli-reakcióban alkalmazása (13. ábra) új dihidropirimidinon-származékok szintézise céljából. A dihidropirimidon-vázat tartalmazó vegyületek szintén ismertek biológiai hatékonyságukról. 13. ábra: Célkitűzés II. 9

11 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Bevezetés, célkitűzés Ezen kívül célul tűztük ki egy új, egyszerű módszer kidolgozását tioamidok szintézisére, amik alapanyagul szolgálhatnak dihidrotieno-triazolo-piridin- és dihidrotieno-piridokinazolonszármazékok kialakítására (14. ábra). Ezek a tri- és tetraciklusos tienopiridinszármazékok szintén mutathatnak farmakológiai hatást, köszönhetően többek között a triazol-, vagy a kinazolongyűrűnek és a tienopiridinváznak. Az analóg izokinolin- és karbolinszármazékok ismertek az irodalomban. 14. ábra: Célkitűzés III. 10

12 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalmi összefoglalás 2. Irodalmi összefoglalás 2.1. Karbolinvázas vegyületek A karbolinok két nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos vegyületek, amikben három gyűrű lineárisan kapcsolódik. Az indol és a piridin kondenzált származékai, de levezethetők a karbazol azoszármazékaiként is. A piridingyűrű anellációja szerint négyféle karbolin lehetséges (15. ábra) [29]. Ezek ismert vegyületek, amiket görögbetűs jelzéssel különböztetnek meg egymástól: a betűjelzés a piridingyűrű nitrogénatomjának a pirrolgyűrű nitrogénatomjához viszonyított helyzetére utal [30]. 15. ábra: Lehetséges karbolin alapvázak Közöttük a legjelentősebb a β-karbolin, mert ennek váza a bevezetésben említettek szerint több értékes alkaloidban megtalálható ,4-Dihidro-β-karbolinok előállítása Bischler-apieralski-reakcióval A β-karbolinok és az izokinolinok előállítására ismert klasszikus gyűrűzárási módszer a 19. század végén felfedezett Bischler-apieralski-reakció ban Bischler és apieralski számolt be arról, hogy β-feniletil-amidokat (22) foszfor(v)-oxiddal (P25) reagáltatva 3,4-dihidro-izokinolinok (23) keletkeznek (16. ábra) [31]. 16. ábra: Izokinolinok előállítása Bischler és apieralski szerint Később Späth és Lederer analóg módon triptamidokból dihidro-β-karbolinokat állított elő [32]. Példaként említhető az 1-metil-3,4-dihidro-β-karbolin (25b) szintézise b-acetil-triptaminból (24b) foszforoxi-kloriddal (PCl3) (17. ábra) [33]. 11

13 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalmi összefoglalás 17. ábra: Az 1-metil-3,4-dihidro-β-karbolin szintézise A hagyományos Bischler-apieralski-reakciót erélyes körülmények között végzik: az amidot foszforoxi-kloriddal, foszfor(v)-kloriddal vagy foszfor(v)-oxiddal általában magas hőmérsékleten reagáltatják [34]. Az utóbbi években azonban más reagensekkel enyhébb körülmények között is sikerült megvalósítani a gyűrűzárást. Ilyen reagensek lehetnek a trifenilfoszfin szén-tetrakloridban (Ph3P/CCl4) [8], a trifluormetánszulfonsav-anhidrid dimetilaminopiridin bázissal (Tf2/DMAP) [36], az oxalil-klorid vas(iii)-klorid katalízissel [(CCl)2/FeCl3] [37] és a trifenil-foszfit átbuborékoltatott klórgáz jelenlétében [(Ph)3P.Cl2] [38]. Kutatócsoportunkban jelenleg is folynak kutatások a 3,4-dihidro-β-karbolinváz one-pot kialakítására triptaminból a megfelelő karbonsavszármazékkal mikrohullámú reaktorban Tetrahidro-β-karbolinok előállítása Pictet-Spengler-reakcióval A XX. század elején fedezte fel Amé Pictet és Theodor Spengler a feniletil-amin (26) kondenzációs gyűrűzárási reakcióját formaldehid-dimetilacetállal, ami tetrahidro-izokinolint (27b) eredményezett (18. ábra) [39]. A reakciót a húszas évek végén Tatsui terjesztette ki, triptaminból (28) 1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolint (29b) szintetizált acetaldehid felhasználásával protonkatalizált reakcióban (18. ábra) [40]. 18. ábra: Pictet és Spengler reakciója és tetrahidro-β-karbolinok szintézise Ezek után a Pictet-Spengler-reakció elterjedt lépéssé vált különféle indolalkaloidok totálszintézisében [41]. A reakcióhoz több esetben Brønsted-savas katalízis és melegítés szükséges, de aprotikus közegben Lewis-savval [42], illetve enzimkatalízissel fiziológiás körülmények között is található példa a megvalósítására [41,43,44]. 12

14 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalmi összefoglalás 2.2. armicinvázas- és analóg vegyületek A harmicint (17a), ami egy optikailag aktív alkaloid, a malajziai Kopsia griffithii nevű növény levelének kivonatából izolálták [23a]. Meyers és munkatársai beszámoltak 30 racém harmicinvázas vegyületről, ami a mitogén-aktivált protein-kináz inhibítoraként alkalmazható. A protein-kináz aktivitásának szabályozásával megelőzhetők, valamint kezelhetők olyan betegségek, illetve rendellenességek, amiket az idegrendszeri jeltovábbítás szabályozatlansága okoz. Ezek lehetnek gyulladásos, autoimmun vagy rákos betegségek (19. ábra) [23b]. 19. ábra: A harmicin és protein-kináz inhibitorszármazéka A fentiekkel analóg vegyületek, amelyek a D-gyűrűben két heteroatomot tartalmaznak (31, 32a-c), szintén gyógyászati felhasználásukról ismertek. A farmakológia újabb eredményeiből tudhatjuk, hogy ezek a vegyületek és származékaik a szerotonin 5T2 receptorának antagonistái, így például alvászavarok kezelésére alkalmazhatók (20. ábra) [45,46]. 20. ábra: 5T2 antagonista harmicinszármazékok armicinvázas- és analóg vegyületek előállítása A harmicin (17a) szintézisére számos utat dolgoztak ki kutatócsoportok, amint erről egy, a közeljövőben nyomtatásban is megjelenő összefoglaló közlemény beszámol [47]. Sanaboina és munkatársai triptaminból (28) kiindulva egy kaszkádreakció segítségével állították elő a harmicint (17a) és antipódját (17b), valamint különböző analógjait. A triptamint (28) trifluorecetsav jelenlétében acetonitrilben reagáltatták 4-klór-butiraldehiddel 90 C-on 12 órán keresztül Pictet-Spengler-reakcióban. A kaszkádfolyamatban először egy Schiff-bázis (IT1) képződik, majd egy intramolekuláris ciklizációt követ a C-D gyűrűzárási lépés. A termékeket (17a+17b) 48%-os termeléssel izolálták [48]. 13

15 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalmi összefoglalás 21. ábra: Sanaboina módszere Jó termeléssel állítottak elő harmicint (17a) uang és munkatársai Mitsunobu-reakció alkalmazásával, amikor a helyettesített tetrahidro-β-karbolin (38) hidroxilcsoportot tartalmazó oldalláncát zárták a C-gyűrű nitrogénatomjára (22. ábra). A reakció szobahőmérsékleten három óra alatt ment végbe, és enantiomertiszta terméket szolgáltatott [49]. 22. ábra: uang módszere Ismertek továbbá különféle β-karbolin alapvázas vegyületekből kiinduló szintézisek is ban Poissonnet és munkatársai β-karbolin-azometin-ilidekből állítottak elő 1,3-dipoláris cikloaddícióval harmicinvázas vegyületeket. A 6-metoxi-β-karbolint (33) először (trimetilszilil)metil-trifláttal (34) diklórmetánban aktiválták, majd a keletkezett ilidet (35) többféle reagenssel, például dimetil-fumaráttal (36) cézium-fluorid (CsF) jelenlétében reagáltatták. Így kapták 37 racém tetraciklust (23. ábra) [50]. 23. ábra: Poisonnet módszere Wanner és Weber egylépéses reakcióutakat keresett tetraciklusos β-karbolinszármazékok előállítására, amelyek D-gyűrűjében több heteroatom található. Az általuk leírt út a 3,4-dihidro-β- 14

16 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalmi összefoglalás karbolinok és α- illetve β-hidroxikarbonsavak egyszerű kondenzációs reakciója. Az alábbi reakció során például az (S)-mandulasavat (39) piridinben trimetilklórszilánnal (Me3SiCl) reagáltatták oxalil-klorid [(CCl)2] jelenlétben, majd az így keletkezett aktivált 40 vegyületet vitték cikloaddíciós reakcióba a 3,4-dihidro-β-karbolinnal (25a), és így jutottak 41, 42 diasztereomerek elegyéhez (24. ábra) [51]. 24. ábra: Wanner és Weber módszere Moriyama és Vallee 1998-ban 3,4-dihidro-β-karbolin--oxidból (43) állított elő a fentivel analóg tetraciklusokat szintén cikloaddíciós reakcióval. A reakciót különféle dipolarofilekkel végezték dioxánban. Az alábbi példában 43 karbolinszármazékot hex-1-énnel (44) reagáltatták 60 C-on. 24 óra elteltével izolálták 45 racemátot 73%-os termeléssel (25. ábra) [52]. 25. ábra: Moriyama és Vallee módszere 15

17 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalmi összefoglalás 2.3. Tienopiridinek A tienopiridinek a piridin és a tiofén kondenzált származékaiként értelmezhetők. A piridingyűrű anellációja szerint hatféle tienopiridinvázat különböztetünk meg (26. ábra), amelyek közül először a tieno[2,3-b]piridint szintetizálták 1913-ban. Biológiai és farmakológiai hatásuk szempontjából a tieno[2,3-b]piridin, a tieno[2,3-c]piridin és a tieno[3,2-c]piridin a legjelentősebb [53]. 26. ábra: Lehetséges tienopiridin alapvázak Dihidrotieno[3,2-c]piridinek előállítása Bischler-apieralski-reakcióval Az általunk vizsgált tienopiridinek előállítására a karbolinokhoz hasonlóan alkalmas a Bischler-apieralski-reakció, amely során a 2-tieniletil-amin (46) acilezését követi a gyűrűzárási lépés a fejezetben ismertetettek szerint (27. ábra) [54]. 27. ábra: Tieno[3,2-c]piridinek szintézise 2.4. Tri- és tetraciklusos tieno[3,2-c]piridinek A tri- és tetraciklusos tieno[3,2-c]piridinek szintézisére az 1980-as évekből találunk először példát. A kutatási irányra jellemző, hogy több esetben különféle izokinolinvázas alkaloidok analógjait állították elő [pl. az erizotramidin (erysotramidine) (49) (28. ábra)], ahol az izokinolin A-gyűrűjét változtatták pirrol-, furán- vagy tioféngyűrűre [55-57]. Ettől a változtatástól azt remélhették, hogy hasonló vagy még jobb biológiai hatással rendelkező vegyületeket kapnak a benzolgyűrűvel izosztér gyűrűk kialakításával. 28. ábra: Az erizotramidin alkaloid 16

18 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalmi összefoglalás Tri- és tetraciklusos tieno[3,2-c]piridinek előállítása Browne 1984-ben állított elő a harmicinnel (16) analóg triciklusos tienopiridint (52). 2-Tieniletil-amin (46) szukcinsav-anhidriddel képzett iminjét (50) hangyasavban forralta, majd az így nyert vegyületet (51) lítium-tetrahidrido-alumináttal redukálva kapta a várt triciklust (52) (29. ábra) [58]. 29. ábra: Browne szintézise asonló szerkezet szintézisét valósították meg francia kutatók 1997-ben, ám ők ftálsavanhidridet alkalmaztak, így a reakciósor végén egy tetraciklushoz (55) jutottak (30. ábra) [59]. 30. ábra: thman, Pigeon és Decroix szintézise 2007-ben és 2008-ban két kutatócsoport is sikerrel szintetizált különféle eritrina-alkaloid (erythrina) analógokat (56, 58) (31. ábra). Mindkét esetben az előzőekhez hasonlóan 2-tieniletilamint (46) alkalmaztak kiindulási vegyületként. Tietze és kutatócsoportja első lépésben trietilalumínium és indium-triflát jelenlétében etil 2-(2-oxo-ciklohexil)acetáttal acilezte az amint, majd a trietil-alumínium komplexet trifluormetánszulfonsavval bontotta meg, és így jutott a racém erizotramidin analóghoz (56) [57]. Rose és munkatársai 2-(1-metil-2-oxo-ciklohexil)ecetsav alkalmazásával végezték az acilezést mikrohullámú körülmények között, majd a köztiterméket (57) polifoszforsavban melegítve kapták a racém végterméket (58) [56]. 17

19 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalmi összefoglalás 31. ábra: Tietze és Rose módszere Megvalósították továbbá olyan vegyületek szintézisét is, amelyeknek C-gyűrűjében két heteroatom található. Japán kutatók 3-tienil-propionsavból (59) azidot (60) képeztek, amit etil-glikoláttal melegítve karbamátot (61) kaptak. Ezt diizobutil-alumíniumhidriddel (DIBAl-) redukálva, majd a nyersterméket hangyasavval kezelve jutottak az oxazolo-tienopiridin-származékhoz (62) (32. ábra) [55]. 32. ábra: Kano és munkatársai szintézise Esser és munkatársai diazolo-tienopiridinvázat tartalmazó tetraciklust (65) állítottak elő (33. ábra). Először 2-tieniletil-aminnal (46) szubsztituált dihidro-imidazolszármazékot (63) hoztak létre, majd a propinilcsoport gyűrűzárásával egy tieniletil-amino-imidazoimidazol (64) keletkezett. Ezt a vegyületet metánszulfonsavval kezelve alakították ki a tienopiridin szerkezetet is tartalmazó tetraciklust (65) [60]. 33. ábra: Esser és munkatársai módszere 18

20 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalmi összefoglalás 2.5. Laktámok A laktonok nitrogén analógjait, azaz azokat a ciklikus vegyületeket, ahol a gyűrűben savamidcsoport található, laktámoknak nevezzük. A karbonil szénatomon felüli szenek számát a laktám elé írt görög betűvel jelölik, ami szerint a β-, γ-, δ- és ε-laktám rendre négyes, ötös, hatos és hetes gyűrűs amid (34. ábra) [61]. 34. ábra: Laktámok Közülük legnagyobb farmakológiai jelentőséggel a β-laktámok bírnak, hiszen ez a gyűrű számos jelentős antibiotikumban megtalálható. β-laktámok előállítása: a Staudinger-reakció és mechanizmusa Az első szintetikus β-laktámszármazékot ermann Staudinger állította elő 1907-ben az anilinből és benzaldehidből képzett Schiff-bázis és difenil-ketén reakciójával (35. ábra) [62]. 35. ábra: A ermann Staudinger-féle β-laktám szintézis A reakció felfedezőjéről elnevezett szintézis azaz iminek és ketének [2+2] cikloaddíciója az egyik legismertebb, máig elterjedt módszer β-laktámok előállítására [62,63]. A reakció behatóbb vizsgálata az 1940-es évek után kezdődött, amikor azonosították a penicillin szerkezetét, majd a Staudinger-reakció segítségével előállították első szintetikus származékát [64]. A ketént általában in situ hozzák létre a reakció során többféle prekurzorból (36. ábra). Ezek lehetnek savkloridok, amik tercier-amin jelenlétében hidrogén-klorid molekulát veszítenek [65], valamint fém-karbén komplexek, amikből fotolízissel jön létre a kumulén [66]. Továbbá az α- diazokarbonil-származékok Wolff-átrendeződése során magas hőmérsékleten termikusan vagy mikrohullámú besugárzás hatására vagy akár fotokémiai körülmények között alakul ki a ketén [67]. 36. ábra: Ketének lehetséges in situ előállítási módjai 19

21 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalmi összefoglalás A Staudinger-féle laktámképződés sztereoszelektivitásának vizsgálata elterjedt kutatási terület volt az elmúlt évtizedekben [68-76]. A reakció során több befolyásoló tényező alakíthatja a képződő cisz-transz izomerek arányát. Ezek a faktorok lehetnek az adagolás sorrendje [68], az oldószer [70,71], a szubsztituensek sztérikus és elektronikus jellemzői [63d,72,73], a bázis [74] és a hőmérséklet [75]. Megfigyelték, hogy amennyiben savkloridot csepegtetnek az imin és trietil-amin oldatához, a cisz izomer a fő- vagy kizárólagos termék. a azonban trietil-amint adagolnak az imin és a savklorid oldatához, akkor épp ellenkezőleg, főleg transz laktám keletkezik. Utóbbi esetben feltételezhető, hogy a savklorid a közvetlen acilező ágens, míg az első adagoláskor a ketén kialakulását valószínűsítik [68,69d,71]. yílt láncú iminek és ketének reakciójában Cossio és munkatársai megállapították, hogy az esetek többségében, ha E iminre a ketén exo irányból támad, akkor cisz laktám keletkezik, míg Z iminből transz. Az exo-endo támadást a ketén és az imin szubsztituenseinek méretére, azaz sztérikus hatásokra vezették vissza. Az ettől eltérő eredményeket a gyűrűzárás sebességével magyarázzák, ami szerint a gyors gyűrűzárás cisz termékhez vezet, míg a lassú reakció lehetőséget ad arra, hogy az acilcsoport átfordulása után transz laktám keletkezzen [73b]. A ketén és az imin szubsztituensei elektronikusan is befolyásolhatják a reakció sztereoszelektivitását. A ketén elektronküldő (EDG) és az imin elektronszívó (EWG) helyettesítői javarészt a cisz laktám kialakulásának kedveznek (aktivált ketén és imin), míg ha a ketén α- szénatomja elektronban szegény, azaz kevésbé nukleofil és/vagy az imin-szénatom elektrofilitása nő, úgy nagyobb részt a transz termék keletkezik [63d,72,73]. Az elektronikus hatások vizsgálata során kapcsolatot találtak a szelektivitás és a emmett-konstansok között is. Eszerint, ha az imin benzilcsoportján elektronszívó helyettesítő található, javarészt transz termék keletkezik, míg az elektronküldő szubsztituens a cisz laktám képződését segíti [69d]. A diasztereomer felesleget (d.e.) összefüggésbe hozták az ikerionos intermedier stabilitásával és a szubsztituensek méretével is. Amennyiben az oldószer poláris és stabilizálja az intermediert, úgy megnő a diasztereomer felesleg mind cisz, mind transz főtermék képződése esetén. Ennek oka, hogy gátoltabbá válik az acilcsoport rotációja, megnő az átfordulás aktiválási gátja [71]. Megfigyelték, hogy az alacsony és középmagas hőmérséklet (-78 C ~70 C), a nagy térkitöltésű szubsztituensek és az aktivált ketének esetén a gyűrűzárás gyors lépés, ami így többségében cisz laktám keletkezésével jár. Ezzel ellentétben a magas hőmérséklet (~80 C 150 C) valamint a sztérikusan kis szubsztituensek lehetőséget biztosítanak az acilcsoport rotációjára, ami általában a termodinamikailag stabilabb transz alak képződésének kedvez [69d,73b,75,77]. Az alábbi táblázat összefoglalva tartalmazza a Staudinger-reakció sztereoszelektivitásának befolyásoló tényezőit (1. táblázat). 20

22 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalmi összefoglalás Befolyásoló tényezők cisz transz Ketén szubsztituens EDG EWG Imin szubsztituens EWG EDG Imin benzilcsoport szubsztituens EDG EWG Acilező ágens ketén savklorid őmérséklet ( C) Szubsztituensek mérete nagyobb kisebb Gyűrűzárás relatív sebessége gyors lassú Exo támadás E iminre Z iminre 1. táblázat: A Staudinger-reakció sztereoszelektivitásának befolyásoló tényezői A reakció lehetséges mechanizmusának igazolására és modellezésére további kísérletek is történtek. Lynch és munkatársai alacsony hőmérsékletű Fourier-transzformációs IR technika segítségével követték a reakciót. Igazolták, hogy tercier-amin jelenlétében megfigyelhető a ketén jelenléte a reakcióelegyben, ami alátámasztja azt az elméletet, ami a ketént tekinti aktív reagensnek [76]. Cossio, Lecea és kutatócsoportjuk többek között MP2/6-31G* számításokat végzett, figyelembe véve a diklórmetán oldószerhatását [73]. Célul tűzték ki annak alátámasztását, hogy a Staudingerreakció nem egylépéses (koncertikus) gyűrűzárás, hanem két lépésből álló folyamat (37. ábra). 37. ábra: Általános ábra feltételezett két reakcióútra Eredményeik alapján a koncertikus cikloaddíció helyett kétlépéses reakciómechanizmust javasoltak, amiben az első lépés a kumulén (67) addíciója az imin (68) nitrogénatomjára, létrehozva egy ikerionos intermediert (69). Ezt követően történik a gyűrűzárás a két szénatom között az enolát intramolekuláris nukleofil addíciójaként az imin-szénatomra. A modellezett reakciót alacsony hőmérsékleten (-78 C szobahőmérséklet) végezték, és cisz terméket (70) kaptak. A transz szerkezet kialakulását nem mutatták ki, mindazonáltal a köztitermék (69) konjugált kettős kötés rendszerén lejátszódó intramolekuláris [2+4] cikloaddíciójának köszönhetően egy hatos gyűrűs -laktám (71) kialakulását szintén kedvezőnek találták (38. ábra). A kísérletek során mindkét terméket (70, 71) kinyerték a reakcióelegyből. 38. ábra: Laktámképződés [2+2] és [2+4] cikloaddícióval 21

23 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalmi összefoglalás ,3-Dipoláris cikloaddíciók Az 1,3-dipoláris cikloaddíciók a modern szintetikus szerves- és gyógyszerkémia klasszikus és széles körben alkalmazott reakciói. A reakció során egy dipolarofilból és egy 1,3-dipólból különféle öttagú gyűrűk alakíthatók ki [78]. Először 1963-ban uisgen írta le a vegyületek tipikus reakcióját. Elképzelése szerint egy cikloaddíciós reakció játszódik le, amely során a termék egy lépésben alakul ki, amikor két új σ kötés keletkezik két π kötésből. Ezt a mechanizmust szinkron vagy egylépéses mechanizmusnak hívjuk [79,80]. Ettől eltérően Firestone egy másik mechanizmus lehetőségét vetette fel. Szerinte a reakció első lépésében csak egy σ kötés keletkezik és egy köztitermék. A második lépésben ez a köztitermék alakul át még egy kötés létrejöttével [81]. A 39. ábra bemutatja a két reakcióút közti különbséget. 39. ábra: 1,3-Dipoláris cikloaddíció két lehetséges mechanizmusa A cikloaddícióval előállítható öttagú heterociklusok lehetnek pirazolok, triazolok, tetrazolok, oxadiazolok, tiazolok, tiatriazolok, szelenadiazolok, foszfadiazolok és ezek telítetlen, illetve különböző gyűrűkkel kondenzált származékai (40. ábra) [82]. 40. ábra: Példák 1,3-dipoláris cikloaddícióval előállított öttagú heterociklusokra 22

24 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalmi összefoglalás A reakciókban alkalmazott 1,3-dipólok az allil-anionnal izoelektronos vegyületek. Két típusuk van: megkülönböztetünk allil- és propargil-allenil-jellegű dipólokat. Munkám során az utóbbi típusba tartozó nitril-oxidokkal és nitril-iminekkel foglalkoztam [83]. Reakciókészségüket a mezomer határszerkezeteikben különféleképp polarizált C- és -A kötések okozzák (41. ábra). 41. ábra: Az 1,3-dipólok határszerkezetei Az általunk vizsgált nitril-oxidok és nitril-iminek esetén oxazolok, diazolok, oxadiazolok, triazolok és telített változataik alakíthatók ki [84]. Ezek a heterociklusok lényeges szintetikus intermedierek, jelentős szerepet játszanak számos biológiailag aktív természetes anyag [85], alkaloidok [86], kémiailag módosított oligonukleotidok [87], peptidek [88] és egyéb farmakológiailag hatékony vegyületek [89] vagy elterjedt gyógyszerhatóanyagok [90] előállításában. A nitril-oxidok felhasználására szolgál példaként az eneantiomertiszta (+)-epilupinin [(+)- epilupinine] alkaloid (74) totálszintézisének egyik kulcslépése, egy intramolekuláris gyűrűzárás (42. ábra) [86a], illetve a pirrolidinoindolin alkaloidok (77) előállításának egyik lehetséges alaplépése, amely során metilén-oxindolok (75) [3+2]-cikloaddíciójában oxa-spirooxindolok (77) képződnek (43. ábra) [86b]. 42. ábra: A (+)-epilupinin szintézis kulcslépése 43. ábra: xa-spirooxindindolok szintézise nitril-oxid alkalmazásával 23

25 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalmi összefoglalás A nitril-iminek felhasználására példa a szív- és érrendszerre ható gyulladásgátló tulajdonságú [1,2,4]triazolo[3,4-a]izokinolinok (80) Elwan és munkatársai által 1996-ban megvalósított szintézise, amelyben a dipolarofilt (78) és a dipólt (79) trietil-amin jelentlétében tetrahidrofuránban reagáltatták (44. ábra) [89a]. 44. ábra: [1,2,4]Triazolo[3,4-a]izokinolin-származék előállítása 1,3-Dipólok előállítása Az 1,3-dipólok általában instabil vegyületek, így azokat legtöbb esetben prekurzoraikból in situ állítják elő a reakcióban [84a] itril-iminek és hidrazonoil-halidok előállítása uisgen 1964-ben írta le nitril-iminek és izocianátok, illetve azometinek reakcióját. 2,5- Diszubsztituált tetrazolokból (81) termolízissel, illetve hidrazonoil-kloridokból (82) trietilaminnal szabadította fel a nitril-imineket (83) (45. ábra) [96]. 45. ábra: uisgen módszere Manapság a hidrazonoil-halidokból történő előállítás a legelterjedtebb, hiszen trietilaminnal szobahőmérsékleten megvalósítható és a reakció végén a képződött só (Et3 Cl) egyszerűen eltávolítható [84b,85a]. A hidrazonoil-halidok létrehozására több módszert is kidolgoztak a 80-as évektől napjainkig ben Rector és csoportja hidrazidokból (84) klórgáz (46. ábra/a) vagy foszforpentaklorid (46. ábra/b) segítségével állította elő a kívánt vegyületeket (82) [97]. A reakciókat jó termeléssel valósították meg, de a körülmények és az alkalmazott reagensek, oldószerek mérgező és ártalmas tulajdonságai miatt többen más módszert kerestek. 24

26 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalmi összefoglalás 46. ábra: Rector módszere 1984-ben Rowe enyhébb, ám nem olyan hatékony módszerrel Appel-reakcióban trifenilfoszfin és széntetraklorid reagensekkel állította elő 82 hidrazonoil-kloridot (47. ábra) [98]. 47. ábra: Rowe módszere 1996-ban Patel és munkatársai hidrazonokból (84) Corey-Kim-reagenssel kapták a nitrilimin prekurzorokat (82a, b) (48. ábra) [99]. 48. ábra: Patel módszere itril-oxidok előállítása itril-oxidok előállítása leggyakrabban nitrovegyületekből illetve aldehidekből képzett oximokból történik ban Mukaiyama és oshino írták le a szintézis egyik módszerét 85 nitrovegyületből és metil-izocianátból (87) kiindulva, amelynek mechanizmusa a következő: a nitrovegyület (85) α- szénatomjáról trietil-amin hatására proton hasad le, majd az így keletkezett 86 intermedier metilizocianáttal (87) reagál. A keletkező 88 addíciós vegyület átrendeződése és bomlása után 91 kationt szolgáltatja, amelyből újabb protonvesztéssel alakul ki a kívánt nitril-oxid (92) (49. ábra) [91]. 25

27 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalmi összefoglalás 49. ábra: Mukaiyama és oshino módszere 1980-ban owe, Liu és Shelton számolt be hidroximinoil-kloridok báziskatalizált eliminációs reakciójáról. A reakció során benzaldehidből (93a) hidroxil-amin-hidrokloriddal képzett 94a oxim α-szénatomját klórozták -klórszukcinimiddel (CS). A 95a vegyület hidroxilcsoportjának protonját bázis segítségével eltávolították, aminek hatására a nitrogénatom nemkötő elektronpárja belső nukleofil támadást hajt végre egyidejűleg a klóratom lehasadásával, és így jutottak el 92a nitril-oxidig (50. ábra) [89a,92]. 50. ábra: owe és munkatársai módszere Újabb 20 év elteltével 2000-ben Carreira és munkatársai egy újabb szintézisutat dolgoztak ki. Trialkil-klórszilánnal reagáltatták 96 hidroxilamidot nátrium-hidrid jelenlétében, majd a keletkezett 97 -szililezett hidroxámsavat trietil-aminnal és trifluormetánszulfonsav-anhidriddel bontva kapták meg 98 intermedieren keresztül 92a nitril-oxidot (51. ábra) [93]. 26

28 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalmi összefoglalás 51. ábra: Carreira módszere További lehetőség oximokból nitril-oxidok képzésére 4Å molekulaszita [94] vagy nátriumjodidból és terc-butil-hipokloritból in situ előállított terc-butil-hipojodit alkalmazása [95] Tioamidok A tioamidok értékes intermedierek a szintetikus szerves kémiában [100]. A tioamidcsoport megtalálható továbbá számos széleskörűen alkalmazható farmakofórban, amelyek lehetnek ösztrogén-receptor antagonisták, gomba- és baktériumellenes szerek vagy aldóz-reduktáz inhibitorok [101]. Tioamidok előállítása A tioamidok előállítására sokféle módszer ismert, amelyek közül a legismertebbek a nitrilből, amidból, illetve oxovegyületekből és aminból kiinduló szintézisutak (52. ábra). itrilekből megvalósítható az előállításuk tioecetsavval [102],,-dialkil-ditiofoszfátokkal [103], difenil-ditiofoszfinsavval [104], nátrium-trimetilszililtioláttal [105], Dowex S-val [106] vagy nátrium-hidrogénszulfid dietil-amin-hidroklorid reagensekkel [107]. Savamidokból is jól ismert a szintézisük difoszfor-pentaszulfiddal [108], Lawesson-reagenssel [109], etilaluminiumszulfiddal [110] vagy bór-szulfiddal [111]. Közismert eljárás továbbá a Willgerodt-Kindler-reakció, amelyben elemi kén alkalmazásával alakítanak ki tioamidokat aminokból és oxovegyületekből [112]. 52. ábra: Sematikus ábra tioamidok lehetséges szintézisére 27

29 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalmi összefoglalás 2.8. Triazolok Az 1,2,4-triazolok fontos osztályát alkotják a heterociklusos vegyületeknek, így napjainkig számos származékuk szintézisét valósították meg [113] (53. ábra). Ezek egy része alacsony emlős toxicitású rovar-, gyom- vagy gombairtóként került alkalmazásra a mezőgazdaságban, mint például a fenbukonazol [114]. Más származékaik a gyógyszerhatóanyagok között mutattak jelentős hatást, mint migrén- (pl. rizatriptan) vagy gombaellenes szerek (pl. flukonazol) [115]. A torfimilast asztma és krónikus obstruktív tüdőbetegség (CPD) ellenes szerként került forgalomba inhalátorokban [115g]. Az 1,2,4-triazolok a szintetikus szerves kémiában is fontos szerepet töltenek be, hiszen egyes alkil- és ariltriazólium sók az ionos folyadékok új generációját alkotják [116], illetve belőlük -heterociklusos karbének állíthatók elő, amik számos katalitikus reakcióban alkalmazhatók ligandumként [117]. 53. ábra: 1,2,4-Triazolgyűrűt tartalmazó farmakológiailag, vagy szintetikusan fontos vegyületek 1,2,4-Triazolok előállítása Az 1,2,4-triazolok előállítására számos különböző szintetikus módszer létezik (54. ábra), amelyek közül a legáltalánosabbak a hidrazin, illetve savhidrazid reagenseket alkalmazó reakcióutak [118]. Amidok, tioamidok és szulfanilszármazékok savas, illetve bázikus közegben vagy higany és ezüst sók jelenlétében reagálnak savhidrazidokkal [119]. alogénezett gyűrűs vegyületek hidrazinos reakcióját követő savak, illetve ortoészterek acilezésével kondenzált triazolok hozhatók létre [120]. A gyűrűzárási lépést elősegítik a savas körülmények vagy foszforoxi-klorid alkalmazása [121]. Aldehidek és hidrazin reakciója esetén egy aldimin keletkezik. Ekkor az intramolekuláris gyűrűzárást réz(ii)-klorid [48], [bisz(trifluoracetoxi)jód]benzol [122] vagy klóramin-t gyorsíthatja [123]. További módszer a nagy reaktivitású klórmetoxidiazolok kondenzációja etilén-diaminokkal és a keletkező amidin 28

30 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalmi összefoglalás gyűrűzárása ciklodehidratálási reakcióban [124]. Szintén 1,2,4-triazolszármazékok alakíthatók ki 1,2,4-oxadiazolok ARRC átrendeződésével hidrazin jelenlétében [125]. Az aldehidek és amidok mellett nitrilekből is képezhetők 1,2,4-triazolok, például aril-nitrilek és amidinek réz katalizált oxidatív kapcsolási reakcióban [126]. Lehetséges továbbá diacilhidrazidok reakciója különféle aminokkal [127] vagy 1,3,5-triazinok gyűrűszűkülése hidrazin jelenlétében [128]. ximok és hidrazonoil-halogenidek cikloaddíciós reakciója szintén egy hatékony útja az 1,2,4- triazolok kialakításának [129]. 54. ábra: Sematikus ábra 1,2,4-triazolok kialakítására 29

31 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalmi összefoglalás 2.9. A Biginelli-reakció A Biginelli-reakció egy savkatalizált háromkomponensű reakció egy aldehid, egy karbamidszármazék és egy dioxovegyület között [130]. Pietro Biginelli fedezte fel 1891-ben, segítségével 3,4-dihidropirimidin-2(1)-onokat állított elő, amik farmakológiai szempontból is értékes vegyületek, hiszen kalcium csatorna modulátorként, vérnyomáscsökkentőként és α1 adrenalin receptor antagonistaként viselkedhetnek [131]. A reakció megvalósítható mind Lewis- [130c,132], mind Brønsted savakkal [133], illetve található példa ionos folyadékban [134], szilárd fázison végbemenő [135], valamint enzimkatalizált Biginelli-reakcióra is [136]. A reakció mechanizmusára két lehetőséget vázoltak eddig (55. ábra). Az első esetben a dioxovegyület és az aldehid aldol-kondenzációja a kezdeti reakció amelynek addíciós lépése az egész folyamat sebességét meghatározza, majd az így keletkező intermedier protonálódik, vizet veszít, és ezt követően addícionálódik rá a nukleofil karbamid. Ezután újabb vízvesztéssel alakul ki a végtermék pirimidinon-származék [137]. A másik út az aldehid és a karbamid addíciójával kezdődik, második lépése szintén savkatalizált vízvesztés, majd az így kialakult intermedier és a dioxovegyület addícióját követi egy ciklokondenzációs lépés [138]. 55. ábra: A Biginelli-reakció két feltételezett mechanizmusa 30

32 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka 3. Saját munka 3.1. Alapvegyületek előállítása 3,4-Dihidro-β-karbolinok és 6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridinek előállítása A cikloaddíciós reakciók kiindulási vegyületeit az irodalmi módszereknek megfelelően állítottuk elő triptaminból (28) vagy hangyasavval képzett sójából (99), illetve 2-tieniletil-aminból (46). Az 1--3,4-dihidro-β-karbolin esetén triptamin-formiátból (99) indultunk ki. Ezt 180 Con megömlesztettük, majd a keletkező vizet lepároltuk róla. Az így előállított b-formil-triptamint (24a) acetonitrilben foszforoxi-kloriddal reagáltatva 98%-os termeléssel kaptuk az 1--3,4- dihidro-β-karbolint (25a) (56. ábra) [139]. 56. ábra: Az 1--3,4-dihidro-β-karbolin előállítása A többi modellvegyületet a kétféle aminból (28, 46) kiindulva két lépésben állítottuk elő. Triptamint (28) vízmentes etanolban feloldottunk és szobahőmérsékleten hozzáadtuk a megfelelő savanhidridet (57. ábra). A reakcióelegyet 20 perc elteltével feldolgozva az b-aciltriptamint (24b-f) tiszta kristályos formában kaptuk magas termeléssel (2. táblázat) [33]. 57. ábra: Az b-acil-triptaminok előállítása R Termelés (%) Me (b) 93 Et (c) 80 Pr (d) 76 i-pr (e) 75 Ph (f) táblázat: Termelési adatok b-acil-triptaminokra A tienopiridinek előállításához a 2-tieniletil-amint (46) diklórmetánban oldottuk, szobahőmérsékleten trietil-amint adtunk hozzá savmegkötőként, majd 0 C-on becsepegtettük a megfelelő savklorid diklórmetános oldatát (58. ábra). A reakcióelegyet fél óráig kevertettük 31

33 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka szobahőmérsékleten, majd feldolgoztuk. Az acilezett termékeket (47a-c) a triptamidokhoz (24bf) hasonlóan magas termeléssel kaptuk (3. táblázat). 58. ábra: Az acilezett 2-tieniletil-aminok előállítása R Termelés (%) Me (a) 89 Cy (b) 99 Ph (c) táblázat: Termelési adatok az acilezett 2-tieniletil-aminokra A fentiek szerint előállított vegyületeket (24b-f, 47a-c) toluolban foszforoxi-kloriddal reagáltatva, közepes termeléssel kaptuk az 1-es szénatomon szubsztituált 3,4-dihidro-βkarbolinokat, illetve jó termeléssel a 6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridineket (25b-f, 47a-c) (59. ábra, 4. táblázat) [33,54]. A karbolinok (25a-f) kristályos anyagok, a tienopiridinek esetén az alkil szubsztituált származékok (48a, b) folyadékok, míg a fenilcsoporttal helyettesített tienopiridin (48c) szilárd. 1 A termelések közti eltérés oka, hogy a karbolinszármazékok esetén kromatográfia nélkül, kristályosítással nyertük ki a tiszta termékeket, míg a tienopiridin-származékokat kromatográfiával tisztítottuk R Termelés (%) Me (b) 41 Et (c) 30 Pr (d) 53 i-pr (e) 33 Ph (f) 38 Me (a) 85 Cy (b) 76 Ph (c) ábra: A szubsztituált 3,4-dihidro-β-karbolinok és 6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridinek előállítása 4. táblázat: Termelési adatok szubsztituált 3,4- dihidro-β-karbolinokra és 6,7-dihidrotieno[3,2- c]piridinekre 1 A tanszéki kutatócsoportban sikerült egy újabb, one-pot módszert is kidolgozni 3,4-dihidro-β-karbolinok előállítására. Az amint és a megfelelő savat T3P (propilfoszfonsav ciklikus hármas anhidridje) reagens jelenlétében mikrohullámú reaktorban melegítve 1,5-2 óra alatt jó termeléssel alakíthatók ki β-karbolinok. Az eredményekből közlemény készül. 32

34 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka 1-Aril-β-karbolin-3-karbaldehidek előállítása A hármas helyzetben aldehidcsoportot tartalmazó β-karbolin (105) szintéziséhez racém triptofán (100) volt a kiindulási vegyületünk. A triptofán (100) metanolos szuszpenziójához tionilkloridot adtunk és egy napig szobahőmérsékleten kevertettük. Így jutottunk 89%-os termeléssel 101 metilészterhez [140]. Az észtert aromás aldehidekkel Pictet-Spengler-reakcióba vittük diklórmetánban, trifluorecetsav jelenlétében [141]. A reakciót szobahőmérsékleten végeztük elkerülve a reakcióelegy melegítésével járó sok bomlástermék képződését. A várt tetrahidro-βkarbolin észtereket (102a-f) jó és kiváló termeléssel (68-96%) kaptuk. A szintézisút következő lépésében a karbolinváz C-gyűrűjét aromatizáltuk. Erre az irodalomban leírtak alapján három módszert próbáltunk ki. A kénporral xilolban [141,142], illetve 10% -os Pd/C-nel szintén xilolban történő aromatizálás [143] nagyjából ugyanazzal az eredménnyel (50-60%) szolgált, de a legjobb termeléseket (74-83%) 2-jódoxibenzoesav (IBX) alkalmazásával értük el [144]. Bár az aromás észter (103a-f) redukciójára az irodalomban lítium-tetrahidrido-aluminát [145] és lítiumtetrahidrido-borát [143] reagensek ismertek, illetve egy szabadalom említ nátrium-tetrahidridoborátot is [146], a kutatócsoportban korábban már bevált kalcium-kloriddal nátrium-tetrahidridoborátból in situ létrehozott kalcium-tetrahidrido-borátot alkalmaztuk szobahőmérsékleten diklórmetán és etanol elegyében. A szinte kvantitatív termeléssel (95-98%) kapott alkoholokat (104a-f) ezután aktív mangán-dioxid [143] segítségével oxidáltuk 105a-f β-karbolin-3- karbaldehidekké. Így az ötlépéses szintézist 27-51%-os össztermeléssel hajtottuk végre (60. ábra, 5. táblázat). A legtöbb vegyület oldhatósága igen gyenge, különös tekintettel a 4-nitrofenilcsoporttal helyettesített karbolinokra (5. táblázat, 4. sor). A 103e vegyület esetén a redukciós és az oxidációs lépés között oldhatósági problémák miatt csak olyan mennyiségben nyertük ki tisztán az alkoholt (104e), ami az új vegyület jellemzését lehetővé tette, így ott a két lépésre együtt adtuk meg a termelést. Az előállított vegyületek közül 104a, b, d, e alkoholok és az összes aldehid (105a-f) új vegyület. A reakciók követése VRK és PLC-MS módszerrel történt, a termékek azonosítása és jellemzése IR, MR spektroszkópia, illetve nagyfelbontású tömegspektrometria segítségével történt. 33

35 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka 60. ábra: A β-karbolin-karbaldehidek ötlépéses szintézise Sor R 102 [%] 103 [%] 104 [%] (t) 105 [%] (t) Σ 1 a Ph (24ó) 79 (30p) 51 2 b 4-Me-C (24ó) 86 (30p) 38 3 c 4-Cl-C (48ó) 87 (2ó) 45 4 d 4-2-C (48ó) 60 (30p) 27 5 e 1,3-benzodioxol-5-il (24+1ó) 40 6 f 2-tienil (24ó) 84 (30p) táblázat: Termelési és reakcióidő adatok a β-karbolin-karbaldehidek ötlépéses szintézisére 34

36 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka 1,3-Dipólok előállítása A nitril-imin prekurzorok előállítása A nitril-iminek képzéséhez hidrazonoil-kloridok előállítására volt szükségünk. Első lépésben a fenilhidrazin-származékokat (106) reagáltattunk benzoil-kloriddal (107) dietiléterben 0 C-on trietil-amin savmegkötő jelenlétében. A félórás reakció végeztével a reakcióelegyből szűréssel távolítottuk el a terméket (84a, b), majd etanolból átkristályosítottuk. A hidrazidok (84a, b) továbbalakítása Appel-reakcióban trifenilfoszfin és széntetraklorid reagensekkel történt. Acetonitrilben forraltuk a reaktánsokat, majd 4 óra elteltével az elegyeket bepároltuk, és oszlopkromatográfival tisztítottuk, aminek eredményeként jó termeléssel jutottunk hozzá a várt hidrazonoil-kloridokhoz (82a, b) (61. ábra) [98]. 61. ábra: -fenil-benzol-karbohidrazid és -fenil-benzol-karbohidrazonoil-klorid előállítása A nitril-oxid prekurzorok előállítása A 4-fluor- és 4-klórbenzaldehidet (93b, c) jeges vizes etanolban hidroxil-aminhidrokloriddal reagáltattuk nátrium-hidroxid jelenlétében. A reakcióelegy feldolgozása után 60%- os és 96%-os termeléssel kristályosítottuk ki a megfelelő oximot (94b, c). Ezután a terméket dimetil-formamidban oldottuk és -klórszukcinimidet (CS) adagoltunk hozzá. A várt 4-fluor- és 4-klór--hidroxi-benzol-karboximidoil-kloridot (95b, c) 69%-os és 87%-os hozammal kaptuk (62. ábra) [92]. 62. ábra: A 4-fluor--hidroxi-benzol-karboximidoil-klorid előállítása 35

37 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka ,4-Dihidro-β-karbolinok és 6,7-dihidrotienopiridinek reakciója 1,3- dipólokkal [ ] 3,4-Dihidro-β-karbolinok és 6,7-dihidrotienopiridinek reakciója nitriliminekkel [ ] Kísérleti eredmények Mindkét kiindulási vegyületnek választott heterociklust a 3,4-dihidro-β-karbolinokat (25a, b, d-f) és 6,7-dihidrotienopiridineket (48a-c) elsőként -fenil-benzol-karbohidrazonoilkloriddal (82a) reagáltattuk diklórmetánban trietil-amin jelenlétében szobahőmérsékleten (63. ábra). A reakciót VRK-val követtük, lejátszódása és feldolgozása után a nyerstermékeket kromatográfiás módszerrel tisztítottuk. A várt diazaharmicin- (108a-e) és tetrahidrotienotriazolopiridin (109a-c) származékokat 70-99%-os termeléssel izoláltuk (6. táblázat). Megfigyeléseink szerint a kisebb térkitöltésű szubsztituenst (, Me, Pr) tartalmazó vegyületek (25a, b, d, 48a) reakciójakor egy ekvivalens reagens (82a), míg izopropil-, ciklohexilés fenilcsoport esetén (25e, f, 48c) másfél-két ekvivalens hidrazonoil-klorid (82a) volt szükséges a kiindulási anyagok teljes átalakításához (6. táblázat). 63. ábra: A 3,4-dihidro-β-karbolinok és 6,7-dihidrotienopiridinek reakciója -fenil-benzol-karbohidrazonoilkloriddal Termék R Reagens (ekv.) Termelés (%) 108a b Me d Pr e i-pr f Ph a Me b Cy 1, c Ph 1, táblázat: Termelési adatok a kapott diazaharmicin- és tetrahidrotieno-triazolopiridin-származékokra 36

38 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka A 6,7-dihidrotienopiridinek (48a-c) esetén 82a mellett egy másik dipólt, az -nitrofenilbenzol-karbohidrazonoil-kloridot (82b) is reakcióba vittünk (64. ábra), így vizsgálva a hidrazonoil-klorid helyettesítésének hatását. A reakciókat a korábbiakkal megegyező körülmények között végeztük. Másfél ekvivalens reagens alkalmazása esetén értünk el teljes konverziót. Az elektronszívó nitrocsoport jelentősen gyorsította a reakciót, egy nap helyett húsz perc is elég volt a termékek (110a-c) képződéséhez. A várt tetrahidrotieno-triazolopiridineket kiváló termeléssel (88-99%) nyertük (7. táblázat). 64. ábra: A 6,7-dihidrotienopiridinek reakciója -nitrofenil-benzol-karbohidrazonoil-kloriddal Termék R Termelés (%) 110a Me b Cy c Ph táblázat: Termelési adatok a kapott és tetrahidrotieno-triazolopiridin-származékokra A tienopiridinek (48a-c) reakcióiban mindkét reagens (82a, b) esetén a metilcsoportot tartalmazó vegyületekkel értük el a legalacsonyabb termelést (a, 76%, 88%). Ezt követte a ciklohexil helyettesítő (b, 82%, 96%), és fenilcsoporttal ment végbe legjobban (c, 87%, 99%) a reakció, bár a termelések közti különbség 11%-on belüli. Erre a tendenciára magyarázatul szolgálhat, hogy a tienopiridin C= imin kettős kötése az alkilcsoportokkal enaminná alakulhat, amely vegyület, ha csak kis mennyiségben is van jelen a reakcióelegyben, reakcióba léphet a reagens molekuláival, és így mellékterméket hoz létre. A nitril-iminek enaminokkal történő reakciójára találunk analóg példákat az irodalomban [147]. Az enamin alakkal kialakuló C=C kötés jóval kevésbé reakcióképes, mint a C= kettős kötés, ami magyarázhatja a pár százaléknyi különbséget. A ciklohexilcsoport esetén az enamin forma létrejöhet ugyan, de a cikloalkán gyűrű sztérikusan még tovább gátolja a reakciót, míg a fenilcsoport már nem is teszi lehetővé az enamin szerkezet létrejöttét. A termékek azonosítása IR, MR spektroszkópiai, illetve tömegspektrometriai mérések segítségével történt. A pontos térszerkezetet két vegyület esetén (108d, 110c) egykristály növesztése után röntgendiffrakciós vizsgálattal igazoltuk. A tienopiridin-származék (110c) kristályában egy kloroform molekula is látható, aminek az lehet az oka, hogy a kristály az MR csőben képződött, miután a mérések felvételére alkalmazott deuterokloroform oldószer elpárolgott. 37

39 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka 65. ábra: 108d és 110c termékekről készült röntgendiffrakciós felvétel. 110c egy mól kloroformmal kristályosodott Elméleti számítások A reakció mechanizmusát számítógépes molekula-modellezéssel támasztottuk alá Gaussian 03 és Gaussian 09 programcsomagok alkalmazásával. A számításokat elekronsűrűségfunkcionál elmélet (Density Functional Theory, DFT) alkalmazásával három karbolinszármazékon (25a, b, f) vizsgáltuk B3LYP módszerrel, 6-31G(d,p) bázison. A 25-ből kialakuló 108 keletkezése két lépcsőre bontható reakció. Az első lépés, amely egyben a sebességmeghatározó is, az aktív reaktáns 1-fenil-2-(fenilmetiliumilidén)diazanid (83) dipól képződése 82a-ból. A második lépésben ez az aktív vegyület (83) lép reakcióba a β- karbolinnal (25) létrehozva 108 tetraciklust. Az elméleti számítások szerint 83 képződésének kedvező mechanizmusa a kloridion eliminációjával kezdődik egy viszonylag alacsony energiagáton keresztül (82aTS111). Ez egy intermediert (111) eredményez, ami a trietil-amin bázis hatására protont veszít a nitrogénatomjáról egy 120,7 kj/mol-os átmeneti állapoton (111TS83) keresztül. Az energiagáthoz általában tartozó 18 órás reakcióidő (szobahőmérsékleten) jó összhangban van a kísérletileg tapasztalttal (66. ábra/a). A 83 képződésére kiszámított és felvázolt másik lehetőséget (66. ábra/b) 112 intermedier igen magas energiaszintje miatt nem tartjuk valószínűnek. 66. ábra: Az aktív reagens kialakulása 38

40 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka Képződése után 83 reaktív dipól alacsony energiájú átmeneti állapoton keresztül igen gyors reakcióba lép 25 karbolinszármazékkal. A reakcióban R = (25a) és R = Ph (25f) esetén rögtön 108a, f termék keletkezik, míg R = Me (25b) esetén egy magas energiájú intermedier (113) észlelhető, amely 113TS108-on keresztül gyorsan alakul át 108b termékké (67. ábra, 8. táblázat, 1. diagram). A töltésviszonyokat vizsgálva azt az eredményt kaptuk, hogy az elektronküldő metilcsoport esetén kisebb a C1 atomon található pozitív töltés, mint a és Ph helyettesítők esetén. Úgy véljük, hogy a nagyobb töltés nagyobb vonzó hatást gyakorol a negatív nitrogénatomra, ami így gyorsítja a gyűrűzárást. (a) Me (b) Ph (f) 67. ábra: A diazaharmicin-származékok kialakulásának javasolt mechanizmusa TS TS ,0 21,2 33,9 incs incs 144,1 G 0,0 23,6 44,3 minimum minimum 117,8 0,0 14,2 27,7 63,7 60,0 132,9 G 0,0 22,6 45,5 36,8 33,0 95,7 0,0 8,2 25,2 incs incs 139,5 G 0,0 28,5 42,7 minimum minimum 104,9 8. táblázat: Entalpia () (kj/mol) és szabadentalpia (G) (kj/mol) értékek az átalakulásra 39

41 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka G (kj/mol) R = R = Me R = Ph 25TS108 25TS kj/mol TS108 3 kj/mol Reakciókoordináta kj mol diagram: Szabadentalpia görbe a átalakulásra A reakció két- és háromdimenziós potenciálfelületét vizsgálva szintén ez a következtetés vonható le (68. ábra). R = esetén (108a) 113 és 113TS108 vegyületekhez tartozó pontok nem stacionáriusak, nincs valódi minimum a felületen, amiből következik, hogy csak egy átmeneti állapot található (25TS108) a két tényleges minimum (25a+83 és 108a) között. Metil szubsztituens (25b) esetén azonban 113 egy reális intermedier, és a potenciálfelületen jól látható a lokális energiaminimumhoz tartozó völgy. A reakció potenciálfelületén (68. ábra) látható továbbá, hogy 108a és 108b termékekhez vezető piros vonallal jelölt utak nem egyenesek és diagonálisak, mint koncertikus mechanizmus esetén, hanem jelentős görbületet mutatnak, valamint jól illeszkednek egy ionos mechanizmusra jellemző görbére. Ezekből az adatokból arra következtetünk, hogy a reakció mechanizmusa újszerű, inkább ionos jellegű, kvázi kétlépéses, nem a klasszikus, 1,3-dipólokra jellemző koncertikus folyamat. 40

42 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka R = incs minimum R = Me Valódi minimum 68. ábra: Két- és háromdimenziós potenciálfelület (PES) 25TS108, 113, 113TS108-on keresztüli 25a, b a, b átalakulásra 41

43 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka 3,4-Dihidro-β-karbolinok és 6,7-dihidrotienopiridinek reakciója nitriloxidokkal [ , 186] Kísérleti eredmények egy ekvivalens nitril-oxiddal A nitril-iminek után egy másik dipóllal, nitril-oxiddal (92b, c) alakítottunk ki új gyűrűt 25a-c, e, f és 48a-c heterociklusokon. A karbolinokat 4-fluor--hidroxi-benzol-karboximidoilkloriddal (95b), a tienopiridineket 4-klór--hidroxi-benzol-karboximidoil-kloriddal (95c) reagáltattuk diklórmetánban trietil-amin jelenlétében szobahőmérsékleten (69. ábra). A reagensekből minden esetben egy ekvivalenst alkalmaztunk. A reakcióidők jelentős eltérést mutattak a két vegyület esetén. A β-karbolinok (25a-c, e, f) és 95b reakciója egy napot, a tienopiridinek (48a-c) és 95c nitril-oxid prekurzor reakciója a szubsztituensek méretétől függően percet vett igénybe. Metil helyettesítő esetén már 20 perc után teljes volt az átalakulás, míg a nagyobb térkitöltésű ciklohexil- és fenilcsoport másfél órás reakcióidőt kívánt. A termékeket (114a-e, 115a-c) 84-98%-os termeléssel izoláltuk (9. táblázat). A tetrahidrotieno-oxazolopiridinek termelési értékei között jelentős különbség nem látható, bár a nitril-iminek reakciói esetén megfigyelt metil-ciklohexil-fenil sorrend itt is felfedezhető. Ugyanakkor azt gondoljuk, hogy a nitril-iminekkel ellentétben, ezekben a reakciókban a nitril-oxid keményebb oxigénatomja az esetlegesen fellépő enamin alakkal nem lép reakcióba, hanem még inkább a polarizáltabb C= kötést részesíti előnyben. 69. ábra: A 3,4-dihidro-β-karbolinok és 6,7-dihidrotienopiridinek reakciója egy ekvivalens -hidroxi-benzolkarboximidoil-kloridszármazékkal 42

44 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka Termék R t Termelés (%) 114a 1 nap b Me 1 nap c Et 1 nap e i-pr 1 nap f Ph 1 nap a Me 20 perc b cex 90 perc c Ph 90 perc táblázat: Termelési adatok az oxazaharmicin-származékok képződésére Megfigyeltük, hogy 114e vegyület fél mól acetonitrillel kristályosodik, valamint a termogravimetriás mérések szerint a kötött oldószer felét olvadáspontja előtt veszíti el (98,6 ºC és 129,8 ºC között). A termékek szerkezetét IR, MR spektroszkópiával és tömegspektrometriával azonosítottuk. A pontos térszerkezet meghatározása érdekében 114b és 115c termékről röntgendiffrakciós felvétel is készült (70. ábra). 70. ábra: 114b és 115c pontos térszerkezete Elméleti számítások Ismervén, hogy a felhasznált vegyületeket a korábbiakkal megegyezően 1,3-dipoláris cikloaddíciókban alkalmazzák reagensként, a reakció lehetséges mechanizmusaként először az irodalomban elterjedtebb egylépéses utat feltételeztük [78]. A számítások során a 3,4-dihidro-βkarbolinok esetén -hidroxi-benzol-karboximidoil-kloridot (95a), míg a tienopiridinek esetén 4- klór--hidroxi-benzol-karboximidoil-kloridot (95c) alkalmaztunk reagensként. Eszerint 95a, c vegyületből trietil-amin hatására in situ keletkező nitril-oxid (92a, c) koncertikus folyamatban addícionálódna a karbolinok és tienopiridinek C= kettős kötésére, létrehozva a heterociklusok új D, illetve C-gyűrűjét. Ugyanakkor a korábbi tapasztalatok alapján figyelembe vettük a nitriliminek esetén számított kvázi kétlépéses, ionos utat is. A reakció eképpen feltételezett 43

45 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka mechanizmus-lehetőségeit a korábbiaknak megfelelően számítógépes molekula-modellezéssel terveztük alátámasztani. A számításokat két karbolin- (25a, b) és két tienopiridin-származékon (48a, c) végeztük el. Eredményeink alapján a kvázi kétlépéses utat valószínűsítjük. Így első lépésben az imin (25a, b, 48a, c) nitrogén atomjának nemkötő elektronpárja támad a nitril-oxid (92a, c) α szénatomjára, létrehozva 116a, b és 117a, c adduktot. Második lépésben az intermedier (116a, b, 117a, c) negatívan töltött oxigénje és a pozitív töltésű szénatom zárja a gyűrűt, és alakítja ki a tetraciklust (114 a, b, 115a, c). Ugyanakkor azt tapasztaltuk, hogy 116a, b és 117a, c ikerionos intermedierek nem stabilak, nem reális köztitermékek. A potenciális energiafelület metszetén, amelyet az imin szén- és a nitril-oxid oxigénatomja közti távolság változtatásával számítottunk, csak inflexiós pont található, nincs tényleges minimum (2. diagram). Potenciális energia ()kj/mol) ,4 1,9 2,4 2,9 3,4 C- kötéshossz (Å) 25a 25b Potenciális energia ()kj/mol) ,4 2,4 3,4 C- kötéshossz (Å) 48a 48c 2. diagram: A gyűrűzárási reakcióra számított potenciálfelület metszete Ebből arra következtetünk, hogy a gyűrűzárás rögtön megtörténik az első kötés létrejöttével egy időben, de mégsem koncertikusan. Eszerint 92a, c reaktív species képződése után egy alacsony energiájú, de a negatív entrópia tag miatti magas szabadentalpiájú átmeneti állapoton (25TS116, 48TS117) keresztül gyors reakcióba lép az iminekkel (25a, b, 48a, c), és szubsztituenstől függetlenül rögtön létrehozza 114 a, b és 115a, c termékeket (71. ábra, 10. táblázat, 3. diagram). A reakció sebességmeghatározó lépése ebben az esetben is a reagens (95a, c) aktív dipóllá (92a, c) alakulása. 44

46 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka 71. ábra: Az oxadiazol-származékok kialakulásának javasolt mechanizmusa R 25+92a 25-92a 25TS R 48+92c 48-92c 48TS (a) 0,0-17,4 102,8 0,0-7,0 114,3 Me (a) G 0,0 14, ,9 G 0,0 27, ,7 Me (b) 0,0-14,1 99,0 0,0-8,8 105,4 Ph (c) G 0,0 23, ,7 G 0,0 26, ,8 10. táblázat: Entalpia () (kj/mol) és szabadentalpia (G) (kj/mol) értékek az oxadiazol-származékok képződésére TS TS117 G (kj/mol) a R = R = Me 25-92a 110 kj/mol Reakciókoordináta 114'a,b G (kj/mol) c R = Me R = Ph 48-92c 101 kj mol -1 Reakciókoordináta 115a,c 3. diagram: Szabadentalpia (G) görbék az oxadiazol-származékok képződésére A 114a termék megfigyelt izomerizációja és bomlása Azt tapasztaltuk, hogy 114a vegyület oldatban különböző mértékben ugyan, de átalakul egy vele azonos molekulatömegű anyaggá, izomerré (118) (72. ábra). E vegyület szerkezetének megállapítására 1 -MR és 13 C-MR spektrumok felvételén kívül kétdimenziós CSY, SQC és MQC spektrumok is segítségünkre voltak. DMS-d6-ban az izomerizáció 4 nap után csak néhány százalékban történt meg, míg CDCl3-ban szintén 4 nap után már 95%-ban volt kimutatható az izomer vegyület (118). A 1 -MR spektrumokat összehasonlítva a legfeltűnőbb változás, hogy 114a 45

47 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka vegyület 1-es szénatomján található atomjának 6,80 ppm-nél megjelenő éles szingulet jele helyett 8,80 ppm-nél egy kiszélesedő, imincsoportra utaló sáv alakult ki. 72. ábra: 114a vegyület megfigyelt izomerizációja és bomlása Az izomer vegyület (118) szilikagélen vagy az LC-MS méréshez használt acetonitril-vízhangyasav elegyében lassan tovább bomlott. A bomlástermékek közül az irodalomban ismert 2,3,4,9- tetrahidro-1-β-karbolin-1-ont (119) sikerült izolálnunk. 2 Szerkezetét 1 -MR spektroszkópiával és MS méréssel igazoltuk. Az eredmények egyezést mutattak a más úton előállított ugyanezen vegyület spektrumaival [149], továbbá LC-MS analízis segítségével kimutattuk a 4-fluorbenzamidot (120), mint másik bomlásterméket, aminek egyértelmű azonosításához referens anyagot is felhasználtunk. A szubsztituált karbolinok (25b, d-f) és tienopiridinek (48a-c) esetén nem történt meg az előzőekben részletezett átalakulás, aminek oka, hogy a termékben a megfelelő gyűrűk annellációs pontjához metilvagy más csoport kapcsolódik, ami gátolja a gyűrű felhasadását Az izomerizáció és bomlás javasolt mechanizmusa Vizsgáltuk 114a szubsztituálatlan tetraciklus bomlásának lehetséges mechanizmusát is (73. ábra). A reakció valószínűleg az 2 atomon történő protonálódással kezdődik (114 a+ + ), és az ezt követő proton leadás a C11-ről vezet egy magas energiájú intermedierhez (121). Ezután egy intramolekuláris gyűrűfelnyílási reakció játszódik le 2 és 1 között 121TS118 átmeneti állapoton keresztül, ami egy amid-amidinszármazékot (118) eredményez. A 121 köztitermék szokatlanul 2 Corsaro és munkatársai 114a vegyülethez hasonló adduktoknál formális benzonitril vesztést figyeltek meg különböző oldószerekben, szobahőmérsékleten, néhány nap alatt, levegő jelenlétében [148]. 46

48 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka magas energiatartalmának okát vizsgálva arra a következtetésre jutottunk, hogy az összefüggésben lehet az oxadiazol gyűrűben létrejövő antiaromás nyolc -elektront tartalmazó rendszerrel. Az igen magas aktiválási energia (~200 kj/mol) magyarázattal szolgálhat a hosszú reakcióidőre (4 nap CDCl3-ban a 95%-os átalakulásig). A CDCl3-ban nyomokban jelen levő sav valószínűleg a proton transzfer reakció (114a 118) katalizátoraként szolgál, ezért az izomerizáció sokkal gyorsabb CDCl3-ban, mint a savmentes DMS-ban. Valószínűnek tartjuk, hogy a savas iniciálás után 114a+ + deprotonálódását egy másik 114a molekula bázikus nitrogénatomja segíti elő. A savkatalízis igazolására sósavas etil-acetátban oldottuk 114a tetrahidro-oxadiazolo-piridoindolszármazékot, amivel jelentősen gyorsítottuk az átalakulást. Savmentes etil-acetátban az izomerizáció nem játszódott le. Az amidin (118) megfigyelt gyors hidrolízise érthetővé válhat, ha vizsgáljuk a vegyület és a keletkező termékek úgynevezett amidicitását és imidicitását. Ezek az értékek az amidokban és imidekben található funkciós csoportokat jellemző mesterséges számok, amik a kötés stabilitására, reaktivitására utalnak. A 118 vegyületben található amid kötés amidicitása (AM) magas (120,3%), de utalva az instabilitására egy meglehetősen alacsony imidicitás (IM) értékkel rendelkezik (28,6%) [ ]. Ezzel ellenkezően mind 119, mind 120 bomlástermék stabil, magas amidicitási értékeket mutat (rendre 136,0% és 103,7%). A rezonancia-energiákat kiszámolva 120-ra (95,6 + 50,0 = 145,6 kj/mol) és a rezonancia energiák összegét véve 119, 120- ra (108,1 + 82,5 = 190,6 kj/mol) látszik, hogy jelentős mértékű energia szabadul fel (190,6 145,6 = 45,0 kj/mol) a bomlás során, ami magyarázatot ad a reakció hajtóerejére [ ]. Mivel a metil- vagy egyéb csoporttal helyettesített tetraciklus esetén a C11 atom deprotonálódása nem lehetséges, így a molekula relatív stabilitása érthető (11. táblázat, 4. diagram). 73. ábra: 114 a vegyület izomerizációjának és bomlásának javasolt mechanizmusa 47

49 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka R 25+92a 25-92a 25TS TS (a) Me (b) 0,0 17,4 102,8 75, ,5 289,9 G 0,0 14, ,9 104, ,0 302,7 0,0 14,1 99,0 G 0,0 23, ,7 11. táblázat: Entalpia () (kj/mol) és szabadentalpia (G) (kj/mol) értékek az a, b átalakulásra, az azt követő izomerizációra és bomlásra G (kj/mol) TS a 25-92a 110 kj/mol gyűrűzárás R = R = Me 114'a,b ,8 kj/mol amidin hidrolízis Reakciókoordináta 121TS kj/mol diagram: Szabadentalpia (G) értékek a 25+92a 114 a, b átalakulásra és 114 a termék izomerizációjára, illetve bomlására Kísérleti eredmények két ekvivalens nitril-oxiddal Vizsgáltuk a reakciót kétszeres mennyiségű karboximidoil-kloriddal (95b) is. A reagens mennyiségének növelése azért is volt indokolt, mert korábbi tapasztalatok és irodalmi analógiák [153] szerint a C= kettős kötésre történő addíciók esetén a második ekvivalens 1,3-dipól alkalmazása mivel a koncentráció és így a molekulák találkozásának valószínűsége nő gyorsítja a reakciót. Elsőként a 3,4-dihidro-β-karbolin (25a) reakcióját vizsgáltuk diklórmetánban trietil-amin jelenlétében két ekvivalens 4-fluor--hidroxi-benzol-karboximidoil-kloriddal (95b) (74. ábra). A reakcióidő nem csökkent, a reakcióelegyből a reagensfelesleg eltávolításához kromatográfiás tisztításra volt szükség, ami után 114a terméket 55%-os termeléssel izoláltuk. A termelés csökkenése az oxazaharmicin-származék (114a) korábban megfigyelt bomlásával magyarázható. 48

50 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka 74. ábra: Két ekvivalens 4-fluor--hidroxi-benzol-karboximidoil-klorid reakciója 3,4-dihidro-β-karbolinnal A szubsztituált karbolinok (25b, c, e, f) és két ekvivalens reagens (95b) reakciója során a várt oxazaharmicin-származékokon (114b-e) kívül egy érdekes triazol--oxid melléktermék (122b-e) képződését tapasztaltuk (75. ábra). 75. ábra: Két ekvivalens 4-fluor--hidroxi-benzol-karboximidoil-klorid reakciója 1-es helyzetben szubsztituált 3,4-dihidro-β-karbolinnal R (termékek) Tetraciklus (114a-e) (%) Triazol--oxid (122a-e) (%) (a) 55 ~2% (PLC-MS) Me (b) Et (c) 61 8 i-pr (d) Ph (e) táblázat: Termelési adatok két ekvivalens nitril-oxiddal történő reakció esetén Az 1-metil-, az 1-etil- illetve az 1-izopropil-3,4-dihidro-β-karbolin modellvegyületekből (25b, c, e) közel azonos termelést értünk el a tetraciklusokra (114b, c, d) (rendre 61%, 61% és 60%), valamint az utóbbi két esetben triazol--oxidokra nézve is (122c, d) (rendre 8% és 10%). Az 1-fenil-3,4-dihidro-β-karbolinból (25f) a termékek az előző három származékhoz képest nagyobb termeléssel keletkeztek (114e: 64%, illetve 122e: 33%). A metil szubsztituens esetén szintén magas termeléssel (35%) izoláltuk a kétszeres adduktot (122b). A szubsztituálatlan 49

51 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka karbolin (25a) esetén a reakcióelegyből PLC-MS segítségével ki tudtuk mutatni nagyjából 2%- ban a melléktermékével azonos molekulatömeget (Mr = 444,44), de izolálnunk kis mennyisége miatt nem sikerült. A melléktermékek (122b-e) szerkezetét szintén MR spektroszkópiával azonosítottuk. A pontos térszerkezetet ebben az esetben is röntgendiffrakciós vizsgálattal derítettük fel (76. ábra). émileg hosszabb kötést figyeltünk meg a főtermék (114b) (1) és (2) atomja között (1,44 Å, az átlagos 1,36 Å-mel szemben), ami hozzájárulhat ahhoz, hogy a melléktermék képződésekor többek között éppen ez a kötés hasad fel. 76. ábra: 122b pontos térszerekezete és 114b, 122b számozása Az 122b vegyület esetén látható, hogy az aromás gyűrűk egymásra párhuzamosan helyezkednek el, ezzel is stabilizálva a szerkezetet. A triazol--oxid gyűrűben a kötésszögek , a kötéstávolságok 1,33-1,37 Å között változnak, ami azt mutatja, hogy egy stabil, szintén nem feszült ötös gyűrű keletkezett. Feltételeztük, hogy a melléktermékek (122b-e) a megfelelő tetraciklusból (114b-e) keletkeznek egy második reagensmolekula (95b) reakciójával. Ennek igazolására a metilszubsztituenst tartalmazó oxazaharmicin-származékot (114b) reagáltattuk 95b nitril-oxid prekurzorral a korábbiakkal megegyező körülmények között. A reakció egy nap alatt 26%-os konverzióval játszódott le (77. ábra). 50

52 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka 77. ábra: Az oxazaharmicin-származék (114b) reakciója 4-fluor--hidroxi-benzol-karboximidoil-kloriddal (95b) Tienopiridinek esetén is elvégeztük a reakciót két ekvivalens reagenssel, de nem sikerült 122-vel analóg melléktermék előállítása sem a kiindulási tienopiridinekből (48), sem az oxadiazolotienopiridinekből (115). A mellékreakció hiányának magyarázatául szolgálhat, hogy a tienopiridinváz stabilitása nagyobb lehet, mint a piridoindol szerkezeté. Tieno[3,2-c]piridinek tieniletil-aminszármazékká történő gyűrűfelnyílási reakciójára irodalmi példa sem található, míg savas behatásra a karbolin gyűrűrendszer hasonló felhasadását már korábban is megfigyelték [154] A melléktermék kialakulásának javasolt mechanizmusa Az elméleti számításokat ebben az esetben is két karbolin- (114 a, b) és két tienopiridinszármazékon (115a, c) végeztük el. A modellezés azt mutatta, hogy a második addíció esetén a reagensmolekula (92a) orientációja szerint két út lehetséges, ami kétféle vegyülethez vezet (30. ábra). A magasabb energiatartalmú köztitermék egy oxadiazolo-oxadiazol -származék (123, 124), aminek képződése az oxazaharmicin (114 ) esetén épphogy exoterm folyamat (13. táblázat, 5. diagram), míg az oxadiazolo-tienopiridin esetén a kiindulási állapothoz képest endoterm (14. táblázat, 5. diagram). A 123 könnyen bomlik a kiindulási vegyületté (114 ), majd a C- és C- kötés egyidejű felhasadásával 114 TS125-ön keresztül 125 alacsonyabb energiatartalmú intermedierré alakul. A következő lépésben a kétszeres addukt (122 ) egy igen alacsony energiájú átmenti állapoton keresztül (125TS122 ) képződik, amelyben az -oxid nitrogénatomja hajt végre támadást a triptamin nitrogénjére. Számításaink alapján a tienopiridinek esetén ezt a második utat nem tartjuk valószínűnek, nem találtunk megfelelő átmeneti állapotot, ami a feltételezett intermedier, majd a triazol--oxid felé vezetne. Ezeket az eredményeket alátámasztja, hogy kísérletileg sem az oxadiazolo-oxadiazol - származékokat (123, 124) sem a tienopiridinek kétszeres adduktjainak jelenlétét nem sikerült kimutatnunk. 51

53 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka A kísérleti eredményekben mutatkozó különbségek ellenére a mechanizmus vizsgálata során jelentős eltértést nem tapasztaltunk a szubsztituálatlan és a metilcsoportot tartalmazó vegyületek között. 30. ábra: A kétszeres addukt kialakulásának javasolt mechanizmusa R a a 114 TS TS TS (a) Me (b) 0,0 34,7 69,3 34,5 72,0 59,0 58,9 202,5 G 0,0 6,1 109,2 11,7 112,3 59,8 55,5 195,7 0,0 36,6 73,5 22,2 76,2 57,6 57,0 190,6 G 0,0 7,5 115,2 3,62 119,3 58,2 56,1 191,4 13. táblázat: Entalpia () (kj/mol) és szabadentalpia (G) (kj/mol) értékek a karbolin kétszeres addukt kialakulására R a a 115TS Me(a) Ph (b) 0,0-9,0 62,6-52,7 G 0,0 27,1 116,0 9,5 0,0-6,1 72,6-51,3 G 0,0 33,5 128,5 16,3 14. táblázat: Entalpia () (kj/mol) és szabadentalpia (G) (kj/mol) értékek a tienopiridinre történő feltételezett kétszeres addícióra 52

54 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka 'TS 'TS125 G (kj/mol) '+92a 114'-92a TS122' R = R = Me 122' Reakciókoordináta TS124 G (kj/mol) a a R = Me R = Ph Reakciókoordináta 5. diagram: Szabadentalpia (G) (kj/mol) értékek a második nitril-oxid addícióra 53

55 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka ,4-Dihidro-β-karbolinok és 6,7-dihidrotienopiridinek Staudinger-reakciója [186, 188] Kísérleti eredmények I. A Staudinger-reakció segítségével a β-karbolin- és tienopiridinvázra egy kondenzált β- laktámgyűrűt terveztünk kialakítani. A β-laktámgyűrű hatásuk szempontjából is lényeges és elengedhetetlen építőeleme az antibiotikumok széleskörűen alkalmazott családjának, mint a penicillinek (I.), kefalosporinok (II.), penemek (III.) és karbapenemek (IV.) (78. ábra) [155]. Ezek az anyagok a Gram-pozitív baktériumok sejtfalának peptidoglikán szintézisét gátolják, ezzel akadályozva az egysejtűek szaporodását [156]. apjainkban is számos kutatás foglalkozik ezen anyagok hatásaival, szintézisével és újabb származékok előállításával [76,77,157]. 78. ábra: β-laktám antibiotikum családok Először négy 3,4-dihidro-β-karbolinszármazék (25b, c, e, f) és különféle ariloxiacetilkloridok (126a-e) reakcióját vizsgáltuk (79. ábra). A diklórmetánban oldott karbolin és trietil-amin elegyéhez 0 C-on csepegtettük két ekvivalens savklorid diklórmetános oldatát, majd hagytuk szobahőmérsékletre melegedni az elegyet. Metil- és etil szubsztituenst tartalmazó vegyületek (25b, c) esetén a reakcióban sok melléktermék keletkezett, amire magyarázatul szolgálhat a karbolinvázon könnyen végbemenő imin-enamin tautoméria és a létrejövő acilezett enamin alacsony stabilitása (lehetséges például a C-gyűrű felnyílása [154]). Emiatt végül modellvegyületnek a másik két karbolint, a nagyobb és stabilabb csoportokat tartalmazó 1- izopropil- és 1-fenil-3,4-dihidro-β-karbolint (25e, f) választottuk. A Staudinger-reakció igen gyorsan lejátszódott, perc alatt minden karbolin és savklorid esetén teljes konverziót értünk el. 79. ábra: A vizsgált 3,4-dihidro-β-karbolinok és ariloxiacetil-kloridok reakciója 54

56 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka Sor Termék R Ar Termelés (%) 1 127a 4-Cl-C b 2-2-C c i-pr 2,4-Cl2C d 4-Cl-2-2-C e naftalin-2-il a 4-Cl-C b 2-2-C c Ph 2,4-Cl2C d 4-Cl-2-2-C e naftalin-2-il táblázat: A reakciók termelési adatai A várt laktámokat elfogadható és jó termelésekkel nyertük (31-76%) (15. táblázat). Amennyiben a szubsztituens a nagyobb, fenilcsoport volt (25f), a termékeket (128a-e) javarészt alacsonyabb hozammal kaptuk (31-73% a 48-76% ellenében) (15. táblázat, sor az 1-5. sor ellenében). Ezek az eredmények összefüggésben állhatnak a csoportok közötti méretbeli különbséggel, illetve a sztérikus gátlás mellett egy elektronikus hatás is akadályozhatja a reakciót. A vegyületek természetes kötőpályáit kiszámítva (B) vizsgáltuk a töltéseloszlást egy feltétlezett intermedier molekulán belül (80. ábra). Ekkor azt tapasztaltuk, hogy az aromás helyettesítő esetén (f) az ábrán nyíllal jelölt szubsztituált szénatom relatív részleges pozitív töltése kisebb, így a gyűrűzárás elektronikus hajtóereje is gyengébb. 80. ábra: A feltételezett intermedier számított töltéseloszlása Az elvégzett reakciókban az adagolás sorrendjétől függetlenül kizárólag az a cikloaddukt keletkezett, amelyben a karbolin gyűrű szubsztituense és az acilcsoport syn helyzetű, tehát a reakció cisz szelektívnek bizonyult. A hivatalos nevezéktan szerint ugyan a molekula transz konfigurációjú, hiszen a karbolinváz magasabb rendű szubsztituens, de a két meghatározó helyettesítő helyzete syn, tehát maga a laktámgyűrű cisz. A reakció és a nyerstermék vizsgálata során az anti (transz) izomert nem sikerült kimutatni, de több különböző mellékterméket ( ) figyeltünk meg, amelyek szerkezetére PLC-MS és MR vizsgálatok segítségével következtettünk (81. ábra). Ezek közül az olefinszármazék (129) képződése a kiindulási vegyület (25e) imin-enamin tautomériájával értelmezhető. A fenil helyettesítő esetén ez nem lehetséges, hiszen a fenilcsoport szerkezete nem teszi lehetővé a kettős kötés átrendeződését. A gyűrűk 55

57 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka felnyílása a alfejezet végén már említett savas közeg, illetve eseteges víznyomok hatásával magyarázható. A melléktermékek keletkezése magyarázattal szolgálhat a teljes konverzió ellenére kapott alacsonyabb termelésekre. 81. ábra: A megfigyelt melléktermékek Annak igazolására, hogy a melléktermékek közül egyik sem a lehetséges transz izomer, vagy annak a PLC-MS-ben látható vízadduktja, preparatív folyadékkromatográfiás módszerrel a megfelelő molekulatömegű terméket kinyertük. A transz izomer helyett a feldolgozás után 134cből vízfelvétellel keletkező 130c gyűrűfelnyílt terméket izoláltuk 16%-os termeléssel (82. ábra). 82. ábra: A felnyílt gyűrűs melléktermék (130c) keletkezése Sikerült a laktám gyűrű kialakítását kiterjesztenünk az 1-ciklohexil-6,7-dihidrotieno[3,2- c]piridinre (48b) is. árom ariloxiaceti-kloridszármazékkal (126a, d, e) végeztük el a reakciót a korábbiakkal megegyező körülmények között (83. ábra). A kapott laktámokra (135a, d, e) a termelések rendre 61%-, 86%- és 61%-nak adódtak (16. táblázat), aminek oka az lehet, hogy a 4- klór-2-nitrofenoxi szubsztituens (d) növeli a savklorid reaktivitását, mivel az erős elektronszívó hatás elősegíti a metiléncsoport deprotonálódását. Ebben az esetben is kizárólag cisz cikloadduktokat kaptunk. 83. ábra: A vizsgált 6,7-dihidro[3,2-c]tienopiridin és ariloxiacetil-kloridok reakciója 56

58 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka Sor Termék R Ar Termelés (%) 1 135a 4-Cl-C d Cy 4-Cl-2-2-C e naftalin-2-il táblázat: Reakcióidő és termelési adatok a 48b 135a, d, e átalakulásra A termékek szerkezetét 1 és 13 C MR, IR spektroszkópiai és tömegspektrometriai módszerekkel azonosítottuk. Az MR mérések esetén a hozzárendeléseket E, CSY, SQC, MQC és MBC spektrumok alapján végeztük. A pontos térszerkezet felderítése érdekében 127a és 135a termékről röntgendiffrakciós felvétel készült (84. ábra). 84. ábra: A 127a és 135a vegyületről készült röntgendiffrakciós felvétel A röntgendiffrakciós eredmények szerint a kialakult laktámgyűrűk atomjai nagyjából egy síkban helyezkednek el, és mindössze 2-3 fokkal térnek el a planáris szerkezettől. Ez közel áll a különböző -laktám antibiotikumokban is fellelhető szögekhez, amelyek 3 és 6 közötti torziós szögben állnak. A pirido- és a laktámgyűrűk megfelelő torziós szögei érdekes módon közelebb állnak a penicillin V és G, mint a hatos gyűrűs kefalosporin megfelelő szögeihez [158]. Elméleti számítások I A reakció alapmechanizmusának vizsgálata A reakciómechanizmus modellezése érdekében számításokat végeztünk B3LYP/6-31G(d,p) szinten. Az első számításokkal a Staudinger-reakció alapvető mechanizmusát terveztük feltérképezni. Az ariloxiecetsavak reakcióját vizsgáltuk, alapvegyületnek a karbolinokat (25e, f) választottuk. Azt tapasztaltuk, hogy az izopropil- (e) és fenilcsoportok (f) esetén az adatok 2-7 kj/mol eltéréssel azonos görbéket és lefutást mutatnak, így az eredmények általánosíthatók a vizsgált vegyületcsoportra. A modellezés során a korábban javasolt kétlépéses reakcióút volt a kiindulási alapunk. Ezt igazolta, hogy dimetil-szulfoxid oldószerben végezve a reakciót egy nap után is csak 1-2%-os átalakulást figyeltünk meg PLC-MS segítségével. Ez a jelenség magyarázható a kétlépéses út során keletkező ikerionos intermedierek (136, 136 ) túlzott stabilizálódásával a poláris oldószerben (85. ábra). 57

59 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka 85. ábra: A reakcióban keletkező intermedier A kétlépéses mechanizmuson belül is két lehetséges reakcióutat tételeztünk fel 25e, f és 126a reakciójára. Az első lehetőség szerint a savklorid acilezi a karbolin nitrogénatomját, majd a következő lépésben egy trietil-amin molekula általi deprotonálódást követően történik a gyűrűzárás (I.). A második esetben a korábban hivatkozott utat vizsgáltuk [73,76], ahol a savkloridból kialakuló aktív ketén az acilező ágens (II.) (86. ábra). 86. ábra: A két vizsgált reakcióút I. Savklorid által végzett acilezés (87. ábra) Első lépésben egy szubsztitúciós reakció játszódik le a savklorid (126a) és a β-karbolin (25e, f) között egy kj/mol-os átmeneti állapoton (25TS137) keresztül. Ezt követően a jelen levő trietil-amin hatására 137e, f intermedier deprotonálódik egy kj/mol-os energiagát átlépésével (137TS136). A gyűrűzárást a karbolinváz pozitívan töltött szénatomja és a savcsoport negatív töltésű szénatomja közti vonzó hatás segíti elő. Ez a reakciólépés már igen gyors, a korábbiaknál jóval alacsonyabb aktiválási energiát igényel (7-18 kj/mol). Feltételezhető, hogy létezik olyan egyensúlyi folyamat, amelyben 136e, f intermedierről leválhat az acilcsoport, ami 58

60 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka magyarázatul szolgálhat arra, hogy Lynch és munkatársai miként figyelhették meg a ketén jelenlétét a reakcióelegyben [76]. 87. ábra: Az I. reakcióút II. Az in situ keletkező ketén által végzett acilezés Első lépésében a savklorid (126a) trietil-aminnal reagál, és egy hidrogén-klorid molekula kilépésével egy instabil ketén (138a) keletkezik egy kj/mol-os aktiválási energiájú átmeneti állapoton (126TS138) keresztül (88. ábra, 89. ábra). 88. ábra: A ketén kialakulása Ez az igen reaktív kumulén (138) végzi a karbolin nitrogénatomjának acilezését, majd egy töltésátrendeződés után 136e, f intermediert hoz létre, amely közös köztiterméke a két reakcióútnak. A következő lépésben az előző úttal azonos módon történik meg a gyűrűzárási reakció (89. ábra). 59

61 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka 89. ábra: A II. reakcióút Az 1-fenil-3,4-dihidro-β-karbolin (25f) reakciójára feltérképeztük a ketén által végzett acilezés háromdimenziós potenciálfelületét (PES), amelyet kétdimenziós projekciójával együtt mutatunk be (6. diagram). A felületen megfigyelhető, hogy a ketén által végzett acilezés egy igen alacsony gáton keresztül halad. A lépés mindössze 3 kj/mol aktiválási energiát igényel, ami várható eredmény az igen reaktív keténtől. 6. diagram: A 25f+126a 128a átalakulás potenciális energiafelülete és kétdimenziós projekciója Összességében azt a következtetést vonhatjuk le, hogy a vizsgált reakcióban mintegy 20 kj/mol-lal alacsonyabb aktiválási energiával jár a savklorid acilezése a karbolin nitrogénen, mint a ketén kialakulása a trietil-amin hatására. Attól függetlenül, hogy utóbbi esetben a ketén által végzett acilezés igen kedvező (3 kj/mol), mégsem ezt az utat javasoljuk, hiszen az aktív reagens kialakulása ~80 kj/mol energia befektetést igényelne, míg az acilezési reakció csak 60 kj/mol-os aktiválási gáton át megy végbe (7. diagram). 60

62 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka 7. diagram: Az I. és II. reakcióút energetikai összehasonlítása 25f kiindulási vegyület reakciója esetén 61

63 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka A reakció cisz termékhez vezető szelektivitásának javasolt mechanizmusa Az 1. táblázat alapján próbáltunk összefüggést találni a reakcióban résztvevő vegyületek és a megfigyelt sztereoszelektivitás között. A táblázatban kék színnel jelöltük azokat a tényezőket, amelyek alátámasztják az általunk tapasztalt sztereoszelektivitást és pirossal azt, ami ellentmond a tapasztalatnak (17. táblázat). Befolyásoló tényezők cisz transz Ketén szubsztituens EDG EWG Acilező ágens ketén savklorid őmérséklet ( C) Szubsztituensek mérete nagyobb kisebb Gyűrűzárás relatív sebessége gyors lassú Exo támadás E iminre Z iminre 17. táblázat: A Staudinger-reakció sztereoszelektivitásának befolyásoló tényezői A fentiek alapján nem tudtunk egyértelmű magyarázatot adni a reakció sztereospecifitására, azaz a cisz termék kizárólagos képződésére, így az eltérés okának felderítése érdekében további számításokat végeztünk a 25f 136f 128a modellreakcióra. Eredményeink szerint a termékként kialakuló 128a/cisz vegyület 136f intermedierből keletkezik 136TS128/cisz-en keresztül. Amennyiben a kulcsintermedier (136f) transz konfigurációjú volt, úgy azt tapasztaltuk, hogy az oxigénatom nemkötő elektronpárja gyorsabban hoz létre koordinációs kölcsönhatást a pozitívan töltött karbolin szénatommal, mint az acilcsoporton szomszédos negatívan töltött szénatom. A gyűrűzárási lépés így egy olyan ötös gyűrűt eredményez (139), ahol az oxigénatom hármas koordinációjú és pozitívan töltött, ami egy nem stabil dead-end street szerkezet, hiszen roppant kedvezőtlen az oxigénatom számára (90. ábra). 90. ábra: A 25f 136f 128a Staudinger-reakció cisz-szelektivitásának vizsgálata 62

64 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka A gyűrűzárás energiaprofilja jól tükrözi az előző feltételezést. Bár a transz intermedier (136f/transz) termodinamikailag stabilabb, az átmeneti állapot után a szén-szén gyűrűzárás az előbb említett oxigén koordináció miatt nem történik meg, és az energiagörbe (piros vonal) gyorsan emelkedik, így egy falba ütközünk (8. diagram). A feltételezett ötös gyűrűs szerkezet (139) nem stabil és a reverzibilis reakcióútnak köszönhetően visszaalakulhat 136f/cisz vegyületté. Elképzelhető az is, hogy az ötös gyűrűs oxigén koordináció (139) további lépése legyen a transz termék (128a/transz) kialakulása, amennyiben a negatív szénatom támad intramolekulárisan a karbolin szénre. Azonban a karbolin szénatom sp 3 -as hibridállapotú, így még kevésbé érzékeny a karbanion további támadására. Az energiagörbén jól látható, hogy ezzel ellentétben a cisz termékhez vezető út (kék vonal) esetén a laktám különösebb akadály nélkül alakul ki 136TS128/cisz átmeneti állapoton keresztül (8. diagram). 8. diagram: A gyűrűzárási reakció energiaprofilja 63

65 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka Kísérleti eredmények II. A heteroatom hatás igazolása és kiterjesztése érdekében további reakciókat végeztünk. Kiszélesítettük a reagensek körét további acetil-kloridszármazékokra (126f-q), amelyek β- helyzetében különféle atomokkal helyettesítettek, mint szén [propionil-klorid (126f), 2-(2,3- diklórfenil)acetil-klorid (126g)], nitrogén [2-(dimetil-amino)acetil-klorid-hidroklorid (126h), 2-(1,3- dioxoizoindolin-2-il)acetil-klorid (126i)], oxigén [2-oxiacetil-kloridszármazékok (126j-m], fluor [2- fluoracetil-klorid (126n)], szilícium [2-(trimetilszilil)acetil-klorid (126o)], kén [2-(feniltio)acetilklorid (126p)] és klór [2-klóracetil-klorid (126q)]. A kiindulási vegyületeink ebben az esetben az izopropil-3,4-dihidro-β-karbolin (25e), illetve a fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin (48c) voltak (91. ábra). 91. ábra: A további kiterjesztés: 25e és 48c reakciója 125f-q acetil-kloridszármazékokkal A reakciót vagy a korábbiakkal megegyező körülmények között végeztük, valamint némely esetben ha nem tapasztaltunk átalakulást acetonitrilben, 80 C-on. Az erdemények a 18. táblázatban láthatók, a különböző színek a termelések szerint csoportosítják a reakciókat. Közepes és jó termelést értünk el 127i-m, 127q és 135h-k, 135q (18. táblázat, 4-8., 12., , 24. sorok) termékekre. Megfigyelhető, hogy az elektronszívó jellegű oxiecetsavak (j-m), illetve a ftálimidcsoport (i) és a klóratom (q) javarészt jobb hozamokat biztosított. Ezzel ellentétben, gyengébb eredményeket értünk el 127g, h, p, 135f, g, l, m, p laktámokra (18. táblázat, 2., 3., 11., 13., 14., 19., 20., 23. sorok). A kéntartalmú savklorid (126p) reakcióiban egy érdekes új mellékterméket izoláltunk, amely a tömegspektruma alapján két reagensmolekula addíciójával jött létre. Több várt vegyület esetén (127f, n, o és 135n, o) csak PLC-MS segítségével tudtuk nyomokban kimutatni a megfelelő molekulatömegeket, és ennek megfelelően nem is sikerült 64

66 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka izolálni a laktámokat (18. táblázat, 1., 9., 10., 21., 22. sorok). A propionsav-klorid, a (dimetilamino)acetil-klorid és a (trimetilszilil)acetil-klorid reakciójában (h, f, o, 18. táblázat, 1., 13.; 10., 22. sorok) magasabb hőmérsékletet is alkalmaztunk. A β-karbolin (25e) reakciójában 126f reagenssel csak a már korábban említett bomlás- és melléktermékek ( ) származékait tudtuk kimutatni, de 48c esetén sikerült a metilcsoporttal helyettesített laktám (135f) izolálása. A (dimetil-amino)acetil-klorid reakcióiban erőteljes bomlást tapasztaltunk. A (trimetilszilil)acetilklorid esetén sem segített a melegítés, a körülmények változtatása nem hozott eredményt. A 2-fluoracetil-klorid (126n) nagyon reaktív és igen bomlékony vegyületnek bizonyult, a reakcióból nem sikerült izolálni a várt terméket (18. táblázat, 9. és 21. sor), csak 25e reakciójában egy nitrogénen acilezett mellékterméket (129n) 47%-os termeléssel. 129n az MR mérések alapján 30 C-on két rotamer 3:1 arányú elegye, jeleik 100 C-on olvadtak össze. Megfigyeléseink szerint a dimetil-metilén-, illetve a fluoracetilcsoportok nem férnek el egy síkban, ami helikális kiralitáshoz vezet. Sor Termék Q R-Q oldószer / T ( C) Termelés (%) 1 127f C2 metil MeC / 80 o C nyomokban 2 127g C 2,3-diklórfenil C2Cl2 / 26 o C h dimetil-amino C2Cl2 / 26 o C i 2-(1,3-dioxoizoindolin-2-il) C2Cl2 / 26 o C j metoxi C2Cl2 / 26 o C k fenoxi C2Cl2 / 26 25e C l benziloxi C2Cl2 / 26 o C m acetoxi C2Cl2 / 26 o C n F fluor C2Cl2 / 26 o C nyomokban a o Si trimetilszilil MeC / 80 o C nyomokban p S fenilszulfanil C2Cl2 / 26 o C 10, 42 b q Cl klór C2Cl2 / 26 o C f C2 metil MeC / 80 o C g C 2,3- diklórfenil C2Cl2 / 26 o C h dimetil-amino C2Cl2 / 26 o C i 2-(1,3-dioxoizoindolin-2-il) C2Cl2 / 26 o C j metoxi C2Cl2 / 26 o C k fenoxi C2Cl2 / 26 48c C l benziloxi C2Cl2 / 26 o C m acetoxi C2Cl2 / 26 o C n F fluor C2Cl2 / 26 o C nyomokban o Si trimetilszilil MeC / 80 o C nyomokban p S fenilszulfanil C2Cl2 / 26 o C 33, 17 b q Cl klór C2Cl2 / 26 o C táblázat: Termelési értékek és reakciókörülmények a kiterjesztett Staudinger-reakciókra a -acilezett melléktermék; b Két reagensmolekula addíciójával létrejött melléktermék Megfigyelhető, hogy a várt laktámok képződése legtöbbször azokban a reakciókban jó, illetve elfogadható, ahol a,, S, Cl atomok elősegítik a reakció lejátszódását, nagyobb 65

67 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka mértékben, mint ha nem lenne heteroatom a savkloridban. A legaktívabb csoportnak a ftálimid-(i) és a fenoxicsoport (k), illetve a klóratom (q) bizonyult. Érdemes még különbséget tenni a két nitrogéntartalmú helyettesítő között (h és i). A két elektronküldő metilcsoporttal helyettesített nitrogénhez (h) képest a ftálimid-nitrogén (i) jelentősen segíti a reakciót. A dimetil-aminocsoport (h) esetén a reakcióelegyben szignifikánsan több bomlástermék megjelenését tapasztaltuk, mint a többi reakcióban. Valamennyi eképpen szintetizált β-laktám új vegyület. Említésre méltó, hogy olyan kondenzált laktámgyűrűket, amelyeken dimetil-amino-, illetve fenilszulfanilcsoport a szubsztituens, korábban még nem állítottak elő Staudinger-reakcióban. Az ariloxiecetsavak reakcióihoz hasonlóan egyes savkloridok (126j, k, m) és 25e reakciói során a cisz laktám mellett felnyílt gyűrűs melléktermékeket izoláltunk. Ezekben az esetekben, illetve 126n reakciójában, az -acilezett melléktermékeket is sikerült kinyernünk (92. ábra). 92. ábra: Vizsgált mellékreakciók és melléktermékek A fenilszulfanil-acetil-klorid (126p) reakciójában a fentiektől eltérő, váratlan melléktermékek képződését tapasztaltuk, ahol két ekvivalens savklorid lépett reakcióba a kiindulási karbolinnal, illetve tienopiridinnel (93. ábra) létrehozva 140p és 141p oxazinonszármazékokat. 66

68 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka 93. ábra: 126p reakciói 25e-vel és 48c-vel Sikerült izolálnunk a melléktermékeket (140p és 141p), és a szerkezetüket kétdimenziós MR- és 141p esetén röntgendiffrakciós mérésekkel igazoltuk (94. ábra). 94. ábra: 141p kristályszerkezete Ez a gyűrűrendszer a karbolinok és izokinolinok esetén ismert, de igen kevés irodalmi példa található rá [159]. Szintézisét aktivált karboxil- és attól β-helyzetben hidroxicsoportot tartalmazó reagensekkel oldották meg, Staudinger-reakcióban korábban még nem figyelték meg ezt a típusú átalakulást

69 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka Ennek a mellékreakciónak magyarázatául szolgálhat, ha a Staudinger-reakció első lépésében létrejövő pozitívan töltött intermedierből (137, 142) a reakcióelegyben nyomokban található vízzel reagálva egy hidroxivegyület (143, 144) keletkezik, amelynek hidroxilcsoportja egy újabb savkloriddal tud reagálni. Az így létrejövő bisz-acilezett származék (145, 146) kondenzációs reakciója vezethet a kapott melléktermékekhez (140, 141) (95. ábra). Ez a reakció csekély valószínűséggel játszódik le a ketén általi acilezés útján kialakuló ikerionos intermedierből (136, 147), hiszen, amíg 137, 142 pozitívan töltött vegyület erősen kitett egy hidroxidion támadásnak, addig az ikerionos köztitermék esetén valószínűbb az intramolekuláris gyűrűzárási reakció, mint egy intermolekuláris hidroxid-ion addíció. Így 136, 147 már nem hidroxilálódik a megfelelő pozícióban, és ez a melléktermék nem alakul ki. Úgy véljük tehát, hogy a megfigyelt mellékreakció alátámasztja a savklorid és nem a ketén általi acilezés mechanizmusát. 95. ábra: A melléktermékek (140p, 141p) kialakulásának feltételezett mechanizmusa 68

70 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka Elméleti számítások II A heteroatomok hatása a reakció mechanizmusára Számításaink további részében igyekeztünk magyarázatot adni arra, miképpen befolyásolja a reakció lefutását, energiaprofilját és szelektivitását az acetil-klorid β-helyzetében található atom típusa. A reakciót ennek megfelelően három lépésre bontottuk: a savklorid acilezése, az intermedier deprotonálása trietil-amin által, valamint a gyűrűzárási lépés (96. ábra). A számítások alapvegyületei a kibővített reakciókban kiindulási anyagként alkalmazott 1-izopropil-3,4-dihidroβ-karbolin (25e), illetve a 4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin (48c) voltak. Tizenkét savklorid Staudinger-reakciójának energia- és entalpiaprofilját számoltuk ki mindkét modellre. A könnyebb követhetőség elősegítésére a savkloridok betűjeleit megváltoztattam, és a -tól indítottam a jelölést. A dimetil-aminocsoporttal szubsztituált acetil-klorid (126e) reakciójában feltételezve egyensúlyi jelenlétüket a reakcióelegyben számításba vettük a nitrogénatomon egyszeresen protonált dimetilammónium helyettesítőt (126e + ), valamint a ténylegesen bemért hidroklorid formát (126e + Cl) is. Megfigyeléseink alapján mind a három lépés energetikáját befolyásolják az acetil szubsztituensek, de ez hatás különböző mértékű (19. táblázat, 9. diagram, 10. diagram). 96. ábra: A Staudinger-reakció három lépése 69

71 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka 25e (R1 = i-pr) 48c (R1 = Ph) SM TS1 IT Δ2 TS2 IT2 Δ3 TS3 P Q-R2 SM TS1 IT Δ2 TS2 IT2 Δ3 TS3 P 0,0 25,2-29,6 53,9 24,3-25,4 39,8 14,4-128,4 Me (a) 0,0 29,9-23,2 51,7 28,4-25,8 54,1 28,3-110,9 0,0 19,7-38,5 32,0-6,5-26,4 46,9 20,4-88,4 Ph (b) 0,0 24,9-20,8 43,2 22,5-8,2 46,8 38,6-64,9 0,0 14,8-34,0 47,6 13,6-48,6 22,6-25,9-168,5 F (c) 0,0 23,3-44,9 48,0 3,1-55,8 35,5-20,3-176,1 0,0 9,4-32,5 29,0-3,5-52,8 39,2-13,6-138,5 Cl (d) 0,0 20,0-30,7 39,1 8,5-53,3 56,0 2,7-138,9 0,0 23,1-30,4 74,7 44,3 21, ,6 Me2 (e) 0,0 28,6-23,0 50,2 27,2-17, ,3 0,0 11,4-83,3 34,0-49,2-93,7 76,2-17,5-98,5 Me2 + (e + ) 0,0 14,7-74,1 27,5-46,6-89,9 95,6 5,7-120,3 0,0 33,7-26,0 47,6 21,6 9,7 56,4 66,1-32,5 Me2Cl (e + Cl) 0,0 37,2-39,5 34,5-5,0-11,7 64,7 53,0-72,0 0,0 21,5-24,2 41,5 17,3-37,6 34,0-3,6-120,2 Pht (f) 0,0 34,4-25,7 58,5 32,8-36,2 34,7-1,6-118,5 0,0 27,3-26,3 51,2 24,9-38,3 11,8-26,5-152,8 Me (g) 0,0 26,0-25,7 43,0 17,3-61,8 24,1-37,7-178,8 0,0 20,6-33,5 36,1 2,6-57,7 23,6-34,8-170,0 Ph (h) 0,0 30,8-21,5 44,9 23,4-40,4 24,5-15,8-134,9 0,0 11,1-43,8 39,4-4,4-70,5 49,3-21,2-138,6 PhS (i) 0,0 16,5-37,4 45,8 8,4-54,6 39,8-14,8-119,6 0,0 45,6-21,4 51,8 30,4 27,5 62,0 89,5-42,9 Me3Si (j) 0,0 48,8-12,8 64,5 51,8 46,4 77,5 123,9-30,5 19. táblázat: A Staudinger-reakció entalpiaváltozása 25e, 48c kiindulási vegyületek és különböző acetil-kloridszármazékok reakciója esetén. A színkitöltés a sebességmeghatározó lépést jelöli. 70

72 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka 25e A teljes Staudinger-reakció Δ (kj/mol) Reakciókoordináta Me Ph F Cl Me2 Me2+ + Me2Cl Pht Me Ph PhS Me3Si 9. diagram: A Staudinger-reakció entalpiaváltozása 25e és különböző acetil-kloridszármazékok reakciója esetén 48c A teljes Staudinger-reakció Δ (kj/mol) Reakciókoordináta Me Ph F Cl Me2 2 Me2+ + Me2Cl Pht Me Ph PhS Me3Si Me 3Si 10. diagram: A Staudinger-reakció entalpiaváltozása 48c és különböző acetil-kloridszármazékok reakciója esetén A reakció első lépése a savklorid által végzett acilezés (SM-TS1-IT1), amelyben az aktiválási entalpiák 9-50 kj/mol közé esnek. A kiugróan legmagasabb érték mindkét kiindulási vegyület (25e, 48c) esetén a trimetilszilil helyettesítőhöz (j: 45,6 kj/mol és 48,8 kj/mol) tartozik, ami már ebben a lépésben alátámasztja, miért nem indult el, illetve játszódott le a reakció. Mind a 71

73 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka karbolin, mind a tienopiridin alapvegyület esetén egyeznek az acilezésre legaktiváltabb acetilkloridszármazékok [F (c), Cl (d), Me2 + (e + ), PhS (i)], mindössze az entalpiaértékekben tapasztalható eltérés (9,4-14,8 kj/mol, illetve 14,7-23,3 kj/mol). Érdekes, hogy a halogénezett származékok (c, d), illetve a dimetilammónium (e + ) mellett ebbe a csoportba tartozik a fenilszulfanil-acetil-klorid (i) is, valamint megközelíti aktivitásukat a benzilacetil-klorid (b, 19,7 kj/mol, 24,9 kj/mol). A többi savklorid acilezési entalpiája ~25-37 kj/mol közé esik. A képződő vegyületek (IT1) entalpiaértékei -20 kj/mol és -40 kj/mol között találhatók a dimetilammónium (e + ) kivételével. Utóbbi vegyület számára igen kedvező ez a lépés, hiszen a többinél jóval alacsonyabb (-74,1 kj/mol, -83,3 kj/mol) entalpiaértéken helyezkednek el az ionos köztitermékek. Jól megfigyelhető a különbség a (dimetil-amino)acetil-klorid egyensúlyban álló három származéka között. A legaktívabb a protonált alak (e +, 11,4 kj/mol, 14,7 kj/mol), ezt követi a dimetil-amino (e, 23,1 kj/mol, 28,6 kj/mol), majd a hidroklorid (e + Cl, 33,7 kj/mol, 37,2 kj/mol) forma. Összességében elmondható az acilezési lépésről, hogy mindegyik vegyület esetén exoterm, tehát energianyereséggel jár. Megfigyelhető továbbá, hogy a tienopiridin acilezése egy kivétellel (g) minden esetben magasabb aktiválási entalpiát igényel, mint a β-karbolin azonos reakciója. Ennél szignifikánsabb különbség fedezhető fel a deprotonálási lépésben (IT1-TS2- IT2). Ebben a lépésben a β-karbolin- és a tienopiridin-származékok között nem észlelhető az acilezésnél megfigyelt különbség, sokkal lényegesebb a különféle heteroatomok és csoportok hatása. A 11. diagram négy ábráján feltüntettük a kedvezőtlen endoterm (A, C) és a kedvező exoterm (B, D) energiagörbéket. Látható, hogy a kevésbé konjugálódó, inkább elektronküldő jellegű szubsztituensek [Me (a), Ph (b), Me2 (e), Me2Cl (e + Cl), Me3Si (j)] esetén ez a reakciólépés endoterm, ami kedvezőtlenné teszi az átalakulást. A gyenge termelések, illetve a melegítés szükségessége ezzel magyarázható. A fentiektől eltérően, a jobb konjugációt kialakítani képes heteroatomos csoportok (c, d, e +, f, g, h, i) esetén exoterm a reakciólépés. Említést érdemel a két különböző nitrogénatomot tartalmazó csoport közti különbség. Az elektronküldő metilcsoportokat tartalmazó dimetil-amino szubsztituens C2-csoportja önmagában nehezen deprotonálható (e, 74,7 kj/mol, 50,2 kj/mol), míg a dimetilammónium-ion forma az acilezéshez hasonlóan elősegíti a deprotonálást (e +, 34,0 kj/mol, 27,5 kj/mol). Ebben az esetben a só alak a kettő között helyezkedik el (e + Cl, 47,6 kj/mol, 34,5 kj/mol). Az elektronszívó jellegű ftalilcsoport (f) a β-karbolin esetén a dimetilammónium alakhoz hasonlóan aktiváló szerepet tölt be (41,5 kj/mol), míg a tienopiridin deprotonálódását nehezíti (58,5 kj/mol). Erre az eltérésre magyarázatul szolgálhat a fenilcsoporttal helyettesített tienopiridin-származék nagyobb zsúfoltsága. 72

74 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka A, 25e 127- endoterm deprotonálódás B, 25e exoterm deprotonálódás Δ (kj/mol) Me Me2 Me3Si Reakciókoordináta Ph Me2Cl Δ (kj/mol) Reakciókoordináta F Cl Me2+ Pht Me Ph PhS C, 48c endoterm deprotonálódás D, 48c exoterm deprotonálódás Δ (kj/mol) Reakciókoordináta Δ (kj/mol) Reakciókoordináta F Cl Me2+ + Me Ph Me2 Pht Me Ph Me2Cl Me3Si PhS 11. diagram: A Staudinger-reakció entalpiaváltozásai a második és harmadik lépésben A gyűrűzárási lépésről (IT2-TS3-P) általánosságban elmondható, hogy exoterm, bár több esetben (a, e +, e + Cl, j) is igen magas energiagát (~40-70 kj/mol, illetve ~50-90 kj/mol) akadályozza a lépés végbemenetelét. A dimetil-amino helyettesítő esetén (e) a ciklizáció nem is játszódhat le, mivel a szükséges konjugáció az Me2-C=C()-C= kötésrendszeren nem alakul ki. Ennek ellenére képződött a megfelelő dimetil-aminocsoporttal helyettesített laktám, aminek az lehet a magyarázata, hogy a protonált (e + ), illetve a hidroklorid alak (e + Cl) esetén lehetséges a ciklizáció. A gyűrűzárást leginkább elősegítő (~10-35 kj/mol mindkét alapvegyületre) szubsztituensek a fluor- (c), oxigén- (g, h) és kénatomot (i) tartalmazók, illetve a ftalilcsoport (f). A klórozott származék (d) a propionsav-kloriddal (a) és a benzil-acetil-kloriddal (b) hasonló entalpiaértékeket ad(~39-56 kj/mol mindkét alapvegyületre). A legmagasabb aktiválási gát a dimetilammónium ionhoz (e +, 76,2 kj/mol és 95,6 kj/mol), illetve a trimetilszililcsoporthoz (j, 62,0 kj/mol és 77,5 kj/mol) tartozik. 73

75 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka Megfigyelhető a számított adatokból, hogy a sebességmeghatározó lépés (amely a legmagasabb entalpiatartalmú átmeneti állapothoz tartozik) a legtöbb esetben vagy az acilezési reakció [Me (a), F (c), Cl (d), Me2 + (e + ), Me (g), Pht (f), Ph (h), PhS (i)], vagy a gyűrűzárási lépés [Ph (b), Me2 (e), Me2Cl (e + Cl), Me3Si (j)]. Itt is javarészt elkülönülnek a reakciólépések során már említett vegyületek. Azokban a reakciókban, amikben elfogadható (~40% vagy több) termelést értünk el [mindkét modellre: Cl (d), Pht (f), Ph (h); 48c-re: Me2 (e), PhS (i)], a számítások alapján az acilezési reakció bizonyult sebességmeghatározónak [a dimetil-amino (e) csoport esetén a protonált formát (e + ) figyelembe véve]. Ebben a lépésben ezekre a reagensekre kaptuk a legalacsonyabb entalpiaértékeket az összes savklorid közül. A többi vegyület esetén gátolja a reakciót a megfigyelt endoterm deprotonálódás, illetve a gyűrűzárás sebességmeghatározó mivolta. Összességében tehát megállapítható, hogy az acetil-kloridot helyettesítő csoportok hatása tetten érhető a reakció leglassabb, limitáló lépésében, miszerint, ha az a lépés az acilezés, akkor a reakció lejátszódása kedvezményezett, míg, ha a gyűrűzárás, akkor kevésbé. Továbbá a deprotonálódási lépésben kitűnik, hogy az inkább elektronküldő tulajdonsággal bíró csoportok számára ez a lépés kedvezőtlen, endoterm, míg az inkább elektronszívó szubsztituensek aktiváltak a protonvesztésre. A számítások jó egyezést mutatnak a kísérleti eredményekkel A heteroatomok hatása a reakció sztereoszelektivitására Annak érdekében, hogy elméleti szinten részletesebben is vizsgáljuk és kiterjesszük sztereoszelektivitást befolyásoló oxigén koordinációt, szén-, nitrogén- és kénatommal is modelleztük a gyűrűzárási reakciót egy egyszerűsített modellen (148a-d) (97. ábra). Az egyszerűsített modell alkalmazásának lehetőségét alátámasztják a karbolinokra és tienopiridinekre korábban kapott hasonló eredmények, továbbá, hogy 148c modellvegyületre számított energiaértékek az oxigén helyettesítő esetén jó egyezést adtak az eredeti molekulákra kapottakkal. Így azt feltételeztük, hogy a modell a többi esetre is alkalmazható. árom lehetséges reakcióutat vizsgáltunk: a transz (piros) és a cisz (fekete) gyűrűzárást, illetve a lehetséges ötös gyűrűs vegyület (150a-d) létrejöttét (kék) (97. ábra). Feltérképeztük a reakciók energiaprofiljait (12. diagram), illetve a kétdimenziós potenciálfelületeit (13. diagram). 74

76 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka 97. ábra: Az egyszerűsített modellen vizsgált reakcióutak a feltételezett heteroatom hatás igazolására 12. diagram: 148a-d különböző gyűrűzárásainak energiaprofilja 75

77 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka 13. diagram: Potenciális energiafelületek a gyűrűzárási lépésre Ahogy a fenti ábrákon (12. diagram, 13. diagram) is látszik, a heteroatomot tartalmazó modellvegyületek (148b, c, d) cisz terméket eredményező gyűrűzárása aktivált a szén analóghoz (148a) képest, mivel az aktiválási energiáik jóval alacsonyabbak, illetve a cisz- és transz laktám felé vezető reakcióút közti energiakülönbség jóval nagyobb. Az acetilcsoport azonos helyettesítésének köszönhetően a nagy különbségek nem magyarázhatók egy egyszerű sztérikus hatással. A transz ciklizációs lépésnél egy új hatás figyelhető meg, amely a heteroatom koordinációján keresztül egy ötös gyűrűs vegyülethez (150) vezet. Az oxigénatom esetén (148b) a potenciális energiafelület folytonosan nő, ahol 150b ugyan csak virtuális molekula, de jelentősen befolyásolja a transz gyűrűzárási lépést, mintegy 30 kj/mol-lal növelve az aktiválási energiát. A nitrogén- és kénszármazék reakciójában egy tényleges lokális minimum látható a felületen, valamint 150c, d-hez vezető energiagát is alacsonyabb, mint 149c, d-hez vezető, rendre ~24 kj/mol-lal és ~10 kj/mol-lal. A kétdimenziós felületeken ez a heteroatom hatás úgy is értelmezhető, mint az eredeti szén potenciális energiafelszín perturbációja, ami új utakat hoz létre, új maximumokkal, illetve minimumokkal. Az irodalmi analógiák alapján korábban feltételezett hatásokkal (1. táblázat, 17. táblázat) nem lehetett egyértelműen magyarázni az általunk vizsgált reakció sztereoszelektivitását. A számított eredmények alapján azt feltételezzük, hogy a metiléncsoporttal szomszédos heteroatomok hatása egy új, eddig fel nem fedezett befolyásoló tényező, ami ebben a reakcióban jelentősen befolyásolja a sztereoszelektivitást, specifikusan a cisz termék képződését elősegítve. 76

78 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka 3.4. β-karbolin-karbaldehidek Biginelli-reakciója A fejezetben ismertetett módon szintetizált β-karbolin-karbaldehideket (105a-f) Biginelli-reakcióban alakítottuk tovább karbamid (151) és különféle dioxovegyületek [pentán-2,4- dion (152a), acetecetészter (152b), etil-izobutirilacetát (152c) és etil-benzoilacetát (152d)] alkalmazásával (98. ábra, 20. táblázat). A reakciót próbáltuk végrehajtani -brómszukcinimiddel etanolban [160], de nem tapasztaltunk átalakulást. Szintén sikertelen volt a kísérlet vizes ammónium-karbonáttal [161]. Kristályvizes nikkel(ii)-klorid katalizátorral etanolban forralva katalitikus mennyiségű tömény sósavoldat hozzáadásával azonban már lejátszódott a reakció [130d]. A reakciók lefutását vékonyréteg-kromatográfia és PLC-MS segítségével követtük. Minden esetben a kiindulási anyag eltűnéséig vezettük a reakciót, vagy addig, amíg a konverzió már nem változott. A kapott 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-származékok (153aa-fd) kivétel nélkül új vegyületek. 98. ábra: A β-karbolin-karbaldehidek Biginelli-reakciója Sor Ar R1 R2 Termék Termelés (Konverzió) [%] 1 Ph (a) Me Me 153aa 63 2 Et Me 153ab 74 3 Et i-pr 153ac 74 4 Et Ph 153ad Me-C64 (b) Me Me 153ba 90 6 Et Me 153bb 67 7 Et i-pr 153bc 57 (57) 8 Et Ph 153bd Cl-C64 (c) Me Me 153ca Et Me 153cb Et i-pr 153cc 84 (84) 12 Et Ph 153cd 36, 47* C64 (d) Me Me 153da Et Me 153db 59 (86) 15 1,3-benzodioxol-5-il (e) Me Me 153ea Et Me 153eb Me i-pr 153ec Et Ph 153ed Me Me 153fa 60 tiofén-2-il (f) 20 Et Me 153fb Et i-pr 153fc 55 (74) 22 Et Ph 153fd táblázat: Reakcióidők és termelési értékeke a β-karbolin-karbaldehidek Biginelli-reakciójára *megfigyelt mellékreakció 77

79 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka A reakcióidő legtöbbször 24 órának adódott, bár hét esetben (20. táblázat, 3., 4., 7., 11., 12., 14., 18. sor) két napig is kellett forralni az elegyet. Ennek magyarázatául szolgálhat, hogy az aldehidek, illetve a termékek rossz oldhatósága miatt heterogén volt a rendszer. A reakciók, ahol nem értük el a teljes konverziót, külön is jelölésre kerültek. A 20. táblázatban látható, hogy a termékeket általában közepes és jó termeléssel (36-76%) kaptuk, de néhány esetben sikerült elérnünk kiemelkedő, 80-90%-os kihozatalt is. 105c és 152d reakciójában megfigyeltünk egy mellékreakciót, aminek a termékét (154) 47%- ban izoláltuk (99. ábra). A Knoevenagel-reakcióban keletkezett melléktermék a dioxovegyület és az aldehid reakciójában jöhet létre. Megkíséreltük továbbalakítani karbamiddal, de nem tapasztaltunk reakciót. A melléktermék jelenléte a két mechanizmus közül azt támasztja alá, amelyiknek első lépése az aldehid és a dioxovegyület reakciója. Az így keletkező intermedierre ebben az esetben a dehidratálódás után nem karbamid támad, hanem egy újabb deprotonálódással alakul ki a kettős kötéses vegyület (154). 99. ábra: A megfigyelt Knoevenagel-mellékreakció Említésre méltóak az 1,3-benzodioxol-5-il szubsztituenst tartalmazó vegyületek (153ea-ed), amelyek szerkezeti hasonlóságot mutatnak a gyógyszerként is alkalmazott tadalafillal (17, 10. ábra). A termékek szerkezetét ezekben az esetekben is IR, MR spektroszkópiai és tömegspektrometriai módszerekkel azonosítottuk. Az MR mérések esetén a hozzárendeléseket CSY, SQC és MQC spektrumok alapján végeztük. 78

80 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka 3.5. Új eljárás kidolgozása tioamidok, mint alapanyagok szintézisére [187] További munkánk során célul tűztük ki új, hatékony és környezetbarát módszer kidolgozását tioamidok kialakítására. Ennek érdekében benzil-amin (155a) és származékainak reakcióját vizsgáltuk elemi kénnel. A reakciót két ekvivalens kénporral többféle oldószerben (toluol, DMF, morfolin, piridin, [bmim]cl) is vizsgáltuk termikusan és mikrohullámú reaktorban is. A termikus reakciók 2-4 óra alatt játszódtak le, mikrohullámban negyed óra is elégnek bizonyult. Ennek oka a mikrohullám okozta lokális túlmelegedések a reakcióelegyben, ahol C-kal is magasabb lehet a hőmérséklet, mint a hagyományos melegítés esetén. Végül az oldószer nélküli megvalósítás mutatkozott leghatékonyabbnak mikrohullámban, 170 C-on (100. ábra). A kapott keverék az - (benzil)-tiobenzamidot (156a), illetve a várt tiobenzamidot (157) tartalmazta egyéb bomlástermékek mellett rendre 71% és 2,4%-ban. Poupaert és munkatársai korábban már vizsgálták ezt a reakciót, 156a-t melléktermékként izolálták mindössze 29%-os termeléssel hagyományos hőközléssel 130 C-on két óra alatt. Mikrohullámú technika alkalmazásával szerényebb, 23%-os termelést értek el [101d]. Említésre méltó továbbá, hogy Aghapoor és csoportja sikeresen előállította 156a vegyületet a 155a 156a átalakulás feltételezett imin intemedierjéből (158) mikrohullámú besugárzással 71%-os termeléssel [162] ábra: Benzil-amin (155a) reakciója elemi kénnel Ezután a reakciót kiterjesztettük további benzil-aminszármazékokra, a 4-metoxi-, 4-klórés a 3,4-dimetoxi-benzil-aminra, valamint a bioizoszter 2-tienilmetil-aminra (155b-e) (101. ábra). Termékként minden esetben a benzilezett tioamidok (156b-e) keletkeztek, amiket kromatográfiás tisztítás után 64-80%-os termeléssel nyertünk ki. A termékek szerkezetét MR és IR spektroszkópiai és tömegspektrometriai mérésekkel igazoltuk. 79

81 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka 101. ábra: További benzil-aminszármazékok (155b-d) és 2-tienil-metil-amin (155e) reakciója Vizsgáltuk továbbá a nitrogénen helyettesített benzil-aminok (159a-e) kénbeépítési reakcióját változatlan körülmények között. -metil-benzil-amin (159a) esetén két terméket izoláltunk: a várt -(metil)tiobenzamidot (160a) 79%-os, az -benzilezett származékát (161) 9%- os termeléssel (102. ábra) ábra: Az -metil-benzil-amin (159a) reakciója elemi kénnel Említést érdemel, hogy 161 tiobenzamid ismert vegyület, de korábban nem jellemezték [163]. A vegyület 30 C-on két rotamer 1:1 arányú keveréke. 1 MR mérés során CDCl3-ban a két alak metilcsoportjának jelei 3,47 és 3,00 ppm-nél, míg a metiléncsoportok 5,44 és 4,71 ppmnél jelennek meg. DMS-d6-ban ezek a jelek 3,37/2,99 és 5,41/4,73 ppm-nél láthatók. Az oldatot melegítve 150 C-on koaleszcencia pont figyelhető meg, ahol a metil- és metilén jelek 3,22, illetve 5,22 ppm-nél egyesülnek Szintén két terméket nyertünk ki -izopropil-benzil-amin (159b) reakciójából, amelyek közül a főtermék a 160b tioamid volt, a melléktermék pedig -benzil-tiobenzamid (156a) (103. ábra) ábra: -izopropil-benzil-amin (159b) reakciója elemi kénnel -terc-butil- és -fenil-benzil-amin (159c és 159d) esetén csak alacsony (~20%) termeléssel kaptuk a várt tiobenzamidokat (160c és 160d) (104. ábra), mellettük sok azonosítatlan mellékterméket észleltünk. 80

82 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka 104. ábra: További -helyettesített benzil-aminok reakciója elemi kénnel Dibenzil-amin (159e) reakciójában jó termeléssel (69%) kaptuk 156a vegyületet, és még további négy mellékterméket is azonosítottunk: tiobenzil-alkoholt (162), dibenzil-szulfidot (163), -diszulfidot (164) és -triszulfidot (165) 1:1:16:17 arányban (105. ábra). A melléktermékeket 1 MR mérésekkel és gázkromatográfiával kapcsolt tömegspektrometriával azonosítottuk. A reakcióelegy MR-spektrumában négy jellegzetes jel látható, ami a különböző vegyületek benzil metiléncsoportja (4,19, 4,15, 4,02 és 3,60 ppm). A fenilgyűrű protonjai 7,11 és 7,35 között láthatók. A GC-MS mérés során a számítottal egyező molekulatömegeket (m/z értékek: 124, 214, 246 és 278) mértünk ábra: Dibenzil-amin (159e) kénbeépítési reakciója A reakciót kiterjesztettük benzil-amin jellegű szerkezeti részt tartalmazó kondenzált piperidinszármazékokra is: 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinra (27a), 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2- c]piridinre (166) és 1,2,3,4-tetrahidro-β-karbolinra (29a), amelyeket jó termeléssel (69-84%) sikerült 167, 168 és 169 tioamidcsoportot tartalmazó vegyületekké alakítani (106. ábra). Az izokinolin-származék (27a) reakciója kénporral ismert az irodalomban: piridinben forralva 6 óra alatt 85%-os termeléssel állították elő 167 tioamidot [164]. Említésre méltó, hogy a metil-1,2,3,4- tetrahidro-6,7-dimetoxi-izokinolin-3-karboxilát reakciója során elemi kénnel nitrobenzolban [17c] vagy a metil 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-karboxilát esetén xilolban [165a] telítetlen, aromás 81

83 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka izokinolin-származékok keletkeznek. asonló dehidroaromatizálási reakció ismert 1,2,3,4- tetrahidro-β-karbolinok körében is, ennek alkalmazásával állítható elő a krenatin és az eudisztomin S és T alkaloidok is [25b,165b]. A 167, 168 és 169 tioamidok ismertek az irodalomban és fontos szintetikus intermedierek [166]. A módszerünk ezen vegyületek előállítására egyszerűbb és hatékonyabb, mint az irodalomban szereplő lehetőségek [166d, 166g,167] ábra: Kondenzált piperidinszármazékok reakciója elemi kénnel 3.6. A 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin reakciója savhidrazidokkal [190] A nitril-iminek reakcióival sikerült tienopiridingyűrűvel kondenzált 1,2,4-triazolinokat szintetizálnunk. Ehhez kapcsolódóan terveztük a kénbeépítés során előállított 6,7- dihidrotieno[3,2-c]piridin-4(5)tion (168) és savhidrazidok reakciójában új 1,2,4- triazolszármazékok kialakítását. Ezen vegyületek nem ismertek még az irodalomban, mindössze egy japán szabadalomban említenek egy dihidrotienotriazolopiridin-származékot (170o) (107. ábra), de a szintéziséről nem közölnek adatokat [168] ábra: Egy japán szabadalomból ismert triazolo-tienopiridin Butanolban forralva 168 tioamidot savhidraziddal közvetlenül nem lépett reakcióba, így jobb távozócsoport kialakítása céljából metil-jodiddal alkileztük a tioamidcsoport kénatomját (108. ábra). 82

84 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka A metilezést acetonitril és diklórmetán elegyében szobahőmérsékleten végeztük cézium-karbonát bázis alkalmazásával. Ez az alkilezési reakció korábban nem volt ismert a tienopiridin-tionok körében. Az így kialakított 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin (171) reaktívabbnak bizonyult és forró butanolban katalitikus mennyiségű koncentrált sósav hatására reakcióba lépett az alkalmazott savhidrazidokkal (172a-m) (108. ábra). A reakciókat vékonyréteg-kromatográfiával és PLC-MS-sel követtük, és a kiindulási vegyület (171) eltűnéséig vezettük. A várt triazolokat (170am) oszlopkromatográfiás tisztítás után 30-94%-os termeléssel nyertük (21. táblázat) ábra: A tienopiridin-tion metilezése és triazolok kialakítása 170 R Termelés (%) t a 74 1 óra b Me 61 1 óra c adamantil 32 1 óra d Ph 54 2 óra e 4-Cl-C óra f 4-Br-C óra g 2-Br-C óra h 2-2-C perc i 3-Py 94 1 óra j 4-Py 88 1 óra k 2-(2-metiltienil) 68 1 óra l 2-benzofuranil 72 1 óra m kinolin-2-il 65 1 óra 21. táblázat: Termelési és reakcióidő értékek a reakcióra Ismert, hogy a reakció két lépésben megy végbe. Először egy szubsztitúciós reakció történik a savhidrazid nitrogén atomja és az S-metilcsoport között, amit a gyűrűzárási lépés követ (109. ábra). Irodalmi példa is található rá, hogy az iminotioéter-funkció könnyen cserélhető amin jellegű csoportokkal [169]. árom esetben sikerült a feltételezett intermediert PLC-MS segítségével kimutatnunk, a mért molekulacsúcsok megegyeztek a számított értékkel (173f/174f: [M+] + = 351, 173g/174g:[M+] + = 351 és 173h/174h:[M+] + = 317). 83

85 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka 109. ábra: A reakció mechanizmusa Azt tapasztaltuk, hogy a reakciók lefutására hatással van mind az R csoport mérete, mind az elektronikus jellege. A formil-hidrazidot (172a) összehasonlítva a további alkil-hidrazidokkal (172b, c) csökkenés figyelhető meg az elért termelésekben, amelyek rendre 74, 61 és 32%. Ezekben az esetekben a reakcióidő egy óra volt. Feltételezhető, hogy a reakcióban megjelenő intermedierek (173c/174c) gyűrűzárását befolyásolja az adamantilcsoport térbeli gátló hatása. Fenilcsoport esetén (172d) a reakcióidő két órára nőtt és a termelés 54%-nak adódott. A 4-es helyzetű klóratom (172e) elektronszívó hatása elősegíti a gyűrűzárást növelve a termelést 79%-ra. A brómatom ugyanabban a pozicióban (172f) hasonlóképpen növeli a termelést (82%), de gyengébb elektronvonzásával magyarázható a hosszabb reakcióidő. Az orto-helyzetű brómatom (172g) jelentősen megnövelte a reakcióidőt (5 óra), és a termelést is visszavetette (55%). Ennek oka főképp a bróm nagy mérete és sztérikus gátlása lehet. A nitrofenilcsoport (172h) az erős elektronszívó kölcsönhatásnak köszönhetően rövidebb reakcióidőt okozott (fél óra) és a termelés is 69%-ra nőtt a brómhoz képest. A legjobb eredményeket nikotinsav- (172i) és izonikotinsavhidraziddal (172j) értük el, amely esetekben a termelések 94% és 88%-nak adódtak. További heterociklusos savhidrazidok esetén a triazolokat (170k-m) 65-72%-os termeléssel nyertük. Adipinsav-dihidrazid (172n) és két molekula metilszulfanil-tienopiridin (171) reakciójában változatlan körülmények között 170n bisz-vegyület keletkezett 50%-os termeléssel (110. ábra). Ez a vegyület két dihidrotriazolopiridinvázat tartalmaz, amelyeket linker -ként egy négy metiléncsoportból álló lánc köt össze. Sok olyan dimer jellegű vegyület ismert, amely összehasonlítva a monomerjével megnövekedett biológiai hatással bír [170]. 84

86 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka 110. ábra: Adipinsav-dihidrazid reakciója Megemlítendő továbbá, hogy a legtöbb reakcióban 5-30%-ban 175 tienopiridinont észleltük melléktermékként, illetve más bomlástermékeket is megfigyeltünk. Előbbi vegyület keletkezését észleltük a metilszulfanil-tienopiridinből levegővel érintkezve, lassú átalakulással (111. ábra). A melléktermék képződésének oka valószínűsíthetően a nem száraz és légmentes közegben történő reakcióvezetés, ami lehetőséget nyújt a kiindulási vegyület hidrolízisére a hosszú reakcióidő alatt ábra: A kiindulási vegyület átalakulása Vizsgáltuk továbbá a 3-(4-brómfenil)-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (170f) Suzuki- és Sonogashira keresztkapcsolási reakcióját, további származékok előállítása céljából. A Suzuki-reakciót arilboronsavakkal (176a, b) hajtottuk végre palladium-acetát és trifenil-foszfin jelenlétében forró izopropanol-víz elegyében (112. ábra) [171]. 177a és 177b termékeket 99%-os termeléssel nyertük. 170f vegyület Sonogashira-reakciója fenilacetilénnel réz(i)-jodid, diklór-difenilfoszfino-palládium és piperidin jelenlétében [172] az irodalmi példával ellentétben sikertelennek bizonyult. Ugyanakkor a palládium forrást csontszenes palládiumra, a piperidint pedig diizopropil-aminra (DIPA) cserélve dimetilacetamid-víz elegyében [173] 81%-os termeléssel sikerült kinyernünk a várt kapcsolt terméket (178) (112. ábra). 85

87 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka 112. ábra: Suzuki- és Sonogashira kapcsolási reakciók A termékek szerkezetét IR, MR spektroszkópiával és tömegspektrometriával azonosítottuk, a pontos térszerkezetet egykristály-röntgendiffrakciós vizsgálattal igazoltuk (170c és 177b) (113. ábra) ábra: Két új vegyület (170c és 177b) röntgendiffrakcióval meghatározott szerkezete 86

88 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka 3.7. A 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin reakciója aminosavakkal [189] A 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin reakciója β- aminosavakkal Céljaink között szerepelt kinazolino-tienopiridin-származékok kialakítása is, amelyhez β- aminosavakkal vittük reakcióba 171 kulcsintermediert (114. ábra). Irodalmi példa található rá, hogy iminotioéterek reakciójában β-aminosavakkal vagy β-aminosav észterekkel egy one-pot, szubsztitúciót követő ciklokondenzáció megy végbe [166f]. Először β-alanint (179a) választottunk reagensnek. A reakciót forró jégecetben végeztük, a triciklust (180a) oszlopkromatográfiás tisztítás után 33%-os termeléssel izoláltuk. A reakció mechanizmusára a savhidrazidok esetén feltételezett lépésekkel analóg módon teszünk javaslatot, miszerint elsőként az aminosav aminocsoportja cseréli le az S-metilcsoportot, majd második lépésben az intermedier (181/182) a savcsoport -acilezésével zárja a gyűrűt. A β-alanin után különféle antranilsavakkal (179b-g) végeztük el ugyanezt a reakciót. A halogénatomokkal helyettesített antranilsavak (179b-e) esetén közepes (42-64%), míg a metoxi- (179f), illetve hidroxiszármazékkal (179g) magasabb, 76-82%-os termeléssel állítottuk elő a célvegyületeket (180b-g) (114. ábra). A 2-amino-3,5-diklórbenzoesav, a 2-amino-4- nitrobenzoesav és a 4-amino-nikotinsav esetén nem tapasztaltunk reakciót ábra: A 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin (171) reakciója β-aminosavakkal 87

89 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka A termékek szerkezetét IR, MR spektroszkópiával és tömegspektrometriával azonosítottuk, a pontos térszerkezetet ebben az esetben is egykristály-röntgendiffrakciós vizsgálattal igazoltuk. A 115. ábra mutatja 180f tienopiridokinazolon röntgendiffrakcióval meghatározott szerkezetét. A kristály 1 mól vizet tartalmaz ábra: Röntgendiffrakciós felvétel 180f tienopiridokinazolon-származékról A 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin reakciója α- aminosavakkal A β-alaninnal és az antranilsavakkal végzett sikeres reakciók után α-aminosavakkal is reakcióba vittük a 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridint (171). A kiválasztott aminosavak a glicin (183a), a racém alanin (183b) és a 2-amino-2-metilpropionsav (183c) voltak változatlan körülmények között forró jégecetben. A várttól eltérően egyik esetben sem a szubsztitúcióval kezdődő, majd kondenzációs reakcióval végződő folyamatban keletkező triciklusokat kaptuk. Glicinnel (183a) az érdekes (2Z)-2-(6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-4(5)-ilidén)-5,6- dihidroimidazo[1,2-a]tieno[3,2-c]piridin-3(2)-ont (184) nyertük ki 77%-os termeléssel. Feltételezzük, hogy a reakció a termékként várt 185 intermedieren keresztül játszódik le, ami egy aktív metiléncsoportot tartalmaz az imin- és az amidfunkciók között (116. ábra). Gomez-Parra és munkatársai hasonló átalakulást figyeltek meg analóg izokinolin-származék és glicin között forró vizes etanolban ekvimoláris mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében [174]. 88

90 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka 116. ábra: A 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin (171) reakciója glicinnel (183a) Racém alanin (183b) alkalmazásakor a főtermék a korábbi reakciókból bomlástermékként, melléktermékként ismert 6,7-dihidro-5-tieno[3,2-c]piridin-4-on (175) volt 56%-ban. Kisebb mennyiségben (24%) keletkezett egy érdekes dimer termék (186), ami a két várt molekula (187), mint intermedier összekapcsolódásával alakulhatott ki feltételezhetően gyökös reakcióban (117. ábra) ábra: A 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin (171) reakciója racém alaninnal (183b) A 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin (171) reakciója 2-amino-2- metilpropionsavval ( 2,2-dimetilglicinnel ) 96%-ban 175 tienopiridinont adta termékként 6 óra forralás után. A savamidszármazék (175) képződésének mértékéből levonhatjuk a következtetést az alkalmazott α-aminosavak reaktivitására vontakozóan. Mivel a reakciókörülmények, illetve a reakcióidők szinte azonosak, így megállapítható, hogy minél több szubsztituens található a glicin α szénatomján, annál kevésbé képes a várt reakcióban partnerként részt venni. Így a kondenzált származékok képződése helyett a bomlékony 171 átalakulása megy végbe. 89

91 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Saját munka A termékek szerkezetét IR, MR spektroszkópiával és tömegspektrometriával azonosítottuk, a pontos térszerkezetet egykristály-röntgendiffrakciós vizsgálattal igazoltuk. A 118. ábra mutatja a két új vegyület (184 és 186) röntgendiffrakcióval meghatározott szerkezetét. Megjegyzendő, hogy 186 két sztereogén centrumot tartalmaz kombinálva a szerkezeti szimmetriájával, és a mért szerkezet konfigurációja SR, ami mezo formát jelent ábra: Röntgendiffrakciós felvétel 184 dihidroimidazotienopiridonról és 186 biszimidazotienopiridonról 90

92 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása 4. Kísérletek részletes leírása 4.1. Készülékek, számítási módszerek A vizsgált anyagok olvadáspontját Kofler-Boëtius mikrokészülékkel határoztuk meg. A 1 és 13 C-MR spektrumok Varian Unity Inova 500 Mz típusú MR készüléken készültek a feltüntetett oldószerben TMS belső standarddal. A csatolási állandókat (J) z-ben, a kémiai eltolódásokat ppm-ben adtuk meg. A szilárd anyagok FT-IR felvételei KBr pasztillaként Bruker Vector 22 spektrométerrel, a röntgendiffrakciós felvételek Rigaku Spider röntgendiffraktométerrel készültek. A folyadékkromatográfiával kapcsolt tömegspektrometriás (PLC-MS) méréseket Shimadzu LC-20AD típusú készülékkel végeztük, ami SIL-20A T automatikus mintaadagolóval és SPD- M20A diódasoros detektorral rendelkezik. A Poroshell típusú kolonna mérete 50x3,0 mm, a töltet 3 µm-es szemcseméretű. Az alkalmazott eluensek az acetonitril-víz-hangyasav 5:95:0,05 arányú elegye (A eluens), illetve az acetonitril-víz-hangyasav 95:5:0,05 arányú elegye (B eluens). Az elúció során 3,24 perc alatt B eluens aránya 10%-ról 100%-ra nő, amit 0,65 percig a 100%-os B eluenssel történő mosás követ. A készülék 30 C-on, 0,8 ml/perc-es áramlási sebességgel üzemel. A mikrohullámú körülmények között végrehajtott reakciók egy nyomásszabályozóval ellátott CEM Discover mikrohullámú reaktorban készültek W besugárzással. A modellezési számítások a Gaussian 03 (G03) és Gaussian 09 (G09) programcsomaggal készültek [175] az alábbi konvergencia kritériumokat alkalmazva: 3,0*10-4, 4,5*10-4, 1,2*10-3 és 1,8*10-3 rendre az erő négyzetes átlaga, a maximális erő, az elmozdulás négyzetes átlaga és a maximális elmozdulás vektorainak gradiensére. A számításokat B3LYP/6-31G(d,p) szinten végeztük [177], az átmeneti állapotokat QST3 módszerrel kerestük és PCM implicit oldószermodellt alkalmaztunk [176]. A módszert, a bázist és az oldószer beállításokat korábbi munkákban tapasztalt megbízhatóságuk alapján választottuk [178,179]. A rezgési frekvenciák is a geometriaoptimáláshoz alkalmazott számítási szinten készültek annak igazolására, hogy a megfelelő szerkezetek a potenciális energiafelület egy minimumában tartózkodnak. 91

93 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása 4.2. Vegyületek A még nem publikált új vegyületek esetén teljes jellemzést, míg az általunk már közölt anyagok esetén táblázatos formában nevük mellett az értekezésben található jelüket (Jel), illetve a megjelent publikációkra való hivatkozást (Lit.) és az abban található jelüket (Jel Lit. ) tüntettem fel. Tetrahidro-β-karbolin-karboxilátszármazékok (102a-f) előállítása Triptofán-metilésztert (101) (41,3 mmol, 9 g) 100 ml diklórmetánban oldunk, hozzáadjuk a megfelelő aldehidet [1,1 ekv., 45,4 mmol, 4,6 ml benzaldehid, 5,5 ml ánizsaldehid, 6,4 g 4- klórbenzaldehid, 6,9 g 4-nitrobenzaldehid, 4,2 ml tiofén-2-karbaldehid, 6,8 g benzo[d][1,3]dioxol- 5-karbaldehid] és 0 C-on becsepegtetünk 6,4 ml trifluorecetsavat. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük két napig, a reakció lefutását VRK-val és PLC-MS-sel követjük. Az oldatot 10%-os ac3-oldattal (150 ml) lúgosítjuk, majd diklórmetánnal (2 30 ml) extraháljuk. A szerves fázist vízzel (30 ml) mossuk, szárítjuk (MgS4), szűrjük, bepároljuk. A nyerstermékként kapott diasztereomereket nem választjuk el, átkritályosítással tisztítjuk. Az észterek ismert vegyületek (102a [180a], 102b, d [180b], 102c [180c], 102e [180d], 102f [180e]). β-karbolin-karboxilátszármazékok (103a-f) előállítása A tetrahidro-β-karbolin-karboxilátot [26,1 mmol, 8,0 g metil-1-fenil- (102a), 8,8 g metil- 1-(4-metoxifenil)- (102b), 8,9 g metil-1-(4-klórfenil)- (102c), 9,2 g metil-1-(4-nitrofenil)- (102d), 9,1 g metil-1-(1,3-benzodioxol-5-il- (102e), 8,2 g metil-1-tiofén-2-il-2,3,4,9-tetrahidro-1- karbolin-3-karboxilát (102f)] 100 ml diklórmetán és 100 ml acetonitril elegyében oldjuk. Tetrabutil-ammónium-bromidot (0,5 ekv., 13,1 mmol, 4,2 g) és 2-jódoxibenzoesavat (IBX) (2 ekv., 52,2 mmol, 14,6 g) adunk hozzá, majd a kiindulási anyag teljes átalakulásáig szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldathoz nátrium-ditionit (10 g) vizes oldatát (100 ml) adjuk, 25%-os ammónium-hidroxid oldattal (30 ml) lúgosítjuk, majd diklórmetán:metanol 7:3 elegyével extraháljuk (3x100 ml). A szerves fázist szárítjuk (MgS4), szűrjük, bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen (PF254) flash-kromatográfiával, hexán-diklórmetán és diklórmetán-metanol (97:3) eluenssel tisztítjuk. Az észterek ismert vegyületek (103a, b, d [144], 103c [180a], 102e [181a], 102f [181b]). 92

94 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása β-karbolin-3-il-metanolszármazékok (104a-f) előállítása A β-karbolin-karboxilátszármazékot [18,2 mmol, 5,5 g metil-1-fenil- (103a), 6,1 g metil- 1-(4-metoxifenil)- (103b), 6,1 g metil-1-(4-klórfenil)- (103c), 6,3 g metil-1-(4-nitrofenil)- (103d), 6,3 g metil 1-(1,3-benzodioxol-5-il- (103e), 5,6 g metil-1-tiofén-2-il-9- -karbolin-3-karboxilát (103f)] 100 ml diklórmetán és 100 ml etanol elegyében oldjuk, majd porított kalcium-kloridot (2 ekv., 36,4 mmol, 4,0 g) adunk hozzá és szobahőmérsékleten húsz percig kevertetjük. Ezután porított nátrium-tetrahidrido-borátot (5 ekv., 90,9 mmol, 3,5 g) adunk hozzá kis adagokban, majd a kiindulási anyag teljes átalakulásáig szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet bepároljuk, 250 ml diklórmetán-metanol (1:1) elegyében felvesszük és 1 M sósav oldatot (80 ml), majd 1 M nátrium-hidroxid oldatot (80 ml) adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist további diklórmetán-metanol (7:3) eleggyel mossuk (3x100 ml) Az egyesített szerves fázist szárítjuk (MgS4), szűrjük, bepároljuk. A nyersterméket átkritályosítással tisztítjuk. 104e származékot oldhatósági nehézségek miatt rögtön továbbalalkítottuk, csak kis mennyiséget tisztítottunk szerkezetazonosítás céljából. A termelést így a következő lépéssel együtt határoztuk meg. 104c és 104f ismert vegyület [181b]. (1-Fenil-9- -karbolin-3-il)metanol (104a) Termelés: 4,9 g (98%); fehér kristály; o.p.: C (i-pr); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ 150,8 (C=), 141,6 (C=), 140,9 (C=), 138,5 (C=), 132,1 (C=), 130,2 (C=), 128,8 (C=), 128,7 (C=), 128,5 (C=), 128,1 (C=), 121,6 (C=), 121,1 (C=), 119,5 (C=), 112,5 (C=), 110,3 (C=), 64,8 (C2); 1 MR (500 Mz, DMS): δ 11,57 (bs, 1, ), 8,21 (s, 1, Ar-), 8,04-8,00 (m, 2, Ar-), 7,25 (t, J = 7,3 z, 1, Ar-), 5,39 (t, J = 5,7 z, 1, ), 4,79 (d, J = 5,4 z, 2, C2); IR (KBr): ν = 3266, 1699, 1416, 1243, 1056, 734 cm -1 ; [M+] + mért = 275,1184, C18152-ra számított: 275,1179. [1-(4-Metoxifenil)-9-β-karbolin-3-il]metanol (104b) Termelés: 5,8 g (96%); fehér kristály; o.p.: C (MeC); 13 C MR (100 Mz, DMS): δ 159,7 (-C=), 150,7 (C=), 141,6 (C=), 140,9 (C=), 131,9 (C=), 131,0 (C=), 130,1 (C=), 129,9 (C=), 128,1 (C=), 121,6 (C=), 121,2 (C=), 119,5 (C=), 114,2 (C=), 112,5 (C=), 109,8 (C=), 64,9 (C2), 55,5 (C3); 1 MR (400 Mz, DMS): δ 11,38 (bs, 1, ), 8,27-8,23 (m, 1, Ar-), 8,11 (s, 1, Ar-), 8,02-7,98 (m, 2, Ar-), 7,65-7,62 (m, 1, Ar-), 7,55-7,51 (m, 1, Ar-), 7,26-7,22 (m, 1, Ar-), 7,18-7,15 (m, 2, Ar-), 5,39 (t, J = 5,7 z, 1, ), 4,78 (d, J = 5,7 z, 2, C2), 3,87 (s, 3, C3); IR (KBr): ν = 3156, 1654, 1515, 1246, 738 cm -1 ; [M+] + mért = 305,1291, C ra számított: 305,

95 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása [1-(4-itrofenil)-9- -karbolin-3-il]metanol (104d) Termelés: 5,5 g (95%); sárga kristály; o.p.: C (DMF-Et); 13 C MR (100 Mz, DMS): δ 148,5 (C=), 147,2 (2-C=), 143,9 (C=), 135,8 (C=), 133,7 (C=), 132,5 (C=), 131,4 (C=), 130,9 (C=), 124,0 (C=), 123,1 (C=), 121,1 (C=), 120,2 (C=), 113,8 (C=), 113,0 (C=), 61,5 (C2); 1 MR (400 Mz, DMS): δ 12,35 (bs, 1, ), 8,65 (bs, 1, Ar-), 8,52 (d, J = 9,4 z, 2, Ar-), 8,48 (d, J = 8,0 z, 1, Ar-), 8,31 (d, J = 7,8 z, 2, Ar-), 7,76-7,70 (m, 2, Ar-), 4,97 (s, 2, C2); IR (KBr): ν = 3351, 3097, 1628, 1523, 1353, 783 cm -1 ; [M+] + mért = 320,1034, C ra számított: 320,1030. [1-(1,3-Benzodioxol-5-il)-9- -karbolin-3-il]metanol (104e) Piszkossárga kristály; o.p.: C (DMF-2); 13 C MR (100 Mz, DMS): δ 150,6 (C=), 147,7 [két jel: 147,74 (-C=), 147,70 (-C=)], 141,6 (C=), 140,5 (C=), 132,6 (C=), 131,8 (C=), 130,2 (C=), 128,1 (C=), 122,5 (C=), 121,6 (C=), 121,1 (C=), 119,5 (C=), 112,5 (C=), 110,0 (C=), 108,7 (C=), 108,6 (C=), 101,4 (-C2-), 64,9 (C2); 1 MR (400 Mz, DMS): δ 11,37 (bs, 1, ), 8,25 (d, J = 7,8 z, 1, Ar-), 8,11 (s, 1, Ar-), 7,64-7,62 (m, 1, Ar-), 7,57-7,51 (m, 3, Ar-), 7,24 (t, J = 7,4 z, 1, Ar-), 7,14 (d, J = 8,5 z, 1, Ar- ), 6,14 (s, 2, -C2-), 5,35 (t, J = 5,8 z, 1, ), 4,77 (d, J = 5,7 z, 2, C2); IR (KBr): ν = 3154, 3090, 2905, 1666, 1502, 1244, 1041, 741 cm -1 ; [M+] + mért = 319,1093, C ra számított: 319,1077. β-karbolin-3-karbaldehidszármazékok (105a-f) előállítása A β-karbolinil-metanolszármazékot [15,9 mmol, 4,4 g 1-fenil- (104a), 4,9 g 1-(4- metoxifenil)- (104b), 4,9 g 1-(4-klórfenil)- (104c), 5,1 g 1-(4-nitrofenil)- (104d), 5,1 g 1-(1,3- benzodioxol-5-il)- (104e), 4,5 g [1-tiofén-2-il-9- -karbolin-3-il]metanol (104)] dioxánban (200 ml) szuszpendáljuk, majd aktív mangán-dioxidot (10 ekv., 159,3 mmol, 13,9 g) adunk hozzá és forraljuk a kiindulási anyag teljes átalakulásáig. A reakcióelegyet dupla redős szűrőn szűrjük, majd bepároljuk. A terméket átkritályosítással tisztítjuk. 94

96 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása 1-Fenil-9- -karbolin-3-karbaldehid (105a) Termelés: 3,4 g (79%); halványbarna kristály; o.p.: C (bomlik) (dioxán-et); 13 C MR (100 Mz, DMS): δ 193,1 (C), 143,7 (C=), 142,7 (C=), 141,8 (C=), 137,2 (C=), 131,6 (C=), 129,4 (C=), 129,3 (C=), 129,0 (C=), 128,7 (C=), 128,5 (C=), 122,3 (C=), 121,5 (C=), 120,8 (C=), 113,9 (C=), 112,9 (C=); 1 MR (400 Mz, DMS): δ 12,17 (bs, 1, ), 10,18 (s, 1, C), 8,88 (s, 1, Ar-), 8,75-8,73 (m, 1, Ar-), 8,07 (d, J = 7,4 z, 2, Ar-), 7,76-7,71 (m, 1, Ar-), 7,69-7,58 (m, 4, Ar-), 7,38-7,35 (m, 1, Ar-); IR (KBr): ν = 3362, 1683, 1585, 1285 cm -1 ; [M+] + mért = 273,1028, C18132-ra számított: 273, (4-Metoxifenil)-9- -karbolin-3-karbaldehid (105b) Termelés: 4,0 g (83%); halványsárga kristály; o.p.: C (MeC); 13 C MR (100 Mz, DMS): δ 193,3 (C), 160,2 (Me-C=), 143,4 (C=), 142,7 (C=), 141,7 (C=), 135,4 (C=), 130,1 (C=), 129,9 (C=), 129,3 (C=), 129,0 (C=), 122,3 (C=), 121,6 (C=), 120,8 (C=), 114,4 (C=), 113,6 (C=), 113,1 (C=), 55,6 (C3); 1 MR (400 Mz, DMS): δ 12,01 (bs, 1, ), 10,17 (s, 1, C), 8,46-8,43 (m, 1, Ar-), 8,07-8,03 (m, 2, Ar-), 7,75-7,72 (m, 1, Ar-), 7,65-7,61 (m, 1, Ar-), 7,38-7,34 (m, 1, Ar-), 7,24-7,20 (m, 2, Ar-), 3,90 (s, 3, C3); IR (KBr): ν = 3286, 1675, 1511, 1245, 1024, 844, 752 cm -1. [M+] + mért = 303,1137, C ra számított: 303, (4-Klórfenil)-9- -karbolin-3-karbaldehid (105c) Termelés: 4,3 g (87%); halványsárga kristály; o.p.: C (Dioxán); 13 C MR (100 Mz, DMS): δ 193,0 (C), 143,4 (C=), 141,8 (C=), 141,4 (C=), 136,2 (C=), 135,5 (C=), 134,0 (C=), 130,5 (Cl-C=), 129,6 (C=), 129,1 (C=), 128,9 (C=), 122,3 (C=), 121,5 (C=), 120,9 (C=), 114,2 (C=), 113,0 (C=); 1 MR (400 Mz, DMS): δ 12,06 (bs, 1, ), 10,17 (s, 1, C), 8,83 (s, 1, Ar-), 8,45 (d, J = 7,8 z, 1, Ar-), 8,11-8,06 (m, 2, Ar-), 7,73-7,70 (m, 3, Ar-), 7,64 (t, J = 7,6 z, 1, Ar-), 7,37 (t, J = 7,4 z, 1, Ar-); IR (KBr): ν = 3291, 1683, 1561, 1286, 737 cm -1 ; [M+] + mért = 307,0637, C1812Cl2-ra számított: 307, (4-itrofenil)-9- -karbolin-3-karbaldehid (105d) Termelés: 3,0 g (60%); sárga kristály; o.p.: C (DMF); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ 192,8 (C), 147,7 (2-C=), 143,6 (C=), 143,5 (C=), 141,9 (C=), 140,0 (C=), 135,8 (C=), 130,2 (C=), 130,0 (C=), 129,4 (C=), 124,0 (C=), 122,4 (C=), 121,4 (C=), 121,0 (C=), 114,8 (C=), 113,0 (C=); 1 MR (500 Mz, DMS): δ 12,12 (bs, 1, ), 10,15 (s, 1, C), 8,86 (s, 1, Ar-), 8,47-8,43 (m, 3, Ar-), 8,33-8,31 (m, 2, Ar-), 7,71-7,69 (m, 1, Ar-), 7,65-7,62 (m, 1, Ar-), 7,38-7,34 (m, 1, Ar-); IR (KBr): ν = 3284, 1684, 1510, 1347, 1237 cm -1 ; [M+] + mért = 318,0864, C ra számított: 318,

97 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása 1-(1,3-Benzodioxol-5-il)-9- -karbolin-3-karbaldehid (105e) Termelés: 3,7 g (65%, két lépésre); világosbarna kristály; o.p.: C (bomlik) (dioxán); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ 193,0 (C), 148,1 (-C=), 147,7 (-C=), 143,1 (C=), 142,2 (C=), 141,6 (C=), 135,2 (C=), 131,3 (C=), 129,2 (C=), 128,8 (C=), 122,8 (C=), 122,1 (C=), 121,4 (C=), 120,6 (C=), 113,5 (C=), 112,9 (C=), 108,7 (C=), 108,6 (C=), 101,5 (-C2-); 1 MR (500 Mz, DMS): δ 11,99 (bs, 1, ), 10,16 (s, 1, C), 8,77 (s, 1, Ar-), 8,43 (d, J = 7,6 z, 3, Ar-), 7,74-7,72 (m, 1, Ar-), 7,64-7,61 (m, 3, Ar-), 7,37-7,34 (m, 1, Ar- ), 7,19 (d, J = 8,1 z, 1, Ar-), 6,18 (s, 2, -C2-); IR (KBr): ν = 3278, 1679, 1559, 1313, 1290, 1124 cm -1 ; [M+] + mért = 317,0922, C ra számított: 317, Tiofén-2-il-9- -karbolin-3-karbaldehid (105f) Termelés: 3,7 g (84%); halványsárga kristály; o.p.: C (bomlik) (dioxán); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ 192,6 (C), 142,9 (C=), 142,1 (C=), 141,8 (C=), 136,9 (C=), 133,4 (C=), 130,0 (C=), 129,2 (C=), 129,1 (C=), 128,7 (C=), 127,1 (C=), 122,2 (C=), 121,5 (C=), 121,1 (C=), 113,8 (C=), 113,2 (C=); 1 MR (500 Mz, DMS): δ 11,99 (bs, 1, ), 10,13 (s, 1, C), 8,77 (s, 1, Ar-), 8,44 (d, J = 7,9 z, 1, Ar-), 8,19-8,18 (m, 1, Ar-), 7,84-7,80 (m, 2, Ar-), 7,68-7,65 (m, 1, Ar-), 7,40-7,37 (m, 2, Ar-); IR (KBr): ν = 3299, 1675, 1589, 1241 cm -1 ; [M+] + mért = 279,0596, C18112S-ra számított: 279,0587. Triazolo-β-karbolinok és -tienopiridinek előállítása [184, 186] a. A 3,4-dihidro-β-karbolinszármazékokat (25a, b, d-f) [1,1 mmol, 0,19 g 3,4-dihidro-βkarbolin (25a), 0,20 g 1-metil-3,4-dihidro-β-karbolin (25b), 0,23 g 1-propil-3,4-dihidro-β-karbolin (25d), 0,23 g 1-izopropil-3,4-dihidro-β-karbolin (25e), 0,27 g 1-fenil-3,4-dihidro-β-karbolin (25f)] 20 ml diklórmetánban oldjuk, hozzáadunk 0,15 ml trietil-amint [0,11 g, 1,1 mmol (a, b, d esetén) vagy 0,3 ml, 0,22 g, 2,2 mmol (e, f esetén)] és végül az -fenil-benzol-karbohidrazonoil-kloridot (82a) [0,25 g, 1,1 mmol (a, b, d esetén) vagy 0,50 g, 2,2 mmol (e, f esetén)]. Az oldatot egy napig kevertetjük szobahőmérsékleten. 20 ml diklórmetánnal higítjuk, majd vízzel (2x20 ml) mossuk és szárítjuk (MgS4). Az elegyet szűrjük, majd bepároljuk. A barna nyersterméket szilikagélen (PF254) flash-kromatográfiával, diklórmetán eluenssel tisztítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. b. A 6,7-dihidrotienopiridin-származékokat (48a-c) [1,3 mmol, 0,20 g 4-metil-6,7- dihidrotieno[3,2-c]piridin (48a), 0,29 g 4-ciklohexil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin (48b), 0,28 g 4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin (48c)] 20 ml diklórmetánban oldjuk, hozzáadunk 0,28 ml trietil-amint (2,0 mmol) és az -fenil-benzol-karbohidrazonoil-kloridszármazékot (82a, b) (0,45 g, 2,0 mmol 82a esetén és 0,54 g, 2,0 mmol 82b esetén). Az oldatot addig kevertetjük szobahőmérsékleten, míg a kiindulási vegyület eltűnik (20 perc 82b esetén és egy nap 82a esetén). 96

98 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása A reakcióelegyet vízzel mossuk (2x10 ml), majd szárítjuk (MgS4), szűrjük, bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen (PF254) flash-kromatográfiával, hexán-diklórmetán eluenssel tisztítjuk. Vegyület neve Jel Jel Lit. Lit. 1,3-Difenil-5,6,11,11b-tetrahidro-1-[1,2,4]triazolo[4,3 :1,2]pirido[3,4- b]indol 11b-Metil-1,3-difenil-5,6,11,11b-tetrahidro-1-[1,2,4]triazolo[4,3 :1,2]- pirido[3,4-b]indol 1,3-Difenil-11b-propil-5,6,11,11b-tetrahidro-1-[1,2,4]triazolo[4,3 :1,2]- pirido[3,4-b]indol 11b-(1-metiletil)-1,3-difenil-5,6,11,11b-tetrahidro-1- [1,2,4]triazolo[4,3 :1,2]pirido[3,4-b]indol 1,3,11b-Trifenil-5,6,11,11b-tetrahidro-1-[1,2,4]triazolo[4,3 :1,2]pirido[3,4- b]indol 108a 29a [184] 108b 29b [184] 108d 29c [184] 108e 29d [184] 108f 29e [184] 9b-Metil-1,3-difenil-1,5,6,9b-tetrahidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin 109a 6a [186] 9b-Ciklohexil-1,3-difenil-1,5,6,9b-tetrahidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin 109b 6b [186] 1,3,9b-Trifenil-1,5,6,9b-tetrahidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin 109c 6c [186] 9b-Metil-3-(4-nitrofenil)-1-fenil-1,5,6,9b-tetrahidrotieno[3,2- c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin 9b-Ciklohexil-3-(4-nitrofenil)-1-fenil-1,5,6,9b-tetrahidrotieno[3,2- c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin 3-(4-itrofenil)-1,9b-difenil-1,5,6,9b-tetrahidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin 110a 6d [186] 110b 6e [186] 110c 6f [186] xadiazolo-β-karbolinok és -tienopiridinek előállítása [182, 186] a, A, 1-metil-3,4-dihidro-β-karbolint (25b) (57 mg, 0,30 mmol) feloldunk 6 ml diklórmetánban, majd trietil-amint (32 mg, 0,05 ml, 0,30 mmol, 1 ekv.) adunk hozzá. Feloldás után 4-fluor--hidroxi-benzol-karboximidoil-kloridot (95b) (54 mg, 0,30 mmol, 1 ekv.) adunk az oldathoz és 24 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 30 ml diklórmetánnal higítjuk, 5 ml 1%-os Cl-oldattal, majd 10 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Termelés (114b): 92 mg, 93%. B1, 50 mg 114b vegyületet (0,16 mmol), feloldunk 4 ml diklórmetánban és trietil-amint (54 mg, 0,32 mmol, 2 ekv.) adunk hozzá. Feloldás után 4-fluor--hidroxi-benzol-karboximidoilkloridot (95b) (54 mg, 0,32 mmol, 2 ekv.) adunk hozzá és szobahőmérsékleten kevertetjük. LC- MS vizsgálat alapján 4 nap alatt 26%-os konverzióval keletkezett 122b termék. 97

99 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása B2, 5 mmol β-karbolinszármazékot (25a-c, e, f) [0,85 g 3,4-dihidro-β-karbolin (25a), 0,92 g 1-metil-3,4-dihidro-β-karbolin (25b), 0,99 g 1-etil-3,4-dihidro-β-karbolin (25c), 1,2 g 1- izopropil-3,4-dihidro-β-karbolin (25e), 1,2 g 1-fenil-3,4-dihidro-β-karbolin (25f)] feloldunk ml diklórmetánban, majd trietil-amint (1,0 g, 1,4 ml, 10 mmol, 2 ekv.) adunk hozzá. Feloldás után 4-fluor--hidroxi-benzol-karboximidoil-kloridot (95b) (1,7 g, 10 mmol, 2 ekv.) adunk az oldathoz és 24 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 15 ml 5%-os Cl-oldattal, majd vízzel (2x20 ml) mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A két terméket (114a-c, e, f, 122b, c, e, f) oszlopkromatográfiával [szilikagél (PF254), diklórmetánmetanol 99,5:0,5] választjuk szét és acetonitrilből átkristályosítjuk. b, A 6,7-dihidro-tienopiridin-származékokat [1,3 mmol, 0,20 g 4-metil-6,7-dihidrotieno[3,2- c]pirdin (48a), 0,29 g 4-ciklohexil-6,7-dihdrotieno[3,2-c]piridin (48b), 0,28 g 4-fenil-6,7- dihidrotieno[3,2-c]piridin (48c)] 20 ml diklórmetánban oldjuk, hozzáadunk trietil-amint (1,3 mmol, 0,18 ml 48a esetén és 1,6 mmol, 0,22 ml 48b és 48c esetén) és a 4-klór--hidroxi-benzolkarboximidoil kloridot (95c) (1,3 mmol, 0,25 g 48a esetén és 1,56 mmol, 0,30 g 48b és 48c esetén). Az oldatot addig kevertetjük szobahőmérsékleten, amíg a kiindulási anyag eltűnik (20 90 perc). A reakcióelegyet vízzel mossuk (2 10 ml), majd a szerves fázist szárítjuk (MgS4), szűrjük, bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen (PF254) flash-kromatográfiával, hexán-diklórmetán eluenssel tisztítjuk. Vegyület neve 3-(4-Fluorfenil)-5,6,11,11b-tetrahidro[1,2,4]oxadiazolo[4',5':1,2]pirido[3,4- b]indol Jel Jel Lit. Lit. 114a 7a [182] 2-[(4-Fluorfenil)(imino)metil]-2,3,4,9-tetrahidro-1-β-karbolin-1-on [182] 3-(4-Fluorfenil)-11b-metil-5,6,11,11btetrahidro[1,2,4]oxadiazolo[4',5':1,2]pirido[3,4-b]indol 11b-Etil-3-(4-fluorfenil)-5,6,11,11btetrahidro[1,2,4]oxadiazolo[4',5':1,2]pirido[3,4-b]indol 3-(4-Fluorfenil)-11b-(1-metiletil)-5,6,11,11btetrahidro[1,2,4]oxadiazolo[4',5':1,2]pirido [3,4-b]indol 3-(4-Fluorfenil)-11b-fenil-5,6,11,11btetrahidro[1,2,4]oxadiazolo[4',5':1,2]pirido[3,4-b]indol 1-(3-{2-[3,5-Bisz(4-fluorfenil)-2-oxido-1-1,2,4-triazol-2-ium-1-il]etil}-1indol-2-il)etanon 1-(3-{2-[3,5-Bisz(4-fluorfenil)-2-oxido-1-1,2,4-triazol-2-ium-1-il]etil}-1indol-2-il)-propán-1-on 114b 7b [182] 114c 7c [182] 114d 7d [182] 114e 7e [182] 122b 10b [182] 122c 10c [182] 98

100 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása Vegyület neve 1-(3-{2-[3,5-Bisz(4-fluorfenil)-2-oxido-1-1,2,4-triazol-2-ium-1-il]etil}-1indol-2-il)-2-metilpropán-1-on (3-{2-[3,5-Bisz(4-fluorfenil)-2-oxido-1-1,2,4-triazol-ium-1-il]etil}-1indol-2-il)(fenil)metanon 3-(4-Klórfenil)-9b-metil-6,9b-dihidro-5-[1,2,4]oxadiazolo[4,5-a]tieno[3,2- c]piridin 3-(4-Klórfenil)-9b-ciklohexil-6,9b-dihidro-5-[1,2,4]oxadiazolo[4,5- a]tieno[3,2-c]piridin 3-(4-Klórfenil)-9b-fenil-6,9b-dihidro-5-[1,2,4]oxadiazolo[4,5-a]tieno[3,2- c]piridin Jel Jel Lit. Lit. 122d 10d [182] 122e 10e [182] 115a 9a [186] 115b 9b [186] 115c 9c [186] β-laktámmal kondenzált β-karbolinok és -tienopiridinek előállítása [186, 188] a, A 3,4-dihidro-β-karbolinszármazékokat (0,94 mmol) [0,20 g 1-izopropil-3,4-dihidro-βkarbolin (25e), 0,32 g 1-fenil-3,4-dihidro-β-karbolin (25f)] 20 ml diklórmetánban oldjuk és trietilamint (0,26 ml, 1,9 mmol) adunk hozzá. Az elegyet 0 C-ra hűtjük és hozzácsepegtetjük a megfelelő savklorid [1,9 mmol, 0,39 g 2-(4-klórfenoxi)-acetil-klorid (126a), 0,41 g 2-(2- nitrofenoxi)-acetil-klorid (126b), 0,45 g 2-(2,4-diklórfenoxi)-acetil-klorid (126c), 0,47 g 2-(4- klór-2-nitrofenoxi)-acetil-klorid (126d), 0,41 g 2-(naftalin-2-iloxi)-acetil-klorid (126e), 0,17 g propionil-klorid (126f), 0,31 g 2-(2,3-diklórfenil)acetil-klorid (126g), 0,23 g 2-(dimetil-amino)acetilklorid-hidroklorid (126h), 0,42 g 2-(1,3-dioxoizoindolin-2-il)acetil-klorid (126i), 0,20 g 2- metoxiacetil-klorid (126j), 0,32 g 2-fenoxiacetil-klorid (126k), 0,35 g 2-(benziloxi)acetil-klorid (126l), 0,26 g 2-klór-2-oxoetil acetát (126m), 0,18 g 2-fluoracetil-klorid (126n), 0,28 g 2- (trimetilszilil)acetil-klorid (126o), 0,40 g 2-(feniltio)acetil-klorid (126p) és 0,21 g 2-klóracetil-klorid (126q)] diklórmetános (5 ml) oldatát. A reakciót vékonyréteg-kromatográfia alkalmazásával követjük. Az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük, amíg a kiindulási anyag el nem fogy (20-40 perc). A reakcióelegyet 20 ml diklórmetánnal hígítjuk, majd vízzel mossuk (2 10 ml). A szerves fázist szárítjuk (MgS4), szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk szilikagélen (PF254), diklórmetán eluens alkalmazásával. b, A 6,7-dihidro-tienopiridin-származékokat (1,3 mmol, 0,29 g 4-ciklohexil-6,7- dihidrotieno[3,2-c]piridin (48b), 0,28 g 4-fenil-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin (48c)] 20 ml diklórmetánban oldjuk és trietil-amint (2,6 mmol, 0,36 ml) adunk hozzá. Az elegyet 0 C-ra hűtjük és hozzácsepegtetjük a megfelelő savklorid [2,6 mmol, 0,53 g 2-(4-klórfenoxi)-acetil-klorid (126a), 0,65 g 2-(4-klór-2-nitrofenoxi)-acetil-klorid (126d), 0,57 g 2-(naftalin-2-iloxi)-acetilklorid (126e), 0,23 g propionil-klorid (126f), 0,43 g 2-(2,3-diklórfenil)acetil-klorid (126g), 0,32 g 2-99

101 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása (dimetil-amino)acetil-klorid-hidroklorid (126h), 0,58 g 2-(1,3-dioxoizoindolin-2-il)acetil-klorid (126i), 0,28 g 2-metoxiacetil-klorid (126j), 0,44 g 2-fenoxiacetil-klorid (126k), 0,48 g 2- (benziloxi)acetil-klorid (126l), 0,36 g 2-klór-2-oxoetil acetát (126m), 0,25 g 2-fluoracetil-klorid (126n), 0,39 g 2-(trimetilszilil)acetil-klorid (126o), 0,55 g 2-(feniltio)acetil-klorid (126p) és 0,29 g 2- klóracetil-klorid (126q)] diklórmetános (5 ml) oldatát. A reakciót vékonyréteg-kromatográfia alkalmazásával követjük. Az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük, amíg a kiindulási anyag el nem fogy (20 perc). A reakcióelegyet vízzel mossuk (2 10 ml), a szerves fázist szárítjuk (MgS4), szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk szilikagélen (PF254), hexán-diklórmetán eluens alkalmazásával. Vegyület neve Jel Jel Lit. Lit. 1-(4-Klórfenoxi)-10b-(1-metiletil)-4,5,10,10btetrahidroazeto[1,2 :1,2]pirido[3,4-b]indol-2(1)-on 127a 12a [188] 10b-(1-Metiletil)-1-(2-nitrofenoxi)-4,5,10,10btetrahidroazeto[1,2 :1,2]pirido[3,4-b]indol-2(1)-on 127b 12b [188] 1-(2,4-Diklórfenoxi)-10b-(1-metiletil)-4,5,10,10btetrahidroazeto[1,2 :1,2]pirido[3,4-b]indol-2(1)-on 127c 12c [188] 1-(4-Klór-2-nitrofenoxi)-10b-(1-metiletil)-4,5,10,10btetrahidroazeto[1,2 :1,2]pirido[3,4-b]indol-2(1)-on 127d 12d [188] 10b-(1-Metiletil)-1-(naftalin-2-iloxi)-4,5,10,10btetrahidroazeto[1,2 :1,2]pirido[3,4-b]indol-2(1)-on 127e 12e [188] 1-(4-Klórfenoxi)-10b-fenil-4,5,10,10b-tetrahidroazeto[1,2 :1,2]pirido[3,4- b]indol-2(1)-on 128a 13a [188] 1-(2-itrofenoxi)-10b-fenil-4,5,10,10b-tetrahidroazeto[1,2 :1,2]pirido[3,4- b]indol-2(1)-on 128b 13b [188] 1-(2,4-Diklórfenoxi)-10b-fenil-4,5,10,10btetrahidroazeto[1,2 :1,2]pirido[3,4-b]indol-2(1)-on 128c 13c [188] 1-(4-Klór-2-nitrofenoxi)-10b-fenil-4,5,10,10btetrahidroazeto[1,2 :1,2]pirido[3,4-b]indol-2(1)-on 128d 13d [188] 1-(aftalin-2-iloxi)-10b-fenil-4,5,10,10b-tetrahidroazeto[1,2 :1,2]pirido[3,4-128e 13e [188] b]indol-2(1)-on 8-(4-Klórfenoxi)-8a-ciklohexil-4,5,8,8a-tetrahidro-7-azeto[1,2a]tieno[3,2- c]piridin-7-on 135a 11a [186] 8-(4-Klór-2-nitrofenoxi)-8a-ciklohexil-4,5,8,8a-tetrahidro-7azeto[1,2a]tieno[3,2-c]piridin-7-on 135d 11b [186] 8a-Ciklohexil-8-(naftalin-2-iloxi)-4,5,8,8a-tetrahidro-7azeto[1,2a]tieno[3,2-c]piridin-7-on 135e 11c [186] 100

102 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása 10b-(1-Metiletil)-1-(2,3-diklórfenil)-4,5,10,10b-tetrahidroazeto[1,2 :1,2]pirido[3,4-b]indol- 2(1)-on (127g) Termelés: 0,04 g (15%); fehér kristály; o.p.: C (MeC); 13 C MR (125 Mz, CDCl3): δ 169,5 (C=), 136,1 (C=), 135,3 (C=), 134,8 (Cl-C=), 132,4 (C=), 132,1 (C=), 130,1 (Cl-C=), 129,4 (C=), 127,7 (C=), 126,6 (C=), 122,9 (C=), 119,9 (C=), 118,5 (C=), 111,1 (C=), 110,6 (C=), 64,3 (C), 62,5 (C), 37,1 (C2), 33,9 (C), 20,3 (C2), 18,8 (C3), 18,4 (C3); 1 MR (500 Mz, CDCl3): δ 8,03 (s, 1, ), 7,55-7,53 (m, 1, Ar-), 7,48-7,47 (m, 1, Ar-), 7,47-7,46 (m, 1, Ar-), 7,44-7,42 (m, 1, Ar-), 7,34 (d, J = 2,0 z, 1, Ar-), 7,32 (d, J=8,2 z, 1, Ar-), 7,28-7,25 (m, 1, Ar-), 7,18-7,15 (m, 1, Ar-), 4,71 (s, 1, C), 4,37-4,34 (m, 1, C2), 3,32-3,28 (m, 1 C2), 3,19-3,13 (m, 1, C2), 2,93-2,88 (m, 1, C2), 2,13 (sp, J = 6,8 z, 1, C), 0,89 (d, J = 6,8 z, 3, C3), 0,82 (d, J = 7,0 z, 3, C3); IR (KBr): ν = 3366, 1736, 1475, 757cm -1 ; [M]mért = 398,0987, C ra számított: 398, (Dimetil-amino)-10b-(1-metiletil)-4,5,10,10b-tetrahidroazeto[1,2 :1,2]pirido[3,4-b]indol- 2(1)-on (127h) Termelés: 0,03 g (10%); fehér kristály; o.p.: C (MeC); 13 C MR (100 Mz, DMS): δ 168,7 (C=), 136,8 (C=), 134,5 (C=), 126,8 (C=), 121,9 (C=), 119,1 (C=), 118,4 (C=), 111,7 (C=), 107,6 (C=), 82,0 (C-), 64,6 (C), 44,9 (2xC3), 37,0 (C2), 31,7 (C), 20,6 [két jel: 20,61 (C2), 20,58 (C3)], 19,1 (C3); 1 MR (400 Mz, DMS): δ 10,94 (s, 1, ), 7,39-7,35 (m, 2, Ar-), 7,11-7,04 (m, 1, Ar-), 7,01-6,93 (m, 1, Ar-), 4,01-3,99 (m, 1, C2), 3,34 (s, 1, C), 3,07-3,05 (m, 1, C2), 2,80-2,72 (m, 2, C2), ~2,40 (m, 1, C), 2,38 (s, 6, C3), 1,12 (d, J = 4,0 z, 3, C3), 0,86 (d, J = 4,8 z, 3, C3); IR (KBr): ν = 1737, 1492, 1226, 747 cm -1 ; [M+] + mért = 298,1919, C18243-ra számított: 298, [10b-(1-Metiletil)-2-oxo-4,5,10,10b-tetrahidroazeto[1',2':1,2]pirido[3,4-b]indol-1-il]-1izoindol-1,3(2)-dion (127i) Termelés: 0,71 g (95%), fehér kristály; o.p.: C (MeC); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ 167,3 (C=), 167,1 (C=), 165,1 (C=), 136,8 (C=), 135,5 (C=), 134,9 (C=), 131,5 (C=), 126,0 (C=), 123,5 (C=), 122,1 (C=), 118,9 (C=), 118,1 (C=), 112,0 (C=), 109,8 (C=), 65,7 (C), 62,4 (-C), 36,9 (C2), 33,1 (C), 20,1 (C2), 18,8 (C3), 18,2 (C3); 1 MR (500 Mz, DMS): δ 10,73 (bs, 1, ), 8,00-7,97 (m, 2, Ar-), 7,96-7,92 (m, 2, Ar-), 7,51-7,49 (m, 1, Ar-), 7,48-7,47 (m, 1, Ar-), 7,18-7,14 (m, 1, Ar-), 7,05-7,02 (m, 1, Ar-), 5,04 (s, 1, C), 4,19-4,15 (m, 1, C2), 3,36-3,30 (m, 1, C2), 2,99-2,92 (m, 1, C2), 2,90-2,85 (m, 1, C2), 2,37 (sp, J = 6,9 z, 1, C), 0,99 (d, J = 7,2 z, 3), 0,84 (d, J = 6,8 z, 3); IR (KBr): ν = 3386, 1842, 1779, 1720, 1393, 1054 cm -1 ; [M+] + mért = 400,1659, C ra számított: 400,

103 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása 1-Metoxi-10b-(1-metiletil)-4,5,10,10b-tetrahidroazeto[1,2 :1,2]pirido[3,4-b]indol-2(1)-on (127j) Termelés: 0,17 g (55%); fehér kristály; o.p.: C (MeC); 13 C MR (100 Mz, DMS): δ 168,2 (C=), 136,8 (C=), 133,3 (C=), 126,8 (C=), 122,0 (C=), 119,1 (C=), 118,4 (C=), 111,7 (C=), 108,1 (C=), 90,6 (-C), 65,6 (C), 59,7 (3C-), 36,8 (C2), 31,4 (C), 20,7 (C2), 20,3 (C3), 18,6 (C3); 1 MR (400 Mz, DMS): δ 11,05 (s, 1, ), 7,41-7,40 (m, 1, Ar- ), 7,38-7,36 (m, 1, Ar-), 7,12-7,08 (m, 1, Ar-), 7,00-6,96 (m, 1, Ar-), 4,29 (s, 1, C), 4,02-3,97 (m, 1, C2), 3,52 (s, 3, -C3), 3,13-3,09 (m, 1, C2), 2,80-2,77 (m, 2, C2), 2,49-2,44 (m, 1, C), 1,05 (d, J = 6,4 z, 3, C3), 0,88 (d, J = 6,8 z, 3, C3); IR (KBr): ν = 3278, 1654, 1420, 1206, 1126, 749cm -1 ; [M+] + mért = 285,1600, C ra számított: 285, b-(1-Metiletil)-1-fenoxi-4,5,10,10b-tetrahidroazeto[1,2 :1,2]pirido[3,4-b]indol-2(1)-on (127k) Termelés: 0,21 g (63%); fehér kristály; o.p.: C (MeC); 13 C MR (100 Mz, DMS): δ 167,4 (C=), 157,8 (-C=), 137,0 (C=), 132,1 (C=), 130,2 (C=), 126,7 (C=), 122,5 (C=), 122,2 (C=), 119,2 (C=), 118,4 (C=), 116,0 (C=), 112,0 (C=), 109,1 (C=), 86,0 (-C), 65,7 (C), 37,1 (C2), 32,0 (C), 20,6 (C2), 20,0 (C3), 18,7 (C3); 1 MR (400 Mz, DMS): δ 11,02 (s, 1, ), 7,45-7,43 (m, 1, Ar-), 7,39-7,37 (m, 1, Ar-), 7,35-7,31 (m, 2, Ar-), 7,12-7,11 (m, 3, Ar-), 7,09-6,99 (m, 2, Ar-), 5,25 (s, 1, C), 4,11-4,06 (m, 1, C2), 3,25-3,22 (m, 1, C2), 2,90-2,84 (m, 2, C2), 2,50 (sp, J = 6,8 z, 1, C), 1,09 (d, J = 6,4 z, 3, C3), 0,98 (d, J = 6,8 z, 3, C3); IR (KBr): ν = 3259, 1746, 1648, 1450, 1221, 746 cm -1 ; [M+] + mért = 347,1748, C ra számított: 347, (Benziloxi)-10b-(1-metiletil)-4,5,10,10b-tetrahidroazeto[1',2':1,2]pirido[3,4-b]indol-2(1)- on (127l) Termelés: 0,27 g (40%); fehér kristály; o.p.: C (MeC); 13 C MR (100 Mz, CDCl3): δ 169,0 (C=), 137,5 (C=), 136,0 (C=), 131,9 (C=), 128,7 (C=), 128,6 (C=), 128,3 (C=), 126,6 (C=), 122,6 (C=), 119,8 (C=), 118,3 (C=), 110,9 (C=), 109,6 (C=), 87,9 (-C), 73,9 (C2), 65,4 (C), 36,7 (C2), 32,3 (C), 20,6 (C2), 19,6 (C3), 18,1 (C3); 1 MR (400 Mz, CDCl3): δ 7,47-7,43 (m, 1, Ar-), 7,43-7,36 (m, 5, Ar-), 7,33 (bs, 1, ), 7,29-7,24 (m, 1, Ar-), 7,22-7,16 (m, 1, Ar-), 7,14-7,08 (m, 1, Ar-), 4,95 (d, J = 12,0 z, 1, C2), 4,58 (d, J = 12,0 z, 1, C2), 4,29 (s, 1, -C), 4,23-4,17 (m, 1, C2), 3,19-3,12 (m, 1, C2), 3,00-2,91 (m, 1, C2), 2,81-2,76 (m, 1. C2), 2,38 (sp, J = 6,8 z, 1, C), 1,12 (d, J = 6,6 z, 3, C3), 0,96 (d, J = 7,0 z, 3, C3); IR (KBr): ν = 3300, 1732, 1453, 1385, 1339, 1191, 740 cm -1 ; [M+] + mért = 361,1915, C ra számított: 361,

104 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása 10b-(1-Metiletil)-2-oxo-1,2,4,5,10,10b-tetrahidroazeto[1,2 :1,2]pirido[3,4-b]indol-1-il acetát (127m) Termelés: 0,16 g (53%); fehér kristály; o.p.: C (MeC); 13 C MR (100 Mz, DMS): δ 169,7 (-C=), 166,1 (-C=), 136,9 (C=), 131,7 (C=), 126,5 (C=), 122,3 (C=), 119,2 (C=), 118,5 (C=), 112,0 (C=), 108,8 (C=), 79,9 (-C), 65,2 (C), 37,2 (C2), 31,8 (C), 20,9 (C2), 20,6 (C3), 19,8 (C3), 18,5 (C3); 1 MR (400 Mz, DMS): δ 10,86 (s, 1, ), 7,44-7,40 (m, 2, Ar-), 7,13-7,09 (m, 1, Ar-), 7,02-6,98 (m, 1, Ar-), 5,54 (s, 1, -C), 4,08-4,03 (m, 1, C2), 3,20-3,17 (m, 1, C2), 2,87-2,81 (m, 2, C2), 2,38 (sp, J = 6,8 z, 1, C), 2,20 (s, 3, C()-C3), 1,03 (d, J = 6,4 z, 3, C3), 0,88 (d, J = 7,2 z, 3, C3); IR (KBr): ν = 3312, 1648, 1494, 1216, 751cm -1 ; [M+] + mért = 313,1557, C ra számított: 313, b-(1-Metiletil)-1-(fenilszulfanil)-4,5,10,10b-tetrahidroazeto[1,2 :1,2]pirido[3,4-b]indol- 2(1)-on (127p) Termelés: 0,21 g (63%); sárga kristály ; o.p.: C (MeC); 13 C MR (125 Mz, CDCl3): δ 169,1 (C=), 136,1 (C=), 135,3 (S-C=), 131,6 (C=), 130,2 (C=), 129,3 (C=), 127,1 (C=), 126,6 (C=), 122,9 (C=), 120,0 (C=), 118,6 (C=), 111,0 (C=), 110,9 (C=), 64,4 (C), 63,3 (S- C), 37,6 (C2), 33,9 (C), 20,4 (C2), 19,6 (C3), 18,8 (C3); 1 MR (500 Mz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1, ), 7,51-7,48 (m, 1, Ar-), 7,34-7,34 (m, 1, Ar-), 7,31-7,25 (m, 2, Ar-), 7,24-7,20 (m, 2, Ar-), 7,15-7,12 (m, 1, Ar-), 4,44 (s, 1, C), 4,28-4,24 (m, 1, C2), 3,26-3,21 (m, 1, C2), 3,12-3,05 (m, 1, C2), 2,87-2,82 (m, 1, C2), 2,58 (sp, J = 6,8 z, 1, C), 1,22 (d, J = 7,0 z, 3, C3), 1,07 (d, J = 6,4 z, 3, C3); IR (KBr): ν = 3329, 3054, 1733, 743 cm -1 ; [M]mért = 362,1458, C22222S-ra számított: 362, Klór-10b-(1-metiletil)-4,5,10,10b-tetrahidroazeto[1',2':1,2]pirido[3,4-b]indol-2(1)-on (127q) Termelés: 0,35 g (64%); fehér kristály; o.p.: C (MeC); 13 C MR (125 Mz, CDCl3): δ 166,1 (C=), 136,2 (C=), 129,7 (C=), 126,4 (C=), 123,3 (C=), 120,1 (C=), 118,6 (C=), 111,8 (C=), 111,1 (C=), 64,3 (-C), 64,1 (Cl-C), 37,5 (C2), 33,5 (C), 20,2 (C2), 19,1 (C3), 18,4 (C3); 1 MR (500 Mz, CDCl3): δ 8,04 (bs, 1, ), 7,51-7,50 (m, 1, Ar-), 7,39-7,37 (m, 1, Ar-), 7,26-7,23 (m, 1, Ar-), 7,17-7,13 (m, 1, Ar-), 4,72 (s, 1, Cl-C), 4,26-4,22 (m, 1, C2), 3,31-3,25 (m, 1, C2), 3,11-3,04 (m, 1, C2), 2,89-2,84 (m, 1, C2), 2,65 (sp, J = 6,8 z, 1, C), 1,30 (d, J = 7,0 z, 3, C3), 1,04 (d, J = 6,7 z, 3, C3); IR (KBr): ν = 3384, 1745, 1458, 1343, 751 cm -1 ; [M+] + mért = 289,1102, C1618Cl2-ra számított: 289,

105 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása 2-(Metoxiacetil)-1-(1-metiletilidén)-2,3,4,9-tetrahidro-1-β-karbolin (129j) Termelés: 0,01 g (4%); halványsárga kristály; o.p.: C (MeC); 13 C MR (100 Mz, DMS): δ 170,0 (C=), 137,2 (C=), 131,3 (C=), 128,6 (C=), 126,6 (C=), 125,9 (C=), 122,4 (C=), 119,6 (C=), 118,5 (C=), 112,2 (C=), 110,8 (C=), 69,9 (C2), 58,7 (C3), 43,6 (C2), 21,7 (C3), 21,1 (C2), 20,3 (C3); 1 MR (400 Mz, DMS): δ 10,76 (bs, 1, ), 7,41-7,38 (m, 2, Ar-), 7,11-7,06 (m, 1, Ar-), 7,00-6,96 (m, 1, Ar-), 4,78-4,74 (m, 1, C2), 3,90 (d, J = 15,6 z, 1, C2), 3,76 (d, J = 15,6 z, 1, C2), 3,07 (s, 3, C()-C3), 3,05-3,00 (m, 1, C2), 2,94-2,89 (m, 1, C2), 2,67-2,62 (m, 1, C2), 2,13 (s, 3, C3), 1,88 (s, 3, C3); IR (KBr): ν = 3216, 1645, 1525, 1202, 1121, 755 cm -1 ; [M+] + mért = 285,1603, C ra számított: 285, (1-Metiletilidén)-2-(fenoxiacetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1-β-karbolin (129k) Termelés: 0,01 g (4%); halványsárga kristály; o.p.: C (MeC); 13 C MR (100 Mz, DMS): δ 168,8 (C=), 158,3 (C=), 137,4 (C=), 131,3 (C=), 129,8 (C=), 128,2 (C=), 126,6 (C=), 126,0 (C=), 122,2 (C=), 121,1 (C=), 119,7 (C=), 118,5 (C=), 115,0 (C=), 112,2 (C=), 111,0 (C=), 65,3 (C2), 43,9 (C2), 21,2 (C3), 20,8 (C2), 20,4 (C3); 1 MR (400 Mz, DMS): δ 10,82 (bs, 1, ), 7,45-7,39 (m, 2, Ar-), 7,16-7,11 (m, 1, Ar-), 7,04-7,00 (m, 1, Ar-), 6,97-6,90 (m, 3, Ar-), 6,53-6,51 (m, 2, Ar-), 4,76-4,62 (m, 1, C2), 4,61 (d, J = 15,2 z, 1, C2), 4,51 (d, J = 15,6 z, 1, C2), 3,16-3,09 (m, 1, C2), 2,96-2,88 (m, 1, C2), 2,71-2,65 (m, 1, C2), 2,18 (s, 3, C3), 1,97 (s, 3, C3); IR (KBr): ν = 3265, 1757, 1648, 1533, 1208, 746 cm -1 ; [M+] + mért = 347,1754, C ra számított: 347, [1-(1-Metiletilidén)-1,3,4,9-tetrahidro-2-β-karbolin-2-il]-2-oxoetil acetát (129l) Termelés: 0,01 g (4%); halványsárga kristály; o.p.: C (MeC); 13 C MR (100 Mz, DMS): δ 170,3 (C=), 167,4 (C=), 137,3 (C=), 130,9 (C=), 129,3 (C=), 126,6 (C=), 125,5 (C=), 122,5 (C=), 119,6 (C=), 118,5 (C=), 112,2 (C=), 110,9 (C=), 61,7 (C2), 43,9 (C2), 21,8 (C3), 21,1 (C2), 20,8 (C3), 20,4 (C 2); 1 MR (400 Mz, DMS): δ 10,76 (bs, 1, ), 7,41-7,38 (m, 2, Ar-), 7,12-7,08 (m, 1, Ar-), 7,00-6,97 (m, 1, Ar-), 4,72-4,68 (m, 1, C2), 4,59 (d, J = 15,2 z, 1, C2), 4,34 (d, J = 15,2 z, 1, C2), 3,11-3,03 (m, 1, C2), 2,94-2,87 (m, 1, C2), 2,66-2,62 (m, 1, C2), 2,49 (s, 3, C3), 2,05 (s, 3, C3), 1,98 (s, 3, C3); IR (KBr): ν = 3286, 1650, 1529, 1493, 1213, 743 cm -1 ; [M+] + mért = 313,1535, C ra számított: 313,

106 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása 2-(Fluoracetil)-1-(1-metiletilidén)-2,3,4,9-tetrahidro-1-β-karbolin (129n) Termelés: 0,12 g (47%); halványsárga kristály; o.p.: C (bomlik) (MeC); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ A: 167,3 (d, J = 20,0 z, C=), 137,0 (C=), 130,6 (C=), 129,2 (C=), 126,2 (C=), 124,7 (C=), 122,2 (C=), 119,3 (C=), 118,2 (C=), 111,9 (C=), 110,5 (C=), 78,7 (d, J = 171,9 z, F-C2), 43,3 (C2), 21,3 (C3), 20,8 (C2), 20,0 (C3); B: 165,1 (d, J = 18,3 z, C=), 137,0 (C=), 131,1 (C=), 127,7 (C=), 126,2 (C=), 124,3 (C=), 121,9 (C=), 119,2 (C=), 118,0 (C=), 111,8 (C=), 109,3 (C=), 79,5 (d, J = 169,9 z, F-C2), 43,3 (C2), 22,4 (C3), 21,9 (C2), 20,4 (C3) 1 MR (500 Mz, DMS): δ A: 10,75 (bs, 1, ), 7,43-7,41 (m, 2, Ar- ), 7,13-7,10 (m, 1, Ar-), 7,01-6,99 (m, 1, Ar-), 4,91 (dd, J1 = 14,2 z, J2 = 47,1 z, 1, F-C2), 4,78-4,75 (m, 1, C2), 4,75 (dd, J1 = 15,6 z, J2 = 46,5 z, 1, F-C2), 3,10-3,09 (m, 1, C2), 2,96-2,94 (m, 1, C2), 2,71-2,66 (m, 1, C2), 2,15 (s, 3, C3), 1,90 (s, 3, C3); B: 10,66 (bs, 1, ), 7,43-7,39 (m, 2, Ar-), 7,13-7,08 (m, 1, Ar-), 7,01-6,99 (m, 1, Ar- ), 5,39 (dd, J1 = 13,7 z, J2 = 46,5 z, 1, F-C2), 5,24 (dd, J1 = 13,7 z, J2 = 46,5 z, 1, F- C2), 4,06-4,02 (m, 1, C2), 3,03-2,93 (m, 1, C2), 2,77-2,73 (m, 1, C2), 2,16 (s, 3, C3), 1,73 (s, 3, C3); IR (KBr): ν = 3267, 1665, 1652, 1422, 1115, 1083, 758 cm -1 ; [M+] + mért = 273,1403, C1618F2-ra számított: 273, (2,4-Diklórfenoxi)--{2-[2-(fenilkarbonil)-1-indol-3-il]etil}acetamid (130c) Termelés: 0,07 g (16%); halványsárga kristály; o.p.: C (Me); 13 C MR (100 Mz, CDCl3): δ 188,5 (C=), 167,4 (C=), 151,8 (-C=), 138,6 (C=), 136,3 (C=), 132,5 (C=), 131,6 (C=), 130,0 (C=), 128,9 (C=), 128,7 (C=), 127,9 (C=), 127,7 (C=), 127,0 (Cl-C=), 126,6 (C=), 123,7 (Cl-C=), 121,9 (C=), 121,0 [két jel: 121,04 (C=), 120,96 (C=)], 114,6 (C=), 112,0 (C=), 68,5 (C2), 40,0 (C2), 24,4 (C2); 1 MR (400 Mz, CDCl3): δ 8,46 (bs, 1, ), 7,78-7,76 (m, 2, Ar-), 7,76-7,74 (m, 1, Ar-), 7,64-7,60 (m, 1, Ar-), 7,54-7,50 (m, 2, Ar-), 7,41-7,38 (m, 1, Ar-), 7,37-7,35 (m, 1, Ar-), 7,29 (d, J = 2,6 z, 1, Ar-), 7,18-7,15 (m, 1, Ar-), 7,13 (bt, 1, ), 7,04 (dd, J1 = 2,6 z, J2 = 8,8 z, 1, Ar-), 6,61 (d, J = 8,8 z, 1, Ar-), 4,41 (s, 2, C2), 3,67 (q, J = 5,8 z, 2, C2), 3,23 (t, J = 6,8 z, 2, C2); IR (KBr): ν = 3316, 1690, 1613, 1526, 1264, 735 cm -1 ; [M+] + mért = 467,0930, C2520Cl223-ra számított: 467, Metoxi--{2-[2-(2-metilpropanoil)-1-indol-3-il]etil}acetamid (130j) Termelés: 0,01 g (4%); halványsárga kristály; o.p.: C (MeC); 13 C MR (100 Mz, DMS): δ 198,1 (C=), 169,4 (C=), 136,7 (C=), 131,1 (C=), 128,2 (C=), 125,7 (C=), 121,1 (C=), 120,2 (C=), 120,1 (C=), 113,0 (C=), 72,0 (C2), 59,0 (C), 39,9 (C2), 36,6 (C3), 25,3 (C2), 19,4 (2xC3); 1 MR (400 Mz, DMS): δ 11,51 (bs, 1), 7,86-7,83 (m, 1), 7,74-7,72 (m, 1), 7,44-7,42 (m, 1), 7,29-7,25 (m, 1), 7,08-7,05 (m, 1), 3,71 (s, 2), 3,55-3,50 (m, 2), 3,36-3,33 (m, 2), 3,31 (s, 3), 1,15 (d, J = 6,7 z, 3), 1,12 (d, J = 6,7 z, 3); IR (KBr): ν = 3282, 1730, 1213, 755, 739 cm -1 ; [M+] + mért = 303,1704, C ra számított: 303,

107 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása -{2-[2-(2-metilpropanoil)-1-indol-3-il]etil}-2-fenoxiacetamid (130k) Termelés: 0,01 g (4%); sárga olaj; 13 C MR (100 Mz, DMS): δ 198,2 (C=), 168,1 (C=), 158,1 (-C=), 136,7 (C=), 131,1 (C=), 130,1 (C=), 128,2 (C=), 125,8 (C=), 121,6 (C=), 121,0 (C=), 120,2 [két jel: 120,18 (C=), 120,17 (C=)], 115,8 (C=), 113,0 (C=), 67,4 (C2), 40,1 (C2), 36,7 (C), 25,2 (C2) 19,4 (2xC3); 1 MR (400 Mz, DMS): δ 11,53 (bs, 1, ), 8,18-8,15 (m, 1, Ar-), 7,76-7,74 (m, 1, Ar-), 7,44-7,43 (m, 1, Ar-), 7,28-7,25 (m, 3, Ar-), 7,08-7,04 (m, 1), Ar-, 6,97-6,93 (m, 1, Ar-), 6,91-6,89 (m, 1, Ar-), 4,38 (s, 2, C2), 3,56-3,49 (m, 1, C), 3,41-3,37 (m, 2, C2), 3,25-3,21 (m, 2, C2), 1,15-1,13 (m, 6, C3); IR (KBr): ν = 2776, 1724, 1455, 743 cm -1 ; [M+] + mért = 365,1853, C ra számított: 365, ({2-[2-(2-Metilpropanoil)-1-indol-3-il]etil}amino)-2-oxoetil acetát (130l) Termelés: 0,01 g (4%); halványsárga kristály; o.p.: C (MeC); 13 C MR (100 Mz, DMS): δ 198,2 (C=), 170,2 (C=), 167,1 (C=), 136,7 (C=), 131,0 (C=), 128,2 (C=), 125,8 (C=), 121,0 (C=), 120,2 [két jel: 120,20 (C=), 120,18 (C=)], 113,0 (C=), 62,6 (C2), 40,1 (C2), 36,7 (C), 25,3 (C2), 21,0 (C3), 19,4 (2xC3); 1 MR (400 Mz, DMS): δ 11,55 (bs, 1, ), 8,12-8,10 (m, 1, Ar-), 7,71-7,69 (m, 1, Ar-), 7,44-7,42 (m, 1, Ar-), 7,30-7,26 (m, 1, Ar-), 7,09-7,06 (m, 1, Ar-), 4,36 (s, 2, C2), 3,55-3,48 (m, 1, C), 3,32-3,28 (m, 2. C2), 3,20-3,16 (m, 2, C2), 2,07 (s, 3, C()-C3), 1,15-1,13 (m, 6, C3); IR (KBr): ν = 1741, 1373, 1224, 1140, 1044, 740 cm -1 ; [M+] + mért = 331,1648, C ra számított: 331, b-(1-Metiletil)-3-(fenilszulfanil)-2-[(fenilszulfanil)metil]-6,7,12,12b-tetrahidro-4- [1,3]oxazino[3',2':1,2]pirido[3,4-b]indol-4-on (140p) Termelés: 0,20 g (42%); fehér kristály; o.p.: C (Et); 13 C MR (125 Mz, CDCl3): δ 167,4 (-C=), 160,9 (C=), 136,6 (S-C=), 136,3 (C=), 135,0 (S-C=), 130,4 (C=), 129,7 (C=), 129,1 (C=), 128,8 (C=), 126,9 (C=), 126,6 (C=), 126,0 (C=), 125,5 (C=), 123,3 (C=), 120,0 (C=), 119,0 (C=), 112,9 (C=), 111,5 (C=), 103,2 (S-C=), 93,8 (C-), 39,9 (C2), 37,3 (C), 34,7 (S-C2), 19,5 (C2). 17,9 (C3), 17,2 (C3); 1 MR (500 Mz, CDCl3): δ 7,84 (bs, 1, ), 7,52 (d, J = 7,9 z, 1, Ar-), 7,37-7,35 (m, 2, Ar-), 7,26-7,13 (m, 6, Ar-), 7,03-6,98 (m, 3, Ar-), 6,95-6,93 (m, 2, Ar-), 4,89-4,85 (m, 1, C2), 4,24 (d, J = 14,6 z, 1, S-C2), 4,16 (d, J = 14,7 z, 1, S-C2), 3,48-3,43 (m, 1, C2), 3,01-2,96 (m, 1, C2), 2,79 (sp, J = 6,9 z, 1, C), 2,75-2,72 (m, 1, C2), 1,17 (d, J = 7,0 z, 3, C3), 1,07 (d, J = 6,8 z, 3, C3); IR (KBr): ν = 3356, 1663, 1370, 1118, 751 cm -1 ; [M+] + mért = 513,1685, C302922S2-ra számított: 513,

108 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása 8-Metil-8a-fenil-4,5,8,8a-tetrahidro-7-azeto[1,2-a]tieno[3,2-c]piridin-7-on (135f) Termelés: 0,12 g (33%); fehér kristály; o.p.: C (MeC); 13 C MR (100 Mz, DMS): δ 172,2 (C=), 139,5 (C=), 138,6 (C=), 134,1 (C=), 128,9 (C=), 127,6 (C=), 126,7 (C=), 126,5 (C=), 124,1 (C=), 62,2 (-C), 57,1 (C), 36,4 (C2), 23,1 (C2), 12,2 (C3); 1 MR (400 Mz, DMS): δ 7,54-7,52 (m, 2, Ar-), 7,48-7,45 (m, 2, Ar-), 7,42-7,39 (m, 2, Ar- ), 7,31-7,28 (m, 1, Ar-), 4,08-4,02 (m, 1, C2), 3,38-3,29 (m, 2, C, C2), 3,07-3,03 (m, 1, C2), 2,84-2,79 (m, 1, C2), 0,86 (d, J = 7,2 z, 3, C3); IR (KBr): ν = 1739, 1448, 1326, 1224, 749 cm -1 ; [M+] + mért = 270,0944, C1616S-re számított: 270, (2,3-Diklórfenil)-8a-fenil-4,5,8,8a-tetrahidro-7-azeto[1,2-a]tieno[3,2-c]piridin-7-on (135g) Termelés: 0,16 g (32%); fehér kristály; o.p.: C (MeC); 13 C MR (125 Mz, CDCl3): δ 168,7 (C=), 137,6 (C=), 136,9 (C=), 135,0 (C=), 134,6 (C=), 134,1 (C=), 131,4 (C=), 130,1 (C=), 129,0 (C=), 128,1 (C=), 127,4 (C=), 127,1 (C=), 126,3 (C=), 126,2 (C=) 123,5 (C=), 65,9 (-C), 64,9 (C), 36,4 (C2), 23,5 (C2); 1 MR (500 Mz, CDCl3): δ 7,54-7,53 (m, 1, Ar-), 7,27-7,24 (m, 4, Ar-), 7,14-7,05 (m, 4, Ar-), 7,00-6,98 (m, 1, Ar-), 5,00 (s, 1, C), 4,36-4,32 (m, 1, C2), 3,39-3,35 (m, 1, C2), 3,29-3,26 (m, 1, C2), 2,89-2,85 (m, 1, C2); IR (KBr): ν = 1749, 1474, 1448, 1363, 698 cm -1 ; [M+] + mért = 400,0310, C2116Cl2S-ra számított: 400, (Dimetil-amino)-8a-fenil-4,5,8,8a-tetrahidro-7-azeto[1,2-a]tieno[3,2-c]piridin-7-on (135h) Termelés: 0,17 g (44%); fehér kristály; o.p.: C (MeC); 13 C MR (125 Mz, CDCl3): δ 168,9 (C=), 138,5 (C=), 136,8 (C=), 134,1 (C=), 128,0 (C=), 127,6 (C=), 127,5 (C=), 125,6 (C=), 123,4 (C=), 84,9 (Me2-C), 65,1 (C), 42,8 (C3), 35,6 (C2), 23,5 (C2); 1 MR (500 Mz, CDCl3): δ 7,57-7,55 (m, 2, Ar-), 7,36-7,33 (m, 2, Ar-), 7,30-7,27 (m, 1, Ar-), 7,22 (d, J = 5,3 z, 1, Ar-), 7,16 (d, J = 5,1 z, 1, Ar-), 4,22-4,18 (m, 1, C2), 3,90 (s, 1, C), 3,24-3,11 (m, 2, C2), 2,81-2,76 (m, 1, C2), 2,20 (s, 6, C3); IR (KBr): ν = 1747, 1450, 1382, 1370, 701 cm -1 ; [M+] + mért = 299,1218, C17192S-ra számított: 299, (7-xo-8a-fenil-4,7,8,8a-tetrahidro-5-azeto[1,2-a]tieno[3,2-c]piridin-8-il)-1-izoindol- 1,3(2)-dion (135i) Termelés: 0,44 g (84%); fehér kristály; o.p.: C (MeC); 13 C MR (125 Mz, CDCl3): δ 166,9 (C=), 164,6 (C=), 162,0 (C=), 136,8 (C=), 135,8 (C=), 134,7 (C=), 134,5 (C=), 134,2 (C=), 128,4 (C=), 127,8 (C=), 125,6 (C=), 123,8 (C=), 123,5 (C=), 76,7 (-C), 65,7 (C- ), 37,0 (C2), 23,3 (C2); 1 MR (500 Mz, CDCl3): δ 7,78-7,64 (m, 3, Ar-), 7,44-7,40 (m, 3, Ar-), 7,26-7,25 (m, 1, Ar-), 7,19-7,16 (m, 2, Ar-), 7,10-7,07 (m, 1, Ar-), 5,36 (s, 1, C), 4,42-4,37 (m, 1, C2), 3,58-3,48 (m, 1, C, C2), 3,29-3,23 (m, 1, C2), 2,93-2,88 (m, 1, C2); IR (KBr): ν = 1842, 1779, 1722, 1416, 1055, 737 cm -1 ; [M+] + mért = 400,0890, C231723S-ra számított: 400,

109 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása 8-Metoxi-8a-fenil-4,5,8,8a-tetrahidro-7-azeto[1,2-a]tieno[3,2-c]piridin-7-on (135j) Termelés: 0,19 g (51%); fehér kristály; o.p.: C (MeC); 13 C MR (100 Mz, DMS): δ 166,5 (C=), 138,0 (C=), 135,7 (C=), 135,2 (C=), 128,7 (C=), 128,0 (C=), 127,6 (C=), 126,5 (C=), 124,6 (C=), 92,5 (-C), 66,7 (-C), 58,1 (-C3), 35,7 (C2), 23,4 (C2), 12,2 (C3); 1 MR (400 Mz, DMS): δ 7,54-7,52 (m, 1, Ar-), 7,51-7,49 (m, 2, Ar-), 7,42-7,38 (m, 3, Ar-), 7,35-7,31 (m, 1, Ar-), 4,58 (s, 1, C), 4,06-4,00 (m, 1, C2), 3,23-3,17 (m, 1, C2), 3,15 (s, 3, C3), 3,07-2,98 (m, 1, C2), 2,87-2,82 (m, 1, C2); IR (KBr): ν = 1740, 1498, 1389, 1209, 698 cm -1 ; [M+] + mért = 286,0904, C16162S-re számított: 286, Fenoxi-8a-fenil-4,5,8,8a-tetrahidro-7-azeto[1,2-a]tieno[3,2-c]piridin-7-on (135k) Termelés: 0,31 g (69%); fehér kristály; o.p.: C (MeC); 13 C MR (100 Mz, CDCl3): δ 166,1 (C=), 157,1 (-C=), 136,6 (C=), 135,6 (C=), 134,6 (C=), 129,4 (C=), 128,1 (C=), 128,0 (C=), 127,9 (C=), 125,6 (C=), 123,9 (C=), 122,3 (C=), 116,0 (C=), 88,5 (-C), 65,9 (-C), 35,6 (C2), 23,7 (C2); 1 MR (400 Mz, CDCl3): δ 7,51-7,46 (m, 2, Ar-), 7,34-7,26 (m, 4, Ar-), 7,24-7,17 (m, 3, Ar-), 6,95 (t, J = 7,3 z, 1, Ar-), 6,85 (d, J = 7,9 z, 2, Ar-), 5,32 (s, 1, C), 4,28-4,20 (m, 1, C2), 3,27-3,17 (m, 2, C2), 2,91-2,83 (m, 1, C2); IR (KBr): ν = 1755, 1489, 1221, 1212, 754 cm -1 ; [M+] + mért = 382,0675, C21182Sra számított: 382, (Benziloxi)-8a-fenil-4,5,8,8a-tetrahidro-7-azeto[1,2-a]tieno[3,2-c]piridin-7-on (135l) Termelés: 0,12 g (26%); fehér kristály; o.p.: C (MeC); 13 C MR (100 Mz, CDCl3): δ 166,9 (C=), 137,0 (C=), 136,4 (C=), 135,3 (C=), 135,0 (C=), 128,3 (C=), 128,2 [két jel: 128,24 (C=), 128,16 (C=)], 128,1 (C=), 128,0 (C=), 125,7 (C=), 123,6 (C=), 90,8 (- C), 72,5 (-C), 65,6 (-C2), 35,2 (C2), 23,6 (C2); 1 MR (400 Mz, CDCl3): δ 7,55-7,52 (m, 2, Ar-), 7,41-7,35 (m, 3, Ar-), 7,25-7,23 (m, 4, Ar-), 6,99-6,97 (m, 2, Ar-), 6,93 (d, J = 5,3 z, 1, Ar-), 4,73 (s, 1, C), 4,35 (d, J = 11,0 z 2, -C2), 3,19-3,09 (m, 2, C2), 2,85-2,77 (m, 1, C2); IR (KBr): ν = 1761, 1394, 1349, 704, 669 cm -1 ; [M+] + mért = 362,1213, C22202S-ra számított: 362, xo-8a-fenil-4,7,8,8a-tetrahidro-5-azeto[1,2-a]tieno[3,2-c]piridin-8-il acetát (135m) Termelés: 0,12 g (29%); fehér kristály; o.p.: C (MeC); 13 C MR (125 Mz, CDCl3): δ 169,4 (C=), 164,7 (-C=), 135,9 (C=), 135,2 (C=), 134,6 (C=), 128,1 [két jel: 128,14 (C=), 128,12 (C=)], 127,6 (C=), 126,4 (C=), 123,6 (C=), 83,3 (-C), 65,3 (C-), 35,6 (C2), 23,2 (C2) 20,00 (C3); 1 MR (500 Mz, CDCl3): δ 7,48 (d, J = 5,1 z, 1, Ar-), 7,45-7,43 (m, 2, Ar-), 7,36-7,26 (m, 4, Ar-), 5,60 (s, 1, C), 4,18-4,13 (m, 1, C2), 3,28-3,15 (m, 2, C2), 2,85-2,80 (m, 1, C2), 1,75 (s, 3, C3); IR (KBr): ν = 3099, 1778, 1744, 1225, 1216, 702 cm -1 ; [M+] + mért = 314,0858, C17163S-ra számított: 314,

110 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása 8a-Fenil-8-(fenilszulfanil)-4,5,8,8a-tetrahidro-7-azeto[1,2-a]tieno[3,2-c]piridin-7-on (135p) Termelés: 0,16 g (33%); piszkosfehér kristály; o.p.: C (MeC); 13 C MR (125 Mz, CDCl3): δ 167,6 (C=), 137,1 (C=), 136,2 (C=), 134,8 (C=), 133,6 (S-C=), 131,7 (C=), 128,8 (C=), 128,1 (C=), 128,0 (C=), 127,5 (C=), 127,3 (C=), 125,5 (C=), 123,7 (C=), 66,4 (-C), 64,4 (S-C), 36,2 (C2), 23,4 (C2); 1 MR (500 Mz, CDCl3): δ 7,44-7,41 (m, 2, Ar-), 7,37-7,31 (m, 3, Ar-), 7,21-7,16 (m, 6, Ar-), 7,04 (d, J = 5,3 z, 1, Ar-), 4,68 (s, 1, C), 4,24-4,18 (m, 1, C2), 3,27-3,17 (m, 2, C2), 2,84-2,81 (m, 1, C2); IR (KBr): ν = 3053, 1757, 1372, 743, 713 cm -1 ; [M+] + mért = 364,0810, C2118S2-ra számított: 364, Klór-8a-fenil-4,5,8,8a-tetrahidro-7-azeto[1,2-a]tieno[3,2-c]piridin-7-on (135q) Termelés: 0,14 g (37%); fehér kristály; o.p.: C (MeC); 13 C MR (125 Mz, CDCl3): δ 164,8 (C=), 136,4 (C=), 135,4 (C=), 134,9 (C=), 128,3 [két jel: 128,34 (C=), 128,32 (C=)], 127,3 (C=), 125,1 (C=), 124,2 (C=), 66,8 (-C), 66,7 (Cl-C), 36,4 (C2), 23,3 (C2); 1 MR (400 Mz, CDCl3): δ 7,50-7,48 (m, 2, Ar-), 7,43-7,41 (m, 2, Ar-), 7,39-7,35 (m, 1, Ar-), 7,28 (d, J = 5,3 z, 1, Ar-), 7,25 (d, J = 5,2 z, 1, Ar-), 4,95 (s, 1, C), 4,25-4,20 (m, 1, C2), 3,33-3,28 (m, 1, C2), 3,24-3,19 (m, 1, C2), 2,87-2,83 (m, 1, C2); IR (KBr): ν = 1760, 1372, 742, 701 cm -1 ; [M+] + mért = 290,0399, C1513ClS-ra számított: 290, b-Fenil-3-(fenilszulfanil)-2-[(fenilszulfanil)metil]-7,10b-dihidro-4,6-tieno [3',2':3,4]pirido[2,1-b][1,3]oxazin-4-on (141p) Termelés: 0,11 g (17%); sárga kristály; o.p.: C (Et); 13 C MR (125 Mz, CDCl3): δ 168,2 (-C=), 161,4 (C=), 141,4 (C=), 137,9 (C=), 136,6 (S-C=), 134,9 (S-C=), 134,0 (C=), 130,1 (C=), 128,9 [két jel: 128,94 (C=), 128,88 (C=)], 128,7 (C=), 126,8 (C=), 126,3 [két jel: 126,28 (C=), 126,26 (C=)], 125,4 (C=), 125,1 (C=), 124,0 (C=), 106,2 (S-C=), 91,1 (C-), 41,2 (C2), 35,2 (S-C2), 24,2 (C2); 1 MR (500 Mz, CDCl3): δ 7,57-7,56 (m, 2, Ar-), 7,37-7,34 (m, 1, Ar-), 7,31-7,25 (m, 5, Ar-), 7,13-7,07 (m, 5, Ar-), 6,99-6,92 (m, 3, Ar-), 6,54-6,53 (m, 2, Ar-), 4,99-4,95 (m, 1, C2), 4,25-4,22 (m, 1, S-C2), 3,98-3,95 (m, 1, S-C2), 3,63-3,58 (m, 1, C2), 3,12-3,07 (m, 1, C2), 2,96-2,92 (m, 1, C2); IR (KBr): ν = 1655, 1579, 1397, 739 cm -1 ; [M+] + mért = 514,0944, C29232S3-ra számított: 514,

111 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása β-karbolinil-dihidropirimidinon-származékok előállítása Az etanolban (20 ml) szuszpendált β-karbolin-karbaldehidszármazékhoz [1,32 mmol, 0,36 g 1-fenil- (105a), 0,40 g 1-(4-metoxifenil)- (105b), 0,41 g 1-(4-klórfenil)- (105c), 0,39 g 1-(4- nitrofenil)- (105d), 0,42 g 1-(1,3-benzodioxol-5-il)- (105e), 0,37 g 1-tiofén-2-il-9- -karbolin-3- karbaldehid (105f)] karbamidot (1,5 ekv., 1,97 mmol, 0,12 g), dioxo-vegyületet [1,32 mmol, 0,13 ml pentán-2,4-dion (152a), 0,17 ml acetecetészter (152b), 0,21 ml etil-izobutiril acetát (152c), 0,23 ml etil-benzoil acetát (152d)], nikkel(ii)-klorid-hexahidrátot (0,25 ekv., 0,07 g) adunk, majd megsavanyítjuk öt csepp tömény sósav oldattal és forraljuk a kiindulási anyag teljes átalakulásáig vagy a konverzió beállásáig. A reakció lefutását PLC-MS és vékonyréteg-kromatográfia segítségével követjük. A reakcióelegyet bepároljuk, vizet adunk hozzá (30 ml), majd kloroformmetanol (7:3) elegyével (3x50 ml) extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal (30 ml) mossuk, majd szárítjuk (MgS4), szűrjük, bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen (PF254) flash-kromatográfiával diklórmetán-metanol (97:3) eluenssel tisztítjuk. 5-Acetil-6-metil-4-(1-fenil-9- -karbolin-3-il)-3,4-dihidropirimidin-2(1)-on (153aa) Termelés: 0,33 g (63%); fehér kristály; o.p.: C (Et-CCl3-DMF); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ 195,0 (Me-C=), 152,9 (-C-), 151,6 (C=), 147,5 (C=), 141,7 (C=), 141,2 (C=), 138,4 (C=),132,2 (C=), 130,2 (C=), 128,8 (C=), 128,7 (C=), 128,5 (C=), 128,3 (C=), 121,6 (C=), 121,0 (C=), 119,7 (C=), 112,6 (C=), 110,4 (C=), 109,8 (C=), 56,2 (C), 30,5 (C3), 18,9 (C3); 1 MR (500 Mz, DMS): δ 11,51 (bs, 1, ), 9,17 (bs, 1, ), 8,24 (d, J = 7,9 z, 1, Ar-), 8,08-8,06 (m, 2, Ar-), 7,95 (s, 1, Ar-), 7,80 (bs, 1, ), 7,68-7,50 (m, 5, Ar-), 7,25 (t, J = 7,4 z, 1, Ar-), 5,56 (m, 1, C), 2,27 (m, 6, C3); IR (KBr): ν = 3637, 3232, 3111, 1700, 1623, 1466, 1233 cm -1 ; [M+] + mért = 397,1656, C ra számított: 397,1659. Etil 6-metil-2-oxo-4-(1-fenil-9- -karbolin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboxilát (153ab) Termelés: 0,42 g (74%); világossárga kristály; o.p.: C (Et); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ 165,8 (Et-C=), 153,1 (-C-), 151,6 (C=), 148,5 (-C=), 141,7 (C=), 141,1 (C=), 138,5 (C=), 132,3 (C=), 130,0 (C=), 128,8 [két jel: 128,83 (C=), 128,78 (C=)], 128,5 (C=), 128,3 (C=), 121,5 (C=), 121,1 (C=), 119,7 (C=), 112,6 (C=), 110,3 (C=), 99,2 (C=), 59,2 (C2), 55,9 (C), 18,0 (C3), 14,3 (C3); 1 MR (500 Mz, DMS): δ 11,48 (bs, 1, ), 9,15 (s, 1, ), 8,24 (d, J = 7,8 z, 1, Ar-), 8,08 (m, 2, Ar-), 7,91 (s, 1, Ar-), 7,66-7,59 (m, 4, Ar-, ), 7,56-7,51 (m, 2, Ar-), 7,25 (t, J = 7,4 z, 1, Ar-), 5,46 (d, J = 3,0 z, 1, C), 4,03-4,01 (m, 2, C2), 2,27 (s, 3, C3), 1,11 (t, J = 7,2 z, 3, C3); IR (KBr): ν = 3422, 3302, 3105, 1697, 1633, 1451, 1238, 1096 cm -1 ; [M+] + mért = 427,1766, C ra számított: 427,

112 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása Etil 6-(1-metiletil)-2-oxo-4-(1-fenil-9- -karbolin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5- karboxilát (153ac) Termelés: 0,44 g (74%); fehér kristály; o.p.: C (Et); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ 165,8 (Et-C=), 156,5 (-C=), 153,4 (-C-), 151,6 (C=), 141,7 (C=), 141,2 (C=), 138,4 (C=), 132,3 (C=), 130,0 (C=), 128,8 (C=), 128,7 (C=), 128,4 (C=), 128,3 (C=), 121,3 (C=), 121,1 (C=), 119,7 (C=), 112,7 (C=), 110,2 (C=), 98,3 (C=), 59,2 (C2), 56,0 (C), 27,1 (C), 19,3 (C3), 19,2 (C3), 14,2 (C3); 1 MR (500 Mz, DMS): δ 11,50 (bs, 1, ), 8,81 (bs, 1, ), 8,21 (d, J = 7,9 z, 1, Ar-), 8,12-8,10 (m, 2, Ar-), 7,90-7,89 (m, 1, Ar-), 7,68-7,51 (m, 6, Ar-, ), 7,26 (t, J = 7,5 z, 1, Ar-), 5,45 (d, J = 3,2 z, 1, C), 4,17 (sp, J = 6,9 z, 1, C), 4,01 (q, J = 7,0 z, 2, C2), 1,18 (d, J = 7,1 z, 3, C3), 1,17 (d, J = 6,9 z, 3, C3), 1,10 (t, J = 6,4 z, 3, C3); IR (KBr): ν = 3413, 3256, 2973, 1676, 1627, 1455, 1264, 1091 cm -1 ; [M+] + mért = 455,2072, C ra számított: 455,2078. Etil 2-oxo-6-fenil-4-(1-fenil-9- -karbolin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboxilát (153ad) Termelés: 0,46 g (71%); fehér kristály; o.p.: C (Et-CCl3); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ 165,5 (Et-C=), 152,8 (-C-), 151,7 (C=), 149,2 (-C=), 141,7 (C=), 140,4 (C=), 138,2 (C=), 135,7 (C=), 132,7 (C=), 130,8 (C=), 129,2 (C=), 128,8 [két jel: 128,84 (C=), 128,79 (C=)], 128,5 [két jel: 128,54 (C=), 128,51 (C=)], 127,8 (C=), 121,6 (C=), 121,0 (C=), 119,8 (C=), 111,7 (C=), 110,9 (C=), 100,3 (C=), 59,0 (C2), 56,3 (C), 13,6 (C3); 1 MR (500 Mz, DMS): δ 11,69 (bs, 1, ), 9,21 (bs, 1, ), 8,29-8,26 (m, 1, Ar-), 8,12 (d, J = 7,5 z, 2, Ar-), 8,10 (s, 1, Ar-), 7,74 (bs, 1, ), 7,69-7,67 (m, 2, Ar-), 7,62-7,59 (m, 2, Ar-), 7,54-7,52 (m, 1, Ar-), 7,41-7,35 (m, 5, Ar-), 7,29-7,26 (m, 1, Ar-), 5,54 (d, J = 3,1 z, 1, C), 3,74-3,71 (m, 2, C2), 0,74 (t, J = 7,1 z, 3, C3); IR (KBr): ν = 3404, 3341, 3081, 1670, 1494, 1238 cm -1 ; [M+] + mért = 489,1916, C ra számított: 489, Acetil-4-[1-(4-metoxifenil)-9- -karbolin-3-il]-6-metil-3,4-dihidropirimidin-2(1)-on (153ba) Termelés: 0,52 g (90%); sárga kristály; o.p.: C (bomlik) (Et); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ 195,0 (Me-C=), 159,8 (-C=), 152,9 (-C-), 151,5 (C=), 147,3 (C=), 141,7 (C=), 141,2 (C=), 131,9 (C=), 130,9 (C=), 130,0 (C=), 129,8 (C=), 128,2 (C=), 121,5 (C=), 121,0 (C=), 119,6 (C=), 114,3 (C=), 112,6 (C=), 109,9 (C=), 109,3 (C=), 56,2 (C), 55,5 (C3), 30,4 (C3), 18,9 (C3); 1 MR (500 Mz, DMS): δ 11,44 (bs, 1, ), 9,13 (bs, 1, ), 8,23-8,21 (m, 1, Ar-), 8,03 (d, J = 8,8 z, 2, Ar-), 7,88 (s, 1, Ar-), 7,79 (bs, 1, ), 7,65-7,63 (m, 1, Ar-), 7,55-7,54 (m, 1, Ar-), 7,24 (t, J = 7,9 z, 1, Ar-),7,16 (d, J = 8,8 z, 2, Ar-), 5,56 (d, J = 3,3 z, 1, C), 3,88 (s, 3, C3), 2,27 (s, 3, C3), 2,26 (s, 3, C3); IR (KBr): ν = 3404, 3237, 2929, 1699, 1609, 1148 cm -1 ; [M+] + mért = 427,1768, C ra számított: 427,

113 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása Etil 4-[1-(4-metoxifenil)-9- -karbolin-3-il]-6-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5- karboxilát (153bb) Termelés: 0,40 g (67%); fehér kristály; o.p.: C (MeC); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ 165,9 (Et-C=), 159,8 (-C=), 153,1 (-C-), 151,5 (C=), 148,4 (C=), 141,6 (C=), 141,1 (C=), 132,0 (C=), 131,0 (C=), 129,8 (C=), 128,1 (C=), 121,4 (C=), 121,1 (C=), 119,6 (C=), 114,2 (C=), 112,6 (C=), 109,6 (C=), 99,3 (C=), 59,1 (C2), 55,9 (C), 55,5 (C3), 18,0 (C3), 14,3 (C3); 1 MR (500 Mz, DMS): δ 11,45 (bs, 1, ), 9,18 (d, J = 1,7 z, 1, ), 8,22 (d, J = 7,9 z, 1, Ar-), 8,05 (d, J = 8,7 z, 2, Ar-), 7,86 (s, 1, Ar-), 7,66-7,64 (m, 2, Ar-, ), 7,54 (t, J = 7,6 z, 1, Ar-), 7,25 (t, J = 7,5 z, 1, Ar-), 7,16-7,14 (m, 2, Ar-), 5,45 (d, J = 3,1 z, 1, C), 4,05-4,00 (m, 2, C2), 3,88 (s, 3, C3), 2,26 (s, 3, C3), 1,12 (t, J = 7,1 z, 3, C3); IR (KBr): ν = 3242, 1700, 1650, 1444, 1227, 1095, 694 cm -1 ; [M+] + mért = 457,1873, C ra számított: 457,1870. Etil 4-[1-(4-metoxifenil)-9- -karbolin-3-il]-6-(1-metiletil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin- 5-karboxilát (153bc) Termelés: 0,37 g (57%); fehér kristály; o.p.: C (bomlik) (DMF); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ 165,8 (Et-C=), 159,8 (-C=), 156,4 (C=), 153,4 (-C-), 151,4 (C=), 141,6 (C=), 141,2 (C=), 131,9 (C=), 131,0 (C=), 129,8 [két jel: 129,80 (C=), 129,76 (C=)], 128,1 (C=), 121,3 (C=), 121,1 (C=), 119,6 (C=), 114,1 (C=), 112,6 (C=), 109,5 (C=), 98,3 (C=), 59,3 (C2), 55,9 (C), 55,5 (C3), 27,1 (C), 19,4 (C3), 19,2 (C3), 14,2 (C3); 1 MR (500 Mz, DMS): δ 11,43 (bs, 1, ), 8,78 (bs, 1, ), 8,19-8,17 (m, 1, Ar-), 8,07 (d, J = 8,7 z, 2, Ar-), 7,82 (s, 1, Ar-), 7,66-7,60 (m, 2, Ar-, ), 7,55-7,52 (m, 1, Ar-), 7,26-7,23 (m, 1, Ar-), 7,13 (d, J = 3,1 z, 2, Ar-), 5,43 (d, J = 3,1 z, 1, C), 4,16 (sp, J = 7,0 z, 1, C), 4,00 (q, J = 7,0 z, 2, C2), 3,88 (s, 3, C3), 1,18 (d, J = 7,3 z, 3, C3), 1,16 (d, J = 7,1 z, 3, C3), 1,09 (t, J = 7,1 z, 3, C3); IR (KBr): ν = 3360, 3213, 3123, 1677, 1622, 1099 cm -1 ; [M+] + mért = 485,2179, C ra számított: 485,2183. Etil 4-[1-(4-metoxifenil)-9- -karbolin-3-il]-2-oxo-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5- karboxilát (153bd) Termelés: 0,30 g (44%); fehér kristály; o.p.: C (Et); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ 165,6 (Et-C=), 159,8 (Me-C=), 152,9 (-C-), 151,2 (C=), 148,9 (-C=), 141,7 (C=), 141,2 (C=), 135,7 (C=), 132,1 (C=), 131,0 (C=), 129,9 (C=), 129,8 (C=), 128,8 (C=), 128,5 (C=), 128,2 (C=), 127,8 (C=), 121,5 (C=), 121,1 (C=), 119,6 (C=), 114,2 (C=), 112,7 (C=), 109,8 (C=), 100,6 (C=), 59,0 (C2), 56,4 (C), 55,48 (-C3), 13,6 (C3); 1 MR (500 Mz, DMS): δ 11,47 (bs, 1, ), 9,21 (bs, 1, ), 8,26 (d, J = 7,9 z, 1, Ar- ), 8,11 (d, J = 8,8 z, 2, Ar-), 7,97 (s, 1, Ar-), 7,75 (bs, 1, ), 7,66 (d, J = 8,2 z, 1, Ar-), 7,55 (t, J = 7,4 z, 1, Ar-), 7,40-7,36 (m, 3, Ar-), 7,34-7,32 (m, 2, Ar-), 7,26 (t, J = 7,4 z, 1, Ar-), 7,15 (d, J = 8,7 z, 2, Ar-), 5,52 (d, J = 3,2 z, 1, C), 3,88 (s, 3, -C3), 3,74-3,72 (m, 2, C2), 0,74 (t, J = 7,1 z, 3, C3); IR (KBr): ν = 3315, 3199, 3081, 1691, 1669, 1497, 1241, 754 cm -1 ; [M+] + mért = 519,2025, C ra számított: 519,

114 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása 5-Acetil-4-[1-(4-klórfenil)-9- -karbolin-3-il]-6-metil-3,4-dihidropirimidin-2(1)-on (153ca) Termelés: 0,43 g (75%); halványsárga kristály; o.p.: C (MeC); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ 194,9 (Me-C=), 152,9 (-C-), 151,7 (C=), 147,6 (C=), 141,8 (C=), 139,8 (C=), 137,2 (C=), 133,4 (Cl-C=), 132,2 (C=), 130,5 (C=), 130,2 (C=), 128,8 (C=), 128,5 (C=), 121,7 (C=), 121,0 (C=), 119,8 (C=), 112,6 (C=), 110,4 (C=), 109,8 (C=), 56,1 (C), 30,5 (C3), 18,9 (C3); 1 MR (500 Mz, DMS): δ 11,54 (bs, 1, ), 9,15 (bs, 1, ), 8,26-8,24 (m, 1, Ar-), 8,10-8,07 (m, 2, Ar-), 7,96 (s, 1, Ar-), 7,81 (bs, 1, ), 7,67-7,65 (m, 2, Ar-), 7,65-7,63 (m, 1, Ar-), 7,57-7,54 (m, 1, Ar-), 7,28-7,25 (m, 1, Ar-), 5,57 (d, J = 3,3 z, 1, C), 2,28 (s, 3, C3), 2,26 (s, 3, C3); IR (KBr): ν = 3637, 3235, 3158, 1709, 1588, 1242, 747 cm -1 ; [M+] + mért = 431,1269, C2420Cl42-ra számított: 431,1269. Etil 4-[1-(4-klórfenil)-9- -karbolin-3-il]-6-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5- karboxilát (153cb) Termelés: 0,46 g (76%); fehér kristály; o.p.: C (bomlik) (MeC); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ 165,8 (Et-C=), 153,1 (-C-), 151,7 (C=), 148,5 (C=), 141,7 (C=), 139,8 (C=), 137,2 (C=), 133,4 (C=), 132,3 (C=), 130,2 (Cl-C=), 130,2 (C=), 128,8 (C=), 128,4 (C=), 121,6 (C=), 121,0 (C=), 119,8 (C=), 112,6 (C=), 110,6 (C=), 99,2 (C=), 59,2 (C2), 55,9 (C), 18,0 (C3), 14,3 (C3); 1 MR (500 Mz, DMS): δ 11,52 (bs, 1, ), 9,15 (bd, J = 1,8 z, 1, ), 8,26-8,24 (m, 1, Ar-), 8,12-8,10 (m, 2, Ar-), 7,93 (s, 1, Ar-), 7,66-7,63 (m, 4, Ar-, ), 7,57-7,54 (m, 1, Ar-), 7,28-7,25 (m, 1, Ar-), 5,45 (d, J = 3,2 z, 1, C), 4,03-4,01 (m, 2, C2), 2,27 (s, 3, C3), 1,12 (t, J = 7,3 z, 3, C3); IR (KBr): ν = 3389, 3236, 3106, 1707, 1450, 1229, 1092 cm -1 ; [M+] + mért = 461,1377, C2522Cl43-ra számított: 461,1375. Etil 4-[1-(4-klórfenil)-9- -karbolin-3-il]-6-(1-metiletil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin- 5-karboxilát (153cc) Termelés: 0,67 g (84%); halványsárga kristály; o.p.: C (Et-CCl3); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ 165,8 (Et-C=), 156,6 (C=), 153,4 (-C-), 151,7 (C=), 141,7 (C=), 139,8 (C=), 137,2 (C=), 133,4 (Cl-C=), 132,2 (C=), 130,3 (C=), 130,2 (C=), 128,7 (C=), 128,4 (C=), 121,4 (C=), 121,0 (C=), 119,8 (C=), 112,6 (C=), 110,5 (C=), 98,2 (C=), 59,3 (C2), 55,9 (C), 27,1 (C), 19,4 (C3), 19,2 (C3), 14,2 (C3); 1 MR (500 Mz, DMS): δ 11,53 (bs, 1, ), 8,80 (bs, 1, ), 8,22-8,20 (m, 1, Ar-), 8,14-8,12 (m, 2, Ar-), 7,91 (s, 1, Ar-), 7,65-7,63 (m, 4, Ar-, ), 7,57-7,54 (m, 1, Ar-), 7,28-7,25 (m, 1, Ar-), 5,45 (d, J = 3,1 z, 1, C), 4,17 (sp, J = 7,0 z, 1, C), 3,99 (q, J = 7,0 z, 2, C2), 1,17 (d, J = 6,7 z, 3, C3), 1,16 (d, J = 6,8 z, 3, C3), 1,08 (t, J = 7,1 z, 3, C3); IR (KBr): ν = 3375, 3213, 3124, 1704, 1686, 1621, 1228, 1093 cm -1 ; [M+] + mért = 489,1679, C2726Cl43-ra számított: 489,

115 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása Etil 4-[1-(4-klórfenil)-9- -karbolin-3-il]-2-oxo-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5- karboxilát (153cd) Termelés: 0,25 g (36%); fehér kristály; o.p.: C (Et-CCl3); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ 165,5 (Et-C=), 152,8 (-C-), 151,4 (C=), 149,0 (-C=), 141,8 (C=), 139,9 (C=), 137,2 (C=), 135,6 (C=), 133,4 (C=), 132,4 (C=), 130,4 (Cl-C=), 130,2 (C=), 128,8 [két jel: 128,80 (C=), 128,77 (C=)], 128,5 [két jel: 128,54 (C=), 128,49 (C=)], 127,8 (C=), 121,6 (C=), 121,0 (C=), 119,8 (C=), 112,6 (C=), 110,8 (C=), 100,5 (C=), 59,1 (C2), 56,3 (C), 13,6 (C3); 1 MR (500 Mz, DMS): δ 11,57 (bs, 1, ), 9,21 (bs, 1, ), 8,30-8,28 (m, 1, Ar-), 8,16 (d, J = 8,6 z, 2, Ar-), 8,06 (s, 1, Ar-), 7,76 (bs, 1, ), 7,67-7,64 (m, 3, Ar-), 7,59-7,57 (m, 1, Ar-), 7,41-7,39 (m, 4, Ar-), 7,34-7,33 (m, 1, Ar-), 7,30-7,26 (m, 1, Ar-), 5,54 (d, J = 3,2 z, 1, C), 3,74-3,72 (m, 2, C2), 0,74 (t, J = 7,1 z, 3, C3); IR (KBr): ν = 3342, 3202, 1691, 1666, 1493, 1252, 746 cm -1 ; [M+] + mért = 523,1528, C3024Cl43-ra számított: 523,1531. Etil (2E)-3-[1-(4-klórfenil)-9- -karbolin-3-il]-2-(fenilkarbonil)prop-2-énoát (154) Termelés: 0,30 g (47%); halványsárga kristály; o.p.: C (MeC); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ 194,0 (Ph-C=), 164,9 [C()-Et], 141,5 (C=), 141,0 [két jel: 141,04 (C=), 141,03 (C=)], 140,4 (C=), 137,0 (C=), 135,8 (C=), 133,6 (C=), 133,0 (C=), 132,9 (Cl-C=), 130,2 (C=), 130,0 (C=), 129,8 (C=), 128,8 (C=), 128,7 (C=), 128,6 (C=), 128,5 (C=),121,8 (C=), 121,1 (C=), 120,6 (C=), 119,1 (C=), 112,9 (C=), 61,0 (C2), 14,2 (C3); 1 MR (500 Mz, DMS): δ 11,79 (bs, 1, ), 8,60 (s, 1, Ar-), 8,27-8,25 (m, 1, Ar-), 8,11 (s, 1, C), 7,90-7,89 (m, 2, Ar-), 7,65-7,64 (m, 1, Ar-), 7,60-7,55 (m, 2, Ar-), 7,46-7,42 (m, 4, Ar-), 7,39 (d, J = 8,8 z, 2, Ar-), 7,34-7,31 (m, 1, Ar-), 4,21 (q, J = 7,1 z, 2, C2), 1,18 (t, J = 7,1 z, 3, C3); IR (KBr): ν = 3369, 1715, 1672, 1627, 1227 cm -1. [M+] + mért = 481,1311, C2922Cl23-ra számított: 481, Acetil-6-metil-4-[1-(4-nitrofenil)-9- -karbolin-3-il]-3,4-dihidropirimidin-2(1)-on (153da) Termelés: 0,39 g (70%); sárga kristály; o.p.: 270 C (bomlik) (Et-C2Cl2); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ 194,8 (Me-C=), 152,9 (-C-), 152,0 (C=), 147,8 (2-C=), 147,3 (C=), 144,6 (C=), 141,9 (C=), 138,4 (C=), 132,7 (C=), 131,1 (C=), 129,6 (C=), 128,8 (C=), 123,9 (C=), 121,8 (C=), 120,9 (C=), 120,0 (C=), 112,6 (C=), 111,5 (C=), 109,8 (C=), 56,1 (C), 30,5 (C3), 19,0 (C3); 1 MR (500 Mz, DMS): δ 11,71 (bs, 1, ), 9,18 (bs, 1, ), 8,43 (d, J = 8,8 z, 2, Ar-), 8,35 (d, J = 8,9 z, 2, Ar- ), 8,30-8,28 (m, 1, Ar-), 8,06 (s, 1, Ar-), 7,84 (bs, 1, ), 7,66-7,65 (m, 1, Ar-), 7,60-7,57 (m, 1, Ar-), 7,30-7,27 (m, 1, Ar-), 5,60 (d, J = 3,2 z, 1, C), 2,30 (s, 3, C3), 2,26 (s, 3, C3); IR (KBr): ν = 3394, 3247, 3113, 1711, 1624, 1344, 1236 cm -1 ; [M+] + mért = 442,1507, C ra számított: 442,

116 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása Etil 6-metil-4-[1-(4-nitrofenil)-9- -karbolin-3-il]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5- karboxilát (153db) Termelés: 0,37 g (59%); sárga kristály; o.p.: C (DMF); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ 165,8 (Et-C=), 153,1 (-C-), 152,1 (C=), 148,7 (2-C=), 147,3 (C=), 144,6 (C=), 141,9 (C=), 138,4 (C=), 132,8 (C=), 130,8 (C=), 129,5 (C=), 128,8 (C=), 123,9 (C=), 121,7 (C=), 120,9 (C=), 120,0 (C=), 112,6 (C=), 111,7 (C=), 99,1 (C=), 59,2 (C2), 55,9 (C), 18,0 (C3), 14,3 (C3); 1 MR (500 Mz, DMS): δ 11,69 (bs, 1, ), 9,18 (bs, 1, ), 8,42 (d, J = 8,6 z, 2, Ar-), 8,36 (d, J = 8,5 z, 2, Ar-), 8,29 (d, J = 7,7 z, 1, Ar-), 8,03 (s, 1, Ar-), 7,69-7,65 (m, 2, Ar-, ), 7,60-7,57 (m, 1, Ar-), 7,30-7,27 (m, 1, Ar- ), 5,48 (d, J = 2,1 z, 1, C), 4,04-4,01 (m, 2, C2), 2,28 (s, 3, C3), 1,12 (t, J = 7,0 z, 3, C3); IR (KBr): ν = 3219, 3115, 2974, 1708, 1665, 1344, 1232, 1100 cm -1 ; [M+] + mért = 472,1617, C ra számított: 472, Acetil-4-[1-(1,3-benzodioxol-5-il)-9- -karbolin-3-il]-6-metil-3,4-dihidropirimidin-2(1)- on (153ea) Termelés: 0,26 g (43%); halványsárga kristály; o.p.: C (bomlik) (DMF-2); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ 195,0 (Me-C=), 153,0 (-C-), 151,7 (C=), 147,9 [két jel: 147,89 (-C=), 147,86 (-C=)], 147,5 (C=), 141,7 (C=), 140,9 (C=), 132,6 (C=), 131,9 (C=), 130,1 (C=), 128,3 (C=), 122,4 (C=), 121,6 (C=), 121,0 (C=), 119,6 (C=), 112,7 (C=), 109,6 (C=), 108,8 (C=), 108,5 (C=), 101,4 (-C2-), 56,1 (C), 30,5 (C3), 18,9 (C3); 1 MR (500 Mz, DMS): δ 11,46 (bs, 1, ), 9,17 (bs, 1, ), 8,22 (d, J = 6,9 z, 1, Ar-), 7,90 (s, 1, Ar-), 7,81 (bs, 1, ), 7,66-7,61 (m, 3, Ar-), 7,57-7,54 (t, J = 7,5 z, 1, Ar-), 7,24 (t, J = 7,4 z, 1, Ar-), 7,14 (d, J = 8,0 z, 1, Ar-), 6,15 (s, 2, -C2-), 5,55 (d, J = 3,0 z, 1, C), 2,27 (s, 3, C3), 2,26 (s, 3, C3); IR (KBr): ν = 3402, 3238, 3096, 2932, 1704, 1664, 1468, 1236, 1097 cm -1 ; [M+] + mért = 441,1558, C ra számított: 441,1557. Etil 4-[1-(1,3-benzodioxol-5-il)-9- -karbolin-3-il]-6-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin- 5-karboxilát (153eb) Termelés: 0,29 g (47%); halványsárga kristály; o.p.: C (Et-TF); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ 165,9 (Et-C=), 153,3 (-C-), 151,4 (C=), 148,6 (-C=), 147,9 [két jel: 147,93 (-C=), 147,87 (-C=)], 141,7 (C=), 140,9 (C=), 132,7 (C=), 132,0 (C=), 130,0 (C=), 128,3 (C=), 122,4 (C=), 121,5 (C=), 121,1 (C=), 119,7 (C=), 112,7 (C=), 109,9 (C=), 108,8 (C=), 108,5 (C=), 101,5 (-C2-), 99,2 (C=), 59,2 (C2), 55,9 (C), 18,0 (C3), 14,4 (C3); 1 MR (500 Mz, DMS): δ 11,46 (bs, 1, ), 9,21 (bs, 1, ), 8,23 (d, J = 7,8 z, 1, Ar-), 7,87 (s, 1, Ar-), 7,66-7,62 (m, 4, Ar-, ), 7,54 (t, J = 7,6 z, 1, Ar-), 7,25 (t, J = 7,5 z, 1, Ar-), 7,14 (d, J = 7,8 z, 1, Ar-), 6,15 (s, 2, -C2-), 5,42 (d, J = 2,7 z, 1, C), 4,07-3,99 (m, 2, C2), 2,26 (s, 3, C3), 1,13 (t, J = 7,1 z, 3, C3); IR (KBr): ν = 3402, 3239, 3097, 2933, 1704, 1664, 1491, 1236, 1097 cm -1 ; [M+] + mért = 471,1663, C ra számított: 471,

117 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása Metil 4-[1-(1,3-benzodioxol-5-il)-9- -karbolin-3-il]-6-(1-metiletil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin- 5-karboxilát (153ec) Termelés: 0,43 g (67%); halványsárga kristály; o.p.: C (DMF-2); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ 166,3 (Me-C=), 156,8 (-C=), 153,4 (-C-), 151,1 (C=), 147,8 [két jel: 147,84 (-C=), 147,80 (-C=)], 141,6 (C=), 140,9 (C=), 132,6 (C=), 131,9 (C=), 130,0 (C=), 128,2 (C=), 122,3 (C=), 121,4 (C=), 121,0 (C=), 119,6 (C=), 112,6 (C=), 109,6 (C=), 108,7 (C=), 108,4 (C=), 101,4 (-C2-), 98,0 (C=), 55,7 (C), 51,0 (-C3), 27,1 (C), 19,3 (C3), 19,2 (C3); 1 MR (500 Mz, DMS): δ 11,47 (bs, 1, ), 8,87 (bs, 1, ), 8,21 (d, J = 7,5 z, 1, Ar-), 7,84 (s, 1, Ar-), 7,66-7,64 (m, 4, Ar-, ), 7,54 (t, J = 7,5 z, 1, Ar-), 7,28-7,25 (m, 1, Ar-), 7,12 (d, J = 8,3 z, 1, Ar-), 6,14 (s, 2, -C2-), 5,41 (s, 1, C), 4,17 (sp, J = 6,5 z, 1, C), 3,54 (s, 3, C3), 1,18-1,16 (m, 6, C3); IR (KBr): ν = 3338, 3208, 3061, 2962, 1694, 1622, 1224, 1097 cm -1 ; [M+] + mért = 485,1819, C ra számított: 485,1819. Etil 4-[1-(1,3-benzodioxol-5-il)-9- -karbolin-3-il]-2-oxo-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin- 5-karboxilát (153ed) Termelés: 0,32 g (45%); világosbarna kristály; o.p.: C (DMF-2); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ 165,9 (Et-C=), 152,9 (-C-), 151,0 (C=), 148,9 (-C=), 147,9 (-C=), 147,8 (-C=), 141,6 (C=), 140,9 (C=), 135,6 (C=), 132,7 (C=), 132,0 (C=), 130,1 (C=), 128,8 (C=), 128,5 (C=), 128,2 (C=), 127,8 (C=), 122,4 (C=), 121,5 (C=), 121,1 (C=), 119,7 (C=), 112,7 (C=), 110,1 (C=), 108,8 (C=), 108,4 (C=), 101,4 (-C2-), 100,5 (C=), 59,0 (C2), 56,3 (C), 13,6 (C3); 1 MR (500 Mz, DMS): δ 11,47 (bs, 1, ), 9,21 (bs, 1, ), 8,25 (d, J = 8,0 z, 1, Ar-), 7,98 (s, 1, Ar-), 7,74 (bs, 1, ), 7,68-7,65 (m, 3, Ar-), 7,55 (t, J = 7,7 z, 1, Ar-), 7,41-7,43 (m, 5, Ar-), 7,26 (t, J = 7,5 z, 1, Ar-), 7,13 (d, J = 7,5 z, 1, Ar-), 6,13 (s, 2, -C2-), 5,50 (d, J = 3,2 z, 1, C), 3,75-3,71 (m, 2, C2), 0,74 (t, J = 5,5 z, 3, C3); IR (KBr): ν = 3344, 3203, 2982, 1693, 1667, 1492, 1242, 741 cm -1 ; [M+] + mért = 533,1810, C ra számított: 533, Acetil-6-metil-4-(1-tiofén-2-il-9- -karbolin-3-il)-3,4-dihidropirimidin-2(1)-on (153fa) Termelés: 0,31 g (60%); halványsárga kristály; o.p.: C (bomlik) (MeC-CCl3-DMF); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ 194,8 (Me-C=), 152,8 (-C-), 151,4 (C=), 147,3 (- C=), 143,9 (C=), 141,8 (C=), 135,8 (C=), 130,6 (C=), 130,0 (C=), 128,6 (C=), 128,5 (C=), 125,8 (C=), 121,5 (C=), 120,9 (C=), 120,0 (C=), 112,8 (C=), 110,0 (C=), 109,9 (C=), 55,8 (C), 30,4 (C3), 18,9 (C3); 1 MR (500 Mz, DMS): δ 11,45 (bs, 1, ), 9,17 (bs, 1, ), 8,22 (d, J = 7,8 z, 1, Ar-), 8,09 (d, J = 3,5 z, 1, Ar- ), 7,93 (s, 1, Ar-), 7,81 (bs, 1, ), 7,73-7,70 (m, 2, Ar-), 7,61-7,55 (m, 1, Ar-), 7,33-7,28 (m, 2, Ar-), 5,52 (d, J = 3,3 z, 1, C), 2,32 (s, 3, C3), 2,26 (s, 3, C3); IR (KBr): ν = 3336, 3300, 3109, 1674, 1620, 1446, 1239 cm -1 ; [M+] + mért = 403,1221, C221942S-ra számított: 403,

118 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása Etil 6-metil-2-oxo-4-(1-tiofén-2-il-9- -karbolin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5- karboxilát (153fb) Termelés: 0,45 g (81%); halványsárga kristály; o.p.: C (Et-CCl3); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ 165,3 (Et-C=), 152,9 (-C-), 151,4 (C=), 148,6 (C=), 144,1 (C=), 141,8 (C=), 135,9 (C=), 130,3 (C=), 130,1 (C=), 128,5 (C=), 125,6 (C=), 121,5 (C=), 121,0 (C=), 120,0 (C=), 112,8 (C=), 110,4 (C=), 99,2 (C=), 59,1 (C2), 55,7 (C), 18,0 (C3), 14,3 (C3); 1 MR (500 Mz, DMS): δ 11,42 (bs, 1, ), 9,19 (bs, 1, ), 8,26-8,23 (m, 1, Ar-), 8,09 (d, J = 3,7 z, 1, Ar-), 7,88 (s, 1, Ar-), 7,72-7,70 (m, 2, Ar-), 7,61 (bs, 1, ), 7,59-7,57 (m, 1, Ar-), 7,32 (t, J = 4,3 z, 1, Ar-), 7,29-7,28 (m, 1, Ar-), 5,39 (d, J = 2,9 z, 1, C), 4,03-4,01 (m, 2, C2), 2,28 (s, 3, C3), 1,12 (t, J = 7,0 z, 3, C3); IR (KBr): ν = 3374, 3241, 3113, 1707, 1659, 1436, 1223, 1085 cm -1 ; [M+] + mért = 433,1329, C232143S-ra számított: 433,1329. Etil 6-(1-metiletil)-2-oxo-4-(1-tiofén-2-il-9- -karbolin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5- karboxilát (153fc) Termelés: 0,34 g (55%); halványsárga kristály; o.p.: C (Et-MeC-CCl3-DMF); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ 165,7 (Et-C=), 156,6 (-C=), 153,3 (-C-), 151,5 (C=), 144,1 (C=), 141,8 (C=), 136,2 (C=), 130,3 (C=), 130,1 (C=), 128,5 (C=), 128,4 (C=), 125,6 (C=), 121,4 (C=), 121,0 (C=), 120,0 (C=), 112,8 (C=), 110,5 (C=), 98,1 (C=), 59,2 (C2), 55,8 (C), 27,0 (C), 19,4 (C3), 14,2 (C3); 1 MR (500 Mz, DMS): δ 11,43 (bs, 1, ), 8,80 (bs, 1, ), 8,22-8,20 (m, 1, Ar-), 8,10-8,09 (m, 1, Ar-), 7,87 (s, 1, Ar- ), 7,73-7,71 (m, 2, Ar-), 7,60-7,56 (m, 2, Ar-, ), 7,32-7,26 (m, 2, Ar-), 5,40 (d, J = 2,4 z, 1, C), 4,18 (sp, J = 7,1 z, 1, C), 4.00 (q, J = 7,1 z, 2, C2), 1,21 (d, J = 7,1 z, 3, C3), 1,17 (d, J = 7,0 z, 3, C3), 1,11 (t, J = 7,1 z, 3, C3); IR (KBr): ν = 3326, 1674, 1625, 1455, 1226, 1101 cm -1 ; [M+] + mért = 461,1640, C252543S-ra számított: 461,1642. Etil 2-oxo-6-fenil-4-(1-tiofén-2-il-9- -karbolin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5- karboxilát (153fd) Termelés: 0,53 g (81%); halványsárga kristály; o.p.: C (MeC-CCl3-DMF); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ 165,4 (Et-C=), 152,7 (-C-), 151,2 (C=), 149,2 (-C=), 144,1 (C=), 141,8 (C=), 136,2 (C=), 135,8 (C=), 130,4 (C=), 130,2 (C=), 128,7 (C=), 128,6 (C=), 128,5 (C=), 127,7 (C=), 125,7 (C=), 121,6 (C=), 121,1 (C=), 120,1 (C=), 112,8 (C=), 110,7 (C=), 100,4 (C=), 59,0 (C2), 56,3 (C), 13,6 (C3); 1 MR (500 Mz, DMS): δ 11,48 (bs, 1, ), 9,24 (bs, 1, ), 8,28-8,27 (m, 1, Ar-), 8,13 (d, J = 3,2 z, 1, Ar-), 8,00 (s, 1, Ar-), 7,74-7,72 (m, 3, Ar-, ), 7,60-7,57 (m, 1, Ar-), 7,39-7,37 (m, 5, Ar- ), 7,32 (t, J = 3,2 z, 1, Ar-), 7,31-7,28 (m, 1, Ar-), 5,49 (d, J = 2,9 z, 1, C), 3,77-3,71 (m, 2, C2), 0,73 (t, J = 7,1 z, 3, C3); IR (KBr): ν = 3339, 3106, 1699, 1678, 1647, 1454, 1243, 1107 cm -1 ; [M+] + mért = 495,1480, C282343S-ra számított: 495,

119 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása Tioamidok előállítása [187] A benzil-aminszármazékokat [15,0 mmol, 1,6 g benzil-amin (155a), 2,1 g 4-metoxibenzilamin (155b), 2,1 g 4-klórbenzil-amin (155c), 2,5 g 3,4-dimetoxibenzil-amin (155d), 1,7 g 2-tienilmetil-amin (155e), 1,8 g -metil-benzil-amin (159a), 2,2 g -izopropil-benzil-amin (159b), 2,2 g -terc-butil-benzil-amin (159c), 2,8 g -fenil-benzil-amin (159d), 3,0 g dibenzil-amin (159e), 2,0 g 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin (27a), 2,1 g 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin (166), 2,6 g 1,2,3,4- tetrahidro-β-karbolin (29a)] és 0,96 g (30,0 mmol) kénport összemérünk egy mikrohullámú reaktorcsőbe, majd mikrohullámú reaktorban besugározzuk 170 C-os hőmérsékletet tartva 15 percig. A reakcióelegyet kloroformban felvesszük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk és szilikagélen (PF254) flash-kromatográfiával kloroform-hexán (1:1) eluenssel tisztítjuk. Vegyület neve Jel Jel Lit. Lit. -benzil-tiobenzamid 156a 2a [187] Tiobenzamid [187] 4-Metoxi--(4-metoxibenzil)tiobenzamid 156b 2b [187] 4-Klór--(4-klórbenzil)tiobenzamid 156c 2c [187] -(3,4-dimetoxibenzil)-3,4-dimetoxitiobenzamid 156d 2d [187] -(2-tienilmetil)tiofén-2-karbotioamid 156e 2e [187] -metiltiobenzamid 160a 6a [187] -benzil--metiltiobenzamid [187] -(1-metiletil)tiobenzamid 160b 6b [187] -terc-butiltiobenzamid 160c 6c [187] -feniltiobenzamid 160d 6d [187] 3,4-Dihidroizokinolin-1(2)-tion [187] 6,7-Dihidrotieno[3,2-c]piridin-4(5)-tion [187] 2,3,4,9-Tetrahidro-1-β-karbolin-1-tion [187] 118

120 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása A 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin előállítása [189] 6,7-Dihidrotieno[3,2-c]piridin-4(5)tiont (168) (32,0 mmol, 5,4 g) acetonitril (130 ml) és diklórmetán (60 ml) elegyében oldunk, majd cézium-karbonátot (1,2 ekv., 38,0 mmol, 12,4 g) és metil-jodidot (1,1 ekv., 2,2 ml) adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy napig kevertetjük, majd szűrjük és bepároljuk. A szilárd anyagot diklórmetánban (50 ml) felvesszük, majd vízzel (2x30 ml) mossuk. A szerves fázist szárítjuk (MgS4), szűrjük, bepároljuk. A nyersterméket rövidutas vákuumdesztillációval tisztítjuk. Vegyület neve Jel Jel Lit. Lit. 4-(Metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin [189] Az 5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-származékok előállítása [190] A 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridint (171) (2,1 mmol, 0,40 g) butanolban (50 ml) oldjuk, majd hozzáadjuk a megfelelő savhidrazidot [5,3 mmol, 0,32 g formil-hidrazid (172a), 0,39 g ecetsav-hidrazid (172b), 1,0 g adamantin-1-karbohidrazid (172c), 0,72 g benzoesav-hidrazid (172d), 0,90 g 4-klórbenzoesav-hidrazid (172e), 1,1 g 4-brómbenzoesavhidrazid (172f), 1,1 g 2- brómbenzoesav-hidrazid (172g), 0,96 g 2-nitrobenzoesav-hidrazid (172h), 0,72 g nikotinsav-hidrazid (172i), 0,72 g izonikotinsav-hidrazid (172j), 0,82 g 5-metiltiofén-2- karbonsav-hidrazid (172k), 0,93 g benzofurán-2-karbonsav-hidrazid (7l) és 0,99 g kinolin-2- karbohidrazid (172m), illetve 1,3 ekv., 2,6 mmol, 0,46 g adipinsav-dihidrazid (172n)] és megsavanyítjuk 0,13 ml tömény sósavval. Az oldatot 120 C-on kevertetjük a kiindulási anyag teljes átalakulásáig, majd bepároljuk. A nyersterméket 100 ml diklórmetán és 50 ml 5%-os sásavoldat között megosztjuk, majd a szerves fázist vízzel (25 ml) mossuk, szárítjuk (MgS4), szűrjük, bepároljuk. A terméket szilikagélen (PF254) flash-kromatográfiával diklórmetán eluenssel tisztítjuk. Vegyület neve Jel Jel Lit. Lit. 5,6-Dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin 170a 10a [190] 3-Metil-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin 170b 10b [190] 3-Triciklo[ ,7 ]dec-1-il-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin 170c 10c [190] 3-Fenil-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin 170d 10d [190] 119

121 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása Vegyület neve Jel Jel Lit. Lit. 3-(4-Klórfenil)-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin 170e 10e [190] 3-(4-Brómfenil)-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin 170f 10f [190] 3-(2-Brómfenil)-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin 170g 10g [190] 3-(2-itrofenil)-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin 170h 10h [190] 3-Piridin-3-il-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin 170i 10i [190] 3-Piridin-4-il-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin 170j 10j [190] 3-(5-Metiltiofén-2-il)-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin 170k 10k [190] 3-(1-Benzofurán-2-il)-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin 170l 10l [190] 3-(Kinolin-2-il)-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin 170m 10m [190] 3,3 -Bután-1,4-diilbisz(5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin 170n 11 [190] Vegyület neve Jel Jel Lit. Lit. 3-Bifenil-4-il-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin 177a 12a [190] Az 5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-származék Suzuki-reakciója [190] A 3-(4-brómfenil)-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (170f) (0,30 mmol, 0,1 g) és a megfelelő boronsav [1,1 ekv., 0,33 mmol, 40 mg fenilboronsav (176a) és 60 mg 2,6- dimetoxifenilboronsav (176b)] propanolos (20 ml) oldatát argonnal átöblítjük tizenöt percig, majd palládium(ii)-acetátot (1,5%, 1 mg), trifenilfoszfint (4,5%, 3,5 mg), nátrium-karbonátot (1,2 ekv., 0,36 mmol, 38 mg) és vizet (3 ml) adunk hozzá. A reakcióelegyet 110 C-on két órát kevertetjük, majd bepároljuk. A nyersterméket megosztjuk diklórmetán (20 ml) és víz (15 ml) között, majd a szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal (10 ml) mossuk, szárítjuk (MgS4), szűrjük, bepároljuk. 3-(2,6 -Dimetoxibifenil-4-il)-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin 177b 12b [190] 120

122 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása Az 5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-származék Sonogashira-reakciója [190] A 3-(4-brómfenil)-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridint (170f) (0,30 mmol, 0,1 g),-dimetilacetamidban (5 ml) oldjuk, hozzáadunk 5%-os csontszenes-palládiumot (15 mg), réz(i)-jodidot (10%, 6 mg), trifenilfoszfint (10%, 8 mg), vizet (0,25 ml), diizopropil-amint (1,5 ekv., 0,45 mmol) és fenilacetilént (1,3 ekv., 0,40 mmol, 0,044 ml). Az oldatot 80 C-on kevertetjük, amíg elfogy a kiindulási anyag (3,5 óra). A reakcióelegyet lehűtjük, vizet (10 ml) adunk hozzá és kloroformmal (20 ml) mossuk. A szerves fázist szárítjuk (MgS4), szűrjük, bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen (PF254) flash-kromatográfiával diklórmetán-hexán eluenssel tisztítjuk. Vegyület neve Jel Jel Lit. Lit. 3-[4-(Feniletinil)fenil]-5,6-dihidrotieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin [190] A 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin reakciója aminosavakkal [189] A 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin (171) (0,30 g, 1,6 mmol) és ekvimoláris mennyiségben a megfelelő aminosavat [0,15 g β-alanin (179a), 0,28 g 4-klórantranilsav (179b), 0,28 g 5-klórantranilsav (179c), 0,28 g 6-klórantranilsav (179d), 0,25 g 4-fluorantranilsav (179e), 0,27 g 2-amino-5-metoxibenzoesav (179f), 0,25 g 2-amino-5-hidroxibenzoesav (179g), 0,12 g glicin (183a), 0,15 g racém alanin (183b) és 0,17 g 2-amino-2-metilpropionsav (183c)] jégecetben (20 ml) forraljuk, amíg a kiindulási anyag el nem fogy. A reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk, majd a nyersterméket szilikagélen (PF254) flash-kromatográfiával diklórmetán-hexán eluenssel tisztítjuk. Vegyület neve Jel Jel Lit. Lit. 2,3,6,7-Tetrahidro-4-tieno[3,2 :3,4]pirido[1,2-a]pirimidin-4-on 180a 9a [189] 10-Klór-4,5-dihidro-7-tieno[3,2 :3,4]pirido[2,1-b]kinazol-7-on 180b 9b [189] 9-Klór-4,5-dihidro-7-tieno[3,2 :3,4]pirido[2,1-b]kinazol-7-on 180c 9c [189] 8-Klór-4,5-dihidro-7-tieno[3,2 :3,4]pirido[2,1-b]kinazol-7-on 180d 9d [189] 10-Fluor-4,5-dihidro-7-tieno[3,2 :3,4]pirido[2,1-b]kinazol-7-on 180e 9e [189] 9-Metoxi-4,5-dihidro-7-tieno[3,2 :3,4]pirido[2,1-b]kinazol-7-on 180f 9f [189] 121

123 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Kísérletek részletes leírása Vegyület neve Jel Jel Lit. Lit. 9-idroxi-4,5-dihidro-7-tieno[3,2 :3,4]pirido[2,1-b]kinazol-7-on 180g 9g [189] (2E)-2-(6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-4(5)-ilidén)-5,6-dihidroimidazo[1,2- a]tieno[3,2-c]piridin-3(2)-on [189] 6,7-Dihidrotieno[3,2-c]piridin-4(5)-on [189] 2,2 -Dimetil-5,5,6,6 -tetrahidro-2,2 -biszimidazo[1,2-a]tieno[3,2-c]piridin- 3,3 (2,2 )-dion [189] 122

124 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Összefoglalás 5. Összefoglalás Doktori munkámat három fő célkitűzés mentén építettem fel, amelyek a következők: 3,4-dihidro-β-karbolinok és 6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridinek cikloaddíciós reakcióinak vizsgálata 1-aril-β-karbolin-3-karbaldehidek szintézise és az aldehid alkalmazása Biginellireakcióban új, hatékony és környezetbarát módszer kidolgozása tioamidok kialakítására és ennek segítségével új kondenzált tienopiridin-származékok szintézise Sikerrel alakítottunk ki 1,3-dipoláris cikladdíciókban nitril-iminek és nitril-oxidok alkalmazásával új, β-karbolin- és tienopiridinvázzal kondenzált oxadiazolin- és triazolinszármazékokat (119. ábra). A reakciók során kiváló termeléseket értünk el ábra: 3,4-Dihidro-β-karboliok és 6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridinek 1,3-dipoláris cikloaddíciói A β-karbolinok és a 4-fluorfenil-nitril-oxid addíciója esetén egy korábban még nem észlelt izomerizációs- és bomlási folyamatot, illetve egy kétszeres addícióban keletkező melléktermék kialakulását figyeltük meg (120. ábra) ábra: A megfigyelt mellékreakció, valamint izomerizációs- és bomlási folyamat Feltérképeztük az összes reakciólépés mechanizmusát. A cikloaddíciók esetén megfigyeltük, hogy a reakció nem koncertikusan játszódik le, hanem az energiagörbén inflexió, valamint egyes esetekben tényleges lokális minimum található. Ennek alapján egy újszerű, kvázi kétlépéses, ionos 123

125 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Összefoglalás mechanizmust valószínűsítünk. Munkánk ezen részéből három hosszabb publikáció és három rövidebb közlemény született [ ]. Staudinger-reakcióval új, két biológiailag és farmakológiailag jelentős vázat tartalmazó, β- laktámmal kondenzált β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítását valósítottuk meg (121. ábra). Minden esetben cisz konfigurációjú laktámok keletkeztek. A termelések ezekben a reakciókban inkább közepesek voltak, de sikerült melléktermékeket, illetve a kialakulásukért felelős mellékreakciókat kimutatnunk ábra: 3,4-Dihidro-β-karboliok és 6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridinek Staudinger-reakciója Amennyiben a savklorid fenilszulfanilcsoportot tartalmazott, két acilcsoport beépülését figyeltük meg (122. ábra). Az így kialakult termékek szintén új vegyületek, korábban Staudingerreakcióban nem tapasztalták keletkezésüket, valamint tienopiridin alapvázon még nem alakították ki ezt a szerkezetet ábra: A fenilszulfanil helyettesítő esetén megfigyelt melléktermék A reakció mechanizmusának vizsgálatakor arra az eredményre jutottunk, hogy ezeknél a vegyületeknél a Staudinger-reakcióban az imin-nitrogént a savklorid acilezi, és nem a ketén kialakulása a reakció első lépése, mivel energetikailag az acilezés ~20 kj/mol-lal kedvezőbb reakció (14. diagram). Javaslatot tettünk a kétszeres addíció mechanizmusára is, ami alátámasztja ezt a feltételezést, mivel a ketén acilezésekor kialakuló intermedierből csekély valószínűséggel keletkezhetne az oxazinonszármazék. 124

126 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Összefoglalás 100 (kj/mol) Savklorid általi acilezés Ketén általi acilezés Reakciókoordináta 14. diagram: A savklorid és a ketén acilezése közti energetikai különbség Megfigyeltük, továbbá számításokkal is alátámasztottuk, hogy a jobb termeléssel lejátszódó reakciókban és az inkább elektronszívó jellegű szubsztituensek esetén a sebességmeghatározó lépés az acilezés, valamint a reakció minden lépcsője exoterm (15. diagram). Ezzel ellentétben az inkább elektronküldő hatású szubsztituensek esetén a sebességmeghatározó lépés legtöbbször a gyűrűzárás, illetve endoterm a trietil-amin általi deprotonálódás. Ez magyarázatul szolgálhat arra, miért nem játszódik le a reakció szobahőmérsékleten és miért lehet egyes esetekben sikeres a melegítés. 100 (kj/mol) Reakciókoordináta β-karbolin - sebességmeghatározó acilezés β-karbolin - sebességmeghatározó gyűrűzárás Tienopiridin - sebességmeghatározó acilezés Tienopiridin - sebességmeghatározó gyűrűzárás 15. diagram: A heteroatomok hatása a reakció emergetikájára Magyarázatot adtunk a reakció cisz-szelektivitására is. Vizsgáltuk, hogy lehet-e összefüggés az irodalomban korábban feltételezett sztereoszelektivitást befolyásoló hatásokkal, de nem tudtuk egyértelműen eldönteni, mi a meghatározó tényező. Számításaink azt mutatták, hogy egy korábban még nem vizsgált heteroatom effektus akadályozza a transz termék létrejöttét. Az új hatás alapja, hogy amennyiben a gyűrűzárás előtti intermedier transz helyzetű, a helyettesítő 125

127 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Összefoglalás heteroatom koordinálódik a pozitív imin-szénatomhoz, és így egy ötös gyűrűs szerkezet jön létre. Ez a lépés gátolja a transz gyűrűzárást, de egy zsákutca, mivel a szerkezet nem stabil és kedvezőtlenebb, mint a cisz gyűrűzárás (123. ábra) ábra: A heteroatomok hatása a reakció sztereoszelektivitására Munkánk ezen része két publikációban szerepel [186,188], egy közlemény előkészületben van. Ötlépéses szintézisúton megvalósítottuk eddig nem ismert β-karbolin-karbaldehidek előállítását. A kapott aldehideket Biginelli-reakcióba vittük, és így új β-karbolinildihidropirimidinon-származékokat hoztunk létre (124. ábra) ábra: β-karbolinil-dihidropirimidinon-származékok előállítása 126

128 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Összefoglalás Kidolgoztunk egy új, az ismert szintéziseknél jelentősen gyorsabb, hatékonyabb, környezetbarát módszert tioamidok előállítására benzil-amin szerkezeti elemen (125. ábra). A reakciót kénporral oldószer nélkül mikrohullámú reaktorban valósítottuk meg [187]. A primer aminok esetén két molekula kapcsolását figyeltük meg: -benzilezett tioamidszármazékok keletkeztek főtermékként. A szekunder aminok közül csak a metil-benzil-amin esetén történt meg ez az átalakulás. A kondenzált piperidinszármazékok kénbeépítési reakciója a várt eredménnyel szolgált, jó termeléssel keletkeztek a gyűrűs tioamidszármazékok ábra: Az általunk kidolgozott tioamid-szintézis eredményei Az általunk szintetizált tienopiridin-tiont metileztük, amivel egy új metilszulfanilszármazékot hoztunk létre. Ezt a vegyületet kiindulási anyagként alkalmazva jó és kiváló termeléssel jutottunk triazol- és kinazolongyűrűvel kondenzált új 6,7-dihidrotieno[3,2- c]piridinekhez (126. ábra). A triazolszármazékok közül két bifenilcsoportot tartalmazó vegyületet Suzuki-, illetve egy acetilénkötéssel rendelkező molekulát Sonogashira keresztkapcsolási reakcióval hoztunk létre. A reakciók során sikerült kimutatunk több feltételezett intermediert. Megfigyeltük, hogy α-aminosavakkal nem a várt termékek, hanem érdekes bisz-vegyületek képződnek. Ezekből az eredményeinkből két publikáció készült [189,190] ábra: Új triazol- és kinazolongyűrűvel kondenzált 6,7-dihidro[3,2-c]piridinek, illetve az α-aminosavakkal megfigyelt termékek Az általunk szintetizált több mint száz új vegyületben a gyakorta biológiai aktivitást mutató gyűrűk kondenzálása farmakológiai szempontból is érdekes molekulákat eredményezhet, amennyiben az új vegyület rendelkezik az egyik, vagy akár mindkét alkotó megfelelő tulajdonságaival. 127

129 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Összefoglalás A doktori értekezés alapját képző publikációk: 1. Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Simig, Gy.; Keglevich, Gy.: Reaction of 3,4-dihydroβ-carbolines with 4-fluorophenyl-nitrile oxide. Lett. rg. Chem. 2010, 7, [182] 2. Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Dancsó, A.; Körtvélyesi, T.; Keglevich, Gy.: ew Alkaloid Derivatives by the Reaction of 3,4-Dihydro-β-Carbolines with 1,3-Dipoles; Synthesis and a Theoretical Study. Curr. rg. Chem. 2011, 15 (11), [184] 3. Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Keglevich, Gy.: Synthesis of ew Thienopyridine Derivatives by [3+2]- and [2+2]-Cycloaddition Reactions. Synthesis, 2012, 44, [186] 4. Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Keglevich, Gy.: Microwave-assisted synthesis of thioamides with elemental sulfur. Journal of Sulfur Chemistry, 2012, 33 (1), [187] 5. Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Dancsó, A.; Frigyes, D.; Pongó, L.; Keglevich, Gy.: Synthesis of ew β-carboline Derivatives Fused with β-lactam Rings. An Experimental and Theoretical Study. Curr. rg. Chem. 2013, 17 (17), [188] 6. Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Drahos, L.; Keglevich, Gy.: Synthesis of ew Thienopyridine Derivatives by Reaction of 4-(Methylsulfanyl)-6,7-dihydrothieno[3,2- c]pyridine with Amino Acids. eteroatom Chem. 2013, 24 (2), [189] 7. Ábrányi-Balogh, P.; Milen, M.; Dancsó, A.; Frigyes, D.; Pongó, L.; Keglevich, Gy.: Synthesis of Dihydrothienopyridine Derivatives Fused with Triazole Rings. eteroatom Chem. 2013, 24 (3), [190] 8. Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Milen, M.; Dancsó, A.; Keglevich, Gy. eteroatom effect on the potential energy topology. A novel reaction mechanism of stereospecific Staudinger synthesis. Előkészületben. 9. Ábrányi-Balogh, P.; Milen, M.; Dancsó, A.; Frigyes, D.; Keglevich, Gy. Convenient synthesis of 1-substituted-9-β-carboline-3-carbaldehydes and transformation of them into dihydropyrimidine derivatives by Biginelli-reaction. Előkészületben. A doktori értekezéshez kapcsolódó rövid közlemények: 1. Ábrányi-Balogh, P.: The reaction of 3,4-dihydro-β-carbolines with nitrile oxides. Periodica Polytechnica, 2010, 54 (1), [183] 2. Ábrányi-Balogh, P.: The reaction of 3,4-dihidro-β-carbolines with nitrile imines. Periodica Polytechnica, 2011, 55 (1), 35. [185] 3. Ábrányi-Balogh, P.: 1,3-Dipoles: itrile Imines, itrile xides and itrile Sulfides. Synlett, 2012, 23 (4), [83] 128

130 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Összefoglalás A doktori értekezésben nem érintett egyéb publikációk: 1. Ábrányi-Balogh, P., Keglevich, Gy.: Practical synthesis of 6-chloro dibenzo[c.e][1,2]oxaphosphorine. Synth. Commun. 2010, 41 (10), Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Balogh, Gy.; Drahos, L.; Keglevich, Gy.: A Study n The Phosphorylation f Indole, Imidazole Carbazole And Phenotiazine Derivatives. Phosphorus, Sulfur, Silicon and Related Elements I, 2012, 187 (9), Grün, A.; Milen, M.; Földesi, T.; Ábrányi-Balogh, P.; Drahos, L.; Keglevich, Gy.: Microwave-assisted amidation of arylacetic acids by reaction with 2-aryl-ethylamines. Synth. Commun. 2013, 43, Zoltán Mucsi, Péter Ábrányi-Balogh, Béla Viskolcz, Imre G. Csizmadia: Energy Managements in the Chemical and Biochemical World, as It may be Understood from the Systems Chemistry Point of View, Energy Technology and Management, Edited by Tauseeef Aized, 2011, Chapter 4., Milen, M. Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Frigyes, D.; Pongó, L.; Keglevich, Gy.: T3P - promoted Kabachnik Fields reaction: an efficient synthesis of α-aminophosphonates. Tetrahedron Lett. 2013, 54, Mucsi, Z, Chass, G. A.; Ábrányi-Balogh, P.; Jójárt, B.; Fang, D.-C.; Ramirez-Cuesta, T.; Viskolcz, B.; Czizmadia, I.: Penicillin s catalytic mechanism revealed by inelastic neutrons and quantum chemical theory. Phys. Chem. Chem. Phys. 2013, 15 (47), Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Simig, Gy.; Volk, B.: Synthesis of a new compound family, 1-aryl-3-pyrrolo[2,1-d][1,2,5]triazepin-4(5)-ones. Tetrahedron 2014, 70 (2), Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Kangyal, R.; Dancsó, A.; Frigyes, D.; Keglevich, Gy.: T3P - mediated one-pot synthesis of bis(α-aminophosphonates). eteroatom Chem. Közlésre beküldve.. 129

131 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalomjegyzék 6. Tézisek I. Új triazolin- és oxadiazolin-származékokat szintetizáltunk 3,4-dihidro-β-karbolinok és 6,7-dihidrotienopiridinek nitril-iminekkel és nitril-oxidokkal végrehajtott dipoláris cikloaddíciójával. A szubsztituálatlan β-karbolinszármazék savas közegben izomerizálódott és bomlott. Több ekvivalens nitril-oxid alkalmazása esetén a β-karbolinnal kondenzált oxadiazolinból még egy dipól addíciójával triazol--oxid-származékokat alakítottunk ki. [ ] II. III. IV. Megállapítottuk, hogy ezekben az esetekben az 1,3-dipoláris cikloaddíció a korábbi irodalmi példákkal ellentétben nem koncertikus, hanem kvázi két lépésben játszódik le, mivel a gyűrűzárás előtt valós minimum található az energiafelületen, vagy inflexiós pont az energiagörbéken. [184] A 3,4-dihidro-β-karbolinok, illetve 6,7-dihidrotienopiridinek és acetil-klorid-származékok Staudinger-reakciójában cisz-szelektíven β-laktámmal kondenzált karbolin- és tienopiridinvázas vegyületeket állítottunk elő. [186, 188] A vizsgált Staudinger-reakció számításaink szerint az irodalomban ismert úttal ellentétben nem ketén képződésével, hanem a savkloriddal történő acilezéssel indul. [188] V. Tanulmányoztuk a savklorid β-helyzetében található heteroatom hatását a vizsgált Staudinger-reakció lefutására. Megállapítottuk, hogy az elektronszívó helyettesítők esetén a sebességmeghatározó lépés az acilezés, és minden reakciólépés exoterm. Ezzel ellentétben az elektronküldő szubsztituensek hatására a gyűrűzárás lesz a sebességmeghatározó, és a reakcióban endoterm lépés is található. VI. VII. VIII. Felderítettük a savklorid β-helyzetű heteroatomjainak szerepét a vizsgált Staudingerreakció sztereoszelektivitásában. Elméletünk szerint az új heteroatom-effektusnak is köszönhető, hogy a reakciók kizárólag cisz konfigurációjú terméket eredményeznek. Kidolgoztuk az irodalomban nem ismert 1-aril-β-karbolin-3-karbaldehidek ötlépéses szintézisét. Az aldehideket Biginelli-reakcióban alakítottuk tovább, és így új dihidropirimidinon-származékokat állítottunk elő. Új, a korábbiaknál hatékonyabb oldószermentes eljárást dolgoztunk ki tioamidok szintézisére mikrohullámú körülmények között. Szekunder aminok, valamint kondenzált piperidinszármazékok és elemi kén reakciójában tioamidok, míg primer benzil-aminokkal a várttal ellentétben -benzilezett tioamidszármazékok keletkeztek. [187] IX. Megvalósítottuk a 4-(metilszulfanil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin reakcióját savhidrazidokkal és β-aminosavakkal, amelyek rendre triazol- és kinazolon-származékokat eredményeztek. Ezzel szemben α-aminosavak reakciója nem várt kapcsolt termékekhez vezetett. [189, 190] 130

132 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalomjegyzék 7. Irodalomjegyzék 1. (a) Trujillo, J. I.; Meyers, M. J.; Anderson, D. R.; egde, S.; Mahoney, M. W.; Vernier, W. F.; Buchler, I. P.; Wu, K. K.; Yang, S.; artmann, S. J.; Reitz, D. B. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, (b) Winkler, J. D.; Londregan, A. T.; amann, M. T. rg. Lett. 2006, 8 (12), (c) Costa, E. V.; Pinheiro, B. M.-L.; Xavier, C. M.; Silva, J. R. A.; Amaral, A. C. F.; Souza, A. D. L.; Barison, A.; Campos, F. R.; Ferreira, A. G.; Machado, G. M. C.; Leon, L. L. P. J. at. Prod. 2006, 69 (2), (d) Allen, J. R. F.; olmstedt, B. R. Phytochem. 1980, 19, (e) Torreilles, J.; Guérin, M.-C.; Previero, A. Biochimie 1985, 67, (f) Cao, R.; Peng, W.; Wang, Z.; Xu, A. Curr. Med. Chem. 2007, 14, Glasby, J. S. Encyclopedia of the alkaloids, Vol. 1, Plenum Press: ew York, 1989, (a) Callaway, J. C.; Brito, G. S.; eves, E. S. J. Psychoactive Drugs 2005, 37 (2), (b) ochstein, F. A.; Paradies, A. M. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, (a) austein, C.; Shriver, J. A.; Brobst, A. The Free Base Extraction of armaline From Peganum armala. Abstracts, 44th Midwest Regional Meeting of the American Chemical Society, Iowa City, IA, United States, ctober 21-24, 2009, MWRM-393. Publisher: American Chemical Society, Washington, D. C CDE: 69MAVG Conference. (b) erraiz, T.; Gonzalez, D.; Ancin-Azpilicueta, C.; Aran, V. J.; Guillen,. Food Chem. Toxicol. 2010, 48, Janiger,.; Dobkin de Rios, M. Econ. Bot. 1976, 30, ashimoto, Y.; Kawanishi, K.; Moriyasu, M. The Alkaloids, Vol. 36; Brossi, A., Ed.; Academic Press: San Diego, 1989, (a) Grella, B.; Dukat, M.; Young, R.; Teitler, M.; errick-davis, K.; Gautheir, C. B.; Glennon, R. Drug Alcohol Depen. 1998, 50, (b) Bernauer, K. elv. Chim. Acta 1964, 47, (a) Glennon, R. A. Life Sci. 1981, 29, (b) Audia, J. E.; Evrard, D. E.; Murdoch, G. R.; Droste, J. J.; issen, J. S.; Schenck, K. W.; Fludzinski, P.; Lucaites, V. L.; elson, D. L.; Cohen, M. L. J. Med. Chem. 1996, 39, (c) oyer, D.; annon, J. P.; Martin, G. R. Pharmacol. Biochem. Behav. 2002, 71, (d) Grella, B.; Teitler, M.; Smith, C.; errick-davis, K.; Glennon, R. A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13,

133 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalomjegyzék 9. (a) Phuong,. M.; Sung, T. V.; Porzel, A.; Schmitt, J.; Merzweiler, K.; Adam, G.; Phytochem. 1992, 52(8), (b) artung, J.; Drees, S.; Geiss, B.; Schmidt, P. Synlett 2003, (a) Potts, K. T.; Mattingly, G. S. J. rg. Chem. 1968, 33 (10), (b) Gribble, G. W.; Barden, T. C.; Johnson, D. A.; Tetrahedron 1988, 44 (11), (c) Lipinska, T. Tetrahedron Lett. 2002, 43 (52), (a) Wu, T.-S.; Shi, L.-S.; Kuo, S.-C. Phytochem. 2000, 50, (b) Li, C.-Y.; Lee, E.-J.; Wu, T.-S. J. at. Prod. 2004, 67, (c) Bremner, J. B.; Sengpracha, W.; Southwell, L.; Bourke, C.; Skelton, B. W.; White, A.. Aust. J. Chem. 2004, 57, (a) Segraves,. L.; Robinson, S. J.; Garcia, D.; Said, S. A.; Fu, X.; Schmitz, F. J.; Pietraszkiewicz,.; Valeriote, F. A.; Crews, P. J. at. Prod. 2004, 67, (b) Zhidkov, M. E.; Baranova,. V.; Balaneva,..; Fedorov, S..; Radchenko,. S.; Dubovitskii, S. V. Tetrahedron Lett. 2007, 48, (a) Lőrincz, Cs.; Szász, K.; Kisfaludy, L. Arzneimittelforschung, 1972, 26 (10a), (b) Acta. Pharm. un. 2002, 72 (2), (c) Vinpocetine. Monograph. Altern. Med. Rev. 2002, 7 (3), (d) Szilágyi, G.; agy, Z.; Balkay, L.; Boros, I.; Emri, M.; Lehel, S.; Márián, T.; Molnár, T.; Szakáll, S.; Trón, L.; Bereczki, D.; Csiba, L.; Fekete, I.; Kerényi, L.; Galuska, L.; Varga, J.; Bönöczk, P.; Vas, A.; Gulyás, B. J. euro. Sci. 2005, 229, (a) zawa, M.; akada, Y.; Sugimachi, K.; Yabuuchi, F.; Akai, T.; Mizuta, E.; Kuno, S.; Yamaguchi, M. Jpn. J. Pharmacol. 1994, 64 (3), (b) Aufdembrinke, B. British Journal of Psychiatry 1998, 34, (a) Greenberg,. E.; Scharf, M.; Mendelson, W.; Cook, J. M.; Cox, E.; Scharf, S. M. Life Sci. 2012, 60 (7), (b) amjoshi,.a.; Gryboski, A.; Fonseca, G..; Van Linn, M. L.; Wang, Z.; Deschamps, J. R.; Cook, J. M. J. rg. Chem. 2011, 76 (11), (c) Shannon,. E.; Guzman, F.; Cook, J. M. Life Sci. 1984, 31, (a) aynes,. F.; elson, E. R.; Price, J. R. Aust. J. Sci. Res., Ser. A 1952, 5, (b) Bartlett, M. F.; Taylor, W. I. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, (c) Kump, C.; Seibl, J.; Schmid,. elv. Chim. Acta 1963, 46, (d) Rosenkranz,. J.; Schmid,. elv. Chim. Acta 1968, 51, (e) Pinar, M.; anaoka, M.; esse, M.; Schmid,. elv. Chim. Acta 1973, 56, (f) hmoto, T.; Koike, K. Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, (g) Li,.-Y.; Koike, K.; hmoto, T. Chem. Pharm. Bull. 1993, 41, (h) Ma, Z.-Z.; ano, Y.; omura, T. Chen, Y.-J. Phytochem. 2000, 53,

134 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalomjegyzék 17. (a) Arisawa, M.; Kinghorn, A. D.; Cordell, G. A.; Farnsworth,. R. J. at. Prod. 1983, 46, (b) Anderson, L. A.; arris, A.; Phillipson, J. D. J. at. Prod. 1983, 46, (c) Guzman, F.; Cain, M.; Larscheid, P.; agen, T.; Cook, J. M.; Schweri, M.; Skolnick, P.; Paul, S. M. J. Med. Chem. 1984, 27, (d) Zapesochnaya, G. G.; Pervykh, L..; Kurkin, V. A. Chem. at. Compd. 1991, 27, (e) Vetrichelvan, T.; Jegadeesan, M. J. Ethnopharmacol. 2002, 80, (f) Kuo, P.-C.; Shi, L.-S.; Damu, A. G.; Su, C.-R.; uang, C.-.; Ke, C.-.; Wu, J.-B.; Lin, A.-J.; Bastow, K. F.; Lee, K.-.; Wu, T.-S. J. at. Prod. 2003, 66, (g) sieh, P. W.; Chang, F. R.; Lee, K.-.; wang, T. L.; Chang, S. M.; Wu, Y. C. J. at. Prod. 2004, 67, (h) Murakami, C.; Fukamiya,.; Tamura, S.; kano, M.; Bastow, K. F.; Tokuda,.; Mukainaka,.; ishinob,.; Lee, K.-. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, (i) Rivero-Cruz, J. F.; Lezutekong, R.; Lobo-Echeverri, T.; Ito, A.; Mi, Q. W.; Chai,. B.; Soejarto, D. D.; Cordell, G. A.; Pezzuto, J. M.; Swanson, S. M.; More, I.; Kinghorn, A. D. Phytother. Res. 2005, 19, (j) De Feo, V.; De Martino, L.; Santoro, A.; Leone, A.; Pizza, C.; Franceschelli, S.; Pascale, M. Phytoter Res. 2005, 19, (k) Soriano- Agatón, F.; Lagoutte, D.; Poupon, E.; Roblot, F.; Fournet, A.; Gantier, J. C.; ocquemiller, R. J. at. Prod. 2005, 68, Továbbá a felsorolt közleményekben szereplő hivatkozások. 18. (a) Singh, V.; utait, S.; Batra, S. Eur. J. rg. Chem. 2009, (b) Singh, V.; utait, S.; Biswas, S.; Batra, S. Eur. J. rg. Chem. 2010, (c) utait, S.; Singh, V.; Batra, S. Eur. J. rg. Chem. 2010, Chbani, M.; Paїs, M.; Delauneux, J. M.; Debitus, C. J. at. Prod. 1993, 56, (a) Marini-Bettolo, G. B.; Messana, I.; icoletti, M.; Patamia, M.; Galeffi, C. J. at. Prod. 1980, 43, (b) Danieli, B.; Lesma, G.; Mauro, M.; Palmisano, G.; Passarella, D. J. rg. Chem. 1995, 60, Továbbá a felsorolt közleményekben szereplő hivatkozások. 21. (a) Kobayashi, J.; arbour, G. C.; Gilmore, J.; Reinhart, K. L. Jr. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, (b) Kinzer, K. F.; Cardellina, J.. Tetrahedron Lett. 1987, 28, (c) Reinhart, K. L. Jr.; Kobayashi, J.; arbour, G. C.; Gilmore, J.; Mascal, M.; olt, T. G.; Shield, L. S.; Lafargue, F. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, (a) Reinhart, K. L.; Kobayashi, J.; arbour, G. C.; ughes, R. G.; Mizsak, S. A.; Scahill, T. A. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, (b) Lake, R. J.; Blunt, J. W.; Munro, M.. G. Aust. J. Chem. 1989, 42, (c) Adesanya, S. A.; Chbani, M.; Paїs, M.; Debitus, C. J. at. Prod. 1992, 55, (d) Mculty, J.; Still, I. W. J. Curr. rg. Chem. 2000, 4,

135 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalomjegyzék 23. (a) Kam, T. S.; Sim, K. M. Phytochem. 1998, 47, (b) Meyers, M. J.; Trujillo, J. I.; Vernier, W. F.; Anderson, D. R.; Reitz, D. B.; Buchler, I. P.; egde, S. G.; Mahoney, M. W.; Wu, K. K. W , Chem. Abstr. 2005, 142, (a) Daugan, A.; Grondin, P.; Ruault, C.; de Gouville, A. C. M.; Coste,.; Kirilovsky, J.; yafil, F.; Labaudiniere, R. J. Med. Chem. 2003, 46, (b) Daugan, A.; Grondin, P.; Ruault, C.; de Gouville, A. C. M.; Coste,.; Linget, J. M.; Kirilovsky, J.; yafil, F.; Labaudiniere, R. J. Med. Chem. 2003, 46, (c) Zhang, Y.; e, Q.; Ding,.; Wu, X.; Xie, Y. rg. Prep. Proc. Int. Ed. 2005, 37, (a) Wang, W.; am, S.-J.; Lee, B.-C.; Kang,. J. at. Prod. 2008, 71, (b) Cain, M.; Mantei, R.; Cook, J. M. J. rg. Chem. 1982, 37, (c) Trudell, M. L.; Fukada,.; Cook, J. M. J. rg. Chem. 1987, 52, (d) udlicky, T.; Rinner, U.; Finn, K. J.; Ghiviriga, I. J. rg. Chem. 2005, 70, (e) Busacca, C. A.; Eriksson, M. C.; Dong, Y.; Prokopowicz, A. S.; Salvagno, A. M.; Tschantz, M. A. J. rg. Chem. 1999, 4, (f) Wu, T. Y..; Schultz, P. C. rg. Lett. 2002, 4, (a) CAPRIE Streeting Committee, Lancet 1996, 348, (b) Sabatine, M. S. Eur. eart J. Suppl. 2006, 8, G31 G34. (c) Aalla, S.; Gilla, G.; Metil, D. S.; Anumula, R. R.; Vummenthala, P. R.; Padi, P. R. rg Proc. Res. Dev. 2012, 16, (d) Aradi, D.; Rideg,.; Vorobcsuk, A.; Magyarlaki, T.; Kónyi, A.; Pintér, T.; orváth, I. G.; Komócsi, A. Eur. J. Clinic. Invest. 2012, 42, (a) Meijden, M. W.; Leeman, M.; Gelens; E., oorduin, W. L.; Meekes,.; Enckevort, W. J. P.; Kaptein, B.; Vlieg, E.; Kellogg, R. M. rg. Proc. Res. Dev. 2009, 13, (b) Aw, D.; Sharma, J. C. Postgraduate Medicinal Journal 2012, 88, (c) Meves, S..; verbeck, U.; Endres,. G.; Krogias, C.; eubauer,. Thrombosis and aemostasis 2012, 107, (a) Kalinski, C.; Lemonie,.; Schmidt, J.; Burdack, C.; Kolb, J.; Umkehrer, M.; Ross, G. Synthesis 2008, 24, (b) Aillaud, I.; aurena, C.; Gall, E. L.; Martens, T.; Ricci, G. Molecules 2010, 15, Bruckner, Gy. Szerves kémia III-1, Tankönyvkiadó, 1964, Abramovitch, R. A.; Spenser, I. D. Advances in eterocyclic Chemistry, Academic Press, ew York and London, The Carbolines, 1964, 3, Bischler, A.; apieralski, B. Chem. Ber. 1893, 26, (a) Späth, E.; Lederer, E. Chem. Ber. 1930, 63, (b) Späth, E.; Lederer E. Chem. Ber. 1930, 63, Blaskó, G.; onthy, K.; ovák, L.; Szántay, Cs. Acta Chim. Acad. Sci. ung. 1979, 99,

136 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalomjegyzék 34. (a) Fujii, T.; hba, M.; hashi, T. Tetrahedron 1993, 49, (b) Wang, Y. C.; Georghiou, P. E. rg. Lett. 2002, 4, (c) uang, W. J. ; Singh,. V.; Chen, C..; Lee, S. S. elv. Chim. Acta 2004, 87, (d) Snyder,. R.; Werber, F. X. J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, (e) Itoh,.; Sugasawa, S. Tetrahedron 1957, 1, (f) Morrison, G. C.; Cetenko, W.; Shavel, J. J. rg. Chem. 1964, 29, (g) Tsuda, Y.; Kimiaki, I.; Toda, J.; Taga, J. eterocycles, 1976, 5, (a) Bhattacharjya, A.; Chattopadhay, P.; Bhaumik, M.; Pakrashi, S. C. J. Chem. Res. 1989, (b) Lingam, Y.; Rao, D. M.; Bhowmik, D. R.; Sarvepalli, S.; Islam, A. Indian J. et. Chem. 2007, 17, Banwell, G. M.; Bisset, B. B.; Busato, S.; Cowden, C. J.; ockless, D. C. R.; olman, J. W.; Read, R. W.; Wu, A. W. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1995, Larsen, R. D.; Reamer, R. A.; Corley, E. G.; Davis, P.; Grabowski, E. J. J.; Reider, P. J.; Shinkai, I. J. rg. Chem. 1991, 56, Spaggiari, A.; Davoli, P.; Blaszczak, L. C.; Prati, F. Synlett, 2005, 4, Pictet, A.; Spengler, T. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1911, 44 (3), Tatsui, G. J. Pharm. Soc. Jpn. 1928, 48, Cox, E. D.; Cook, J. M. Chem. Rev. 1995, 95, Seayad, J.; Seayad, A. M.; List, B. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, ahn, G.; Ludewig,. Chem. Ber. 1934, 67 (12), Royer, J.; Bonin, M.; Micouin, L. Chem. Rev. 2004, 104, Fourtillan, J.-B.; Fourtillan, M. W , Koletar, G. I.; Frost, J.; Dupont, R.; Lardenois, P.; Morel, C.; ajer,. EP 18857, Chakraborty, I.; Jana, S. Synthesis 2013, 45 (24), Sanaboina, C.; Jana, S.; Chidara, S.; Patro, B.; Raolji, G. B.; Eppakayala, L. Tetrahedron Lett. 2012, 53 (37), uang, D.; Xu, F.; Lin, X.; Wang, Y. Chemistry A, European Journal 2012, 18 (11), Poisonnet, G.; Theret-Bettiol, M.-.; Dodd, R.. J. rg. Chem. 1996, 61(7), Wanner, K. T.; Weber, U. Synthesis 1994, 4, Moriyama, S.; Vallee, Y. Synthesis 1998, 4, Litvinov, V. P.; Dotsenko, V. V.; Krivokolyska, S. G. Russ. Chem. Bull. Int. Ed. 2005, 54, (a) Dressler, M. L.; Joullié, M. M. J. et. Chem. 1970, 7, (b) Madsen, P.; Lundbeck, J. M.; Jakobsen, P.; Varming, A. R.; Westergaard,. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8 (9), (c) Bremner, J. B.; Browne, E. J.; Davies, P. E. Aust. J. Chem. 1980, 33,

137 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalomjegyzék 55. Kano, S.; Yuasa, Y.; Yokomatsu, T.; Shibuya, S. Chem. Lett. 1983, Rose, M. D.; Cassidy, M. P.; Rashatasakhon, P.; Padwa, A. J. rg. Chem. 2007, 72, Tietze, L. F.; Tölle,.; oll, C. Synlett, 2008, 4, Browne, E. J. Aust. J. Chem. 1984, 37(2), thman, M.; Pigeon, P.; Decroix, B. Tetrahedron 1997, 7, Esser, F.; Pook, K.-.; Carpy, A. Synthesis 1990, 1, Gilchrist, T. eterocyclic Chemistry, arlow, Longman Scientific, Staudinger,. Justus Liebigs Ann. Chem. 1907, 356, (a) Taggi, A. E.; afez, A. M.; Wack,.; Young, B.; Ferraris, D.; Lectka, T. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, (b) odous, B. L.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, (c) France, S.; Guerin, D. J.; Miller, S. J.; Lectka, T. Chem. Rev. 2003, 103, (d) Jiao, L.; Liang, Y.; Xu, J. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, Sheehan, J. C.; Buhle, E. L.; Corey, E. J.; Laubach, G. D.; Ryan, J. J. J. Am. Chem. Soc. 1950, 72 (8), (a) Bosse, A. K.; Anjaneyulu, B.; Bhattacharya, S. K.; Manhas, M. S. Tetrahedron 1967, 23, (b) Duran, F.; Ghosez, L. Tetrahedron Lett. 1970, 11, (c) Evans, D. A.; Sjogren, E. B. Tetrahedron Lett. 1985, 26, (d) Evans, D. A.; Williams, J. M. Tetrahedron Lett. 1988, 29, (e) Cardellini, M.; Claudi, F.; Micheletti Moracci, F. Synthesis 1984, (a) McGuire, M. A.; egedus, L. S. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, (b) egedus, L. S.; Imwinkelried, R.; Alarid-Sargent, M.; Dvorak, D.; Satoh, Y. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, (c) egedus, L. S.; Montgomery, J.; arakuwa, Y.; Snustad, D. C. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, (d) egedus, L. S. Tetrahedron, 1997, 53, (a) Podlech, J.; Linder, M. R. J. rg. Chem. 1997, 62, (b) Linder, M. R.; Podlech, J. rg. Lett. 1999, 1, (c) Lawlor, M. D.; Lee, T. W.; Danheiser, R. L. J. rg. Chem. 2000, 65, (d) Linder, M. R.; Frey, W. U.; Podlech, J. J. Chem. Soc., Perkin Trans , (e) Linder, M. R.; Podlech, J. rg. Lett. 2001, 3, (f) Liang, Y.; Jiao, L.; Zhang, S. W.; Xu, J. X. J. rg. Chem. 2005, 70, (g) Jiao, L.; Liang, Y.; Zhang, Q. F.; Zhang, S. W.; Xu, J. X. Synthesis 2006, (a) Wells, J..; Lee, R. E. J. rg. Chem. 1969, 34, (b) elson, D. A. J. rg. Chem. 1972, 37, (c) Bose, A. K.; Chang, Y..; Manhas, M. S. Tetrahedron Lett. 1972, 40, (d) Arrieta, A.; Lecea, B.; Palomo, C. J. Chem. Soc., Perkin Trans ,

138 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalomjegyzék 69. (a) Arrieta, A.; Ugalde, J. M.; Cossio, F. P. Tetrahedron Lett. 1994, 35, (b) Arrieta, A.; Cossio, F. P.; Lecea, B. J. rg. Chem. 2000, 65, (c) Venturini, A.; González, J. J. rg. Chem. 2002, 67, (d) Wang, Y.; Liang, Y.; Jiao, L.; Du, D. M.; Xu, J. J. rg. Chem. 2006, 71, Palomo, C.; Cossio, F. P.; driozola, J. M.; iarbide, M.; ntoria, J. M. Tetrahedron Lett. 1989, 30, Arrieta, A.; Lecea, B.; Cossio, F. P. J. rg. Chem. 1998, 63, López, R.; Sordo, T. L.; Sordo, J. A.; González, J. J. rg. Chem. 1993, 58, (a) Lecea, B.; Arrastia, I.; Arrieta, A.; Roa, G.; Lopez, X.; Arriortua, M. I.; Ugalde, J. M.; Cossio, F. P. J. rg. Chem. 1996, 61, (b) Cossio, F. P.; Arrieta, A.; Sierra, M. A. Acc. Chem. Res. 2008, 41 (8), Browne, M.; Burnett, D. A.; Caplen, M. A.; Chen, L. Y.; Clader, J. W.; Domalski, M.; Dugar, S.; Pushpavanam, P.; Sher, R.; Vaccaro, W.; Viziano, M.; Zhao,. Tetrahedron Lett. 1995, 36, (a) France, S.; Weatherwax, A.; Taggi, A. E.; Lectka, T. Acc. Chem. Res. 2004, 37 (8), (b) Li, B.; Wang, Y.; Du, D.-M.; Xu, J. J. rg. Chem. 2007, 72, Lynch, J. E.; Riseman, S. M.; Laswell, W. L.; Tschaen, D. M.; Volante, R. P.; Smith, G. B.; Shinkai, I. J. rg. Chem. 1989, 54, Palomo, C.; Aizpurua, J. M.; Ganboa, I.; iarbide, M. Eur. J. rg. Chem. 1999, (a) Ferwanah, A.-R. S.; Awadallah, A. M. Molecules 2005, 10, (b) Padwa, A. 1,3 Dipolar Cycloaddition, Wiley-Interscience, ew York, uisgen, R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1963, 2, uisgen, R. J. rg. Chem. 1968, 33, (a) Firestone, R. A. J. rg. Chem. 1968, 33, (b) Firestone, R. A. J. rg. Chem. 1972, 37, (c) Firestone, R. A. J. Chem. Soc. 1970, (d) Firestone, R. A. Tetrahedron 1977, 33, Shawali, A. S.; Párkányi, C. J. et. Chem. 1980, 17, (b) Shawali, A. S. Chem. Rev. 1993, 93, Ábrányi-Balogh, P. Synlett, 2012, 23 (4), (a) Pellissier,. Tetrahedron 2007, (b) Altuğ, C.; Dürüst, Y.; Elliott, M. C.; Kariuki, B. M.; Rorstad, T.; Zaal, M. rg. Biomol. Chem. 2010, 8 (21), (a) Bouhfid, R.; Joly,.; Essassi, E. M.; Lequart, V.; Massoui, M.; Martin, P. Synth. Commun. 2011, 41, (b) Cobb, S. E.; Morgan, K. F.; Botting,. P. Tetrahedron Lett. 2011, 52 (14), (c) Dadiboyena, S.; amme II, A. T. Tetrahedron Lett. 2011, 52 (20), (d) Ahoya, A. C.; Daouda, B.; Essassi, E. M.; Bouhfid, R.; Bousmina, M.; ancali, A.; El Aouad, R.; Zerzouf, A. ARKIVC 2011, ii,

139 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalomjegyzék 86. (a) Su, D.; Wang, X.; Shao, C.; Xu, J.; Zhu, R.; u, Y. J. rg. Chem. 2011, 76, (b) Singh, A.; Roth, G. P. rg. Lett. 2011, 13 (8), Singh, I.; eaney, F. Chem. Comm. 2011, 47, Inokuchi, E.; Yamada, A.; ozumi, K.; Tomita, K.; ishi, S.; hno,.; omizu, M.; Fujii,. rg. Biomol. Chem. 2011, 9, (a) Elwan,. M.; Abdelhadi,. A.; Abdallah, T. A. assaneen,. M. Tetrahedron 1996, 52, (b) Li, Y.; Deng,.; Lu, P.; Wang, Y. Tetrahedron Lett. 2011, 52 (32), Kanemasa, S.; ishiuchi, M.; Kamimura, A.; ori, K. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, Mukaiyama, T.; oshino, T. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, owe, R. K.; Liu, K.; Shelton, B. R. J. rg. Chem. 1980, 45, Carreira, E. M.; Bode, J. W.; Muri, D. rg. Lett. 2000, 2, no, F.; hta, Y.; asegawa, M.; Kanemasa,. Tetrahedron Lett. 2009, 50 (18), Minakata, S.; kumura, S.; agamachi, T.; Takeda, Y. rg. Lett. 2011, 13 (11), uisgen, R.; Grashey, R.; Knupfer,.; Kunz, R.; Seidel, M. Chem. Ber. 1964, 97, Rector, D. L.; Folz, S. D.; Conclin, R. D.; owakowski, L..; Kaugars, G. J. Med. Chem. 1981, 24, Rowe, J. R.; egarthy, A. F. J. rg. Chem. 1984, 49, Patel,. V.; Vyas, K. A.; Pandey, S. P.; Fernandes, P. S. Tetrahedron, 1996, 52, (a) Srivastava, P. C.; Pickering, M. V.; Allen, L. B.; Streeter, D. G.; Campbell, M. T.; Witkowski, J. T.; Sidwell, R. W.; Robins, R. K. J. Med. Chem. 1977, 20, (b) Wagner, G.; Voigt, B.; Vieweg,. Pharmazie 1984, 39, (c) eathcock, C..; Davidson, S. K.; Mills, S. G.; Sanner, M. A. J. rg. Chem. 1992, 57, (d) Jagodziński, T. S. Chem. Rev. 2003, 103, (a) Stauffer, S. R.; Sun, J.; Katzenellenbogen, B. S.; Katzenellenbogen, J. A. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, (b) Waisser, K.; Gregor, J.; Kubicová, L., Klimešová, V.; Kuneš, J.; Macháček, M.; Kaustová, J. Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, (c) Matysiak, J.; iewiadomy, A.; Mącik-eiwiadomy, G.; Korniłłowicz, T. Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, (d) Poupaert, J..; Duarte, S.; Colacino, E.; Depreux, P.; McCrudy, C. R.; Lambert, D. L. Phosphorus, Sulfur, Silicon 2004, 179, Továbbá a felsorolt közleményekben szereplő hivatkozások. 138

140 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalomjegyzék 102. Gauthier, J. Y.; Lebel,. Phosphorus, Sulfur, Silicon 1994, 96, Yousif,. M. Tetrahedron 1989, 45, (a) Benner, S. A. Tetrahedron Lett. 1981, 22, (b) Benner, S. A. Tetrahedron Lett. 1981, 22, (a) Lin, P. Y.; Ku, W. S.; Shiao, M. J. Synthesis 1992, ; (b) Shiao, M. J.; Lai, L. L.; Ku, W. S.; Lin, P. Y.; wu, J. R. J. rg. Chem. 1993, 58, Liboska, R.; Zyka, D.; Bobek, M. Synthesis 2002, Boys, M. L.; Downs, V. L. Synth. Commun. 2006, 36, (a) urd, R..; DeLaMater, G. Chem. Rev. 1961, 61, (b) Scheeren, J. W.; oms, P.. J.; ivard, R. J. F. Synthesis 1973, (c) Raucher, S.; Klein, P. J. rg. Chem. 1981, 46, (d) Goel,. P.; Krolls, U. Synthesis 1987, (a) Scheibye, S.; Pedersen, B. S.; Lawesson, S.. Bull. Soc. Chim. Belg. 1978, 87, (b) Raucher, S.; Klein, P. Tetrahedron Lett. 1980, 21, (c) lsson, R.; ansen,. C.; Andersson, C. M. Tetrahedron Lett. 2000, 41, irabayashi, T.; Inoue, K.; Yokota, K.; Ishii, Y. J. rganomet. Chem. 1975, 92, Steliou, K.; Mrani, M. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, (a) You, Q.; Zhou,.; Wang, Q.; Lei, X. rg. Prep. Proc. Int. Ed. 1991, 23, (b) Poupaert, J..; Bouinidane, K.; Renard, M.; Lambert, D. M.; Isa, M. rg. Prep. Proc. Int. Ed. 2001, 33, (c) Zbruyev,. I.; Stiasni,.; Kappe, C.. J. Comb. Chem. 2003, 5, (d) kamoto, K.; Yamamoto, T.; Kanbara, T. Synlett 2007, (a) Balasubramanian, M.; Keay, J. G.; Csriven, E. F. V.; Shobana,. eterocycles 1994, 37, (b) Moulin, A.; Bibian, M.; Blayo, A. L.; El abnouni, S.; Martinez, J.; Fehrentz, J. A. Chem. Rev. 2010, 110, (c) olm, S. C.; Straub, B. F. rg. Prep. Proc. Int. Ed. 2011, 43, ull, J. W.; Romer, D. R.; Podhorez, D. E.; Ash, M. L.; Brady, C.. Beilstein Journal of rganic Chemistry 2007, 3, (23) (a) Lu, W. C.; Cao, X. F.; u, M.; Li, F.; Yu, G. A.; Liu, S.. Chem. Biodivers. 2011, 8, (b) Li, Y.; Dong, F.; Liu. X.; Xu, J.; Kong, Z.; Chen, X.; Zheng, Y. Env. Sci. Tech. 2012, 46, (c) Pascual, J. Expert. pin. Pharmacother. 2004, 5, (d) Johnston, M. M.; Rapoport, A. M. Drugs 2010, 70, (e) Martin, V. M. J. Antimicrob. Chemother. 1999, 44, (f) uijgens, P. C.; Simoons-Smit, A. M.; van Loene, A. C.; Prooy, E.; van Tinteren,.; ssenkoppele, G. J.; Jonkhoff, A. R. J. Clin. Pathol. 1999, 52, (g) Duplantier, A. J.; Bachert, E. L.; Cheng, J. B.; Cohan, J. B.; Jenkinson, T..; Kraus, K. G.; McKechney, M. W.; Pillar, J. D.; Watson, J. W. J. Med. Chem. 2007, 50, (h) Groessl, M.; Reisner, E.; artinger, C. G., Eichinger, R.; 139

141 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalomjegyzék Semenova,.; Timerbaev, A. R.; Jakupec, M. A.; Arion, V. B.; Keppler, B. K. J. Med. Chem. 2007, 50, (i) Sugane, T.; Tobe, T.; amaguchi, W.; Shimada, I.; Maeno, K.; Miyata, J.; Suzuki, T.; Kimizuka, T.; Kohara, A.; Morita, T.; Doihara,.; Saita, K.; Aota, M.; Furutani, M.; Shimada, Y.; amada,.; Sakamoto, S.; Tsukamoto, S. J. Med. Chem. 2011, 54, (a) Mirzaei, Y. R.; Twamley, B.; Shreeve, J. M. J. rg. Chem. 2002, I, (b) Meyer, D.; Strassner, T. J. rg. Chem. 2011, 76, Potts, K. T. Chem. Rev. 1961, 61, (a) Einhorn, A.; Bischkopff, E.; Szelinski, B.; Schupp, G.; Spröngerts, E.; Ladisch, C.; Mauermayer, T. Justus Liebigs Ann. Chem. 1905, 343, (b) Brunner, K. Chem. Ber. 1914, 47, (c) Pellizzari, G. Gazz. Chim. Ital. 1911, 41, (a) Al-Salahi, R.; Geffken, D. Synth. Commun. 2011, 41, (b) Bibian, M.; Blayo, A.-L.; Moulin, A.; Martinez, J.; Fehrentz, J.-A. Tetrahedron Lett. 2010, 51, (c) Di Marco, C..; Kuduk, S. D. Synth. Commun. 2006, 36, (d) Duplantier, A. J.; Bachert, E. L.; Cheng, J. B.; Cohan, V. L.; Jenkinson, T..; Kraus, K. G.; McKechney, M. W.; Pillar, J.D.; Watson, J. W. J. Med. Chem. 2007, 50, (e) Sugane, T.; Tobe, T.; amaguchi, W.; Shimada, I.; Maeno, K.; Miyata, J.; Suzuki, T.; Kimizuka, T.; Morita, T.; Sakamoto, S.; Tsukamoto, S. Bioorg. Med. Chem. 2012, 20 (1), (f) Batchelor, D. V.; Beal, D. M.; Brown, T. B.; Ellis, D.; Gordon, D. W.; Johnson, P. S.; Mason,. J.; Ralph, M. J.; Underwood, T. J.; Wheeler, S. Synlett, 2008, 16, Wagle, S.; Adhikari, A. V.; Kumari,. S. Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, Jerome, K. D.; Rucker, P.V.; Xing, L.; Shieh,. S.; Baldus, J. E.; Selness, S. R.; Letavic, M. A.; Braganza, J. F.; McClure, K. F. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20 (2), Padalkar, V. S.; Patil, V. S.; Phatangare, K. R.; Umape, P. G.; Sekar,. Synth. Commun. 2011, 41 (6), Thiel,. R.; Achmatowicz, M. M.; Reichelt, A.; Larsen, R. D. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49 (45), Balsells, J.; DiMichele, L.; Liu, J.; Kubryk, M; ansen, K.; Armstrong, J. D. rg. Lett. 2005, 7 (6), Piccionello, A. P.; Guarcello, A.; Buscemi, S.; Vivona,.; Pace, A. J. rg. Chem. 2010, 75, Ueda, S.; agasawa,. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, Ainsworth, C.; Jones, R. G. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, Sjostedt, G.; Gringras, L. rg. Syn. Coll. Vol. III. 1955,

142 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalomjegyzék 129. Wang, L.-Y.; Tseng, W.-C.; Lin,.-Y.; Wong, F. F. Synlett, 2011, 10, (a) Biginelli, P. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1891, 24, (b) Biginelli, P. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1893, 26, (c) Kappe, C.. The Biginelli Reaction, in: J. Zhu and. Bienaymé (Editor): Multicomponent Reactions, Wiley-VC, Weinheim, (d) Lu, J.; Bai, Y. Synthesis 2002, 12, (e) Kappe, C.. Tetrahedron, 1993, 49, (f) Sandhu, S.; Sandhu, J. S. ARKIVC 2012, (i), (a) Rovnyak, G. C.; Atwal, K. S.; edberg, A.; Kimball, S. D.; Moreland, S.; Gougoutas, J. Z.; 'Reilly, B. C.; Schwartz, J.; Malley, M. F. J. Med. Chem. 1992, 35, (b) Kappe, C.. Eur. J. Med. Chem. 2000, 35 (12), (c) Sagar, A. D.; Reddy, M. S.; Pulle, J. S.; Yadav, M. V. J. Chem. Pharm. Res. 2011, 3 (6), (a) Song, D.; Wang, R.; Chen, Y.; Zhang, S.; Liu, C.; Luo, G. React. Kinet. Catal. L. 2008, 95, (b) u, E..; Sidler, D. R.; Dolling, U.. J. rg. Chem. 1998, 63, (a) Jin, T.; Zhang, S.; Li, T. Synth. Commun. 2002, 32, (b) Bigi, F.; Carloni, S.; Frullanti, B.; Maggi, R.; Sartori, G. Tetrahedron Lett. 1999, 40, (c) Xin,J.; Chang, L.; ou, Z.; Shang, D.; Liu, X.; Feng, X. Chemistry 2008, 14 (10), Roy, S. R.; Jadhavar, P. S.; Seth, K.; Sharma, K. K.; Chakraborti, A. K. Synthesis 2011, (a) Wipf, P.; Cunningham, A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, (b) Kappe, C.. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, Kumar, A.; Muarya, R. A. Tetrahedron Lett. 2007, 48, Sweet, F.; Fissekis, J. D. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, (a) Folkers, K.; arwood,. J.; Johnson, T. B. J. Am. Chem. Soc. 1932, 54, (b) Kappe, C.. J. rg. Chem. 1997, 62, Kascheres, A.; liveira, C. M. A.; De Azevedo, M. B. M.; obre, C. M. S. J. rg. Chem. 1991, 56, (a) Liu, Z.; Xu, F. Tetrahedron Lett. 1989, 30 (6), (b) Peter,.; Erugger, M.; Schreiber, J.; Eschenmoser, A. elv. Chim. Acta 1963, 46, Savariz, F. C.; Foglio, M. A.; de Carvalho, J. E.; Ruiz, A. L. T. G.; Duarte, M. C. T.; Ferreira da Rosa, M.; Meyer, E.; Sarragiotto, M.. Molecules 2012, 17 (5), (a) Formagio, A. S..; Santos, P. R.; Zanoli, K.; Ueda-akamura, T. Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, (b) Cao, R.; Peng, W.; Chen,.; ou, X.; Guan,.; Chen, Q.; Ma, Y.; Xu, A. Eur. J. Med. Chem. 2005, 40 (3), (c) Formagioa, A. S..; Tonina, L. T. D.; Foglio, M. A.; Madjarof, C. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, Cain, M.; Weber, R. W.; Guzman, F.; Cook, J. M.; Barker, S. A.; Rice, K. C.; Crawley, J. 141

143 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalomjegyzék.; Paul, S. M.; Skolnick, P. J. Med. Chem. 1982, 25, Panarese, J. D.; Waters, S. P. rg. Lett. 2010, 12 (18), Sung, Y.-I.; Koike, K.; ikaido, T.; hmoto, T.; Sankawa, U. Chem. Pharm. Bull. 1984, 32 (5), Tworowski, D.; Matsievitch, R. W A2, (a) Miao, W. S.; Xiong, F.; Wang, M. X.; uang, Z. T. Synth. Commun. 2000, 30, (b) Abdallah, T. A. Synth. Commun. 2002, 32, Corsaro A.; Perrini, G.; Caramella, P.; Albini, F. M.; Bandiera, T. Tetrahedron Lett. 1986, 27 (13), Bracher, F.; ildebrand, D. Liebigs Ann. Chem. 1992, Mucsi, Z.; Tsai, A.; Szori, M.; Chass, G. A.; Viskolcz, B.; Csizmadia, I. G. J. Phys. Chem. A 2007, 111, Mucsi, Z.; Chass, G. A.; Csizmadia, I. G. J.Phys. Chem. B 2008, 112, Pilipecz, M.; Mucsi, Z.; Varga, T.; Scheiber, P.; emes, P. Tetrahedron 2008, 64, De Sarro, G.; Chimiri, A.; De Sarro, A.; Gitto, R.; Grasso, S.; Giusti, P.; Chapman, A. G. European Journal of Pharmacology 1995, 294, (a) azai, L.; Milen, M.; Kolonits, P.; Dobó, A.; Szántay, Cs. Synth. Commun. 2001, 31 (6), (b) Giri, V. S.; Maiti, B. C.; Pakrashi, S. C. eterocycles 1984, 22 (2), (a) Dürkheimer, W.; Blumbach, J.; Lattrell, R.; Scheunemann, K.. Angew. Chem. 1985, 97, (b) elschlaeger, P.; Ai,.; DuPrez, K. T.; Welsh,; W. J.; Toney, J.. J. Med. Chem. 2010, 53, Fisher, J. F.; Meroueh, S..; Mobashery S. Chem. Rev. 2005, 105 (2), (a) Van Brabandt, W.; Vanwalleghem, M.; D hooghe, M.; De Kimpe,. J. rg. Chem. 2006, 71, (b) Fodor, L.; Csomós, P.; Csámpai, A.; Sohár, P. Tetrahedron Lett. 2010, 51, (c) Mehta, P. D.; Sengar,. P. S.; Pathak, A. K. Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, (d) Jiang, J. A.; Zhai, J. J.; Yu, X..; Teng, X.; Ji, Y. F. Synthesis 2012, (a) El-karim, I. A. G.; Aly, A. A.; Amine, M. S.; El-Alfy, S. J. Mol. Graph. Mod. 2010, 28, (b) Wolfe, S.; Khalil, M.; Weaver, D. F. Can. J. Chem. 1988, 66, (c) Frau, J.; Donoso, J.; Munoz, F.; Blanco, F. G. J. Mol. Structure (Theochem) 1991, 251,

144 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalomjegyzék 159. (a) Chen, Z.; u, G.; Li, D.; Chen, J.; Li, Y.; Zhou,.; Xie, Y. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17 (6), (b) Pemberton,.; Jakobsson, L.; Almqvist, F. rg. Lett. 2006, 8 (5), azarkhani,.; Karimi, B.; Synthesis 2004, 8, Tamaddon, F.; Razmi, Z.; Jafari, A. A. Tetrahedron Lett. 2010, 51, Aghapoor, K.; Darabi,. R.; Tabar-eydar, K. Phosphorus, Sulfur, Silicon 2002, 177, (a) Kistenbruegger, L.; Mischke, P.; Voss, J.; Wiegand, G. Liebigs Ann. Chem. 1980, 3, (b) Um, I..; Lee, S. E.; Kwon,. J. J. rg. Chem. 2002, 67, Ajzert, K. I.; Takács, K. Liebigs Ann. Chem. 1987, (a) e, M.; Yuan, D.; Lin, W.; Pang, R.; Yu, X.; Yang, M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, (b) Still, I. W. J.; Mculty, J. eterocycles 1989, 29, (a) Singh,.; Gandhi, C. S.; Bal, M. S. Synthesis 1980, 12, (b) Girard, Y.; Atkinson, J. A.; Bélanger, P. C.; Fuentes, J. J.; Rokach, J.; Ronney, C. S. J. rg. Chem. 1983, 48, (c) Cai, C.; Plummer, J.; Connor, D.; olsworth, D. D.; Edmunds, J. J. Synth. Commun. 2005, 35, (d) Benovsky, P.; Stille, J. R. Tetrahedron Lett. 1997, 38, (e) eidelbaugh, T.M.; Liu, B.; Padwa, A. Tetrahedron Lett. 1998, 39, (f) amid, A.; Elomri, A.; Daïch, A. Tetrahedron Lett. 2006, 47, (g) amid, A.; ulyadi,.; Daïch, A. Tetrahedron 2006, 62, Davies, R. V.; Iddon, B.; Paterson, T. M; Pickering, M. W.; Suschitzky,.; Gittos, M. W. J. Chem. Soc., Perkin Trans , Tanaka,.; Kuroita, T., Ishibuchi, S.; Uschio,.; Futamura, T.; hashi, Y.; Yano, K. W A1, Anikina, L. V.; Vikharev, Y. B.; Safin, V. A.; Gorbunov, A. A.; Shklyaev, Y. V.; Karmanov, V. I. Pharmaceutical Chemistry Journal (Transl. Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal) 2002, 36, Portoghese, P. S.; Ronsisvalle, G.; Larson, D. L.; Yim, C. B.; Sayre, L. M.; Takemori, A. E. Life. Sci. 1982, 31, uff, B. E.; Koenig, T. M.; Mitchell, D.; Staszek, M. A. rg. Synth. 1998, 75, amze, A.; Provot,.; Alami, M.; Brion, J. D. rg. Lett. 2005, 7, ovák, Z.; Szabó, A.; Répási, J.; Kotschy, A. J. rg. Chem. 2003, 68, Gomez-Parra, V.; Gracian, D.; Madronero, R. Anales de Quimica 1974, 70, Becke, A. D. J. Chem. Phys. 1993, 98, (a) Lee, C.; Yang, W.; Parr, R. G. Phys. Rev. B 1988, 37, (b) Miehlich, B.; Savin, A.; Stoll,.; Preuss,. Chem. Phys. Lett. 1989, 157,

145 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalomjegyzék 177. (a) Frisch, M. J.; Trucks, G. W.; Schlegel,. B.; Scuseria, G. E.; Robb, M. A.; Cheeseman, J. R.; Montgomery, J. A.; Vreven, T. Jr.; Kudin, K..; Burant, J. C.; Millam, J. M.; Iyengar, S. S.; Tomasi, J.; Barone, V.; Mennucci, B.; Cossi, M.; Scalmani, G.; Rega,.; Petersson, G. A.; akatsuji,.; ada, M.; Ehara, M.; Toyota, K.; Fukuda, R.; asegawa, J.; Ishida, M.; akajima, T.; onda, Y.; Kitao,.; akai,.; Klene, M.; Li, X.; Knox, J. E.; ratchian,. P.; Cross, J. B.; Bakken, V.; Adamo, C.; Jaramillo, J.; Gomperts, R.; Stratman, R. E.; Yazyev,.; Austin, A. J.; Cammi, R.; Pomelli, C.; chterski, J. W.; Ayala, P. Y.; Morokuma, K.; Voth, G. A.; Salvador, P.; Dannenberg, J. J.; Zakrzewski, V. G.; Dapprich, S.; Daniels, A. D.; Strain, M. C.; Farkas, Ö.; Malick, D. K.; Rabuck, A. D.; Raghavachari, K.; Foresman, J. B.; rtiz, J. V.; Cui, Q.; Baboul, A. G.; Clifford, S.; Cioslowski, J.; Stefanov, B. B.; Liu, G.; Liashenko, A.; Piskorz, P.; Komaromi, I.; Martin, R. L.; Fox, D. J.; Keith, T.; Al-Laham, M. A.; Peng, C. Y.; anayakkara, A.; Challacombe, M.; Gill, P. M. W.; Johnson, B.; Chen, W.; Wong, M. W.; Gonzalez, C.; Pople, J. A. Gaussian , Gaussian Inc., Pittsburgh PA, (b) Frisch, M. J.; Trucks, G. W.; Schlegel,. B.; Scuseria, G. E.; Robb, M. A.; Cheeseman, J. R.; Scalmani, G.; Barone, V.; Mennucci, B.; Petersson, G. A.; akatsuji,.; Caricato, M.; Li, X.; ratchian,. P.; Izmaylov, A. F.; Bloino, J.; Zheng, G.; Sonnenberg, J. L.; ada, M.; Ehara, M.; Toyota, K.; Fukuda, R.; asegawa, J.; Ishida, M.; akajima, T.; onda, Y.; Kitao,.; akai,.; Vreven, T.; Montgomery, J. A. Jr.; Peralta, J. E.; gliaro, F.; Bearpark, M.; eyd, J. J.; Brothers, E.; Kudin, K..; Staroverov, V..; Kobayashi, R.; ormand, J.; Raghavachari, K.; Rendell, A.; Burant, J. C.; Iyengar, S. S.; Tomasi, J.; Cossi, M.; Rega,.; Millam,. J.; Klene, M.; Knox, J. E.; Cross, J. B.; Bakken, V.; Adamo, C.; Jaramillo, J.; Gomperts, R.; Stratmann, R. E.; Yazyev,.; Austin, A. J.; Cammi, R.; Pomelli, C.; chterski, J. W.; Martin, R. L.; Morokuma, K.; Zakrzewski, V. G.; Voth, G. A.; Salvador, P.; Dannenberg, J. J.; Dapprich, S.; Daniels, A. D.; Farkas, Ö.; Foresman, J. B.; rtiz, J. V.; Cioslowski, J.; Fox, D. J. Gaussian 09, Revision D.01, Gaussian, Inc., Wallingford CT, Mucsi, Z.; Szabó, A.; ermecz, I.; Kucsman, Á.; Csizmadia, I. G. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, Mucsi, Z; Körtvélyesi, T.; Viskolcz, B.; Csizmadia, I. G.; ovák, T.; Keglevich, Gy. Eur. J. rg. Chem. 2007, (a) u, M.; Weng, Q.; Zeng, Y.; Zhong, G.; Zhang, Y. Molecules 2010, 15 (11), (b) Kundu, B.; Saha, B.; Sawant, D.; Sharma, S. Tetrahedron Lett. 2007, 48 (8), (c) Abadi, A..; Ahmed,. S.; Gary, B. D.; Piazza, G. A.; Tinsley,..; Laufer, S. Archiv der Pharmazie 2011, 344 (3), (d) Beghyn, T. B.; Bourin, A-; Charton, J.; Deprez, B.; Laconde, G.; Leroux, F.; Cos, P.; Maes, L. J. Med. Chem. 2011, 144

146 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Irodalomjegyzék 54 (9), (e) Bhaduri, S.; Kaur, G.; Sharma, K. Ind. J. Chem. Section B rg. Med. Chem. 2006, 45 (12), (a) Dong, J.; Shi, X.-X.; Xiao, S.; Xing, J.; Yan, J.-J.; Zhang, Q. Eur. J. rg. Chem. 2010, 36, (b) Srivastava, S. K.; Agarwal, A.; Chauhan, P. M. S.; Agarwal, S. K.; Bhaduri, A. P.; Singh, S..; Fatima,.; Chatterjee, R. K. Bioorg. Med. Chem. 1999, 7 (6), Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Simig, Gy.; Keglevich, Gy. Lett. rg. Chem. 2010, 7, Ábrányi-Balogh, P. Periodica Polytechnica, 2010, 54 (1), Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Dancsó, A.; Körtvélyesi, T.; Keglevich, Gy. Curr. rg. Chem. 2011, 15 (11), Ábrányi-Balogh, P. Periodica Polytechnica, 2011, 55 (1), Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Keglevich, Gy. Synthesis, 2012, 44, Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Keglevich, Gy. Journal of Sulfur Chemistry, 2012, 33 (1), Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Dancsó, A.; Frigyes, D.; Pongó, L.; Keglevich, Gy. Curr. rg. Chem. 2013, 17 (17), Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Drahos, L.; Keglevich, Gy. eteroatom Chem. 2013, 24 (2), Ábrányi-Balogh, P.; Milen, M.; Dancsó, A.; Frigyes, D.; Pongó, L.; Keglevich, Gy. eteroatom Chem. 2013, 24 (3),

147 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Függelék, mellékletek 8. Függelék mellékletek ELSŐ KÖZLEMÉY

148 Letters in rganic Chemistry, 2010, 7, Reaction of 3,4-Dihydro- -Carbolines with 4-Fluorophenyl-itrile xide Mátyás Milen a,b, Péter Ábrányi-Balogh a, András Dancsó b, Gyula Simig b and György Keglevich*,a a Department of rganic Chemistry and Technology, Budapest University of Technology and Economics, Budapest, ungary b EGIS Pharmaceuticals PLC., Division for Chemical Research, Budapest, P..B. 100, ungary Received February 08, 2010: Revised April 22, 2010: Accepted April 26, 2010 Abstract: The reaction of 3,4-dihydro- -carboline 5a with the nitrile oxide generated from 4-fluoro-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride (6) gave novel adduct 7a that on standing at 26 C in CDCl 3 was isomerized to species 8. As an extension, the reaction of the dihydro- -carbolines substituted on C(1) (5b-e) afforded the analogous adducts (7b-e). In case of using two equivalents of reagent 6, the corresponding 1,2,4-triazole-2-oxide (10b-e) was also formed beside the adduct (7b-e). Keywords: Alkaloides, 3,4-dihydro- -carboline, nitrile oxide, cycloaddition, oxadiazolo-pyrido-indole. 1. ITRDUCTI The tetrahydro- -carboline ring system can be found in numerous compounds having interesting biological activities. An optically active form of the tetracyclic alkaloid harmicine (1) was isolated from the leaf extracts of Malaysian plant Kopsia griffithii [1]. Similar tetracyclic compounds containing the -carboline skeleton exhibit various biological and pharmaceutical properties. Meyers and his coworkers reported on -carboline compounds (such as 2) that were used as inhibitors of mitogen-activated protein kinase [2]. MeC 1 2 CMe Analogues, used in therapy containing two heteroatoms in D ring are also known [3,4]. 3 4 R = 4-Cl-C 6 4, t-bu, Pr We tried to synthesize novel tetracycles containing two or more heteroatoms in D ring. *Address correspondence to this author at the Department of rganic Chemistry and Technology, Budapest University of Technology and Economics, Budapest, ungary; Tel: /5883; Fax: ; keglevich@mail.bme.hu R 2. RESULTS AD DISCUSSI The reaction of 3,4-dihydro- -carbolines (5a-e) with a suitable nitrile oxide seemed to be usable to establish the D ring of the tetracycle. The nitrile oxides are often used in cycloadditions to provide various heterocyclic compounds [5,6]. The corresponding nitrile oxides can be generated in situ from the precursors of type chloro-oxime [7] or nitro compound [8]. The starting compounds were 3,4-dihydro- -carbolines (5a-e). In the first approach, the reaction was carried out using 1 equivalent of nitrile oxide generated from 4-fluoro- -hydroxybenzene-carboximidoyl chloride (6) in the presence of triethylamine in dichloromethane to give the expected oxadiazolo-pyrido-indole derivatives (7a-e) (Scheme 1) in excellent yields (Table 1). The structure of the new compounds was confirmed by MR, IR and mass spectroscopy. It was found that on standing at 26 C in an MR tube, 7a was converted to isomer 8. In DMS-d 6, the extent of isomerization was only several per cent after 4 days, but in CDCl 3 after the same period of time, the conversion to 8 was 95%, presumably due to the traces of DCl (Scheme 2). The MR spectrum was of diagnostic value, as the sharp singlet of 7a at 6.80 ppm which was characteristic to the C unit decreased, while a new, relatively broad peak developed at 8.80 ppm. The latter one is due to the = group of the isomerised product 8. The structure of compound 8 was identified by 1 and 13 C MR data. The assignment was promoted by two-dimensional CSY, SQC and MQC spectra. It is noteworthy that the by-product (8) got decomposed slowly in the mixture of acetonitrile water used as the solvent in the LC-MS analysis. From among the second generation of by-products, tetrahydro- -carbolinone derivative 9 known from the literature [9] could be isolated, the structure of which was identified by 1 MR and mass spectroscopy. Beside this, the presence of 4-fluorobenzamide was also pointed out in the mixture by the LC-MS utilizing /10 $ Bentham Science Publishers Ltd.

149 378 Letters in rganic Chemistry, 2010, Vol. 7, o. 5 Milen et al. + Cl 26 C C 2 Cl 2, Et 3 F R F R 5a-e 6 7a-e Scheme 1. R = (a), Me(b), Et(c), i-pr(d), Ph(e) an authentic sample. Corsaro et al. observed the formal loss of benzonitrile in the case of cycloadducts that were analogous to compound 7a. The decomposition occurred in several days in solutions at 26 C in the presence of air [10]. Table 1. Yields of Product xadiazolo-pyrido-indole Derivatives Entry Yield (%) 1 7a, b, c, d, e, 97 The reaction of 1-methyl-3,4-dihydro- -carboline (5b) was also studied under the same conditions but using 2 equivalents of 4-fluoro--hydroxybenzenecarboximidoyl chloride (6). The reaction of 5b with the corresponding nitrile oxide (generated from 6) resulted in the formation of two products, tetracycle 7b and 1,2,4-triazole-2-oxide 10b (Scheme 3). The products 7b and 10b were obtained in 61 and 35% yield, respectively (Table 2, entry 2). The structure of the products (7b and 10b) was proved by MR spectroscopy and single crystal X-ray analysis. Perspective views of 7b and 10b are shown in Figs. (1 and 2), respectively. We note the folded conformation of 10b caused by - interactions. The 1,2,4-triazole-2-oxide moiety is already known [11], however, to the best of our knowledge, no X-ray structure for it has been reported. ur data confirm the fact that can be expected, according to which the moiety is a typically aromatic one (Fig. 3). It has been proven that triazole oxide 10b was formed from cycloadduct 7b by the addition of a second unit of nitrile oxide. Compound 7b was reacted with 2 equivalents 4-fluoro--hydroxybenzenecarboximidoyl chloride (6) in the presence of triethylamine. In this case, the triazole oxide (10b) was isolated in 26% yield. Modelling of the reaction mechanism will be published elsewhere. After this, the reaction was extended to the 1-ethyl-, 1- isopropyl- and 1-phenyl-3,4-dihydro- -carbolines (5c-e). In all cases, it was found that a mixture of products 7c-e and 10c-e was formed (Scheme 3). Compounds 7c and 7d were isolated in ca. 60% yield, while 10c and 10d were obtained in ca. 9% yield (Table 2, entries 3 and 4). Compounds 7e and 10e were prepared in 67 and 33% yields, respectively (Table 2, entry 5). Products (7c-e and 10c-e) were characterized by MR and IR spectral data. Compound 7e was found to crystallize with 0.5 equivalent of acetonitrile. According to thermogravimetric measurement, half of the solvent is lost prior to melting, between 98.6 and C. F 26 C F CDCl 3 95% 4 days 7a FC 6 4 C 2 9 Scheme 2.

150 Reaction of 3,4-Dihydro- -Carbolines Letters in rganic Chemistry, 2010, Vol. 7, o F R 26 C 7b-e R + 6 C 2 Cl 2, Et 3 + F 6 5b-e R = Me(b), Et(c), i-pr(d), Ph(e) 10b-e R F Scheme 3. It was not possible to isolate the corresponding triazole oxide from the reaction of 5a and the nitrile oxide obtained from 6. owever, according to LC-MS, the by-product under discussion was present in the crude mixture in a quantity of 2% (M r = 444.4). Table 2. Yields as Indicators of the Product Composition in the Reaction of 3,4-Dihydro- -Carbolines with a itrile xide Entry Yield (%) 1 7a, b, 61 10b, c, 61 10c, 8 4 7d, 60 10d, e, 67 10c, EXPERIMETAL 3.1. General Melting points were determined on a Kofler-Boëtius micro apparatus and were not corrected. 1 MR (500 Mz) and 13 C MR (125 Mz) spectra were taken on a Varian Unity Inova 500 Mz spectrometer. Chemical shifts are downfield to tetramethylsilane. The couplings are given in z. The FT-IR spectra were recorded on a Bruker Vector 22 spectrometer, using KBr pellets of solids. Single crystal X- ray measurements were carried on a Rigaku R-Axis Spider instrument. 3,4-Dihydro- -carbolines were obtained in a simple procedure from -acyl-tryptamine with phosphorus oxychloride [12,13]. 4-Fluoro--hydroxybenzenecarboximidoyl Fig. (1). Perspective view of 7b.

151 380 Letters in rganic Chemistry, 2010, Vol. 7, o. 5 Milen et al. Fig. (2). Perspective view of 10b. chloride was synthesized from 4-fluorobenzaldehyde according to the procedure by Christian Peifer et al. [14]. Fig. (3). Selected geometric parameters of the 1,2,4-triazole-2- oxide moiety in 10b General Method for the Preparation of 7a-e To a stirred solution of the appropriate 3,4-dihydro- carboline derivatives (5a-e) (1 mmol) and triethylamine (0.15 ml, 1 mmol) in dichloromethane (20 ml) was added 4- fluoro--hydroxybenzenecarboximidoyl chloride (0.162 g, 1 mmol) in one portion. The solution was stirred at 26 C until the starting material disappeared (1 8 hours). The reaction mixture was washed with 1% hydrogen chloride (10 ml) and water (2 10 ml). The organic layer was dried (MgS 4 ), concentrated in vacuo and recrystallised from acetonitrile General Method for the Preparation of 7a-e and 10b-e To a stirred solution of the appropriate 3,4-dihydro- carboline derivatives (5a-e) (5 mmol) and triethylamine (1.5 ml, 10 mmol) in dichloromethane (30 80 ml) was added 4- fluoro--hydroxybenzenecarboximidoyl chloride (1.62 g, 10 mmol) in one portion. The solution was stirred at 26 C for 1 day. The reaction mixture was washed with 5% hydrogen chloride (15 ml) and water (2 20 ml). The organic layer was dried (MgS 4 ) and concentrated to give the product(s). Separation was performed by column chromatography (silica gel, dichloromethane methanol 99.5:0.5) to give 7a-e and 10b-e. Products were recrystallised from acetonitrile (4-Fluorophenyl)-5,6,11,11b-tetrahydro[1,2,4]oxadiazolo[4',5':1,2]pyrido[3,4-b]indole 7a White crystals; mp C; (Found: C, 69.99;, 4.51;, C F 3 requires C, 70.35;, 4.59;, 13.67%); max (KBr)/cm , 1507, 1237, 1158, 839 and 744; (CDCl 3 ) 8.41 (bs, 1), (m, 2), (m, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 2), (m, 1), 6.80 (s, 1), (m, 1), (m, 1) and (m, 2); C (CDCl 3 ) (d, J = 151.0) (CF=), (C=), (C=), (d, J = 8.8) (C=), (C=), (C=), (C=), (d, J = 3.4) (C=), (C=), (C=), (d, J = 22.0) (C=), (C=), (C=), 88.7 (C), 42.6 (C 2 ) and 20.4 (C 2 ) [(4-Fluorophenyl)(imino)methyl]-2,3,4,9-tetrahydro- 1- -carbolin-1-one 8 (CDCl 3 ) 9.91 (bs, 1), 8.80 (b, 1), (m, 1), 7.55 (b, 2), (m, 1), (m, 1), 7.09 (~t, J = 8.5, 2), (m, 1), 4.33 (m, 2) and 3.22 (t, J = 6.5, 2); C (CDCl 3 ): (d, J = 250.0) (CF=), (C), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (d, J = 22.0) (C=), (C=), 49.4 (C 2 ) and 21.3 (C 2 ); m/z (M + C F 3 requires ) (4-Fluorophenyl)-11b-1-methyl-5,6,11,11b tetrahydro [1,2,4]oxadiazolo[4',5':1,2]pyrido[3,4-b]indole 7b White crystals; mp C; (Found: C, 70.94;, 5.04;, C F 3 requires C, 71.01;, 5.02;, 13.08%); max (KBr)/cm , 1424, 842 and 741; (CDCl 3 ) 8.32 (b, 1), 7.55 (~dd, J 1 = 5.3, J 2 = 8.8, 2), (m, 1), (m, 1), (m, 1), 7.15 (~t, J = 8.7, 2), (m, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 2) and 2.03 (s, 3); C (CDCl 3 ) (d, J = 251.0) (CF=), (C=), 136.7

152 Reaction of 3,4-Dihydro- -Carbolines Letters in rganic Chemistry, 2010, Vol. 7, o (C=), (C=), (d, J = 8.8) (C=), (C=), (C=), (d, J = 3.4) (C=), (C=), (C=), (d, J = 22.0) (C=), (C=), (C=), 95.9 (C), 42.2 (C 2 ), 25.0 (C 3 ) and 20.5 (C 2 ) (3-{2-[3,5-bis(4-Fluorophenyl)-2-oxido-1-1,2,4-triazol-1-yl]ethyl}-1-indol-2-yl)ethanone 10b White crystals; mp C; (Found: C, 68.02;, 4.46;, C F requires C, 68.12;, 4.40;, 12.22%); max (KBr)/cm , 1657, 1535, 1491 and 1221; (DMS-d 6 ) (bs, 1), 8.46 (~dd, J 1 = 5.5, J 2 = 9.0, 2), 7.39 (~t, J = 8.9, 2), (m, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 4), (m, 1), 4.63 (t, J = 6.2, 2), 3.45 (t, J = 6.3, 2) and 2.31 (s, 3); C (DMS-d 6 ) (C), (d, J = 248.5) (CF=), (d, J = 247.6) (CF=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (d, J = 2.9) (C=), (d, J = 2.9) (C=), (C=), (C=), (C=), (d, J = 22.0) (C=), (d, J = 22.0) (C=), (C=), 44.2 (C 2 ), 27.9 (C 3 ) and 22.5 (C 2 ) b-Ethyl-3-(4-fluorophenyl)-5,6,11,11b-tetrahydro [1,2,4]oxadiazolo[4',5':1,2]pyrido[3,4-b]indole 7c White crystals; mp C; (Found: C, 71.31;, 5.52;, C F 3 requires C, 71.63;, 5.41;, 12.53%); max (KBr)/cm , 1603, 1512, 1399, 1224 and 1157; (CDCl 3 ) 8.33 (bs, 1), 7.57 (~dd, J 1 = 5.3, J 2 = 8.6, 2), (m, 1), (m, 1), (m, 1), 7.16 (~t, J = 8.6, 2), ,08 (m, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1) and 1.17 (t, J = 7.3, 3); C (CDCl 3 ) (d, J = 251.0) (CF=), (C=), (C=), (C=), (d, J = 8.8) (C=), (C=), (C=), (d, J = 3.4) (C=), (C=), (C=), (d, J = 22.0) (C=), (C=), (C=), 98.0 (C), 42.3 (C 2 ), 30.4 (C 2 ), 20.5 (C 2 ) and 7.5 (C 3 ) (3-{2-[3,5-bis(4-Fluorophenyl)-2-oxido-1-1,2,4-triazol-1-yl]ethyl}-1-indol-2-yl)-2-propan-1-one 10c White crystals; mp C; (Found: C, 68.70;, 4.72;, C F requires C, 68.64;, 4.69;, 11.86%); max (KBr)/cm , 1653, 1491 and 846; (DMS-d 6 ) (bs, 1), 8.44 (~dd, J 1 = 5.6, J 2 = 8.9, 2), 7.39 (~t, J = 8.9, 2), (m, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 4), (m, 1), 4.65 (t, J = 6.0, 2), 3.45 (t, J = 6.1, 2), 2.67 (q, J = 7.2, 2) and 0.95 (t, J = 7.2, 3); C (DMS-d 6 ) (C), (d, J = 248.5) (CF=), (d, J = 247.6) (CF=), (C=), (C=), (C=), (C=), (d, J = 8.8) (C=), (d, J = 8.8) (C=), (C=), (C=), (d, J = 2.9) (C=), (d, J = 3.4) (C=), (C=), (C=), (C=), (d, J = 22.0) (C=), (d, J = 22.0) (C=), (C=), 44.1 (C 2 ), 32.4 (C 2 ), 22.5 (C 2 ) and 7.6 (C 3 ) (4-Fluorophenyl)-11b-(1-methylethyl)-5,6,11,11btetrahydro[1,2,4]oxadiazolo[4',5':1,2]pyrido[3,4-b]indole 7d White crystals; mp C; (Found: C, 71.93;, 5.87;, C F 3 requires C, 72.19;, 5.87;, 12.14%); max (KBr)/cm , 1393, 1223 and 757; (CDCl 3 ) 8.20 (bs, 1), 7.59 (~dd, J 1 = 5.3, J 2 = 8.8, 2), (m, 1), (m, 1), (m, 1), 7.16 (~t, J = 8.7, 2), (m, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1), 2.54 (~hp, J = 6.8, 1), 1.28 (d, J = 6.6, 3) and 1.04 (d, J = 7.0, 3); C (CDCl 3 ) (d, J = 251.0) (CF=), (C=), (C=), (C=), (d, J = 8.8) (C=), (C=), (C=), (d, J = 3.4) (C=), (C=), (C=), (d, J = 22.0) (C=), (C=), (C=), 99.9 (C), 43.8 (C 2 ), 36.3 (C), 20.5 (C 2 ), 17.5 (C 3 ) and 15.9 (C 3 ) (3-{2-[3,5-bis(4-Fluorophenyl)-2-oxido-1-1,2,4- triazol-1-yl]ethyl}-1-indol-2-yl)-2-methylpropan-1-one 10d White crystals; mp C; (Found: C, 68.95;, 4.99;, C F requires C, 69.13;, 4.97;, 11.52%); max (KBr)/cm , 1664, 1534, 1489, 1220, 840 and 747; (CDCl 3 ) 8.66 (bs, 1), 8.55 (~dd, J 1 = 5.5, J 2 = 8.8, 2), (m, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 2), 7.17(~dd, J 1 = 5.1, J 2 = 8.8, 2), (m, 3), 4.75 (t, J = 6.5, 2), 3.65 (t, J = 6.5, 2), 3.05 (hp, J = 6.8, 1) and 1.11 (d, J = 6.8, 6); C (CDCl 3 ) (C), (d, J = 252.0) (CF=), (d, J = 250.5) (CF=), (C=), (C=), (C=), (C=), (d, J = 8.8) (C=), (d, J = 8.3) (C=), (C=), (C=), (d, J = 3.4) (C=), (d, J = 2.9) (C=), (C=), (C=), (C=), (d, J = 22.0) (C=), (d, J = 21.5) (C=), (C=), 44.8 (C 2 ), 36.9 (C), 23.6 (C 2 ) and 18.8 (2xC 3 ) (4-Fluorophenyl)-11b-phenyl-5,6,11,11b-tetrahydro[1,2,4]oxadiazolo[4',5':1,2]pyrido[3,4-b]indole 7e White crystals; mp C; (Found: C, 71.98;, 4.87;, C F 3 requires C, 74.33;, 4.86;, 12.13%); max (KBr)/cm , 1601, 1454, 1429 and 752; (CDCl 3 ) 8.05 (bs, 1), (m, 2), 7.55 (~dd, J 1 = 5.4, J 2 = 8.9, 2), (m, 1), (m, 3), (m, 1), (m, 1), (m, 3), (m, 1), ,36 (m, 1), (m, 2); C (CDCl 3 ) (d, J = 251.0) (CF=), (C=), (C=), (C=), (C=), (d, J = 8.3) (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (d, J = 2.9) (C=), (C=), (C=), (d, J = 22.0) (C=), (C=), (C=), 98.0 (C), 41.2 (C 2 ), 20.6 (C 2 ) (3-{2-[3,5-bis(4-Fluorophenyl)-2-oxido-1-1,2,4-triazol-1-yl]ethyl}-1-indol-2-yl)(phenyl)methanone 10e White crystals; mp C; (Found: C, 71.39;, 4.41;, C F requires C, 71.53;, 4.26;,

153 382 Letters in rganic Chemistry, 2010, Vol. 7, o. 5 Milen et al %); max (KBr)/cm , 3131, 1640, 1536 and 1491; (CDCl 3 ) 8.54 (~dd, J 1 = 5.5, J 2 = 7.1, 2), 8.44 (bs, 1), (m, 2), (m, 1), (m, 2), 7.31 (m, 1), 7.30 (m, 1), (m, 5), (m, 1), (m, 2), 4.72 (t, J = 6.2, 2) and 3.59 (t, J = 6.2, 2); C (CDCl 3 ) (C), (d, J = 251.5) (CF=), (d, J = 250.0) (CF=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (d, J = 8.8) (C=), (C=), (d, J = 8.3) (C=), (C=), (C=), (C=), (d, J = 2.9) (C=), (d, J = 3.4) (C=), (C=), (C=), (C=), (d, J = 22.0) (C=), (d, J = 22.0) (C=), (C=), 44.9 (C 2 ) and 23.5 (C 2 ). CCLUSI In summary, novel fused tetracycles (7a-e) were prepared by the reaction of 3,4-dihydro- -carboline derivatives (5a-e) with a nitrile oxide. A novel isomerization of 7a, and the further degradation of the isomer (8) so formed was also observed. Using two equivalents of the nitrile oxide in the reaction of 1-substituted dihydrocarbolines (5b-e), the corresponding 1,2,4-triazole-2-oxide (10b-e) was also formed. Products 10b-e were formed from compounds 5b-e in a second addition reaction. DEDICATI Dedicated to Professor József Reiter on the occasion of his 70 th birthday. REFERECES [1] Kam, T.-S.; Sim, K.-M. Alkaloids from Kopsia griffithii. Phytochemistry 1998, 47, [2] Meyers, M.J.; Trujillo, J.I.; Vernier, W.F.; Anderson, D.R.; Reitz, D.B.; Buchler, I.P.; egde, S.G.; Mahoney, M.W.; Wu, K.K. Preparation of beta-carboline compounds and analogues thereof for use as mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors. W , [3] Fourtillan, J.-B.; Fourtillan, M. Preparation of 3,11oxazolo[3,4 :1,2]pyrido-[3,4-5b]indole derivatives and therapeutic uses thereof. W , [4] Koletar, G.I.; Frost, J.; Dupont, R.; Lardenois, P.; Morel, C.; ajer,. Pyrimido and imidazopyridoindolediones and their therapeutic use. EP 18857, [5] Padwa, A. in 1,3-Dipolar Cycloaddition, Wiley-Interscience: ew York, [6] Grundmann, Ch. Synthesis of heterocyclic compounds with the aid of nitrile oxides. Synthesis 1970, 7, [7] Liu, K.-Ch.; Shelton B.R.; owe, R.K. A particularly convenient preparation of benzohydroximinoyl chlorides (nitrile oxide precursors). J. rg. Chem. 1980, 45, [8] Mukaiyama, T.; oshino, T. The reaction of primary nitro paraffins with isocyanates. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, [9] Bracher, F.; ildebrand, D. -Carboline alkaloids. I. Syntheses of 1-aryl- and 1-alkenyl- -carbolines by palladium-catalyzed coupling reactions. Liebigs Ann. Chem. 1992, 12, [10] Corsaro, A.; Perrini, G.; Caramella, P.; Albini F.M.; Bandiera, T. Selectivity in cycloadditions. XIV. Cycloadducts of benzonitrile oxide to pyridine: a case of a two-step cycloaddition. Tetrahedron Lett. 1986, 27, [11] Gilchrist, T.L.; arris, C.J.; awkins, D.G.; Moody C.J.; Rees, C.W. Synthesis of 1-1,2,4-triazole 2-oxides and annulated derivatives. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. rg. Bioorg. Chem. 1976, 20, [12] Kuehne M.E.; Muth, R.S. Total syntheses of yohimbe alkaloids, with stereoselection for the normal, allo, and 3-epiallo series, based on annelations of 4-methoxy-1,2-dihydropyridones. J. rg. Chem. 1991, 56, [13] ulinska,.; Taufmann, P.; Frycova.; Protiva, M. 1-Methyl-, 1- phenyl, and 1-[2-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]-2,3,4,9-tetrahydro-1-pyrido[3,4-b]indole and their 2-substituted derivatives. Synthesis and pharmacological screening. Collect. Czech. Chem. Commun. 1988, 53, [14] Peifer, Ch.; Kinkel, K.; Abadleh, M.; Schollmeyer D.; Laufer, S. From five- to six-membered rings: 3,4-diarylquinolinone as lead for novel p38map kinase inhibitors. J. Med. Chem. 2007, 50,

154 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Függelék, mellékletek MÁSDIK KÖZLEMÉY

155 Current rganic Chemistry, 2011, 15, ew Alkaloid Derivatives by the Reaction of 3,4-Dihydro- -Carbolines with 1,3- Dipoles; Synthesis and a Theoretical Study [1] Mátyás Milen, 1,2 Péter Ábrányi-Balogh, 1 Zoltán Mucsi, 1 András Dancsó, 2 Tamás Körtvélyesi 3 and György Keglevich 1* 1 Department of rganic Chemistry and Technology, Budapest University of Technology and Economics, Budapest, ungary 2 EGIS Pharmaceuticals PLC., Division for Chemical Research, Budapest, P..B. 100, ungary 3 Department of Physical Chemistry and Material Science, University of Szeged, Szeged, ungary Abstract: The reaction of 3,4-dihydro- -carboline derivatives with 1,3-dipoles, such as a nitrile imine and a nitrile oxide led to triazolopyridoindole and oxadiazolo-pyridoindole derivatives, respectively, that are novel synthetic alkaloids. Stereostructure, stability and further reactions of the pyridoindoles were also investigated. The oxadiazolo-pyridoindoles underwent reaction with a second unit of nitrile oxide to afford the corresponding trisubstituted 1,2,4-triazole 2-oxides. The mechanisms of the above reactions were studied in detail by high level quantum chemical calculations. It was found that the reaction of the 1,3-dipoles is not an expected 1,3-cycloaddition, but rather a stepwise addition reaction. The exact mechanism was found to be dependent on the substitution pattern. Key Words: -carbolines, cycloaddition, nitrile oxide, nitrile imine, mechanism. 1. ITRDUCTI The -carboline, the dihydro- -carboline and the tetrahydro- carboline scaffold constitute a common part of great number of alkaloids displaying interesting biological activities [2]. The simplest naturally occurring -carboline compounds are harmala alkaloids [3]. The most common of these alkaloids are harmine (1), harmaline (2), harmalol (3) and tetrahydroharmine (4). The harmala alkaloids (Fig. (1)) can be found especially in the vines Banisteriopsis caapi [4] and Peganum harmala [5], but in low concentration are also demonstrable in many other plants, such as tobacco [6,7] and passion flower [7]. armaline (2) and several related -carbolines are hallucinogenic [8]. n the other hand, these compounds are conformationally-constrained tryptamine analogues, which bind to 5-T 2 serotonin receptors [9]. Various simple tetrahydro- -carboline alkaloids can be found in commercial foods and drinks [10]. For example, 1,2,3,4-tetrahydro- -carboline-3- carboxylic acid (5) and 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- -carboline-3- carboxylic acid (6) occur in soy, tobasco sauces, sausages, beer, wine vinegar, cider and orange juice [10-12] (Fig. (1)). Fruit-occuring compounds acted as antioxidants and free radical scavengers [12]. Various 1-substituted -carboline derivatives have shown promising I B kinase inhibition [13], antitumor activity [14], and high affinity for the recognition site of benzodiazepine at brain GABA receptors [15]. Moreover, the simple -carbolines are key intermediates in the preparation of many indole alkaloids and physiologically active compounds [16]. The best known construction of the -carboline skeleton is the Pictet-Spengler reaction. This reaction was discovered in 1911 by Amé Pictet and Theodor Spengler [17]. Many tetrahydroisoquinoline and -carboline derivatives have been synthesized with the help of this reaction [18]. Both Brønsted- [19] and Lewis acid [20] catalysed Pictet-Spengler reactions have been reported in the literature. *Address correspondence to this author at the Department of rganic Chemistry and Technology, Budapest University of Technology and Economics, Budapest, ungary; Tel: /5883; Fax: ; gkeglevich@mail.bme.hu ver the last decades several asymmetric Pictet-Spengler reactions have also been developed [21]. Another powerful synthetic method for preparing -carbolines involves the Bischler-apieralski cyclization [18,22]. This cyclization reaction traditionally requires harsh conditions, e. g. treatment of an amide with PCl 3 [23], P 2 5 [24], polyphosphoric acid [25] or PCl 3 /SnCl 4 [26] at high temperature. Recently, milder reaction conditions have been reported, such as the use of Ph 3 P in CCl 4 [27], Tf 2 /DMAP [28], (CCl) 2 /FeCl 3 [29] and (Ph) 3 P.Cl 2 [30]. Tetracycles containing a fourth ring connected or condensed to the -carboline skeleton are also remarkable (Fig. (1)). The ( )- isocyclocapitelline (7) alkaloid of edyotis capitellata is known from its anti-tumor activity [31], and the tribulusterine (8) from the plant Tribulus terrestris is used in therapy of liver-diseases [32]. The canthin-4-ones represent a small class of -carboline alkaloids. Tuboflavine (9), isotuboflavine (10), and norisotuboflavine (11) were isolated from Pleiocarpa species [33]. Canthin-6-one (12) derivatives were first isolated from Pentacerase australis by elson and co-workers [34]. For now, more than 40 such alkaloids have been reported in the literature [35]. These alkaloids have several biological activities, including antifungal, anti-iv, anti-bacterial, anti-tumor and anti-malarial activity [36]. An optically active form of the tetracyclic alkaloid harmicine (13), which was isolated from the leaf extract of the Malaysian plant Kopsia griffithii [37], and its derivatives, also exhibit various biological and pharmaceutical properties. Meyers and his coworkers reported -carboline compounds, (such as 14) that were used as inhibitors of mitogen-activated protein kinase [38] (Fig. (2)). A few analogues (e.g. 15 and 16) used in therapy containing two heteroatoms in the D ring are also known [39] (Fig. (2)). Another tetracycle indoloquinolizidine (17) is a well known alkaloid both in an optically active [40] and in a racemate [41] form. This compound shows affinity for -adrenergic receptors in the central nervous system [42]. Its brominated analogue arborescidine A (18) and other brominated tetracycle -carboline alkaloids, such /11 $ Bentham Science Publishers Ltd.

156 1812 Current rganic Chemistry, 2011, Vol. 15, o. 11 Milen et al. 3 C C 3 3 C C 3 C 3 3 C C C C C R R=C 3 11 R= Fig. (1). Alkaloids containing the -carboline skeleton. as arborescidine B (19), and arborescidine C (20) were isolated from the marine tunicate Pseudodistoma arborescens [43]. A more complex tetracyclic -carboline alkaloid, ( )-akagerine (21) isolated from several Strychnos species has been shown to cause convulsive and antiprotozoal activities [44] (Fig. (2)). Significant groups of -carboline alkaloids are eudistomins and the closely related eudistomidins (Fig. (2)), which have been isolated from the Caribbean tunicate Eudistoma olivaceum [45] and the kinawan tunicate Eudistoma glancus [46]. According to their structure, eudistomins are classified into two groups. The first one is the tetrahydro- -carboline fused with a oxathiazepine ring (e.g. eudistomin C (22)). The other group is the -carboline having a substituent on the 1-carbon atom (e.g. eudistomin U (23)). Manzamine alkaloids (Fig. (2)) have been isolated from several kinawan marine sponges [47]. Manzamine A (24), a polycyclic compound exhibits significant antimalarial, antileukemic and antimicrobial activity. The interesting molecular structure and the promising biological activity of manzamine A (24) have led to a number of synthetic methods [48]. Bengacarboline (25) (Fig. (2)), containing a tetrahydro- carboline ring with two indole units, was extracted from the Fijian ascidian Didemnum sp. This alkaloid is an inhibitor of topoisomerase II displaying an in vitro cytotoxicity on a wide panel of tumor cells [49]. The synthetic -carboline compounds are also potentially biological active substrates. The artificially produced tadalafil (26) (Fig. (2)), is used as drug against potency disorder [50]. In this paper 3,4-dihydro- -carboline-based new alkaloides, such as triazolo-pyridoindole and oxadiazolo-pyridoindole derivatives are discussed and the mechanism of the reactions leading to them is evaluated by high level quantum chemical calculations. 2. RESULTS AD DISCUSSI We aimed at the synthesis of novel tetracycles containing two or more heteroatoms in ring D using 1,3-dipoles as the reagents. We also studied the mechanism of the reactions by quantum chemical methods The Reaction of 3,4-dihydro- -carbolines with - phenylbenzene-carbohydrazonoyl Chloride First, the reaction of 3,4-dihydro- -carbolines (27a-e) and the nitrile imine generated in situ from -phenylbenzenecarbohydrazonoyl chloride (28) was investigated. The nitrile imines are often used as building blocks in the synthesis of various heterocyclic compounds [51]. In the reaction of 3,4-dihydro- -carboline (27a) and its C1- substituted derivatives (27b,c) one equivalent of the reagent 28 was used in the presence of triethylamine in dichloromethane to give the expected triazolo-pyridoindole derivatives (29a-c) (Scheme 1) in 70-90% yields (Table 1). In the case of 3,4-dihydro- -carboline derivatives containing i-pr or Ph groups as the C1-substituent (27d,e), two equivalents of the reagent had to be used to achieve complete conversions. The products (29d,e) were obtained in good (99% and 74%) yields (Table 1). The structure of the new com-

157 ew Alkaloid Derivatives by the Reaction of 3,4-Dihydro- -Carbolines Current rganic Chemistry, 2011, Vol. 15, o MeC CMe R Br 18 R = 4-Cl-C 6 4, t-bu, Pr Br Me Br Me Me C Br 2 S Fig. (2). Alkaloids and synthetic compounds containing the -carboline skeleton pounds (29a-e) was confirmed by MR and IR. The stereostructure of 29d was evaluated by single crystal X-ray analysis (Fig. (3)). The formation of 29 from compound 27 represents a multi-step reaction and can be divided into two stages. The first stage, which is the rate determining step is the formation of the active reactant 1- phenyl-2-(phenylmethyliumylidene)diazanide (31) from 28, while in the second part the active ingredient 31 reacts with 27 leading to 29. According to the theoretical study, the favourable mechanism of the formation of 31 starts with the Cl anion elimination from 28 through a relatively low energy barrier (30TS), resulting in inter-

158 1814 Current rganic Chemistry, 2011, Vol. 15, o. 11 Milen et al. Table 1. Yields of Triazolo-Pyridoindole Derivatives Fig. (3). RTEP plot for 29d. Comp. Yield (%) 29a 71 29b 91 29c 75 29d 99 29e 74 mediate 30 which readily looses its proton from the nitrogen atom by triethylamine (TEA), used as a base, via 31TS with kj mol 1. The later energy barrier is in good accord with the experimental reaction time at room temperature, which is usually completed within 18 hours (Scheme 2/A). The alternative possibility for the formation of 31 has to be ruled out due to very high energy level of the intermediate 32 (Scheme 2/B). After the formation of the reactive intermediate 31, it reacts with 27 in a very fast reaction via a low energy TS (27TS) immediately forming 29 in cases of R= (29a) and Ph (29e). For R=Me (29b), a high energy intermediate (33) was localised which is transformed rapidly to 29 through 29TS (Scheme 3, Fig. (4), Table 2). Mapping the 2D PES from to 29 for R= and Me, the same conclusion can be drawn. In the case of R= (29a) the points belonging to 33 and 29TS are not stationary points, therefore only one TS (27TS) exists between the two minima and 29. In the case of Me substitution (29b), intermediate 33 exists as real intermediate. owever, the reaction routes leading to 29a and 29b (black lines in Fig. (5)) are not straight and diagonal, but significantly curved. From these data it can be concluded that this mechanism is rather an ionic type, quasi two-step process, and does not follow the classical concerted mechanism. Similar such nonconcerted mechanism for another type of cycloaddition was observed by one of the authors of this article [52] The Reaction of 3,4-dihydro- -carbolines with 4-fluoro-hydroxybenzene-carboximidoyl Chloride The reaction of 3,4-dihydro- -carbolines (27a,b, d-f) with a suitable nitrile oxide seemed to be useful to establish another type of ring D in the tetracycle. The nitrile oxides are often used in cycloadditions to establish various heterocyclic systems [53]. The corresponding nitrile oxides can be generated in situ from the precursors of chloro oxime [54] or nitro type [55]. The starting compounds were 3,4-dihydro- -carbolines (27a,b, d-f). In the first approach, the reaction was carried out using 1 equivalent of nitrile oxide generated from 4-fluoro-- R + Ph Cl Ph C 2 Cl 2, Et 3 26 C R Ph 27a-e 28 29a-e R = (a), Me(b), Pr(c), i-pr(d), Ph(e) Ph Scheme 1. Ph 28 (0.0 kj mol -1 ) Cl A Ph +TEA B Cl -Cl +TEA Ph Ph Ph Ph Ph Ph -TEA + 30TS 30 31TS (103.5 kj mol -1 ) (45.4 kj mol -1 ) (120.7 kj mol -1 ) Ph Cl Cl -TEA + Cl Ph Ph Ph Ph -Cl - Ph Ph 32 32TS (497.5 kj mol -1 ) 31TS-2 31 Ph Scheme 2.

159 ew Alkaloid Derivatives by the Reaction of 3,4-Dihydro- -Carbolines Current rganic Chemistry, 2011, Vol. 15, o a-e R Ph + 31 Ph 27TS R Ph Ph 33 R Ph Ph R = (a), Me(b), Ph(e) 29a-e R Ph Ph 29TS R Ph Ph Scheme 3. Table 2. Enthalpy () (in kj mol 1 ) and Gibbs free energy (G) (in kj mol 1 ) for the Transformation of 27 to 29 R= Entry TS 33 29TS 29 (a) Me (b) Ph (e) M M 2 G G M M 6 G M = not minima Fig. (4). Gibbs free energy diagram for the transformation of hydroxybenzene-carboximidoyl chloride (34) in the presence of triethylamine in dichloromethane to afford the expected oxadiazolopyridoindole derivatives (35a,b, d-f) (Scheme 4) in excellent yields (Table 3) [1]. The structure of the new compounds (35a,b,d-f) was confirmed by MR, IR and mass spectroscopy. According to the applied theoretical model (Scheme 5), starting material 27 reacts instantly with active reactant 36 via 37TS with very low activation energy, yielding 35. In this process again the formation of 36 is the rate determining step that controls the reaction rate and time. Similarly to the previous mechanism, this onestep mechanism does not follow the classical concerted mechanism either, it rather shows a mechanism of ionic type. The possible zwitter-ionic intermediate 37 was unobservable for both the R = and Me cases. It was found that on standing at 26 C in an MR tube, 35a was converted to isomer 38. In DMS-d 6, the extent of isomerization was only several per cent after 4 days, but in CDCl 3 after the same period of time, the conversion to 38 was 95% (Scheme 6). The MR spectrum was of diagnostic value, as the sharp singlet of 35a at 6.80 ppm which was characteristic to the C unit decreased, while a new, relatively broad peak developed at 8.80 ppm. The latter is due to the = moiety of the isomerised product 38. The structure of compound 38 was identified by 1 and 13 C MR data. The assignment was aided by two dimensional CSY, SQC and MQC spectra. It is noteworthy that the by-product (38) decomposed slowly in the mixture of acetonitrile water used as the solvent during the LC- MS analysis. From among the second generation of by-products, tetrahydro- -carbolinone derivative 39 known from the literature [56] could be isolated, the structure of which was identified by 1

160 1816 Current rganic Chemistry, 2011, Vol. 15, o. 11 Milen et al. Fig. (5). Potential energy surface (PES) for the tranformation of , through 27TS, 33, 29TS. Cl F R + F C 2 Cl 2, Et 3 26 C R 27a-b, d-f 34 35a-b, d-f R = (a), Me(b), i-pr(d), Ph(e), Et(f) Scheme 4. MR and mass spectroscopy. Beside this, the presence of 4- fluorobenzamide was also recognised out in the mixture by LC-MS utilizing an authentic sample. Corsaro et al. observed the formal loss of benzonitrile in the case of cycloadducts that were analogous to compound 35a. The decomposition occurred over several days in solutions at 26 C, in the presence of air [57]. The possible mechanism for the formation of 38 and its derivative 39 along with PhC 2 (40) is represented in Scheme 7. The reactions may start by a protonation on 2 (35a- + ) and a subsequent deprotonation on C11, leading to a high energy intermediate 41 which takes part in a ring opening reaction between the 2 and the 1 atoms through 38TS, resulting in amide-amidine derivative 38. It is worth examining the reason for the unusually high energy Table 3. Yields of xadiazolo-pyridoindole Derivatives Comp. Yield (%) 35a 91 35b 95 35d 98 35e 97 35f 98 content of 41, which can be related to the antiaromatic 8 electron system of the oxadiazole ring. The very high activation energy

161 ew Alkaloid Derivatives by the Reaction of 3,4-Dihydro- -Carbolines Current rganic Chemistry, 2011, Vol. 15, o a-b R = (a), Me(b) R + Ph 36 37TS R Ph 37 R Ph 35a-b R Ph R Ph Scheme 5. F F 26 C / 4 days CDCl 3 95% 31a FC 6 4 C 2 39 Scheme a AM% = % Ph AM% = % a AM% = % Ph IM% = 28.6 % Ph 41 38TS Ph 8 electrons Ph Scheme 7. (~200 kj mol 1 ) may explain the long reaction time (4 days for 95% yield in CDCl 3 ). The acid being present in CDCl 3 may have catalysed the proton transfer reaction (35a 41) that is much faster in CDCl 3 than in acid free DMS. The fast hydrolysis detected for compound 38 may be understood by examining the amidicity and imidicity values of 38 and products 39 and 40. Compound 38 exhibits a high amidicity value (120.3%) [58,59,60] for the amide bond, but a significantly low imidicity value (28.6%) referring to its

162 1818 Current rganic Chemistry, 2011, Vol. 15, o. 11 Milen et al. Table 4. Enthalpy () (in kj mol 1 ) and Gibbs free energy (G) (in kj mol 1 ) for the Transformation of 27 to 35 and R= Entry TS TS (a) Me (b) G G F + 34 F R R R 27b, d-f 35b, d-f 42b, d-f F R = Me(b), i-pr(d), Ph(e), Et(f) Scheme 8. instability. In contrast to that, both compounds 39 and 40 show high amidicity values (136.0% and 103.7%, respectively). Calculating the resonance energies for 38 ( = kj mol 1 ) and the sum of resonance energies for 39 and 40 ( = kj mol 1 ), one can see that a significant amount of resonance energy is released ( = 45.0 kj mol 1 ) explaining thus the driving force for this process [58,59,60]. Due to the impossible deprotonation on the C2 atom of 35b (R=Me), the relative stability of this product is understandable (Fig. (6)) (Table 4). single crystal X-ray analysis. Perspective views of 35b and 42b were reported previously [1]. It has been proven that triazole oxide 42b was formed from cycloadduct 35b by the addition of a second unit of nitrile oxide. Compound 35b was reacted with 2 equivalents of 4-fluoro-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride (34) in the presence of triethylamine. In this case, the triazole oxide (42b) was isolated in 26% yield. After this, the reaction was extended to the 1-ethyl-, 1- isopropyl- and 1-phenyl-3,4-dihydro- -carbolines (27d-f). It was found that a mixture of products 35d-f and 42d-f was formed in all cases (Scheme 8). Table 5. Yields as Indicators of the Product Composition in the Reaction of 3,4-dihydro- -carbolines with a itrile xide Entry Yield (%) 1 35a, b, 61 42b, d, 60 42d, e, 67 42e, f, 61 42f, 8 Fig. (6). Gibbs free energy diagram for the transformation of The reaction of 1-methyl-3,4-dihydro- -carboline (27b) was also studied, but using 2 equivalents of 4-fluoro-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride (34). The reaction of 27b with the corresponding nitrile oxide (generated from 34) resulted in the formation of two products, tetracycle 35b and 1,2,4-triazole 2- oxide 42b (Scheme 8). The products 35b and 42b were obtained in 61 and 35% yield, respectively (Table 5, entry 2). The structure of the products (35b and 42b) was proved by MR spectroscopy and Compounds 35d and 35f were isolated in ca. 60% yield, while 42d and 42f were obtained in ca. 8% yield (Table 5, entries 3 and 5). Compounds 35e and 42e were prepared in 67 and 33% yields, respectively (Table 5, entry 4). Products (35d-f and 42d-f) were characterized by MR and IR spectral data. Compound 35e was found to crystallize with 0.5 equivalents of acetonitrile. According to thermogravimetric measurement, half of the solvent is lost prior to melting, between 98.6 and C. It was not possible to isolate the corresponding triazole oxide from the reaction of 27a and the nitrile oxide obtained from 34. owever, according to LC-MS, this

163 ew Alkaloid Derivatives by the Reaction of 3,4-Dihydro- -Carbolines Current rganic Chemistry, 2011, Vol. 15, o Ph Ph 43TS R Ph Ph 43 R Ph Ph 35a,b R R = (a), Me(b) + 36 Ph Ph 44TS R Ph 44 R Ph Ph Ph 42a,b R Ph 42TS R Ph Scheme 9. by-product under discussion was present in the crude mixture in a quantity of 2% (M r = 444.4). The experimentally observed second addition of 36 to 35 may result in the formation of two compounds 43 and 44, depending on the 3D arrangement of 35 and 36 (Scheme 9) (Fig. (7)) (Table 6). Compound 43 represents an intermediate with a very high energy content, which may take part in a reverse reaction leading also to intermediate 44, through 43TS, 35 and 44TS. Intermediate 44, having also a high energy content, went through a very low energy TS (42TS) leading to product 42. o significant difference can be observed in the mechanism of the reaction involving - and Mesubstituted starting material CCLUSI In summary, novel fused tetracycles (29a-e, 35a,b, d-f) were prepared by the reaction of 3,4-dihydro- -carboline derivatives (27a-f) with 1,3-dipoles, such as a nitrile imine (28) or a nitrile oxide (34). A novel isomerization of 35a, and the further degradation of the isomer (38) so formed was also observed. Using two equivalents of the nitrile oxide in the reaction of 1-substituted dihydrocarbolines (27b, d-f), the corresponding 1,2,4-triazole 2-oxide (42b, d-f) was also formed in a second addition reaction. From the Fig. (7). Gibbs free energy diagram for the transformation of modelling we found, that the nitrile oxide is more reactive then the nitrile imine. Up to the modelling, we found, that the reaction mechanism was not a 1,3-cycloaddition that is usual for the 1,3- dipoles, but a stepwise addition reaction. Table 6. Enthalpy () (in kj mol 1 ) and Gibbs free energy (G) (in kj mol 1 ) for the Transformation of 35 to 42 R= Entry TS 43 44TS 44 42TS 42 (a) Me (b) G G

164 1820 Current rganic Chemistry, 2011, Vol. 15, o. 11 Milen et al. 4. EXPERIMETAL 4.1. General Melting points were determined on a Kofler-Boëtius micro apparatus and were not corrected. 1 MR (500 Mz) and 13 C MR (125 Mz) spectra were taken on a Varian Unity Inova 500 Mz spectrometer. Chemical shifts are downfield to tetramethylsilane. The couplings are given in z. The FT-IR spectra were recorded on a Bruker Vector 22 spectrometer, using KBr pellets of solids. Single crystal X-ray measurements were carried on a Rigaku R-Axis Spider instrument. 3,4-dihydro- -carbolines were obtained in a simple procedure from -acyl-tryptamine with phosphorus oxychloride [61]. - phenyl-benzenecarbohydrazonoyl chloride was synthesized from - phenylbenzohydrazide with triphenylphosphine, and carbon tetrachloride according to the procedure by Anthony F. egarty [62]. 4- Fluoro--hydroxybenzenecarboximidoyl chloride was synthesized from 4-fluorobenzaldehyde according to the procedure by Christian Peifer et al. [63]. General Method for the Preparation of 29a-e To a stirred solution of the appropriate 3,4-dihydro- -carboline derivatives (27a-e) (2.17 mmol) and triethylamine (1 2 eq.) in dichloromethane (40 ml) was added -phenylbenzenecarbohydrazonoyl chloride (28) (1 2 eq.) in one portion. The solution was stirred at 26 C until the starting material disappeared (12 24 hours). The reaction mixture was washed with water (2 40 ml). The organic layer was dried (MgS 4 ), concentrated in vacuo. The residue was purified by flash-chromatography on silica (PF 254 ) using C 2 Cl 2 as eluent to afford products 29a-e. 1,3-Diphenyl-5,6,11,11b-tetrahydro-1- [1,2,4]triazolo[4,3 :1,2]pyrido[3,4-b]indole (29a) White crystals; mp C (Et); (Found: C, 78.95;, 5.62;, 15.15%. C requires C, 79.10;, 5.53;, 15.37%); max (KBr)/cm , 1596, 1506, 744 and 700; (CDCl 3, 500 Mz) 7.87 (b, 1), (m, 2), (m, 2), (m, 2), (m, 2), (m, 3), (m, 1), (m, 1), (m, 1), 6.81 (s, 1), (m, 1), (m, 1) and (m, 2); C (CDCl 3, 125 Mz) (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), 74.8 (C), 41.8 (C 2 ) and 20.6 (C 2 ). 11b-Methyl-1,3-diphenyl-5,6,11,11b-tetrahydro-1- [1,2,4]triazolo[4,3 :1,2]-pyrido[3,4-b]indole (29b) White crystals; mp C (Et); (Found: C, 79.15;, 5.85;, C requires C, 79.34;, 5.86;, 14.80%); max (KBr)/cm , 3055, 1594, 1488, 743 and 696; (CDCl 3, 400 Mz) (m, 2), (m, 3), (m, 2), (m, 1), (m, 2), (m, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1), 6.68 (b, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1) and 2.23 (s, 3); C (CDCl 3, 100 Mz) (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=) [two signs , ], 85.8 (C), 41.2 (C 2 ), 28.8 (C 3 ) and 20.5 (C 2 ). 1,3-Diphenyl-11b-propyl-5,6,11,11b-tetrahydro-1- [1,2,4]triazolo[4,3 :1,2]-pyrido[3,4-b]indole (29c) Yellowish white crystals; mp C (Et); (Found: C, 79.38;, 6.48;, 13.85%. C requires C, 79.77;, 6.45;, 13.78%); max (KBr)/cm , 1596, 1490, 757, 743 and 695.; (CDCl 3, 400 Mz) (m, 2), (m, 3), (m, 2), (m, 2), (m, 2), (m, 2), 6.89 (b, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 2), (m, 1), (m, 1), (m, 1) and 1.12 (t, J = 7.3, 3); (CDCl 3, 100 Mz) (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), 87.9 (C), 41.9 (C 2 ), 41.0 (C 2 ), 20.6 (C 2 ), 17.3 (C 2 ) and 14.0 (C 3 ). 11b-(1-methylethyl)-1,3-diphenyl-5,6,11,11b-tetrahydro-1- [1,2,4]triazolo[4,3 :1,2]pyrido[3,4-b]indole (29d) White crystals; mp C (Et); (Found: C, 79.41;, 6.42;, C requires C, 79.77;, 6.45;, 13.78%); max (KBr)/cm , 1595, 1489, 1397, 1037, 756, 743 and 698; (CDCl 3, 400 Mz) (m, 1), (m, 3), (m, 2), (m, 4), (m, 4), 6.92 (b, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 2), (m, 1), 1.47 (d, J = 6.5, 3) and 0.96 (d, J = 7.0, 3); C (CDCl 3, 100 Mz) (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), 90.5 (C), 44.5 (C 2 ), 38.7 (C), 20.4 (C 2 ), 18.0 (C 3 ) and 16.7 (C 3 ). 1,3,11b-Triphenyl-5,6,11,11b-tetrahydro-1- [1,2,4]triazolo[4,3 :1,2]pyrido[3,4-b]indole (29e) White crystals; mp C (Et); (Found: C, 81.47;, 5.47;, 12.74%. C requires C, 81.79;, 5.49;, 12.72%); max (KBr)/cm , 3056, 1595, 1490, 1450, 1290, 745 and 698; (CDCl 3, 400 Mz) (m, 2), (m, 2), 7.50 (b, 1), (m, 7), (m, 7), (m, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1) and (m, 1); C (CDCl 3, 100 Mz) (C=), (C=), 142.4, (C=), 130.9, (C=), 129.3, (C=), 128.8, 128.6, (two signs , ), 127.9, (C=), (C=), 121.0, (C=), (C=), 116.6, (C=), (C=), 88.2 (C), 39.1 (C 2 ) and (C 2 ). General Method for the Preparation of 35a,b, d-f To a stirred solution of the appropriate 3,4-dihydro- -carboline derivatives (27a,b, d-f) (1 mmol) and triethylamine (0.15 ml, 1 mmol) in dichloromethane (20 ml) was added 4-fluoro-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride (34) (0.162 g, 1 mmol) in one portion. The solution was stirred at 26 C until the starting material disappeared (1 8 hours). The reaction mixture was washed with 1% hydrogen chloride (10 ml) and water (2 10 ml). The organic layer was dried (MgS 4 ), concentrated in vacuo and recrystallised from acetonitrile to give products 35a,b,d-f.

165 ew Alkaloid Derivatives by the Reaction of 3,4-Dihydro- -Carbolines Current rganic Chemistry, 2011, Vol. 15, o (4-Fluorophenyl)-5,6,11,11btetrahydro[1,2,4]oxadiazolo[4',5':1,2]pyrido[3,4-b]indole (35a) White crystals; mp C; (Found: C, 69.99;, 4.51;, C F 3 requires C, 70.35;, 4.59;, 13.67%); max (KBr)/cm , 1507, 1237, 1158, 839 and 744; (CDCl 3 ) 8.41 (bs, 1), (m, 2), (m, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 2), (m, 1), 6.80 (s, 1), (m, 1), (m, 1) and (m, 2); C (CDCl 3 ) (d, J = 151.0) (CF=), (C=), (C=), (d, J = 8.8) (C=), (C=), (C=), (C=), (d, J = 3.4) (C=), (C=), (C=), (d, J = 22.0) (C=), (C=), (C=), 88.7 (C), 42.6 (C 2 ) and 20.4 (C 2 ). General Method for the Preparation of 35a,b,d-f and 42b,d-f To a stirred solution of the appropriate 3,4-dihydro- -carboline derivatives (27a,b, d-f) (5 mmol) and triethylamine (1.5 ml, 10 mmol) in dichloromethane (30-80 ml) was added 4-fluoro-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride (34) (1.62 g, 10 mmol) in one portion. The solution was stirred at 26 C for 1 day. The reaction mixture was washed with 5% hydrogen chloride (15 ml) and water (2 20 ml). The organic layer was dried (MgS 4 ) and concentrated to give the product(s). Separation was performed by column chromatography (silica gel, dichloromethane-methanol 99.5:0.5) to give 35a,b,d-f and 42b, d-f. Products were recrystallised from acetonitrile. The physical and spectral data of compounds 35a,b,d-f and 42b,d-f has already been reported in the preliminary communication [1]. Computational Methods All computations were carried out with the Gaussian03 program package (G03) [64], using convergence criteria of , , and , for the gradients of the root mean square (RMS) Force, Maximum Force, RMS displacement and maximum displacement vectors, respectively. Computations were carried out at B3LYP/6-31G(d,p) level of theory [65]. As it was shown earlier [66], C 2 Cl 2 does not require consideration of the solvent effect during the modelling process. Method and basis sets were chosen for its reliability in agreement with works established earlier [66,67]. The vibrational frequencies were computed at the same levels of theory as used for geometry optimization, in order to properly confirm all structures as residing at minima on their potential energy hypersurfaces (PESs). Thermodynamic functions U,, G and S were computed at K, using the quantum chemical, rather than the conventional, thermodynamic reference state. The PES was mapped at F/3-21G level of theory. The amidicity and imidicity scale [58-60], quantifying amide and imide bond strength on a linear scale, was introduced as parameters for System Chemistry approach [58-60, 67-71]. All of these values based on the computed enthalpy of hydrogenation [ 2 (AM) and 2 (IM)] of the compound examined, comparing to reference compounds. Both the amidicity and imidicity values can be transformed to the resonance enthalpy [ RE (AM); RE (IM)]. These values are not limited to the values between 0% and 100%, some compounds may exhibit extreme values, either below 0% or above 100%. Single-crystal X-ray Measurement of 29d A colorless prism crystal of 29d was mounted on a cactus needle. All measurements were made on a Rigaku RAXIS Spider imaging plate area detector with graphite monochromated Mo-K radiation. Indexing was performed from 4 oscillations that were exposed for 30 seconds. The crystal-to-detector distance was mm. The data were collected at a temperature of C to a maximum 2 value of A total of 180 oscillation images were collected. A sweep of data was done using scans from 20.0 to in 5.0 step, at =0.0 and = 0.0. The exposure rate was 6.0 [sec./ ]. A second sweep was performed using scans from 20.0 to in 5.0 step, at =54.0 and = 0.0. The exposure rate was 6.0 [sec./ ]. Another sweep was performed using scans from 20.0 to in 5.0 step, at =54.0 and = The exposure rate was 6.0 [sec./ ]. Another sweep was performed using scans from 20.0 to in 5.0 step, at =54.0 and = The exposure rate was 6.0 [sec./ ]. Another sweep was performed using scans from 20.0 to o in 5.0 step, at =54.0 and = The exposure rate was 6.0 [sec./ ]. The crystal-todetector distance was mm. Readout was performed in the mm pixel mode. f the reflections that were collected, 5923 were unique (Rint = 0.060). The linear absorption coefficient, μ, for Mo-K radiation is cm -1. The data were corrected for Lorentz and polarization effects. The structure was solved by direct methods and expanded using Fourier techniques. The non-hydrogen atoms were refined isotropically. Some hydrogen atoms were refined isotropically and the rest were refined using the riding model. The final cycle of full-matrix least-squares refinement on F was based on observed reflections (I > 2.00 (I)) and 171 variable parameters and converged (largest parameter shift was 0.00 times its esd) with unweighted and weighted agreement factors. The standard deviation of an observation of unit weight was Unit weights were used. Plots of w ( Fo - Fc ) 2 versus Fo, reflection order in data collection, sin / and various classes of indices showed no unusual trends. The maximum and minimum peaks on the final difference Fourier map corresponded to and e - /Å 3, respectively. The integeration of the reflections was carried out with the CrystalClear, all further calculations were performed using the CrystalStructure crystallographic software packages provided with the instrument. A. Crystal Data Empirical Formula C Cl Formula Weight Crystal Color, abit colorless, prism Crystal Dimensions 1.04 X 0.57 X 0.40 mm Crystal System triclinic Lattice Type Primitive Indexing Images seconds

166 1822 Current rganic Chemistry, 2011, Vol. 15, o. 11 Milen et al. Detector Position mm Pixel Size Lattice Parameters mm Space Group P-1 (#2) Z value 2 a = (13) Å b = (15) Å c = (2) Å = (3) o = (3) o = (3) o V = (3) Å 3 Dcalc g/cm 3 F μ(mok ) cm -1 B. Intensity Measurements Diffractometer Radiation Detector Aperture Rigaku RAXIS-RAPID MoK ( = Å), graphite monochromated 280 mm x 256 mm Data Images 180 exposures oscillation Range ( =0.0, =0.0) Exposure Rate 6.0 sec./ oscillation Range ( =54.0, =0.0) Exposure Rate 6.0 sec./ oscillation Range ( =54.0, =90.0) Exposure Rate 6.0 sec./ oscillation Range ( =54.0, =180.0) Exposure Rate 6.0 sec./ oscillation Range ( =54.0, =270.0) Exposure Rate 6.0 sec./ Detector Position mm Pixel Size mm 2 max 54.9 o. of Reflections Measured Total: 51471, Unique: 5923 (Rint = 0.060) Corrections Lorentz-polarization C. Structure Solution and Refinement Structure Solution Refinement Direct Methods (SIR92) Full-matrix least-squares on F Function Minimized w ( Fo - Fc ) 2 Least Squares Weights 1 2 max cutoff Anomalous Dispersion 54.9 o All non-hydrogen atoms o. bservations (I>2.00 (I)) o. Variables 171 Reflection/Parameter Ratio Residuals: R (I>2.00 (I)) Residuals: Rw (I>2.00 (I)) Goodness of Fit Indicator Max Shift/Error in Final Cycle Maximum peak in Final Diff. Map e - /Å 3 Minimum peak in Final Diff. Map e - /Å 3

167 ew Alkaloid Derivatives by the Reaction of 3,4-Dihydro- -Carbolines Current rganic Chemistry, 2011, Vol. 15, o Some selected bond lengths (Å) and angles ( ) in the dihydrotriazole ring of 29d: REFERECES [1] Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Simig, Gy.; Keglevich, G. Reaction of 3,4-dihydro- -carbolines with 4-fluorophenyl-nitrile oxide. Lett. rg. Chem. 2010, 7, (preliminary communication) [2] (a) usson,.-p. Simple Indole Alkaloids Including -Carboline and Carbazoles. In: The Alkaloids, Brossi, A., Ed.; Academic Press: San Diego, 1985; Vol. 26; pp (b) Larsen, L. K.; Moore, R. E; Patterson, G. M. L. - Carbolines from the blue-green alga dichothrix baueriana. J. at. Prod., 1994, 57, (c) Kanchanapoom, T.; Kasai, R.; Chumsri, P.; iraga, Y.; Yamasaki, K. Canthin-6-one and beta-carboline alkaloids from Eurycoma harmandian. Phytochemistry, 2001, 56, [3] Glasby, J. S., Encyclopedia of the alkaloids, Plenum Press: ew York, 1989, Vol. 1, pp [4] (a) Callaway, J. C.; Brito, G. S.; eves, E. S. Phytochemical analyses of Banisteriopsis caapi and Psychotria viridis. J. Psychoactive Drugs, 2005, 37, (b) ochstein, F. A.; Paradies, A. M. Alkaloids from Banisteria caapi and Prestonia amazonicum. J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, [5] (a) austein, C.; Shriver, J. A.; Brobst, A. The Free Base Extraction of armaline From Peganum armala. Abstracts, 44th Midwest Regional Meeting of the American Chemical Society, Iowa City, IA, United States, ctober 21-24, 2009, MWRM-393. Publisher: American Chemical Society, Washington, D. C CDE: 69MAVG Conference. (b) erraiz, T.; Gonzalez, D.; Ancin-Azpilicueta, C.; Aran, V. J.; Guillen,. -Carboline alkaloids in Peganum harmala and inhibition of human monoamine oxidase (MA). Food Chem. Toxicol., 2010, 48, [6] Janiger,.; Dobkin de Rios, M. icotiana an hallucinogene? Econ. Bot., 1976, 30, [7] ashimoto, Y.; Kawanishi, K.; Moriyasu, M. Forensic chemistry of alkaloids by chromatographic analysis In: The Alkaloids, Brossi, A., Ed.; Academic Press: San Diego, 1989, Vol. 36; pp [8] (a) Grella, B.; Dukat, M.; Young, R.; Teitler, M.; errick-davis, K.; Gautheir, C. B.; Glennon, R. Investigation of hallucinogenic and related carbolines. Drug Alcohol Depend., 1998, 50, (9). (b) Bernauer K. otiz über die isolierung von harmin und (+)-1,2,3,4-tetrahydro-harmin aus einer indianischen Schnupfdroge. elv. Chim. Acta, 1964, 47, [9] (a) Glennon, R. A. Serotonin receptor interactions of harmaline and several related carbolines. Life Sci., 1981, 29, (b) Audia, J. E.; Evrard, D. E.; Murdoch, G. R.; Droste, J. J.; issen, J. S.; Schenck, K. W.; Fludzinski, P.; Lucaites, V. L.; elson, D. L.; Cohen, M. L. Potent, selective tetrahydro- -carboline antagonists of the serotonin 2B (5T 2B) contractile receptor in the rat stomach fundus. J. Med. Chem., 1996, 39, (c) oyer, D.; annon, J. P.; Martin, G. R. Molecular, pharmacological and functional diversity of 5-T receptors. Pharmacol. Biochem. Behav. 2002, 71, (d) Grella, B.; Teitler, M.; Smith, C.; errick-davis, K., Glennon, R. A. Binding of -carbolines at 5-T 2 serotonin receptors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, [10] erraiz, T.; Sanchez, F. Presence of tetrahydro-beta-carboline-3-carboxylic acids in foods by gas chromatography-mass spectrometry as their - methoxycarbonyl methyl ester derivatives. J. Chromatogaraphy A, 1997, 765, [11] (a) erraiz, T. ccurrence of tetrahydro- -carboline-3-carboxylic acids in commercial foodstuffs J. Agric. Food Chem., 1996, 44, (b) erraiz, T.; Papavergou, E. Identification and occurrence of tryptamine- and tryptophan-derived tetrahydro- -carbolines in commercial sausages. J. Agric. Food Chem., 2004, 52, [12] (a) erraiz, T.; Galisteo, J. Tetrahydro- -carboline alkaloids occur in fruits and fruit juices. Activity as antioxidants and radical scavengers. J. Agric. Food Chem., 2003, 51, (b) erraiz, T.; Galisteo, J. Tetrahydro- carboline alkaloids that occur in foods and biological systems act as radical scavengers and antioxidants in the ABTS assay. Free Radic. Res., 2002, 36, [13] Castro, A. C.; Dang, L. C.; Soucy, F.; Grenier, L.; Mazdiyasni,.; ottelet, M.; Parent, L.; Pien, C.; Palombella, V.; Adams, J. ovel IKK inhibitors: beta-carbolines. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, [14] (a) Ishida, J.; Wang, -K.; Bastow, K. F.; u, C-Q.; Lee, K-. Antitumor agents Cytotoxicity of harmine and -carboline analogs. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, (b) Cao, R.; Chen, Q.; ou, X.; Chen,.; Guan,.; Ma, Y.; Peng, W.; Xu, A. Synthesis, acute toxicities, and antitumor effects of novel 9-sustituted -carboline derivatives. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 12, (c) Formagio, A. S..; Tonin, L. T. D.; Foglio, M. A.; Madjarof, C.; de Carvalho, J. E.; da Costa, W. F.; Cardoso, F. P.; Sarragiotto, M.. Synthesis and antitumoral activity of novel 3-(2- substituted-1,3,4-oxadiazol-5-yl) and 3-(5-substituted-1,2,4-triazol-3-yl) carboline derivatives. Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, [15] Bracher, F.; ildebrand, D.; äberlein,. 1-Substituted -carboline-3- carboxylates with high affinities to the benzodiazepine recognition site. at. Prod. Res., 2004, 18, , and references contained therein. [16] (a) Panosyan, F. B.; Still, I. W. J. An efficient route to 5-iodo-1- methylimidazole: synthesis of xestomanzamine A. Can. J. Chem., 2001, 79, (b) Santos, L. S.; Pilli, R. A.; Rawal, V.. Enantioselective Total Syntheses of (+)-Arborescidine A, (-)-Arborescidine B, and (-)- Arborescidine C. J. rg. Chem., 2004, 69, [17] Pictet, A.; Spengler, T. Über die Bildung von Isochinolin-derivaten durch Erwirkung von Methylal auf Phenyl-äthylamin, Phenyl-alanin und Tyrosin. Chem. Ber., 1911, 44, [18] (a) Love, B. E. Synthesis of -carbolines. A review. rg. Prep. Proc. Int., 1996, 28, 1-64, and references contained therein. (b) Pal, B.; Jaisankar, P.; Giri, V. S. Microwave-assisted Pictet-Spengler and Bischler-apieralski reactions. Synth. Commun., 2003, 33, [19] (a) Xu, Y.-C.; Kohlman, D. T.; Liang, S. X.; Eriksson, C. Stereoselective, oxidative C C bond coupling of naphthopyran induced by DDQ: stereocontrolled total synthesis of deoxyfrenolicin. rg. Lett., 1999, 1, (b) Bailey, P. D.; Morgan, K. M. The total synthesis of (-)-suaveoline. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2000, (c) Magnus, P.; Matthews, K. S.; Lynch, V. ew strategy for the synthesis of tetrahydroisoquinoline alkaloids. rg. Lett., 2003, 5, (d) Kuo, F-M.; Tseng, M-C.; Yen, Y-.; Chu, Y-. Microwave accelerated Pictet-Spengler reactions of tryptophan with ketones directed toward the preparation of 1,1-disubstituted indole alkaloids. Tetrahedron, 2004, 60, [20] (a) Srinivasan,.; Ganesan, A. ighly efficient Lewis acid-catalysed Pictet- Spengler reactions discovered by parallel screening. Chem. Commun., 2003, (b) Manabe, K.; obutou, D.; Kobayashi, S. Catalytic Pictet- Spengler reactions using Yb(Tf) 3. Bioorg. Med. Chem., 2005, 13, (c) Youn, S-W. Development of the Pictet Spengler Reaction Catalyzed by AuCl 3/AgTf. J. rg. Chem., 2006, 71, [21] (a) Kawate, T.; Yamanaka, M.; akagawa, M. Chiral auxiliary approach to the asymmetric Pictet-Spengler reaction of tryptamines. eterocycles, 1999, 50, (b) Tsuji, R.; akagawa, M.; ishida, A. An efficient synthetic approach to optically active -carboline derivatives via Pictet-Spengler reaction promoted by trimethylchlorosilane. Tetrahedron Asymmetry, 2003, 14, [22] (a) Whaley W. M.; Govindachari T. R. The preparation of 3,4- dihydroisoquinolines and related compounds by the Bischler-apieralski reaction. In: rganic Reactions, Roger Adams, John Wiley & sons, IC: ew York, 1951; Vol. VI; pp , and references cited therein. (b) Fodor, G.; agubandi, S. Correlation of the von Braun, Ritter, Bischler-apieralski, Beckmann and Schmidt reactions via nitrilium salt intermediates. Tetrahedron, 1980, 36, , and references cited therein. [23] (a) Fujii, T.; hba, M.; hashi, T. Quinolizidines. XXXII. A chiral synthesis of 3,4,5,6-tetradehydro-17-hydroxycorynanium, the zwitterionic structure assigned to an alkaloid from Aspidosperma marcgravianum. Tetrahedron, 1993, 49, (b) Wang, Y. C.; Georghiou, P. E. First enantioselective total synthesis of ( )-tejedine. rg. Lett., 2002, 4, (c) uang, W. J.; Singh,. V.; Chen, C..; Lee, S. S. Synthesis of (±)-glaucine and (±)-neospirodienone via an one-pot Bischler-apieralski reaction and oxidative coupling by a hypervalent iodine reagent. elv. Chim. Acta, 2004, 87, [24] (a) Itoh,.; Sugasawa, S. Phosphorous pentoxide-pyridine: A new combination for Bischler-apieralski reaction. Tetrahedron, 1957, 1, (b) Morrison, G. C.; Cetenko, W.; Shavel, J. The Bischler-apieralski cyclization of an imide. J. rg. Chem., 1964, 29, [25] Snyder,. R.; Werber, F. X. Polyphosphoric acid as a dehydrating agent. I. The cyclodehydration of some -acylamino- -arylpropionic acids. J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, [26] Tsuda, Y.; Kimiaki, I.; Toda, J.; Taga, J. A new modification of Bischler- apieralski reaction for -arylethylisocynates and -arylethylurethans. eterocycles, 1976, 5, [27] (a) Bhattacharjya, A.; Chattopadhay, P.; Bhaumik, M.; Pakrashi, S. C. Bischler-apieralski cyclization with triphenylphosphine - carbon tetrachloride: one pot synthesis of dihydro-isoquinolines and -carbolines. J. Chem. Res., 1989, (b) Lingam, Y.; Rao, D. M.; Bhowmik, D. R.; Sarvepalli, S.; Islam, A. PPh 3-promoted Bischler-apieralski-type cyclization. A mild access to -carbolines. Indian J. eterocyc. Chem., 2007, 17, [28] Banwell, G. M.; Bisset, B. B.; Easato, S.; Cowden, C. J.; ockless, D. C. R.; olman, J. W.; Read, R. W.; Wu, A. W. Trifluoromethanesulfonic anhydride-4-(,-dimethylamino)pyridine as a reagent combination for effecting Bischler-apieraiski cyclisation under mild conditions: application to total syntheses of the Amaryllidaceae alkaloids -methylcrinasiadine, anhydrolycorinone, hippadine and oxoassoanine. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1995,

168 1824 Current rganic Chemistry, 2011, Vol. 15, o. 11 Milen et al. [29] Larsen, R. D.; Reamer, R. A.; Corley, E. G.; Davis, P.; Grabowski, E. J. J.; Reider, P. J.; Shinkai, I. A modified Bischler-apieralski procedure for the synthesis of 3-aryl-3,4-dihydroisoquinolines. J. rg. Chem., 1991, 56, [30] Spaggiari, A.; Davoli, P.; Blaszczak, L. C.; Prati, F. (Ph) 3P Cl 2-Promoted Bischler-apieralski-type cyclization: a mild access to -carbolines. Synlett, 2005, 4, [31] (a) Phuong,. M.; Sung, T. V.; Porzel, A.; Schmitt, J.; Merzweiler, K.; Adam, G. -Carboline alkaloids from edyotis capitellata. Phytochemistry, 1992, 52, (b) artung, J.; Drees, S.; Geiss, B.; Schmidt, P. Vanadium(V)-catalyzed oxidation of (3R)-linalool-the selective formation of furanoid linalool oxides and their conversion into isocyclo-carpetelline derivatives. Synlett, 2003, 2, [32] (a) Wu, T-S.; Shi, L-S.; Kuo, S-C. Alkaloids and other constituents from Tribulus terrestris. Phytochemistry, 2000, 50, (b) Li, C-Y.; Lee, E-J.; Wu, T-S. Antityrosinase principles and constituents of the petals of Crocus sativus. J. at. Prod., 2004, 67, (c) Bremner, J. B.; Sengpracha, W.; Southwell, L.; Bourke, C.; Skelton, B. W.; White, A.. A revised structure for the alkaloid, tribulusterine, from Tribulus terrestris L. Aust. J. Chem., 2004, 57, [33] Puzik, A.; Bracher, F. A convenient approach to the canthin-4-one ring system: total synthesis of the alkaloids tuboflavine and norisotuboflavine. J. eterocycl. Chem., 2009, 46, , and references cited therein. [34] aynes,. F.; elson, E. R.; Price, J. R. Alkaloids of the Australian Rutaceae: Pentaceras australians. I. Isolation of the alkaloids and identification of 6-canthinone. Aust. J. Sci. Res., Ser. A, 1952, 5, [35] (a) Bartlett, M. F.; Taylor, W. I. The alkaloids of unteria eburnea. I. The structures of Eburnamine, Isoburnamine, Eburnamenine and Eburnamonine and a synthesis of rac-eburnamonine. J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, (b) Kump, C.; Seibl, J.; Schmid,. Pleiocarpa alkaloids. IV. The structure of tuboflavine. elv. Chim. Acta, 1963, 46, [36] (a) hmoto, T.; Koike, K. Canthin-6-one Alkaloids. In: The Alkaloids, Vol. 36; Brossi, A., Ed.; Academic Press: San Diego, 1989, pp (b) Kuo, P. C.; Shi, L. S.; Damu, A. G.; Su, C. R.; uang, C..; Ke, C..; Wu, J. B.; Lin, A. J.; Bastow, K. F.;. Lee, K. ; Wu, T. S. Cytotoxic and antimalarial -carboline alkaloids from the roots of Eurycoma longifolia. J. at. Prod., 2003, 66, (c) Rivero-Cruz, J. F.; Lezutekong, R.; Lobo- Echeverri, T.; Ito, A.; Mi, Q. W.; Chai,. B.; Soejarto, D. D.; Cordell, G. A.; Pezzuto, J. M.; Swanson, S. M.; More, I.; Kinghorn, A. D. Cytotoxic constituents of the twigs of Simarouba glauca collected from a plot in Southern Florida. Phytother. Res., 2005, 19, (d) De Feo, V.; De Martino, L.; Santoro, A.; Leone, A.; Pizza, C.; Franceschelli, S.; Pascale, M. Antiproliferative effects of tree-of-heaven (Ailanthus altissima Swingle). Phytoter. Res., 2005, 19, [37] Kam, T. S.; Sim, K. M. Alkaloids from Kopsia griffithii. Phytochemistry, 1998, 47, [38] Meyers, M. J.; Trujillo, J. I.; Vernier, W. F.; Anderson, D. R.; Reitz, D. B.; Buchler, I. P.; egde, S. G.; Mahoney, M. W.; Wu, K. K. Preparation of beta-carboline compounds and analogues thereof for use as mitogenactivated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors. W Patent , 2005; Chem. Abstr. 2005, 142, [39] (a) Fourtillan, J.-B.; Fourtillan, M. Preparation of 3,11oxazolo[3,4 :1,2]pyrido-[3,4-5b]indole derivatives and therapeutic uses thereof. W Patent , 2007; Chem. Abstr. 2007, 148, (b) Koletar, G. I.; Frost, J.; Dupont, R.; Lardenois, P.; Morel, C.; ajer,. Pyrimido and imidazopyridoindolediones and their therapeutic use. Eur. Patent 18857, 1980; Chem. Abstr. 1981, 94, [40] Johns, S. R.; Lamberton, J. A.; ccolowitz, J. L. 1,2,3,4,6,7-exahydro- 12-indolo[2,3-a]quinazoline, an alkaloid from Dracontomelum mangiferum. J. Aust. Chem., 1966, 19, [41] Üstunes, L.; Özer, A.; Laekeman, G. M.; Corthout, J.; Pieters, L. A. C.; Baeten, W.; erman, A. G.; Claeys, M.; Vlietnick, A. J. Chemical characterization and pharmacological activity of nazlinin, a novel indole alkaloid from itraria schoberi. J. at. Prod., 1991, 54, [42] uff, J. R.; Baldwin, J. J.; DeSolms, S. J.; Guare, Jr. J. P.; unt, C.A.; Randall, W. C.; Sanders, W. S.; Smith, S. J.; Vacca, J. P.; Zrada, M. M. Structure-affinity relationships of arylquinolizines at alpha-adrenoceptors. J. Med. Chem., 1988, 31, [43] Chbani, M.; Païs, M.; Delauneux, J-M.; Debitus, C. Brominated indole alkaloids from the marine Tunicate pseudodistoma arborescens. J. at. Prod., 1993, 56, [44] Danieli, B.; Lesma, G.; Mauro, M.; Palmisano, G.; Passarella, D. First enantioselective synthesis of (-)-akagerine by a chemoenzymic approach. J. rg. Chem., 1995, 60, , and references cited therein. [45] (a) Kobayashi, J.; arbour, G. C.; Gilmore, J.; Rinehart, K. L. Jr. Eudistomins A, D, G,, I, J, M,,, P, and Q, bromo, hydroxy, pyrrolyl and iminoazepino -carbolines from the antivirial Caribbean tunicate Eudistoma olivaceum. J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, (b) Kinzer, K. F.; Cardellina, J.. Three new -carbolines from the Bermudian tunicate Eudistoma olivaceum. Tetrahedron Lett., 1987, 28, (c) Reinhart, K. L. Jr.; Kobayashi, J.; arbour, G. C.; Gilmore, J.; Mascal, M.; olt, T. G.; Shield, L. S.; Lafargue, F. Eudistomins A-Q, -carbolines from the antiviral Caribbean tunicate Eudistoma olevaceum. J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, [46] (a) Murata,.; Shigemori,.; Ishibashi, M.; Sugama, K.; ayashi, K.; Kobayashi, J. Eudistomins E and F, new -carboline alkaloids from the kinawan marine tunicate Eudistoma glaucus. Tetrahedron Lett., 1991, 32, (b) Kobayashi, J.; Cheng, J. F.; hta, T.; ozoe, S.; hizumi, Y.; Sasaki, T. Eudistomins B, C, and D: novel antileukemic alkaloids from the kinawan marine tunicate Eudistoma glaucus. J. rg. Chem., 1990, 55, (c) Kobayashi, J.; akamura,.; hizumi, Y.; irata, Y. Eudistomin-A, a novel calmodulin antagonist from the kinawan tunicate Eudistoma glaucus. Tetrahedron Lett., 1986, 27, [47] (a) Sakai, R.; iga, T. Jefford, C. W.; Bernardinelli, G. Manzamine-A, A novel antitumor alkaloid from a sponge. J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, (b) akamura,.; Deng, S.; Kobayashi, J.; hizumi, Y.; Tomotake, Y.; Matsuzaki, T.; Midori, K.; irata, Y. Physiologically active marine natural products from Porifera. XV. Keramamine-A and -B, novel antimicrobial alkaloids from the kinawan marine sponge Pellina sp. Tetrahedron Lett., 1987, 28, [48] (a) art, D. J.; McKinney, J. A. Synthesis of the pyrrolo[2,3-i]isoquinoline substructure of the manzamine family of alkaloids. Tetrahedron Lett., 1989, 30, (b) Winkler, J. D.; Siegel, M. G.; Stelmach, J. E. A highly stereoselective approach to the synthesis of the manzamine alkaloids via the intramolecular vinylogous amide photocycloaddition. Tetrahedron Lett., 1993, 34, (c) Pandit, U. K.; Borner, B. C.; Bieräugel,.; Deerenberg, S. Studies ont he total synthesis of manzamine A. Pure Appl. Chem., 1994, 66, (d) Coldham, I.; Coles, S. J.; Crapnell, K. M.; Fernàndez, J.-C.; axell, T. F..; ursthouse, M. B.; Moseley, J. D.; Treacy, A. B. A new stereoselective approach to the manzamine alkaloids. Chem. Commun., 1999, (e) Coldham, I.; Pih, S. M.; Rabot, R. Dipolar cycloaddition and ring-closing metathesis in the synthesis of the tetracyclic ABCE ring system of manzamine A. Synlett, 2005, 11, [49] (a) Foderaro, T. A.; Barrows, L. R.; Lassota, P.; Ireland, C. M. Bengacarboline, a new -carboline from a marine ascidian Didemnum sp. J. rg Chem., 1997, 62, (b) Pouilhès, A.; Langlois, Y.; Chiaroni, A. First synthesis of marine alkaloid (±)-bengacarboline. Synlett, 2003, 10, (c) Pouilhès, A.; Kouklovsky, C.; Langlois, Y.; Baltaze, J.-P.; Vispé, S.; Annereau, J.-P.; Barret, J.-M.; Kruczynski, A.; Bailly, C. Synthesis and biological evaluation of bengacarboline derivatives. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, [50] (a) Daugan, A.; Grondin, P.; Ruault, C.; de Gouville, A-C. M.; Coste,.; Kirilovsky, J.; yafil, F.; Labaudiniere, R. The discovery of tadalafil: a novel and highly selective PDE5 inhibitor. 1:5,6,11,11a-tetrahydro-1imidazo[1,5 :1,6]indole-1,3(2)-dione analogues. J. Med. Chem., 2003, 46, (b) Daugan, A.; Grondin, P.; Ruault, C.; de Gouville, A-C. M.; Coste,.; Linget, J. M.; Kirilovsky, J.; yafil, F.; Labaudiniere, R. The discovery of tadalafil: a novel and highly selective PDE5 inhibitor. 2:2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1,2 :1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione analogues. J. Med. Chem., 2003, 46, (c) Zhang, Y.; e, Q.; Ding,.; Wu, X.; Xie, Y. Improved synthesis of tadalafil. rg. Prep. Proc. Int. 2005, 37, [51] Shawali, A. S.; Párkányi, C. ydrazidoyl halides in the synhesis of heterocycles. J. eterocycl. Chem., 1980, 17, [52] Frank, E.; Mucsi, Z.; Zupkó, I.; Réthy, B.; Falkay, G.; Schneider, G.; Wölfling, J. Efficient approach to androstene-fused arylpyrazolines as potent antiproliferative agents. Experimental and theoretical studies of substituent effects on BF 3-catalyzed intramolecular [3 + 2] cycloadditions of olefinic phenylhydrazones. J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, [53] (a) Padwa, A. 1,3-Dipolar Cycloaddition, Wiley-Interscience, ew York, (b) Grundmann, C. Synthesis of heterocyclic compounds with the aid of nitrile oxides. Synthesis, 1970, 7, [54] Liu, K-C.; Shelton, B.R.; owe, R.K. A particularly convenient preparation of benzohydroximinoyl chlorides (nitrile oxide precursors). J. rg. Chem., 1980, 45, [55] Mukaiyama, T.; oshino, T. The reaction of primary nitro paraffins with isocyanates. J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, [56] Bracher, F.; ildebrand, D. -Carboline alkaloids. I. Syntheses of 1-aryl- and 1-alkenyl- -carbolines by palladium-catalyzed coupling reactions. Liebigs Ann. Chem., 1992, 12, [57] Corsaro, A.; Perrini, G.; Caramella, P.; Albini, F.M.; Bandiera, T. Selectivity in cycloadditions. XIV. Cycloadducts of benzonitrile oxide to pyridine. A case of a two-step cycloaddition. Tetrahedron Lett., 1986, 27, [58] Mucsi, Z.; Tsai, A.; Szori, M.; Chass, G. A.; Viskolcz, B.; Csizmadia, I. G. A quantitative scale for the extent of conjugation of the amide bond. Amidity percentage as a chemical driving force. J. Phys. Chem. A, 2007, 111, [59] Mucsi, Z.; Chass, G. A.; Csizmadia, I. G. Amidicity change as a significant driving force and thermodynamic selection rule of transamidation reactions. A synergy between experiment and theory. J. Phys. Chem. B, 2008, 112, [60] Pilipecz, M.; Mucsi, Z.; Varga, T.; Scheiber, P.; emes, P. [3+3] Cyclization reactions of -nitroenamines and -enaminonitriles with, -unsaturated carboxylic acid chlorides. Tetrahedron, 2008, 64, [61] (a) Kuehne, M. E.; Muth, R. S. Total syntheses of yohimbe alkaloids, with stereoselection for the normal, allo, and 3-epiallo series, based on annelations of 4-methoxy-1,2-dihydropyridones. J. rg. Chem., 1991, 56, (b) ulinska,.; Taufmann, P.; Frycova,.; Protiva, M. 1-Methyl-, 1-phenyl, and 1-[2-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]-2,3,4,9-tetrahydro-1-pyrido[3,4- b]indole and their 2-substituted derivatives. Syntesis and pharmacological screening. Collect. Czech. Chem. Commun., 1988, 53,

169 ew Alkaloid Derivatives by the Reaction of 3,4-Dihydro- -Carbolines Current rganic Chemistry, 2011, Vol. 15, o [62] Rowe, J. E.; egarty, A. F. Kinetic and stereochemical study on bimolecular substitution reactions of hydrazonates, thiohydrazonates, and hydrazonoyl chlorides with methoxide ion. J. rg. Chem., 1984, 49, [63] Peifer, C.; Kinkel, K.; Abadleh, M.; Schollmeyer, D.; Laufer, S. From fiveto six-membered rings: 3,4-diarylquinolinone as lead for novel p38map Kinase inhibitors. J. Med. Chem., 2007, 50, [64] Becke, A. D. Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange. J. Chem. Phys., 1993, 98, [65] Frisch, M. J.; Trucks, G. W.; Schlegel,. B.; Scuseria, G. E.; Robb, M. A.; Cheeseman, J. R.; Montgomery, J. A.; Vreven, Jr., T.; Kudin, K..; Burant, J. C.; Millam, J. M.; Iyengar, S. S.; Tomasi, J.; Barone, V.; Mennucci, B.; Cossi, M.; Scalmani, G.; Rega,.; Petersson, G. A.; akatsuji,.; ada, M.; Ehara, M.; Toyota, K.; Fukuda, R.; asegawa, J.; Ishida, M.; akajima, T.; onda, Y.; Kitao,.; akai,.; Klene, M.; Li, X.; Knox, J. E.; ratchian,. P.; Cross, J. B.; Adamo, C.; Jaramillo, J.; Gomperts, R.; Stratmann, R. E.; Yazyev,.; Austin, A. J.; Cammi, R.; Pomelli, C.; chterski, J. W.; Ayala, P. Y.; Morokuma, K.; Voth, G. A.; Salvador, P.; Dannenberg, J. J.; Zakrzewski, V. G.; Dapprich, S.; Daniels, A. D.; Strain, M. C.; Farkas,.; Malick, D. K.; Rabuck, A. D.; Raghavachari, K.; Foresman, J. B.; rtiz, J. V.; Cui, Q.; Baboul, A. G.; Clifford, S.; Cioslowski, J.; Stefanov, B. B.; Liu, G.; Liashenko, A.; Piskorz, P.; Komaromi, I.; Martin, R. L.; Fox, D. J.; Keith, T.; Al-Laham, M. A.; Peng, C. Y.; anayakkara, A.; Challacombe, M.; Gill, P. M. W.; Johnson, B.; Chen, W.; Wong, M. W.; Gonzalez, C.; Pople, J. A. Gaussian , Inc., Pittsburgh PA, [66] Mucsi, Z.; Szabó, A.; ermecz, I.; Kucsman, Á.; Csizmadia, I.G. Modeling rate-controlling solvent effects. The pericyclic meisenheimer rearrangement of -propargylmorpholine--oxide. J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, [67] Mucsi, Z.; Körtvélyesi, T.; Viskolcz, B.; Csizmadia, I. G.; ovák, T.; Keglevich, G. Can four-membered heterophosphete structures exist? The contribution of phosphorus d orbitals to antiaromaticity. Eur. J. rg. Chem., 2007, [68] Mucsi, Z.; Viskolcz, B.; Csizmadia, I.G. A quantitative scale for the degree of aromaticity and antiaromaticity: a comparison of theoretical and experimental enthalpies of hydrogenation. J. Phys. Chem A, 2007, 111, [69] Mucsi, Z.; Chass, G. A.; Viskolcz, B.; Csizmadia, I. G. Quantitative scale for the extent of conjugation of carbonyl groups: carbonylicity percentage as a chemical driving force. J. Phys. Chem. A, 2008, 112, [70] Mucsi, Z.; Chass, G. A.; Viskolcz, B.; Csizmadia, I. G. A quantitative scale for the extent of conjugation of substituted olefines. J. Phys. Chem. A, 2009, 113, [71] Mucsi, Z.; Chass, G. A.; Csizmadia, I. G. Systemic energy management by strategically located functional components within molecular frameworks, determined by systems chemistry. J. Phys. Chem. B, 2009, 113, Received: 22 July, 2010 Revised: 07 ctober, 2010 Accepted: 25 ctober, 2010

170 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Függelék, mellékletek ARMADIK KÖZLEMÉY

171 PAPER 3447 Synthesis paper of ew Thienopyridine Derivatives by [3+2]- and [2+2]-Cycloaddition Reactions ew Thienopyridine Derivatives Mátyás Milen,* a,b Péter Ábrányi-Balogh, a András Dancsó, b György Keglevich* a a Department of rganic Chemistry and Technology, Budapest University of Technology and Economics, 1521 Budapest, ungary b EGIS Pharmaceuticals PLC, Division for Chemical Research, P..B. 100, 1475 Budapest, ungary Fax +36(1) ; gkeglevich@mail.bme.hu Received: ; Accepted after revision: Abstract: The reaction of 6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives with 1,3-dipoles, such as a nitrile oxides or nitrile imines, gave novel fused heterocycles. The Staudinger reaction of the starting material was also studied. This reaction was stereoselective and exclusively gave racemic cis-cycloadducts in which the thienopyridine core was fused with a β-lactam ring. Key words: heterocycles, cycloadditions, nitrile oxides, nitrile imines, Staudinger reactions Although thienopyridines have not been found in nature, a few representative compounds of this type possess significant biological activities. For instance, ticlopidine (1), (S)-clopidogrel (2), and prasugrel (3) inhibit platelet activation and aggregation by binding irreversibly to the P2Y 12 component of the adenosine diphosphate receptor. 1 These compounds are used, inter alia, for treatment of ischemic strokes, heart attacks, and atherosclerosis, and for the prevention of thrombosis. 2 (S)-Clopidogrel (Plavix; 2) was the world s second-highest-selling pharmaceutical in the mid-2000s. 3 S Cl Me 2 C S S Figure 1 Ticlopidine (1), (S)-clopidogrel (2), and prasugrel (3) We aimed to synthesize novel, fused, conformationally constrained, tricyclic thienopyridines by means of cycloaddition reactions. Cycloaddition reactions play an important role in synthetic heterocyclic chemistry and they have been applied in syntheses of many natural products, pharmaceuticals, and agrochemicals. 4 itrile oxides and nitrile imines are frequently used in 1,3-dipolar cycloadditions. Both nitrile oxides and nitrile imines can react with various types of unsaturated systems, so it is possible to prepare a range of heterocyclic systems. 5 itrile oxides can be generated in situ from the corresponding hydroximinoyl chlorides in SYTESIS 2012, 44, Advanced online publication: X DI: /s ; Art ID: SS-2012-T0593-P Georg Thieme Verlag Stuttgart ew York Cl F the presence of a base. 6 They can also be prepared by dehydration of nitroalkanes with phenyl isocyanate or, -dicyclohexylcarbodiimide, 7 by treatment of oximes with tert-butyl hypoiodite, 8 or by dehydration of -silylated hydroxamic acids. 9 itrile imines can be generated as transient intermediates in solution by treatment of hydrazonyl halides with triethylamine. 10 Another type of cycloaddition is the Staudinger reaction between imines and ketenes or appropriate acyl chlorides. 11 This reaction is one of the most commonly used methods for the synthesis of the β-lactam scaffold. The β- lactam ring is an important structural element in a large number of antibiotics. Current interest in these species has been expressed in the form of several recent publications. 12 In our previous study, we examined cycloaddition reactions of 3,4-dihydro-β-carbolines to give new tetracyclic alkaloids. 13 As a continuation of our work, we now describe the cycloaddition of 4-substituted 6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridines 4a c with 1,3-dipoles, such as nitrile oxides or nitrile imines, generated in situ. We also examined the Staudinger reaction of model compound 4b. The starting materials 4a c were prepared according to literature procedures from commercially available [2-(2- thienyl)ethyl]amine. The amine was acylated with suitable acyl chlorides and subjected to ring closure under the standard conditions for the Bischler apieralski reaction. 14 First, we investigated the reaction of 4-substituted 6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridines 4a c with nitrile imines. The appropriate nitrile imines, which served as active 1,3-dipoles, were prepared in situ from -phenylbenzenecarbohydrazonyl chloride (5a) or its 4-nitro derivative 5b. The reaction was carried out by using 1.5 equivalents of reactant 5a or 5b in the presence of triethylamine in dichloromethane and gave the expected tetrahydrothienotriazolopyridine derivatives 6a f (Scheme 1 and Table 1). Substrate 5b, bearing an electron-withdrawing nitro group on the phenyl ring, required shorter reaction times (20 minutes) than the unsubstituted substrate 5a (24 hours). The products 6a f were obtained in good-to-excellent yields (76 99%). The methyl-substituted products 6a and 6d were isolated in somewhat lower yields (76% and 88%, respectively) than those with cyclohexyl or phenyl substituents, possibly because in the methylated reactant 4a, small amounts of the enamine form may be present Downloaded by: EGIS Pharmaceuticals Plc.. Copyrighted material.

172 3448 M. Milen et al. PAPER and could react with reactant 5a or 5b. Analogous reactions of enamines with nitrile imines have been reported in the literature. 15 owever, the C=C double bond is less reactive than the polarized C= double bond and, as a consequence, byproducts may have been formed only in small quantities. In the cases of the cyclohexyl-substituted substrates 4b and 4e, the corresponding enamines cannot react with the nitrile imine as a result of steric hindrance, whereas the phenyl-substituted substrate 4c cannot undergo enamine formation. This provides a convincing explanation as to why products 6b, 6c, 6e, and 6f were obtained in excellent yields. R S 4a c Scheme 2 + Ar C Et 3 Cl Ar Cl 8 C 2 Cl 2 26 C, min R = Me (a), Cy (b), Ph (c) Ar = 4-ClC 6 4 S R 9a c Ar S R 4a c Scheme 1 + Ph Ar Et 3 Ph Cl 5a,b Cl Table 1 Reaction Times and Yields for the Transformation of 4a c into 6a f Product R Ar Time Yield (%) 6a Me Ph 24 h 76 6b Cy Ph 24 h 82 6c Ph Ph 24 h 87 6d Me 4-2 C min 88 6e Cy 4-2 C min 96 6f Ph 4-2 C min 99 Ar C 2 Cl 2 26 C The second model reaction was that of 4-substituted 6,7- dihydrothieno[3,2-c]pyridines 4a c with nitrile oxides. An oxadiazolo ring was obtained by reaction with the nitrile oxide generated from 4-chloro--hydroxybenzenecarboximidoyl chloride (8) at 26 C in dichloromethane in the presence of triethylamine (Scheme 2 and Table 2). When the R group was a bulky substituent such as cyclohexyl or phenyl, the reaction required a longer time of 90 minutes. Products 9a c were all obtained in similar yields of 84 89%. The harder oxygen atom of the nitrile oxide attacks the more-polarized C= function of 4a or 4b rather than the C=C double bond of the corresponding enamine. Comparison of the two types of reaction discussed above shows that the nitrile oxide was more reactive than the nitrile imines. This difference in reactivity of 1,3-dipoles has been previously observed. 13 We found that the reactions under discussion do not occur by a concerted mechanism but instead occur in a stepwise manner. 13 Ar S R 6a f Ph Table 2 Reaction Times and Yields for the Transformation of 4a c into 9a c Product R Time (min) Yield (%) 9a Me b Cy c Ph Finally, we studied the Staudinger reaction of 4-cyclohexyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine (4b). Compound 4b was treated with (aryloxy)ketenes generated from the corresponding (aryloxy)acetyl chloride precursors (10a c) in the presence of triethylamine in dichloromethane. Products 11a c were obtained in yields of 61, 86, and 61%, respectively (Scheme 3 and Table 3). The higher yield obtained in the case of the 4-chloro-2-nitrophenyl substituent is due to the greater ease with which reactant 10b undergoes deprotonation at the methylene group. Two new stereocenters were formed in the reaction, providing the cis-cycloadducts exclusively. Table 3 Reaction Times and Yields for the Transformation of 4b into 11a c Product Ar Time (min) Yield (%) 11a 4-ClC b ClC c 2-naphthyl A similar stereospecificity has been observed in an analogous reaction that we previously investigated by means of high-level quantum chemical calculations. In the stereospecific Staudinger reaction investigated, two possible pathways have been suggested. 16 ne route involves acylation of the imine nitrogen by the acyl chloride, and the other involves formation of an unstable ketene from the reagent by dehydrohalogenation by triethylamine, with subsequent formation of a cumulene that might act as the acylating agent. These new thienopyridine derivatives with a β-lactam ring might show antibacterial activities, because β-lactams Downloaded by: EGIS Pharmaceuticals Plc.. Copyrighted material. Synthesis 2012, 44, Georg Thieme Verlag Stuttgart ew York

173 PAPER ew Thienopyridine Derivatives 3449 Ar C C Ar S R 4b + Et 3 Ar Cl Cl 0 26 C 20 min C 2 Cl 2 R S IT Ar R S 11a c 10a c R = Cy Ar = 4-ClC 6 4 (a), Cl-C 6 3 (b), 2-naphthyl (c) Scheme 3 fused with sulfur-containing heterocycles form a wellknown group of antibiotics that includes penicillins, cephalosporins, and penems. The structures of products 6a f, 9a c, and 11a c were confirmed by 13 C and 1 MR spectroscopy and by IR spectroscopy. The presence of the new ring systems were also confirmed by single-crystal X-ray analyses. Perspective views of compounds 6f, 9c, and 11a are shown in Figures 2 4 (C, gray;, black;, blue;, red; S, orange; Cl, yellow). Figure 2 Perspective view of 6f co-crystallized with one molecule of chloroform Figure 3 Perspective view of 9c Figure 4 Perspective view of 11a In summary, we prepared twelve representative examples of three novel tricyclic thienopyridine ring systems, which are biologically important fused scaffolds. The heterocyclic rings were constructed by 1,3-dipolar cycloaddition reactions, whereas the β-lactam ring was prepared by a Staudinger reaction. The latter protocol gave products in a diastereospecific manner, providing the cis-cycloadduct exclusively. Commercially available reagents were purchased from Sigma- Aldrich and used without further purification. All melting points were measured with a Kofler Boëtius microapparatus and are uncorrected. 1 and 13 C MR spectra were recorded with a Varian Unity Inova 500 spectrometer (500 and 125 Mz for 1 and 13 C MR spectra, respectively) or with a Bruker Avance III spectrometer (400 and 100 Mz for 1 and 13 C MR spectra, respectively). DMS-d 6 or CDCl 3 was used as the solvent, and TMS was used as the internal standard. The FT-IR spectra of KBr pellets or neat samples were recorded with a Bruker Vector 22 spectrometer. Single-crystal X-ray measurements were carried out on a Rigaku R-Axis Spider instrument. Elemental analyses were performed with a Vario EL III analyzer. The reactions were monitored by analytical TLC on silica gel 60 PF 254. Analytical samples of new compounds were obtained by crystallization. All reactions were carried out in anhyd solvents under argon. Reagents 5a and 5b were prepared from -phenylbenzohydrazide or -(4-nitrophenyl)benzohydrazide, respectively, by treatment with Ph 3 P and CCl 4 according to the procedure described in the literature Chloro--hydroxybenzenecarboximidoyl chloride (8) was prepared from 4-chlorobenzaldehyde according to the procedure described in the literature. 18 Aryloxyacetyl chlorides (10a c) were synthesized from the appropriate aryloxyacetic acids by a procedure described in the literature. 19 1,5,6,9b-Tetrahydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines 6a f; General Procedure -Arylbenzenecarbohydrazonoyl chloride 5a (1.95 mmol, 0.45 g) or 5b (1.95 mmol, 0.54 g) was added in one portion to a stirred solution of the appropriate 6,7-dihydrothienopyridine derivative 4a c (1.3 mmol) and Et 3 (2.0 mmol, 0.28 ml) in C 2 Cl 2 (20 ml). The mixture was stirred at 26 C until the starting material disappeared (TLC: 20 min with 5b; 24 h with 5a). The mixture was then washed with 2 (2 10 ml), and the organic layer was dried (MgS 4 ) and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography [silica gel (PF 254 ), hexane C 2 Cl 2 ]. Downloaded by: EGIS Pharmaceuticals Plc.. Copyrighted material. Georg Thieme Verlag Stuttgart ew York Synthesis 2012, 44,

174 3450 M. Milen et al. PAPER 9b-Methyl-1,3-diphenyl-1,5,6,9b-tetrahydrothieno[3,2- c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (6a) Yield: 0.34 g (76%); white crystals; mp C (MeC). IR (KBr): 1596, 1491, 1300, 752 cm 1. 1 MR (400 Mz, CDCl 3 ): δ = (m, 2 ), (m, 3 ), (m, 4 ), (m, 1 ), 6.81 (d, J = 5.3 z, 1 ), 6.11 (d, J = 5.3 z, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), 2.00 (s, 3 ). 13 C MR (100 Mz, CDCl 3 ): δ = (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), 86.6 (C), 41.7 (C 2 ), 28.3 (C 3 ), 24.2 (C 2 ). Anal. Calcd for C S (345.47): C, 73.01;, 5.54;, 12.16; S, Found: C, 72.65;, 5.49;, 12.05; S, b-Cyclohexyl-1,3-diphenyl-1,5,6,9b-tetrahydrothieno[3,2- c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (6b) Yield: 0.44 g (82%); pale-yellow crystals; mp C (MeC). IR (KBr): 2927, 1595, 1489, 1296, 1227, 701 cm 1. 1 MR (500 Mz, CDCl 3 ): δ = (m, 2 ), (m, 3 ), (m, 4 ), (m, 1 ), 6.80 (d, J = 5.3 z, 1 ), 6.55 (d, J = 5.3 z, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 2 ), (m, 1 ), (m, 2 ), (m, 6 ). 13 C MR (125 Mz, CDCl 3 ): δ = (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), 49.1 (C), 45.1 (C 2 ), 27.6 (C 2 ), 26.9 (C 2 ), 26.8 (C 2 ), 26.6 (C 2 ), 26.4 (C 2 ), 24.4 (C 2 ). Anal. Calcd for C S (413.59): C, 75.51;, 6.58;, 10.16; S, Found: C, 75.52;, 6.67;, 10.14; S, ,3,9b-Triphenyl-1,5,6,9b-tetrahydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (6c) Yield: 0.46 g (87%); white crystals; mp C (MeC). IR (KBr): 1592, 1492, 1322, 849, 749 cm 1. 1 MR (400 Mz, CDCl 3 ): δ = (m, 2 ), (m, 2 ), (m, 6 ), (m, 2 ), (m, 2 ), 6.89 (d, J = 5.3 z, 1 ), (m, 1 ), 6.48 (d, J = 5.3, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ). 13 C MR (100 Mz, CDCl 3 ): δ = (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), 89.7 (C), 39.3 (C 2 ), 24.1 (C 2 ). Anal. Calcd for C S (407.54): C, 76.63;, 5.19;, 10.31; S, Found: C, 76.58;, 5.34;, 10.32; S, b-Methyl-3-(4-nitrophenyl)-1-phenyl-1,5,6,9b-tetrahydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (6d) Yield: 0.45 g (88%); red crystals; mp C (MeC). IR (KBr): 1592, 1474, 1293, 1113, 830 cm 1. 1 MR (500 Mz, CDCl 3 ): δ = (m, 2 ), (m, 2 ), (m, 3 ), (m, 2 ), 7.09 (d, J = 5.3 z, 1 ), 7.07 (d, J = 5.3 z, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), 2.20 (s, 3 ). 13 C MR (125 Mz, CDCl 3 ): δ = (C=), (=C 2 ), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (two signals: , ) (2 C=), (C=), (C=), 84.4 (C), 42.1 (C 2 ), 27.8 (C 3 ), 24.6 (C 2 ). Anal. Calcd for C S (390.47): C, 64.60;, 4.65;, 14.35; S, Found: C, 64.40;, 4.62;, 14.30; S, b-Cyclohexyl-3-(4-nitrophenyl)-1-phenyl-1,5,6,9b-tetrahydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (6e) Yield: 0.57 g (96%); orange crystals; mp C (Et). IR (KBr): 2930, 1593, 1491, 1300, 1115, 766 cm 1. 1 MR (500 Mz, CDCl 3 ): δ = (m, 2 ), (m, 2 ), (m, 3 ), (m, 2 ), 7.32 (d, J =5.5 z, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 2 ), (m, 1 ), (m, 4 ), (m, 1 ), (m, 5 ). 13 C MR (125 Mz, CDCl 3 ): δ = (C=), (=C 2 ), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), 88.9 (C), 46.6 (C 2 ), 46.3 (C), 26.5 (C 2 ), 26.3 (two signals: 26.33, 26.28) (2 C 2 ), 26.0 (C 2 ), 25.6 (C 2 ), 25.1 (C 2 ). Anal. Calcd for C S (458.59): C, 68.10;, 5.71;, 12.22; S, Found: C, 67.76;, 5.66;, 12.14; S, (4-itrophenyl)-1,9b-diphenyl-1,5,6,9b-tetrahydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (6f) Yield: 0.58 g (99%); brick-red crystals; mp C (MeC). IR (KBr): 1591, 1490, 1303, 1109 cm 1. 1 MR (500 Mz, CDCl 3 ): δ = (m, 2 ), (m, 2 ), (m, 4 ), (m, 4 ), 7.14 (d, J =5.3 z, 1 ), 7.07 (d, J = 5.3 z, 1 ), (m, 2 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ). 13 C MR (125 Mz, CDCl 3 ): δ = (C=), (=C 2 ), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), 87.6 (C), 39.1 (C 2 ), 24.3 (C 2 ). Anal. Calcd for C S (452.54): C, 69.01;, 4.45;, 12.38; S, Found: C, 68.72;, 4.47;, 12.30; S, b-Substituted 3-(4-Chlorophenyl)-6,9b-dihydro-5- [1,2,4]oxadiazolo[4,5-a]thieno[3,2-c]pyridines 9a c; General Procedure Carboximidoyl chloride 8 (0.25 g, 1.3 mmol for 4a; 0.30 g, 1.56 mmol for 4b or 4c) was added in one portion to a stirred soln of the appropriate 6,7-dihydrothienopyridine 4a c (1.3 mmol) in C 2 Cl 2 (20 ml). The mixture was stirred at 26 C until the starting material disappeared (20 90 min) then washed with 2 (2 10 ml). The organic layer was dried (MgS 4 ), and concentrated in vacuo to give a residue that was purified by flash chromatography [silica gel (PF 254 ), hexane C 2 Cl 2 ]. 3-(4-Chlorophenyl)-9b-methyl-6,9b-dihydro-5-[1,2,4]oxadiazolo[4,5-a]thieno[3,2-c]pyridine (9a) Yield: 0.35 g (89%); off-white crystals; mp C (MeC). IR (KBr): 1583, 1492, 1391, 1352, 835, 822 cm 1. 1 MR (400 Mz, CDCl 3 ): δ = (m, 2 ), (m, 2 ), 7.15 (d, J = 5.2 z, 1 ), 7.04 (d, J = 5.3 z, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 2 ), 1.91 (s, 3 ). 13 C MR (100 Mz, CDCl 3 ): δ = (C=), (C=), (C=), (ClC=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), 97.3 (C), 42.1 (C 2 ), 26.3 (C 3 ), 23.9 (C 2 ). Anal. Calcd for C Cl 2 S (304.80): C, 59.11;, 4.30; Cl, 11.63;, 9.19; S, Found: C, 59.10;, 4.19; Cl, 11.77;, 9.23; S, (4-Chlorophenyl)-9b-cyclohexyl-6,9b-dihydro-5-[1,2,4]oxadiazolo[4,5-a]thieno[3,2-c]pyridine (9b) Yield: 0.41 g (84%); white crystals; mp C (MeC). IR (KBr): 1593, 1409, 1228, 1091, 829 cm 1. Downloaded by: EGIS Pharmaceuticals Plc.. Copyrighted material. Synthesis 2012, 44, Georg Thieme Verlag Stuttgart ew York

175 PAPER ew Thienopyridine Derivatives MR (500 Mz, CDCl 3 ): δ = (m, 2 ), (m, 2 ), 7.16 (dd, J 1 = 0.6 z, J 2 = 5.1 z, 1 ), 7.03 (d, J = 5.3 z, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 2 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 2 ), (m, 3 ). 13 C MR (125 Mz, CDCl 3 ): δ = (C=), (C=), (C=), (ClC=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C), 47.5 (C), 43.9 (C 2 ), 27.5 (C 2 ), 26.6 (C 2 ), 26.5 (C 2 ), 26.0 (C 2 ), 25.8 (C 2 ), 24.0 (C 2 ). Anal. Calcd for C Cl 2 S (372.92): C, 64.42;, 5.68; Cl, 9.51;, 7.51; S, Found: C, 64.28;, 5.66; Cl, 9.64;, 7.51; S, (4-Chlorophenyl)-9b-phenyl-6,9b-dihydro-5-[1,2,4]oxadiazolo[4,5-a]thieno[3,2-c]pyridine (9c) Yield: 0.41 g (86%); white crystals; mp C (MeC). IR (KBr): 1589, 1450, 1405, 824, 765, 700 cm 1. 1 MR (500 Mz, CDCl 3 ): δ = (m, 2 ), (m, 2 ), (m, 2 ), (m, 3 ), 7.17 (d, J = 5.3 z, 1 ), 6.87 (d, J = 5.3 z, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 2 ). 13 C MR (125 Mz, CDCl 3 ): δ = (C=), (C=), (C=), (C=), (ClC=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), 99.0 (C), 41.5 (C 2 ), 24.0 (C 2 ). Anal. Calcd for C Cl 2 S (366.87): C, 65.48;, 4.12; Cl, 9.66;, 7.64; S, Found: C, 65.28;, 4.07; Cl, 9.69;, 7.64; S, Aryl-8a-cyclohexyl-4,5,8,8a-tetrahydro-7-azeto[1,2-a]thieno[3,2-c]pyridin-7-one 11a c; General Procedure A soln of the appropriate aryloxyacetyl chloride 10a c (2.60 mmol) in C 2 Cl 2 (5 ml) was added a stirred solution of dihydrothienopyridine 4b (1.3 mmol, 0.29 g) and Et 3 (2.60 mmol, 0.36 ml) in C 2 Cl 2 (20 ml) at 0 C, and the mixture was stirred at 26 C until the starting material disappeared (20 min). The mixture was then washed with 2 (2 10 ml), and the organic layer was dried (MgS 4 ) and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography [silica gel (PF 254 ), hexane C 2 Cl 2 ]. (8R*,8aR*)-8-(4-Chlorophenoxy)-8a-cyclohexyl-4,5,8,8a-tetrahydro-7-azeto[1,2-a]thieno[3,2-c]pyridin-7-one (11a) Yield: 0.31 g (61%); white crystals; mp C (MeC). IR (KBr): 1753, 1491, 1245, 828 cm 1. 1 MR (500 Mz, CDCl 3 ): δ = (m, 2 ), 7.20 (d, J = 5.3 z, 1 ), (m, 2 ), 6.91 (d, J = 5.3 z, 1 ), 4.94 (s, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 3 ), (m, 2 ), (m, 3 ). 13 C MR (125 Mz, CDCl 3 ): δ = (C=), (=C ), (C=), (C=), (C=), (ClC=), (C=), (C=), (C=), 87.0 (C ), 66.9 (C), 43.0 (C 2 ), 36.9 (C), 30.0 (C 2 ), 28.9 (C 2 ), 26.7 (C 2 ), 26.3 (2 C 2 ), 23.5 (C 2 ). Anal. Calcd for C Cl 2 S (387.93): C, 65.02;, 5.72; Cl, 9.19;, 3.61; S, Found: C, 65.04;, 5.76; Cl, 9.16;, 3.55; S, (8R*,8aR*)-8-(4-Chloro-2-nitrophenoxy)-8a-cyclohexyl- 4,5,8,8a-tetrahydro-7-azeto[1,2-a]thieno[3,2-c]pyridin-7-one (11b) Yield: 0.48 g (86%); white crystals; mp C (i-pr). IR (KBr): 1743, 1523, 1345, 1270, 1252 cm 1. 1 MR (500 Mz, CDCl 3 ): δ = 7.86 (d, J = 2.6 z, 1 ), 7.56 (d, J = 9.0 z, 1 ), 7.49 (dd, J 1 = 2.6 z, J 2 = 9.0 z, 1 ), 7.19 (d, J = 5.3 z, 1 ), 6.97 (d, J = 5.3 z, 1 ), 4.98 (s, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 3 ), (m, 1 ), (m, 2 ), (m, 3 ). 13 C MR (125 Mz, CDCl 3 ): δ = (C=), (=C ), (=C 2 ), (C=), (C=), (C=), (ClC=), (C=), (C=), (C=), (C=), 87.6 (C ), 66.4 (C), 42.9 (C 2 ), 37.0 (C), 29.9 (C 2 ), 28.8 (C 2 ), 26.4 (C 2 ), 26.2 (C 2 ), 26.1 (C 2 ), 23.1 (C 2 ). Anal. Calcd for C Cl 2 4 S (432.93): C, 58.26;, 4.89; Cl, 8.19;, 6.47; S, Found: C, 58.31;, 4.89; Cl, 8.29;, 6.46; S, (8R*,8aR*)-8a-Cyclohexyl-8-(2-naphthyloxy)-4,5,8,8a-tetrahydro-7-azeto[1,2-a]thieno[3,2-c]pyridin-7-one (11c) Yield: 0.32 g (61%); white foam. IR (KBr): 2929, 1760, 1630, 1600, 1254, 1217 cm 1. 1 MR (500 Mz, CDCl 3 ): δ = (m, 2 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 2 ), 7.27 (dd, J 1 =2.6 z, J 2 = 8.8 z, 1 ), 7.24 (d, J = 5.3 z, 1 ), 6.98 (d, J =5.3 z, 1 ), 5.18 (s, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 2 ), (m, 1 ), (m, 3 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ), (m, 1 ). 13 C MR (125 Mz, CDCl 3 ): δ = (C=), (=C ), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), 86.7 (C ), 67.2 (C), 42.9 (C 2 ), 37.0 (C), 30.1 (C 2 ), 29.0 (C 2 ), 26.7 (C 2 ), (two signals: , ) (2 C 2 ), 23.7 (C 2 ). Anal. Calcd for C S (403.55): C, 74.41;, 6.24;, 3.47; S, Found: C, 74.58;, 6.31;, 3.28; S, Crystallographic data for compounds 6f, 9c, and 11a have been deposited with the accession numbers CCDC , CCDC , and CCDC , respectively, and can be obtained free of charge from the Cambridge Crystallographic Data Centre, 12 Union Road, Cambridge CB2 1EZ, UK; Fax: +44(1223)336033; deposit@ccdc.cam.ac.uk; Web site: Acknowledgment The authors are grateful to Réka Puskás for the microanalyses. References (1) (a) Quinn, M. J.; Fitzgerald, D. J. Circulation 1999, 100, (b) CAPRIE Steering Committee Lancet, 1996, 348, 1329 (c) Sabatine, M. S. Eur. eart. J. Suppl. 2006, 8, G31. (d) Aalla, S.; Gilla, G.; Metil, D. S.; Anumula, R. R.; Vummenthala, P. R.; Padi, P. R. rg. Process Res. Dev. 2012, 16, 240. (e) Aradi, D.; Rideg,.; Vorobcsuk, A.; Magyarlaki, T.; Magyari, B.; Kónyi, A.; Pintér, T.; orváth, I. G.; Komócsi, A. Eur. J. Clinic. Invest. 2012, 42, 384. (2) (a) van der Meijden, M. W.; Leeman, M.; Gelens, E.; oorduin, W. L.; Meekes,.; van Enckevort, W. J. P.; Kaptein, B.; Vlieg, E.; Kellogg, R. M. rg. Process Res. Dev. 2009, 13, (b) Aw, D.; Sharma, J. C. Postgrad. Med. J. 2012, 88, 34. (c) Meves, S..; verbeck, U.; Endres,. G.; Krogias, C.; eubauer,. Thromb. aemostasis 2012, 107, 69. (3) Aillaud, I.; aurena, C.; Le Gall, E.; Martens, T.; Ricci, G. Molecules 2010, 15, Downloaded by: EGIS Pharmaceuticals Plc.. Copyrighted material. Georg Thieme Verlag Stuttgart ew York Synthesis 2012, 44,

176 3452 M. Milen et al. PAPER (4) (a) Gothelf, K. V.; Jørgensen, K. A. Chem. Rev. 1998, 98, 863. (b) Coldham, I.; ufton, R. Chem. Rev. 2005, 105, (c) Boger, D. L.; Choi, Y.; Ishikawa,.; Velicky, J.; Elliott, G. I. rg. Lett. 2005, 7, (5) (a) Grundmann, C. Synthesis 1970, 344. (b) Ferwanah, A.- R. S.; Awadallah, A. D. Molecules 2005, 10, 492. (6) Liu, K.-Ch.; Shelton, B. R.; owe, R. K. J. rg. Chem. 1980, 45, (7) Mukaiyama, T.; oshino, T. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, (8) Minakata, S.; kumura, S.; agamachi, T.; Takeda, Y. rg. Lett. 2011, 13, (9) Muri, D.; Bode, J. W.; Carreira, E. M. rg. Lett. 2000, 2, 539. (10) (a) Shawali, A. S. eterocycles 1983, 20, (b) Shawali, A. S. Chem. Rev. 1993, 93, (11) (a) Staudinger, M. Justus Liebigs Ann. Chem. 1907, 356, 51. (b) France, S.; Guerin, D. J.; Miller, S. J.; Lectka, T. Chem. Rev. 2003, 103, (c) Jiao, L.; Liang, Y.; Xu, J. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, (12) (a) Mehta, P. D.; Sengar,. P. S.; Pathak, A. K. Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, (b) Fodor, L.; Csomós, P.; Csámpai, A.; Sohár, P. Tetrahedron Lett. 2010, 51, (c) Jiang, J.- A.; Zhai, J.-J.; Yu, X.-.; Teng, X.; Ji, Y.-F. Synthesis 2012, 44, 207. (13) (a) Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Simig, Gy.; Keglevich, Gy. Lett. rg. Chem. 2010, 7, 377. (b) Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Dancsó, A.; Körtvélyesi, T.; Keglevich, Gy. Curr. rg. Chem. 2011, 15, (14) For the synthesis of 4-methyl-6,7-dihydrothieno[3,2- c]pyridine, see: (a) Dressler, M. L.; Joullié, M. M. J. et. Chem. 1970, 7, For the synthesis of 4-cyclohexyl-6,7- dihydrothieno[3,2-c]pyridine, see: (b) Madsen, P.; Lundbeck, J. M.; Jakobsen, P.; Varming, A. R.; Westergaard,. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, For the synthesis of 4-phenyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine, see: (c) Bremner, J. B.; Browne, E. J.; Davies, P. E. Aust. J. Chem. 1980, 33, (15) (a) Miao, W.-S.; Xiong, F.; Wang, M.-X.; uang, Z.-T. Synth. Commun. 2000, 30, (b) Abdallah, T. A. Synth. Commun. 2002, 32, (16) Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Dancsó, A.; Frigyes, D.; Pongó, L.; Keglevich, Gy. Curr. rg. Chem. in press. (17) Rowe, J. E.; egarty, A. F. J. rg. Chem. 1984, 49, (18) Peifer, C.; Kinkel, K.; Abadleh, M.; Schollmeyer, D.; Laufer, S. J. Med. Chem. 2007, 50, (19) Chandramouli; Udupi, R..; Bindu, V.. rient. J. Chem. 2007, 23, Downloaded by: EGIS Pharmaceuticals Plc.. Copyrighted material. Synthesis 2012, 44, Georg Thieme Verlag Stuttgart ew York

177 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Függelék, mellékletek EGYEDIK KÖZLEMÉY

178 Journal of Sulfur Chemistry ifirst, 2011, 1 9 Downloaded by [Budapest University of Technology &], [Professor György Keglevich] at 00:40 21 December 2011 Microwave-assisted synthesis of thioamides with elemental sulfur Mátyás Milen a,b, Péter Ábrányi-Balogh a, András Dancsó b and György Keglevich a * a Department of rganic Chemistry and Technology, Budapest University of Technology and Economics, 1521 Budapest, ungary; b EGIS Pharmaceuticals Plc., Division for Chemical Research, 1475 Budapest, P Box 100, ungary (Received 3 ctober 2011; final version received 9 ovember 2011 ) Thioamides are prepared in moderate-to-good yields from the benzylamines or benzylamine derivatives by treatment with elemental sulfur under microwave and solvent-free conditions at 170 C in 15 min. MW 170 C/15 min S S 8 Ar 2 no solvent Ar Ar Ar MW 170 C/15 min R S 8 no solvent Ar R = alkyl, aralkyl; Ar = aryl S R MW 170 C/15 min S 8 no solvent Keywords: benzylamines; thionation; thioamides; fused piperidine derivatives; microwave irradiation 1. Introduction S Thioamides are valuable intermediates in organic chemistry (1). Moreover, this functional group constitutes an important part of some pharmacophores with widespread applications (2). A number of methods have been reported in the literature for the preparation of thioamides. In general, they were synthesized from the corresponding nitriles using thioacetic acid (3),,-dialkyl dithiophosphates (4), diphenylphosphinodithioic acid (5), sodium trimethylsilanethiolate (6), Dowex S (7), or sodium hydrogen sulfide/diethylamine hydrochloride (8) as the reagent. Thioamides have also been prepared from amides, reacting them with tetraphosphorus decasulfide, either with or without additives (9), or using Lawesson s reagent (10), ethylaluminum sulfide (11), or boron sulfide (12). Another method for the synthesis of thioamides utilizes elemental sulfur in the Willgerodt Kindler reaction involving amines and aldehydes or ketones (13). Sulfur as a simple, inexpensive, and versatile reagent has been used in numerous organic transformations in the past several years (14). ur aim was to study the reaction of a variety of arylmethylamine derivatives with elemental sulfur under microwave (MW) conditions. *Corresponding author. gkeglevich@mail.bme.hu ISS print/iss online 2011 Taylor & Francis

179 2 M. Milen et al. 2. Results and discussion Downloaded by [Budapest University of Technology &], [Professor György Keglevich] at 00:40 21 December 2011 The thionation reaction of benzylamine (1a) was studied using 2 equiv. of sulfur (Scheme 1). The thionation was carried out under MW and solvent-free conditions at 170 C for 15 min. A mixture, containing -(benzyl)thiobenzamide (2a) and thiobenzamide (3), was obtained and the components were isolated in 71 and 2.4% yields, respectively. Poupaert et al. (15) have studied this reaction, but product 2a was obtained only in 29% yield under traditional heating at 130 C for 2 h. A modest yield of 23% was reported using the MW technique. In addition, Aghapoor et al. (16) prepared compound 2a from imine 4, that was thought to be the intermediate of the 1a 2a transformation, in a 71% yield upon MW irradiation. Scheme 1. 1a 2 MW 170 C/15min S 8 no solvent The thionation reaction of benzylamine. 4 S 2a (71%) + S 2 3 (2.5%) The reaction was then extended to the 4-methoxy-, 4-chloro-, and 3,4-dimethoxy-benzylamines, as well as 2-thienylmethylamine (1b 1e) (Scheme 2). In all cases, thioamide derivatives (2b 2e) were isolated. After chromatography, the yields were 64 80%. The structures of the products were confirmed by 1 - and 13 C MR, IR, as well as mass spectrometry. Scheme 2. MW 170 C/15min S 8 Ar 2 no solvent Ar Ar 1b-e 2b-e Ar = 4-methoxyphenyl (b,76%), 4-chlorophenyl (c,64%), 3,4-dimethoxyphenyl (d,67%), 2-thienyl (e,80%) The reaction of benzylamine derivatives and 2-thienylmethylamine. The thionation reactions of -substituted benzylamines (5a 5e) were also studied under the same conditions. The reaction of -methylbenzylamine (5a) with sulfur furnished a mixture of two products -(methyl)thiobenzamide (6a) and -benzyl--methyl-thiobenzamide (7) in yields of 79 and 9%, respectively (Scheme 3). Compound 7 is known in the literature but it has not been adequately characterized (17). At 30 C, 7 consists of a 1:1 mixture of two rotamers. In CDCl 3, the Me signal of the rotamers appears at 3.47 and 3.00 ppm, while the methylene group of the two forms is seen at 5.44 and 4.71 ppm. In DMS, these peaks appear at δ 3.37/2.99 and 5.41/4.73 and a coalescence point could be observed at 150 C. The methyl and methylene signals appeared at 3.22 and 5.11 ppm, respectively. S

180 Journal of Sulfur Chemistry 3 Downloaded by [Budapest University of Technology &], [Professor György Keglevich] at 00:40 21 December 2011 Scheme 3. 5a MW 170 C/15min S 8 no solvent The thionation of -methylbenzylamine. S 6a (79%) + S 7 (9%) Two products were also obtained from -isopropylbenzylamine (5b); the main component was thioamide derivative 6b, while -benzyl-thiobenzamide (2a) was isolated as a by-product (Scheme 4). Scheme 4. 5b MW 170 C/15min S 8 no solvent The thionation of -isopropylbenzylamine. S 6b (53%) + 2a (24%) Utilization of -tert-butyl and -phenylbenzylamines (5c and 5d) in the reaction with sulfur resulted in formation of the products 6c and 6d in poor yields (20%). Formation of the expected products (6c and 6d) was accompanied by unidentified by-products (Scheme 5). Scheme 5. 5c,d R MW 170 C/15min S 8 no solvent R = t-bu (c, 24%), Ph (d, 21%) S 6c,d The thionation of other two -substituted benzylamines. The use of dibenzylamine (5e) as the starting material in the reaction with sulfur led to product 2a that was isolated in 69% yield. owever, this was not a clear-cut reaction, because four byproducts thiobenzyl alcohol (8), dibenzyl sulfide (9), disulfide (10), and trisulfide (11) were also formed in a ratio of 1:1:16:17 (Scheme 6). In the 1 MR spectrum of the reaction mixture, four absorptions at 4.19, 4.15, 4.02, and 3.60 ppm characteristic of the methylene group of the benzyl moiety could be seen. The protons of the phenyl ring were observed in the region between 7.11 and 7.35 ppm. GC-MS confirmed the elemental composition of the by-products 8 11, which exhibited the anticipated m/z values at 124, 214, 246, and 278. Finally, the reactions of fused piperidine derivatives with sulfur were studied. 1,2,3,4- Tetrahydroisoquinoline (12), 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine (13), and 1,2,3,4-tetrahydroβ-carboline (14) were converted to products 15, 16, and 17 in yields of 83, 69, and 84%, respectively (Scheme 7). The reaction of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (12) with sulfur was described in the literature; in refluxing pyridine for 6 h, compound 15 was obtained in 85% yield (18). It is worth mentioning that the reaction of methyl 1,2,3,4-tetrahydro-6,7- dimethoxy-isoquinoline-3-carboxylate with elemental sulfur in nitrobenzene (19a) or methyl R

181 4 M. Milen et al. S 8 Downloaded by [Budapest University of Technology &], [Professor György Keglevich] at 00:40 21 December 2011 Scheme 6. Scheme 7. 5e MW 170 C/15min S 8 no solvent The thionation of dibenzylamine. S S MW 170 C/15min S 8 no solvent MW 170 C/15min S 8 no solvent MW 170 C/15min S 8 no solvent The thionation of fused piperidine derivatives. 2a S + S 15 (83%) S 16 (69%) S 17 (84%) S 9 S S 10 S S S 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-carboxylate in xylene (19b) results in the formation of isoquinolines. A similar dehydroaromatization of 1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines with sulfur afforded crenatine (19c) and eudistomins S and T (19d). Compounds 15, 16, and 17 are known in the literature and are important synthetic intermediates (20). ur method for syntheses of these compounds is novel and simpler than those described in the literature (20d, 20g, 21). verall, 14 thioamides were synthesized. Compounds 2c, 2d, and 2e are new and 7 has been described, but not characterized (17). All products were characterized by 13 C and 1 MR, as well as mass spectral data. 11

182 Journal of Sulfur Chemistry 5 3. Conclusions Downloaded by [Budapest University of Technology &], [Professor György Keglevich] at 00:40 21 December 2011 ur aim was to study the reaction of a variety of arylmethylamine derivatives, including species that contain a heteroarylmethylamine moiety, with elemental sulfur under MW conditions and to find a more effective method for the synthesis of thioamides. The conditions we developed are far superior to previous methods reported in the literature since the reaction times dropped from hours to 15 min and the use of solvents and dangerous or expensive reagents is avoided. In the reaction of primary amines, the coupling of two molecules was also observed in addition to the expected thionation. Moreover, under these conditions, these dibenzylamine derivatives became the main products of the reactions. This coupling reaction was only observed in the case of benzyl-methylamine from among the secondary amines. The thionation of dibenzylamine afforded interesting by-products. The reaction of fused piperidine derivatives with sulfur led to the appropriate thioamides in good yields. 4. Experimental 4.1. General Melting points were determined on a Kofler Boëtius microapparatus and were not corrected. 1 and 13 C MR spectra were recorded with a Varian Unity Inova 500 (500 and 125 Mz, respectively) or with a Bruker Avance III (400 and 100 Mz, respectively) spectrometer. Deuterated dimethyl sulfoxide ([d 6 ]DMS) or CDCl 3 was used as the solvent, and tetramethylsilane was used as the internal standard. Chemical shifts (δ) and coupling constants (J) are given in ppm and in z, respectively. Infrared (IR) spectra were recorded using KBr pellets or neat samples with a Bruker Vector 22 FT spectrometer. Elemental analyses were performed with a Vario EL III analyzer. The reactions were followed by analytical thin-layer chromatography on silica gel 60 PF 254. R-MS, LC (liquid chromatography)-ms, and GC-MS measurements were carried out on a Waters-Micromass GCT (Waters, Manchester, UK), Waters Aquity UPLC + Thermo Finnigan LCQ Advantage (Waters, Milford, MA, USA; Thermo, San Jose, CA, USA), and PerkinElmer Clarus 500 GC-Clarus 560D MS (PerkinElmer, Waltham, MA, USA), respectively. The MW-assisted reactions were carried out in a CEM Discover microwave reactor applied with a pressure controller using an irradiation of W General method for the preparation of the thioamides A mixture of 15.0 mmol of the benzylamine derivatives [1.6 g of benzylamine (1a), 2.1 g of 4-methoxybenzylamine (1b), 2.1 g of 4-chlorobenzylamine (1c), 2.5 g of 3,4-dimethoxybenzylamine (1d), 1.7 g of 2-thienylmethylamine (1e), 1.8 g of -methylbenzylamine (5a), 2.2 g of -isopropylbenzylamine (5b), 2.2 g of -tert-butyl benzylamine (5c), 2.8 g of - phenylbenzylamine (5d), 3.0 g of dibenzylamine (5e), 2.0 g of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (12), 2.1 g of 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine (13), and 2.6 g of 1,2,3,4-tetrahydro-βcarboline (14)] and 0.96 g (30.0 mmol) of sulfur was kept in a vial that placed in the MW reactor and irradiated at 170 C for 15 min. The crude mixture was taken up in chloroform and the insoluble material was filtered off. The filtrate was concentrated in vacuo and was purified by column chromatography (silica gel, chloroform hexane 1:1) to afford the products. The following products were thus prepared.

183 6 M. Milen et al Benzyl-thiobenzamide (2a) Downloaded by [Budapest University of Technology &], [Professor György Keglevich] at 00:40 21 December 2011 Main product from the reaction of 1a with sulfur isolated by column chromatography as above. Yield: 1.2 g (71%); yellow crystals, m.p C (lit. (22) C); 1 MR (CDCl 3, 500 Mz) δ (m, 2), 7.66 (b, 1), (m, 1), (m, 5), (m, 2), and 4.99 (d, J = 5.3 z, 2); 13 C MR (CDCl 3, 125 Mz) δ (C=S), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), and 51.1 (C 2 ); IR (KBr) 3363, 3161, 1623, 886 cm 1 ; GC-MS: m/z 227 (M + ) Thiobenzamide (3) A by-product from the reaction of 1a with sulfur isolated by column chromatography as above. Yield 50 mg (2.4%); light yellow crystals, m.p C (lit. (23) C); 1 MR (CDCl 3, 500 Mz) δ (m, 2), 7.66 (b, 1), (m, 1), 7.41 (m, 2), and 7.18 (b, 1); 13 C MR (CDCl 3, 125 Mz) δ (C=S), (C=), (C=), (C=), and (C=); IR (KBr) 3363, 3161, 1623, 1450, 886 cm 1 ; GC-MS: m/z 137 (M + ) Methoxy--(4-methoxybenzyl)thiobenzamide (2b) Yield: 1.6 g (76%); yellow crystals, m.p C (lit. (24) C); 1 MR (CDCl 3, 400 Mz) δ 4.91 (d, J = 5.0 z, 2), (m, 2), 7.53 (b, 1), (m, 2), (m, 2), (m, 2), 4.91 (d, J = 5.0 z, 2), 6.62 (s, 3), 3.61 (s, 3); 13 C MR (CDCl 3, 100 Mz) δ (C=S), (C=), (C=), (C=), (C=), (2 signs , ) (2 C=), (C=), (C=), 55.4 (C 3 ), 55.3 (C 3 ), and 50.6 (C 2 ); IR (KBr) 3302, 1603, 1534, 1508, 1174 cm 1 ; LC-MS: m/z 288 (M+) Chloro--(4-chlorobenzyl)thiobenzamide (2c) Yield: 1.4 g (64%); yellow crystals, m.p C; 1 MR (CDCl 3, 500 Mz) δ (m, 2), 7.48 (b, 1), (m, 6), 4.96 (d, J = 5.3 z, 2); 13 C MR (CDCl 3, 125 Mz) δ (C=S), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), and 50.1 (C 2 ); IR (KBr) 3222, 1529, 1488, 837 cm 1 ; RMS (EI): calcd. for C SCl 2 [M + ] ; found ; C SCl 2 (296.22): calcd. C, 56.77;, 3.74; Cl, 23.94;, 4.73; S, 10.82; found: C, 56.50;, 3.73;, Cl, 23.79;, 4.72; S, 10.93% (3,4-Dimethoxybenzyl)-3,4-dimethoxythiobenzamide (2d) Yield: 1.8 g (67%); yellow crystals, m.p C; 1 MR (CDCl 3, 400 Mz) δ 7.71 (b, 1), 7.55 (d, J = 2.1 z, 1), 7.23 (dd, J 1 = 2.2 z, J 2 = 8.4 z, 1), (m, 1), 6.93 (m, 1), 6.85 (d, J = 8.0 z, 1), 6.78 (d, J = 8.4 z, 1), 4.92 (d, J = 5.0 z, 2), 3.92 (s, 3), 3.89 (s, 3), 3.87 (s, 3), and 3.86 (s, 3); 13 C MR (CDCl 3, 100 Mz) δ (C=S), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), 56.0 (2 C 3 ), 55.9 (2 C 3 ), and 51.0 (C 2 ); IR (KBr) 3314, 1594, 1505, 1237, 1131, 1016 cm 1 ; RMS (EI) calcd. for C S [M + ] ; found ; C S (347.44): calcd. C, 62.23;, 6.09;, 4.03; S, 9.23; found: C, 62.00;, 6.16;, 4.09; S, 9.20%.

184 Journal of Sulfur Chemistry (2-Thienylmethyl)thiophene-2-carbothioamide (2e) Downloaded by [Budapest University of Technology &], [Professor György Keglevich] at 00:40 21 December 2011 Yield: 1.4 g (80%); ochre crystals, m.p C; 1 MR (CDCl 3, 500 Mz) δ 7.59 (b, 1), 7.48 (dd, J 1 = 1.1 z, J 2 = 5.1 z, 1), 7.42 (dd, J 1 = 1.1 z, J 2 = 3.8 z, 1), 7.24 (dd, J 1 = 1.3 z, J 2 = 5.1 z, 1), 7.12 (dd, J 1 = 1.1 z, J 2 = 3.3 z, 1), 7.04 (dd, J 1 = 3.9 z, J 2 = 5.1 z, 1), 7.01 (dd, J 1 = 3.5 z, J 2 = 5.1 z, 1), and 5.16 (dd, J 1 = 0.6 z, J 2 = 5.1 z, 2); 13 C MR (CDCl 3, 125 Mz) δ (C=S), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), and 45.6 (C 2 ); IR (KBr) 3226, 1538, 1503, 1357, 1188, 727, 701 cm 1 ; RMS (EI) calcd. for C 10 9 S 3 [M + ] ; found Methylthiobenzamide (6a) Main product from the reaction of 5a with sulfur isolated by column chromatography as above. Yield: 1.8 g (79%); light yellow crystals, m.p C (lit. (25) C); 1 MR (CDCl 3, 400 Mz) δ (m, 3), (m, 1), (m, 2), and 3.33 (d, J = 4.8 z, 3); 13 C MR (CDCl 3, 100 Mz) δ (C=S), (C=), (C=), (C=), (C=), and 33.7 (C 3 ); IR (KBr) 3315, 1536, 1351, 1043, 695 cm 1 ; GC-MS: m/z 151 (M + ) Benzyl--methylthiobenzamide (7) (17) Minor component from the reaction of 5a with sulfur isolated by column chromatography. Yield: 0.17 g (9%); yellow oil; 1 MR (CDCl 3, 500 Mz) (303.1 K, two rotamers) δ (m, Ar ), 5.44, 4.71 (s, C 2 ), and 3.47, 3.00 (s, C 3 ); 13 C MR (CDCl 3, 125 Mz) (303.1 K, two rotamers) δ 202.5, (C=S), 143.5, (C=), 135.4, (C=), 131.1, (C=), 129.0, (C=), 128.5, 128.4, 128.0, (C=), 125.7, (C=), 59.4, 57.4 (C 2 ), and 41.1, 41.0 (C 3 ); 1 MR (DMS, 400 Mz) (303.0 K, two rotamers) δ (m, Ar ), 5.41, 4.73 (s, C 2 ), and 3.37, 2.99 (s, C 3 ); 1 MR (DMS, 400 Mz) (423.4 K) δ (m, 10), 5.11 (s, 2, C 2 ), and 3.22 (s, 3, C 3 ); IR (film) 2928, 1499, 1397, 1291, 1215, 763, 699 cm 1 ; RMS (EI): calcd. for C S [M + ], ; found, (1-Methylethyl)thiobenzamide (6b) Yield: 1.7 g (63%); yellow oil; 1 MR (CDCl 3, 500 Mz) δ (m, 2), (m, 1), (m, 3), (m, 1), and 1.36 (d, J = 6.6 z, 6); 13 C MR (CDCl 3, 125 Mz) δ (C=S), (C=), (C=), (C=), (C=), 48.0 (C), and 21.4 (C 3 ); [lit. (26) 1 MR (CDCl 3, 400 Mz) δ (m, 2), 7.54 (br s, 1), (m, 1), (m, 2), (m, J = 6.6 z, 1), and 1.32 (d, J = 6.6 z, 6)]; IR (film) 2972, 1522, 1449, 1389, 966, 768, 694 cm 1 ; LC-MS: m/z 180 (M+) tert-butylthiobenzamide (6c) Yield: 0.69 g (24%); yellow crystals, m.p C (lit. (27) C); 1 MR (CDCl 3, 500 Mz) δ (m, 2), (m, 1), (m, 3), and 1.65 (s, 9, 3 C 3 ); 13 C MR (CDCl 3, 125 Mz) δ (C=S), (C=), (C=), (C=), (C=), 56.1 (C), and 27.7 (C 3 ); IR (KBr) 3254, 1529, 1447, 1362, 1265, 1002, 692 cm 1. LC-MS: m/z 194 (M+) +.

185 8 M. Milen et al Phenylthiobenzamide (6d) Downloaded by [Budapest University of Technology &], [Professor György Keglevich] at 00:40 21 December 2011 Yield: 0.17 g (9%); yellow crystals, m.p C (lit. (28) C); 1 MR (CDCl 3, 400 Mz) δ 9.02 (b, 1) and (m, 10); 13 C MR (CDCl 3, 100 Mz) δ (C=S), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), and (C=); IR (KBr) 3158, 1535, 1445, 1367, 984, 707, 688 cm 1 ; LC-MS: m/z 214 (M+) ,4-Dihydroisoquinoline-1(2)-thione (15) Yield: 2.0 g (83%); yellow crystals, m.p C (lit. (29) C); 1 MR (CDCl 3, 500 Mz) δ 8.95 (bs, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1), 3.55 (dt, J d = 3.5 z, J t = 6.9 z, 2), and 3.01 (t, J = 6.9 z, 2); 13 C MR (CDCl 3, 125 Mz) δ (C=S), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), 41.8 (C 2 ), and 27.8 (C 2 ); IR (KBr) 3168, 1582, 1545, 1346, 1211, 1012, 736, 642, 489 cm 1 ; LC-MS: m/z 164 (M+) ,7-Dihydrothieno[3,2-c]pyridine-4(5)-thione (16) Yield: 1.8 g (69%); yellow crystals, m.p C (lit. (21)89 C); 1 MR (CDCl 3, 400 Mz) δ 8.29 (b, 1), 7.68 (d, J = 5.3 z, 1), 7.05 (d, J = 5.3 z, 1), 3.64 (dt, J d = 3.2 z, J t = 7.2 z, 2), and 3.08 (t, J = 7.2 z, 2); 13 C MR (CDCl 3, 100 Mz) δ (C=S), (C=), (C=), (C=), (C=), 42.5 (C 2 ), and 23.6 (C 2 ); IR (KBr) 3179, 1550, 1510, 1317, 1216, 872, 677 cm 1 ; LC-MS: m/z 170 (M+) ,3,4,9-Tetrahydro-1-β-carboline-1-thione (17) Yield: 2.6 g (84%); yellow crystals, m.p C (lit. (30) 218 C); 1 MR (CDCl 3, 500 Mz) δ (bs, 1), 9.81 (bs, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1), 3.54 (dt, J d = 2.9 z, J t = 7.5 z, 2), and 2.97 (t, J = 7.5 z, 2); 13 C MR (CDCl 3, 125 Mz) δ (C=S), (C=), (C=), (two signs) (C=), (C=), (C=), (C=), (two signs) (C=), (C=), 42.8 (C 2 ), and 19.7 (C 2 );IR (KBr) 3334, 3188, 1522, 1328, 1196, 744 cm 1 ; LC-MS: m/z 203 (M+) +. Acknowledgements This work is connected to the scientific program of the Development of quality-oriented and harmonized R + D + I strategy and functional model at BME project. This project was supported by the ew Széchenyi Plan (Project ID: TÁMP-4.2.1/B-09/1/KMR ). References (1) (a) Srivastava, P.C.; Pickering, M.V.; Allen, L.B.; Streeter, D.G.; Campbell, M.T.; Witkowski, J.T.; Sidwell, R.W.; Robins, R.K. J. Med. Chem. 1977, 20, ; (b) Wagner, G.; Voigt, B.; Vieweg,. Pharmazie 1984, 39, ; (c) eathcock, C..; Davidson, S.K.; Mills, S.G.; Sanner, M.A. J. rg. Chem. 1992, 57, ; (d) Jagodziński, T.S. Chem. Rev. 2003, 103, (2) (a) Stauffer, S.R.; Sun, J.; Katzenellenbogen, B.S.; Katzenellenbogen, J.A. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, ; (b) Waisser, K.; Gregor, J.; Kubicová, L.; Klimešová, V.; Kuneš, J.; Macháéek, M.; Kaustová, J. Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, ; (c) Matysiak, J.; iewiadomy, A.; Mącik-eiwiadomy, G.; Korniłłowicz, T. Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, (3) Gauthier, J.Y.; Lebel,. Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem. 1994, 96, (4) Yousif,.M. Tetrahedron 1989, 45, (5) (a) Benner, S.A. Tetrahedron Lett. 1981, 22, ; (b) Benner, S.A. Tetrahedron Lett. 1981, 22,

186 Journal of Sulfur Chemistry 9 Downloaded by [Budapest University of Technology &], [Professor György Keglevich] at 00:40 21 December 2011 (6) (a) Lin, P.Y.; Ku, W.S.; Shiao, M.J. Synthesis 1992, ; (b) Shiao, M.J.; Lai, L.L.; Ku, W.S.; Lin, P.Y.; wu, J.R. J. rg. Chem. 1993, 58, (7) Liboska, R.; Zyka, D.; Bobek, M. Synthesis 2002, (8) Boys, M.L.; Downs, V.L. Synth. Commun. 2006, 36, (9) (a) urd, R..; DeLaMater, G. Chem. Rev. 1961, 61, 45 86; (b) for use of ac 3, see: Scheeren, J.W.; oms, P..J.; ivard, R.J.F. Synthesis 1973, ; (c) for use of ultrasound, see: Raucher, S.; Klein, P. J. rg. Chem. 1981, 46, ; (d) for use of RLi, see: Goel,.P.; Krolls, U. Synthesis 1987, (10) (a) Scheibye, S.; Pedersen, B.S.; Lawesson, S.-. Bull. Soc. Chim. Belg. 1978, 87, ; (b) Raucher, S.; Klein, P. Tetrahedron Lett. 1980, 21, ; (c) lsson, R.; ansen,.c.; Andersson, C.-M. Tetrahedron Lett. 2000, 41, (11) irabayashi, T.; Inoue, K.; Yokota, K.; Ishii, Y. J. rganomet. Chem. 1975, 92, (12) Steliou, K.; Mrani, M. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, (13) (a) You, Q.; Zhou,.; Wang, Q.; Lei, X. rg. Prep. Proced. Int. 1991, 23, ; (b) Poupaert, J..; Bouinidane, K.; Renard, M.; Lambert, D.M.; Isa, M. rg. Prep. Proced. Int. 2001, 33, ; (c) Zbruyev,.I.; Stiasni,.; Kappe, C.. J. Comb. Chem. 2003, 5, ; (d) kamoto, K.; Yamamoto, T.; Kanbara, T. Synlett 2007, (14) (a) Sugihara, Y.; oda, K.; akayama, J. Tetrahedron Lett. 2000, 41, ; (b) Musorin, G.K. Russ. J. rg. Chem. 2002, 38, ; (c) Wang, Z.; Wang, Y.; Zhang, W.-X.; ou, Z.; Xi, Z. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, ; (d) Illa,.; Arshad, M.; Ros, A.; McGarrigle, E.M.; Aggarwal, V.K. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, (15) Poupaert, J..; Duarte, S.; Colacino, E.; Depreux, P.; McCrudy, C.R.; Lambert, D.L. Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem. 2004, 179, (16) Aghapoor, K.; Darabi,.R.; Tabar-eydar, K. Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem. 2002, 177, (17) (a) Kistenbruegger, L.; Mischke, P.; Voss, J.; Wiegand, G. Liebigs Ann. Chem. 1980, 3, ; (b) Um, I.-.; Lee, S.-E.; Kwon,.-J. J. rg. Chem. 2002, 67, (18) Ajzert, K.I.; Takács, K. Liebigs Ann. Chem. 1987, (19) (a) Guzman, F.; Cain, M.; Larscheid, P.; agen, T.; Cook, J.M.; Schweri, M.; Skolnick, P.; Paul, S.M. J. Med. Chem. 1984, 27, ; (b) e, M.; Yuan, D.; Lin, W.; Pang, R.; Yu, X.; Yang, M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, ; (c) Cain, M.; Maneti, R.; Cook, J.M. J. rg. Chem. 1982, 47, ; (d) Still, I.W.J.; Mculty, J. eterocycles 1989, 29, (20) (a) Singh,.; Gandhi, C.S.; Bal, M.S. Synthesis 1980, 12, 1020; (b) Girard, Y.; Atkinson, J.A.; Bélanger, P.C.; Fuentes, J.J.; Rokach, J.; Ronney, C.S. J. rg. Chem. 1983, 48, ; (c) Cai, C.; Plummer, J.; Connor, D.; olsworth, D.D.; Edmunds, J.J. Synth. Commun. 2005, 35, ; (d) Benovsky, P.; Stille, J.R. Tetrahedron Lett. 1997, 38, ; (e) eidelbaugh, T.M.; Liu, B.; Padwa, A. Tetrahedron Lett. 1998, 39, ; (f) amid, A.; Elomri, A.; Daïch, A. Tetrahedron Lett. 2006, 47, ; (g) amid, A.; ulyadi,.; Daïch, A. Tetrahedron 2006, 62, (21) Davies, R.V.; Iddon, B.; Paterson, T.M.; Pickering, M.W.; Suschitzky,.; Gittos, M.W. J. Chem. Soc., Perkin Trans , (22) Veronese, A.C.; Scrimin, P.; Vecchiati, G.; Sferra, S.; D Angeli, F. J. Chem. Soc., Perkin Trans , 4, (23) Kaboudin, B.; Elhamifar, D. Synthesis 2006, 2, (24) Alper, E. Can. J. Chem. 1968, 46, (25) Barton, D..R.; Crich, D.; Kretzschmar, G. J. Chem. Soc., Perkin Trans , (26) Charette, A.B.; Grenon, M. J. rg. Chem. 2003, 68, (27) Walter, W.; Kubersky,.P. J. Mol. Struct. 1972, 11, (28) Downer-Riley,.K.; Jackson, Y.A. Tetrahedron 2008, 64, (29) Smith, P.A.S.; Kan, R.. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, (30) enecka,.; Timmler,.; Lorenz, R. Med. Chem., Abhandl. Med.-Chem. Forschungsstaetten Farbenfabriken Bayer A.-G. 1963, 7,

187 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Függelék, mellékletek ÖTÖDIK KÖZLEMÉY

188 Send rders for Reprints to 1894 Current rganic Chemistry, 2013, 17, Synthesis of ew -Carboline Derivatives Fused with -Lactam Rings. An Experimental and Theoretical Study Mátyás Milen 1,2 *, Péter Ábrányi-Balogh 1, Zoltán Mucsi 1, András Dancsó 2, Dávid Frigyes 2, László Pongó 2 and György Keglevich 1 * 1 Department of rganic Chemistry and Technology, Budapest University of Technology and Economics, Budapest, ungary; 2 EGIS Pharmaceuticals PLC., Chemical Research Division, Budapest, P..B. 100, ungary Abstract: The Staudinger reaction of various -carboline derivatives with aryloxyacetyl chlorides led to novel fused tetracyclic compounds containing two biologically considerable cores, such as the -carboline and the -lactam units. The reaction is stereoselective, giving exclusively the cis cycloadducts as racemates. The mechanism and the 100% stereoselectivity of this cycloaddition was studied by high level quantum chemical calculations. Dedicated to Professor Gyula Simig on the occasion of his 65 th birthday. Keywords: Staudinger reaction, -Carbolines, -Lactams, Cycloaddition, Mechanism. 1. ITRDUCTI The -carboline skeleton can be found in numerous families of simple and more complex alkaloids [1]. In addition, a number of biologically active compounds belong to the fused tetracyclic carbolines, as exemplified by canthin-6-on (1) (Fig. 1) derivatives occurring in the nature. By now, more than 40 alkaloids of this type have been reported in the literature [2], some of which possess significant pharmacological activities [3]. The family of eudistomin alkaloids represented by eudistomins C (2a), E (2b), F (2c), K (2d) and L (2e) (Fig. 1) contains specifically a 1,3,7-oxathiazepine ring. These compounds have been isolated from marine organisms and proved to exhibit interesting physiological activities, such as antibacterial, antiviral and antitumor activity [4]. An optically active form of the harmicine (3) (Fig. 1), which was isolated from the leaf extract of the Malaysian plant Kopsia griffithii [5], along with and its derivatives, also exhibit various biological activities [6]. The synthetically obtained tadalafil (4) (Fig. 1) is also a significant representative of -carbolines, which is used as a drug against potency disorder [7]. In our previous papers, we described the synthesis of novel tetracyclic -carbolines, such as triazolo-pyridoindole and oxadiazolo-pyridoindole derivatives. These compounds have been prepared by the reaction of the easily available 3,4-dihydro- carbolines with in situ generated 1,3-dipoles [8]. In this article, the Staudinger reaction of 3,4-dihydro- carbolines is studied. This reaction constitutes one of the most familiar synthetic methods for the preparation of the -lactam framework by the [2+2] cycloaddition of imines and ketenes [9]. The -lactam ring is an important structural element in a broad class of antibiotics, such as penicillins (5), cephalosporins (6), penems (7) and carbapenems (8) (Fig. 2) [10]. Current interest in these species is expressed in a number of recent papers [11]. *Address correspondence to this author at the Department of rganic Chemistry and Technology, Budapest University of Technology and Economics, Budapest, ungary; Tel: /5883; Fax: ; gkeglevich@mail.bme.hu Moreover, the -lactams have been used as starting materials of other biologically active compounds, such as -amino acids [12]. 2. RESULTS AD DISCUSSI We aimed at the synthesis of new fused tetracyclic compounds (12a-e, 13a-e) containing both a -carboline and a -lactam scaffold. The mechanism of the Staudinger reaction was investigated by high level quantum chemical calculations The Reaction of 1-Isopropyl- and 1-Phenyl-3,4-dihydro- carboline with Aryloxyacetyl Chlorides The reaction of 1-substituted-3,4-dihydro- -carbolines (9 and 10) and two equivalents of aryloxyacetyl chlorides (11a-e) was carried out in the presence of triethylamine using dichloromethane as the solvent. In case of 1-isopropyl substituent in 9, products 12ae were obtained in moderate to good yields (48-76%). When substituent R represented a larger group, such as phenyl in 10, the products (13a-e) were formed in lower yields (30-73%) (Scheme 1). According to literature data, formation of the cis and trans isomers depends on the order of addition of the reactants [13]. When the acyl chloride is added to the solution of the imine and triethylamine, the cis isomer is the major or the only product. owever, when triethylamine is added to the mixture of the imine and the acyl chloride, the trans isomer is the major or the only stereoisomer [13]. It was found that in our experiments the cis cycloadducts were formed exclusively, independently of the order of addition of reactants. The R and Ar substituents of the -lactame ring formed are in position cis, hence the product was considered as the cis cycloadduct. Trans isomers of the -lactams were not isolated or detected from the crude reaction mixtures. The structure of the new compounds (12a-e and 13a-e) was confirmed by 1 and 13 C MR, IR, as well as mass spectrometry. The assignments were promoted by E, CSY, SQC and MQC spectra. The stereostructure of 12a was evaluated by single crystal X-ray analysis (Fig. 3) A Theoretical Explanation of the Cycloaddition Reaction Stereoselectivity of the -lactam formation in the Staudinger reaction was well studied in the last decades [14, 15]. A number of /13 $ Bentham Science Publishers

189 Synthesis of ew -Carboline Derivatives Fused with -Lactam Rings Current rganic Chemistry, 2013, Vol. 17, o R 3 R 2 R 1 S Me 1 R 4 2a R 1 =, R 2 =, R 3 =Br, R 4 = 2b R 1 =Br, R 2 =, R 3 =, R 4 = 2c R 1 =, R 2 =, R 3 =Br, R 4 =Ac 2d R 1 =, R 2 =, R 3 =Br, R 4 = 2e R 1 =, R 2 =Br, R 3 =, R 4 = 3 4 Fig. (1). Alkaloids and synthetic compounds containing the -carboline skeleton. R 5 S C R 1 S R 2 C 6 7 S R C 8 R 1 R 2 C Fig. (2). Antibiotics containing the -lactam ring. Fig. (3). RTEP plot of 12a. R + Ar Cl 0 C 26 C 20 min. Et 3 C 2 Cl 2 R Ar R = i-pr (9), Ph (10) 11a-e R = i-pr (12a-e), Ph (13a-e) Ar = 4-chlorophenyl (a), 2-nitrophenyl (b), 2,4-dichlorophenyl (c), 4-chloro-2-nitrophenyl (d), 2-naphthyl (e) Scheme 1. Reaction of 1-substituted 3,4-dihydro- -carbolines with aryloxyacetyl chlorides. factors, such as the solvent [15,16], the substituents [17,18], the base [19], and the temperature [20] have influenced the stereochemical outcome. The mechanism of the reaction was formerly studied by Lynch et al., who monitored the reaction with low-temperature FT-IR. It was proved, that in the presence of a tertiary amine, the acid chlorides lost an Cl molecule resulting in the formation of ketenes. The unstable cumulene formed acted as a reactive species [21]. Lecea et al. performed, among others, MP2/6-31G* calculations considering dichloromethane as the solvent [18]. They suggested a two-step reaction sequence, where the first step is the addition of the nitrogen of imine 15 to the carbon atom of ketene 14, to give a zwitterionic intermediate. Then the cyclization of this intermediate results in the formation of the cis -lactam product

190 1896 Current rganic Chemistry, 2013, Vol. 17, o. 17 Milen et al. C Scheme 2. The possible formation of lactams with the [2+2] and [2+4] cycloaddition protocols. Route I Ph Cl Ar Ph Ar Cl Ph Cl Ar Et 3 Ph Et 3 Ar TS TS19 Route II Et 3 -Et 3 Cl Ar Et 3 -Et 3 -Cl C Ar Ph 10TS19 Ph Ar 19 Ph Ar 11TS20 Ph Ar Ph Ar Ph Ar 13 19TS13 19' Scheme 3. The suggested mechanism for the reaction of 1-substituted-3,4-dihydro- -carbolines with aryloxyacetyl chlorides. (16). The formation of the trans structure was not substantiated. Due to the conjugated double bond in 15, the formation of a six-membered ring product (17) was also found to be favourable (Scheme 2). Both compounds 16 and 17 were isolated from the reaction mixture. We performed B3LYP/6-31G(d,p) calculations taking into account the solvent effect of dichloromethane. Two reaction paths were evaluated for the reaction of -carboline 10 and acid chloride 11. The first possibility is that the acid chloride (11) acylates the nitrogen atom of the -carboline (10) followed by a deprotonation by triethylamine and finally by a ring closure (Route I). In the second variation, the formerly mentioned two-step path was investigated, where an active ketene (20) is the acylating agent (Route II) Route I. Acylation Reaction by the Acyl Chloride In the fist step, a substitution reaction takes place between the acid chloride (11) and the -carboline (10) via a transition state (10TS18) with an energy of kj/mol (depending on the substituents), forming intermediate 18. This step is followed by a deprotonation involving 18TS19 and an enthalpy of activation of kj/mol. The cyclization is promoted by the positively charged carbon atom of the carboline skeleton of 19 and the negatively charged carbon of the aryloxyacyl moiety via 19TS13 with an energy of 7-18 kj/mol (Scheme 3). Intermediate 19 may also be stabilized by the loss of ketene (20) in an equilibrium. This explains why Lynch et al. could observe the ketene signal by FT-IR spectroscopy Route II. Acylation Reaction by the in Situ Formed Ketene In the first step of Route II, the acid chloride (11) reacts with triethylamine forming ketene (20) as an unstable reagent via a transition state (11TS20) involving an enthalpy of activation of kj/mol. The reactive cumulene (20) acylates the carboline nitrogen and after the rearrangement of the charges intermediate 19 is formed. Then the same cyclization may take place shown above (Scheme 3). We also mapped the 3D potential energy surfaces (PES) of the reaction (Fig. 4). The diagram is shown in (Fig. 4) together with its 2D projection. It can be seen on the PES that the acylation by the ketene (20) needs only a transition state with an energy of 3 kj/mol (10TS19), that is in accord with the high reactivity of the ketene. In overall, the following conclusion may be drawn on the reaction of -carboline 10 and acid chlorides 11. In the case of Route I,

191 Synthesis of ew -Carboline Derivatives Fused with -Lactam Rings Current rganic Chemistry, 2013, Vol. 17, o Fig. (4). Potential energy surface (PES) for the transformation via 10TS19, 19, 19TS13. Fig. (5). Enthalpy diagram for the transformation of Route I: black, Route II: grey. where the acid chloride (11) acylates the nitrogen atom of the carboline derivative (10), the energy requirement is with kj/mol lower, than the formation of the appropriate ketene (Route II). The formation of 20 needs an energy investment of kj/mol (11TS20), while the activation energy for the direct acylation (10TS18) is only 60 kj/mol. owever, in the subsequent reaction of 10 with the ketene, the acylation takes place almost without an energy barrier (~3 kj/mol, 10TS19) (Fig. 5) A Theoretical Explanation of the Cis-selectivity of the Staudinger Reaction Examined Furthermore, the reason for the cis-selectivity of the cycloaddition was also studied by quantum chemical calculations (Scheme 4). Product 13/cis is expected from intermediate 19 via 19TS13/cis. If key intermediate 19 had trans geometry, the lone pair of the oxygen atom would coordinate faster the positively charged carbon atom of the carboline, than the negatively charged carbon atom in the neighbourhood. This cyclization step would result in zwitterionic dead-end structure 22, which is not stable as a consequence of the three-coordinated and positively charged oxygen atom in the five-membered ring formed. The energy profile of the two cyclization routes is in accord with the previous conclusion and it can be concluded that the trans intermediate (19/trans) is thermodynamically more stable than 19/cis (Fig. 6). In spite of the fact that the trans transition state seems also favourable at a C-C bond length of ~2.35 Å, the cyclization is prevented by the above mentioned coordination of the oxygen atom. Therefore, the energy content is increasing further. owever, species 22 is not stable and due to the reversible pathway, it may be converted to the cis form of 19. In the dead-end

192 1898 Current rganic Chemistry, 2013, Vol. 17, o. 17 Milen et al. Ph Ar Ph Ar Ph Ar Ph Ar 19/cis 19TS13/cis 13/cis Ph Ar Ph Ar Ph Ar * Ph Ar 19/trans 19TS22 22 *sp3 carbon 13/trans Ph Ar Scheme 4. The explanation for the cis stereospecificity of the Staudinger reaction examined. Fig. (6). Energy profile of the cyclization of species 19. structure 22, the C-1 carbon atom exists in an sp 3 hybridization, therefore it is less sensitive toward the attack of the carbon anion. In case of the cis route, product 13 is formed without a restraint after the 19TS13/cis transition state. In earlier papers [22], only the steric effect alone was considered to influence the stereoselectivity. owever, according to our calculations we now assume that not the steric effect is the only parameter which controls the reaction, but the electronic effect of the neighbouring oxygen atom is also a significant factor. The extension of the coordination/neighbouring effect hypothesis to other heteroatoms is studied further and will be published elsewhere. 3. CCLUSI In summary, novel fused -lactams (12a-e, 13a-e) were synthesized by the reaction of 1-substituted-3,4-dihydro- -carbolines (9 and 10) with aryloxyacetyl chlorides (11a-e). According to high level quantum chemical calculations, in the cases studied, the acylation by the acyl chlorides is more favourable energetically, than the acylation by in situ generated ketene. The cis selectivity of this reaction was also investigated. The reason for the stereospecificity of these reactions is the neighbouring group effect of the oxygen atom. 4. EXPERIMETAL SECTI 4.1. General All melting points were measured with a Kofler-Boëtius micro apparatus and were not corrected. 1 and 13 C MR spectra were recorded with a Varian Unity Inova 500 spectrometer (500 and 125 Mz for 1 and 13 C MR spectra, respectively) or with a Bruker Avance III spectrometer (400 and 100 Mz for 1 and 13 C MR

193 Synthesis of ew -Carboline Derivatives Fused with -Lactam Rings Current rganic Chemistry, 2013, Vol. 17, o spectra, respectively). Deuterated dimethyl sulfoxide ([D 6 ]DMS) or CDCl 3 was used as the solvent, and tetramethylsilane was used as the internal standard. Chemical shifts ( ) and coupling constants (J) are given in ppm and in z, respectively. The FT-IR spectra were recorded with a Bruker Vector 22 spectrometer, using KBr pellets or neat. Single crystal X-ray measurements were measured on a Rigaku R-Axis Spider instrument. Mass spectra were recorded on a Waters Micromass Q-TF Premier spectrometer coupled to a Waters Acquity UPLC system consisiting of a Binary Solvent Manager, Sample Manager, Column Manager and a PDA Detector. Chromatographic column was a Waters Acquity BE C18 column with dimensions of mm. Eluent A was 5% acetonitrile in 0.01M ammonium acetate, eluent B was acetonitrile. 9.3 min gradient elution was used: initial: 10% B, 8 min: 90% B. Accurate mass measurements were locked internally against the peak at m/z = of Leucine enkephaline. The reactions were followed by analytical thin layer chromatography on silica gel 60 PF 254. Analytical samples of new compounds were obtained by recrystallization from the solvents given below. 3,4-Dihydro- -carbolines (9, 10) were obtained in a simple procedure from -acyl-tryptamine with phosphorus oxychloride [23]. Aryloxyacetyl chlorides (11a-e) were synthesized from the appropriate aryloxyacetic acids according to the literature procedure [24]. All computations were carried out with the Gaussian03 program package (G03) [25], using convergence criteria of , , and , for the gradients of the root mean square (RMS) Force, Maximum Force, RMS displacement and maximum displacement vectors, respectively. Computations were carried out at B3LYP/6-31G(d,p) level of theory [26]. As it was shown earlier [26], C 2 Cl 2 does not require consideration of the solvent effect during the modelling process. The method and basis sets were chosen for their reliability in agreement with the studies established earlier [27, 28]. The vibrational frequencies were computed at the same levels of theory, as used for geometry optimization, in order to properly confirm all structures as residing at minima on their potential energy hypersurfaces (PESs). Thermodynamic functions U,, G and S were computed at K, using the quantum chemical, rather than the conventional, thermodynamic reference state. The PES was mapped at F/3-21G level of theory. General Method for the Preparation of Products 12a-e and 13a-e To a stirred solution of the appropriate 3,4-dihydro- -carboline derivative (0.94 mmol) [0.20 g of 1-isopropyl-3,4-dihydro- carboline (9), 0.32 g of 1-phenyl-3,4-dihydro- -carboline (10)] and triethylamine (0.26 ml, 1.88 mmol) in dichloromethane (20 ml) was added a solution of aryloxyacetyl chloride (1.88 mmol) [0.39 g of (4-chlorophenoxy)-acetyl chloride (11a), 0.41 g of (2-nitrophenoxy)-acetyl chloride (11b), 0.45 g of (2,4-dichlorophenoxy)- acetyl chloride (11c), 0.47 g of (4-chloro-2-nitrophenoxy)-acetyl chloride (11d), 0.41 g of (naphtalen-2-yloxy)-acetyl chloride (11e)] in dichloromethane (5 ml) at 0 C. The solution was stirred at 26 C until the starting material disappeared (20 min.). The reaction mixture was washed with water (2 10 ml). The organic layer was dried (MgS 4 ) and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatograpy using silica gel (PF 254 ) and dichloromethane as the eluent. 1-(4-chlorophenoxy)-10b-(1-methylethyl)-4,5,10,10btetrahydroazeto[1,2 :1,2]pyrido[3,4-b]indol-2(1)-one (12a) Yield 0.17g (48%); white crystals; mp C (Et); 13 C MR (125 Mz, CDCl 3 ): (C=), (=C-), (C=), (C=), (C=), (CCl=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), 86.1 (C-), 65.4 (C), 37.0 (C 2 ), 32.7 (C), 20.6 (C 2 ), 19.4 (C 3 ), 18.3 (C 3 ); 1 MR (500 Mz, CDCl 3 ): 8.02 (b, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 3), (m, 1), (m, 2), 5.01 (s, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1), 2.61 (hp, J = 6.9, 1), 1.18 (d, J = 6.9, 3), 1.12 (d, J = 6.6, 3); IR (KBr): = 3373, 1738, 1491, 1244 cm 1 ; [M+] + found = , C Cl 2 2 requires CCDC contains the supplementary crystallographic data for this paper. These data can be obtained free of charge from The Cambridge Crystallographic Data Centre via 10b-(1-methylethyl)-1-(2-nitrophenoxy)-4,5,10,10btetrahydroazeto[1,2 :1,2]pyrido[3,4-b]indol-2(1)-one (12b) Yield 0.26g (72%); yellow oil; 13 C MR (125 Mz, CDCl 3 ): (C=), (=C-), (=C- 2 ), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), 87.2 (C-), 65.2 (C), 37.1 (C 2 ), 32.5 (C), 20.5 (C 2 ), 19.5 (C 3 ), 18.3 (C 3 ); 1 MR (500 Mz, CDCl 3 ): 8.21 (bs, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 2), (m, 1), (m, 1), (m, 2), 5.06 (s, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1), 2.75 (sp, J = 6.8, 1), 1.20 (d, J = 7.0, 3), 1.15 (d, J = 6.8, 3); IR (film): = 3343, 1746, 1605, 1525, 1345, 1249, 742 cm 1 ; [M+] + found = , C requires (2,4-chlorophenoxy)-10b-(1-methylethyl)-4,5,10,10btetrahydroazeto[1,2 :1,2]pyrido[3,4-b]indol-2(1)-one (12c) Yield 0.21g (54%); yellow crystals; mp C (Me); 13 C MR (125 Mz, CDCl 3 ): (C=), (=C-), (C=), (C=), (C=), (C=), (CCl=), (C=), (CCl=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), 86.5 (C-), 65.1 (C), 37.0 (C 2 ), 33.0 (C), 20.5 (C 2 ), 19.4 (C 3 ), 18.3 (C 3 ); 1 MR (500 Mz, CDCl 3 ): 8.02 (b, 1), (m, 1), (m, 1), 7.36 (d, J = 2.4, 1), 7.31 (d, J= 8.8, 1), (m, 1), (m, 1), 7.15 (dd, J 1 = 2.6, J 2 = 8.8, 1), 5.00 (s, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1), 2.77 (sp, J = 6.8, 1), 1.31 (d, J = 7.0, 3), 1.15 (d, J = 6.7, 3); IR (KBr): = 3394, 1740, 1484, 1249, 743 cm 1 ; [M+] + found = , C Cl requires (4-chloro-2-nitrophenoxy)-10b-(1-methylethyl)-4,5,10,10btetrahydroazeto[1,2 :1,2]pyrido[3,4-b]indol-2(1)-one (12d) Yield 0.26g (65%); white crystals; mp C (C 3 C); 13 C MR (100 Mz, [D 6 ]DMS): (C=), (=C-), (=C- 2 ), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (CCl=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), 85.6 (C-), 64.9 (C), 36.7 (C 2 ), 31.7 (C), 20.1 (C 2 ), 19.5 (C 3 ), 18.2 (C 3 ); 1 MR (400 Mz, [D 6 ]DMS): (bs, 1), 8.10 (d, J = 2.6, 1), 7.75 (dd, J 1 = 2.6, J 2 = 9.1, 1), 7.60 (d, J = 9.2, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1), (m,

194 1900 Current rganic Chemistry, 2013, Vol. 17, o. 17 Milen et al. 1), 5.63 (s, 1), (m, 1), (m,1), (m, 2), (m, 1), 1.07 (d, J = 6.6, 3), 0.98 (d, J = 7.0, 3); IR (KBr): = 3370, 1742, 1536, 1342, 1289, 758 cm 1 ; [M+] + found = , C requires b-(1-methylethyl)-1-(naphtalen-2-yloxy)-4,5,10,10btetrahydroazeto[1,2 :1,2]pyrido[3,4-b]indol-2(1)-one (12e) Yield 0.28g (76%); white crystals; mp C (C 3 C); 13 C MR (100 Mz, CDCl 3 ): (C=), (=C-), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), 85.9 (C-), 65.7 (C), 37.1 (C 2 ), 32.6 (C), 20.7 (C 2 ), 19.5 (C 3 ), 18.4 (C 3 ); 1 MR (400 Mz, CDCl 3 ): 8.06 (bs, 1), 7.76 (d, J = 8.7, 1), 7.76 (m, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1), 7.39 (d, J = 2.4, 1), (m, 1), (m, 1), 7.25 (dd, J 1 = 2.5, J 2 = 8.9, 1), (m, 1), (m, 1), 5.24 (s, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1), 2.62 (sp, J = 6.9, 1), 1.26 (d, 3), 1.23 (d, 3); IR (K- Br): = 3320, 1744, 1630, 1466, 1253, 1218, 748 cm 1 ; [M+] + found = , C requires (4-chlorophenoxy)-10b-phenyl-4,5,10,10btetrahydroazeto[1,2 :1,2]pyrido[3,4-b]indol-2(1)-one (13a) Yield 0.28g (73%); white crystals; mp C (Et); 13 C MR (100 Mz, [D 6 ]DMS): (C=), (=C-), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (CCl=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), 86.8 (C-), 64.4 (C), 35.9 (C 2 ), 20.3 (C 2 ); 1 MR (400 Mz, [D 6 ]DMS): (bs, 1), (m, 2), 7.46 (m, 1), 7.43 (m, 1), 7.40 (m, 2), 7.33 (m, 1), (m, 2), (m, 1), (m, 1), (m, 2), 5.69 (s, 1), (m, 1), 3.33 (s, 1), (m, 1), (m, 1); IR (KBr): = 3293, 1743, 1486, 1235 cm 1 ; [M+] + found = , C Cl 2 2 requires (2-nitrophenoxy)-10b-phenyl-4,5,10,10btetrahydroazeto[1,2 :1,2]pyrido[3,4-b]indol-2(1)-one (13b) Yield 0.12g (30%); white crystals; mp C (C 3 C); 13 C MR (125 Mz, [D 6 ]DMS): (C=), (=C-), (=C- 2 ), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), 86.5 (C-), 63.9 (C), 35.9 (C 2 ), 20.2 (C 2 ); 1 MR (500 Mz, [D 6 ]DMS): (bs, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 2), (m, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 2), (m, 1), ,14 (m, 2), (m, 1), 5.95 (s, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1); IR (KBr): = 3359, 1739, 1526, 1352, 1249, 736 cm 1 ; [M+] + found = , C requires (2,4-chlorophenoxy)-10b-phenyl-4,5,10,10btetrahydroazeto[1,2 :1,2]pyrido[3,4-b]indol-2(1)-one (13c) Yield 0.18g (42%); yellow crystals; mp C; 13 C MR (125 Mz, CDCl 3 ): (C=), (=C-), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (CCl=), (C=), (C=), (C=), (C- Cl=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), 87.7 (C-), 64.0 (C), 36.5 (C 2 ), 20.9 (C 2 ); 1 MR (500 Mz, CDCl 3 ): 8.18 (b, 1), (m, 2), (m, 1), (m, 2), 7.37 (m, 1), 7.36 (m, 1), 7.28 (d, J = 2.6, 1), (m, 1), 7.22 (d, J= 8.8, 1), 7.15 (m, 1), 7.13 (dd, J 1 = 2.6, J 2 = 8.8, 1), 5.28 (s, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1); IR (KBr): = 3357, 1739, 1474, 1244, 746 cm 1 ; [M+] + found = , C Cl requires (4-chloro-2-nitrophenoxy)-10b-phenyl-4,5,10,10btetrahydroazeto[1,2 :1,2]pyrido[3,4-b]indol-2(1)-one (13d) Yield 0.18g (41%); white crystals; mp C (decomp., C 3 C); 13 C MR (100 Mz, [D 6 ]DMS): (C=), (=C-), (=C- 2 ), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (CCl=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), 86.6 (C-), 63.9 (C), 35.9 (C 2 ), 20.2 (C 2 ); 1 MR (400 Mz, [D 6 ]DMS): (bs, 1), 7.96 (d, J = 2.6, 1), 7.73 (dd, J 1 = 2.6, J 2 = 9.1, 1), 7.62 (d, J = 9.4, 1), (m, 2), (m, 1), (m, 1), (m, 3), (m, 1), (m, 1), 6.02 (s, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1); IR (KBr): = 3299, 1738, 1529, 1342, 1264 cm 1 ; [M+] + found = , C requires (naphtalen-2-yloxy)-10b-phenyl-4,5,10,10btetrahydroazeto[1,2 :1,2]pyrido[3,4-b]indol-2(1)-one (13e) Yield 0.12g (31%); white crystals; mp C (C 3 C); 13 C MR (100 Mz, [D 6 ]DMS): (C=), (=C-), (two signs: , ) (2 C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (C=), (two signs: , ) (2 C=), (C=), (C=), (C=), 86.8 (C-), 64.5 (C), 36.0 (C 2 ), 20.4 (C 2 ); 1 MR (500 Mz, [D 6 ]DMS): (bs, 1), (m, 3), (m, 2), (m, 8), (m, 1), (m, 2), 5.84 (s, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1); IR (KBr): = 3283, 1749, 1251, 1216, 1181 cm 1 ; [M+] + found = , C requires CFLICT F ITEREST The authors confirm that this article content has no conflicts of interest. ACKWLEDGEMETS Declared none. REFERECES [1] (a) Love, B.E. Synthesis of -carbolines. A review. rg. Prep. Proc. Int., 1996, 28, 1-64, and references cited therein. (b) Rosillo, M.; González- Gómez, A.; Domínguez, G.; Pérez-Castells, J. Chemistry of biologically active -carbolines. Targets in eterocyclic Systems-Chemistry and Properties, 2008, 12, , and references cited therein. (c) Kennedy, J.P.; Breininger, M.L.; Lindsley, C.W. Total synthesis of Eudistomins Y1- Y6. Tetrahedron Lett., 2009, 50, (d) Zhidkov, M.E.; Baranova,.V.; Kravchenko,.S.; Dubovitskii, S.V. A new method for the synthesis of the marine alkaloid fascaplysin. Tetrahedron Lett., 2010, 51, (e) Panarese, J.D.; Waters, S.P. Room-temperature aromatization of tetrahydro- -carbolines by 2-iodoxybenzoic acid: utility in a total synthesis of Eudistomin U. rg. Lett., 2010, 12, (f) Finlayson, R.; Brackovic,

195 Synthesis of ew -Carboline Derivatives Fused with -Lactam Rings Current rganic Chemistry, 2013, Vol. 17, o A.; Simon-Levert, A.; Banaigs, B.; Toole, R.F.; Miller, C..; Copp, B.R. Estabilishment of the absolute configuration of the bioactive marine alkaloid Eudistomin X by stereospecific synthesis. Tetrahedron Lett., 2011, 52, (g) Li, S.-F.; Di, Y.-T.; e,.-p.; Zhang, Y.; Wang, Y.-.; Yin, J.-L.; Tan, C.-J.; Li, S.-L.; ao, X.-J. Trigonoines A and B, two novel alkaloids from the leaves of Trigonostemon lii. Tetrahedron Lett., 2011, 52, (h) icolaou, K.C.; Kiappes, J.L.; Tian, W.; Gondi, V.B.; Becker, J. Synthesis of the carboline disaccharide domain of Shishijimicin A. rg. Lett., 2011, 13, [2] (a) aynes,.f.; elson, E.R.; Price, J.R. Alkaloids of the Australian Rutaceae: Pantaceras australis. I. Isolation of the alkaloids and identification of 6-canthinone. Aust. J. Sci. Res., Ser. A, 1952, 5, (b) Bartlett, M.F.; Taylor, W.I. The alkaloids of unteria eburnean. I. The structure of eburnamine, isoburnamine, eburnamenine, and eburnamonine, and a synthesis of dl-eburnamonine. J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, (c) Kump, J.; Seibl, C.; Schmid,. Pleiocarpa alkaloids. IV. The structure of tuboflavine. elv. Chim. Acta, 1963, 46, (d) Rosenkranz,.J.; Schmid,. Alkaloids. CXXVI. Synthesis of iso-, noriso-, and diethyltuboflavine. elv. Chim. Acta, 1968, 51, (e) Pinar, M.; esse, M.; ans, S. Alkaloids Isolation of additional alkaloids of Pleiocarba talbotti. elv. Chim. Acta, 1973, 56, (f) hmoto, T.; Koike, K. Studies the constituents of Ailanthus altissima Swingle. III. The alkaloid constituents. Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, (g) Li,.-Y.; Koike, K.; hmoto, T. ew alkaloids, picrasidines W, X and Y, from Picrasma quassioides and x-ray crystallographic analysis of picrasidine Q. Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, (h) Ma, Z.-Z.; ano, Y.; omura, T.; Chen, Y.-J. Alkaloids and phenylpropanoids from Peganum nigellastrum. Phytochemistry, 2000, 53, [3] (a) Arisawa, M., Kinghorn, A.D.; Cordell, G.A.; Farnsworth,.R. Plant anticancer agents. XXIV. Alkaloid constituents of Simaba multiflora. J. at. Prod., 1983, 46, (b) Anderson, L.A.; arris, A.; Phillipson, J.D. Production of cytotoxic canthin-6-one alkaloids by Ailanthus altissima plant cell cultures. J. at. Prod., 1983, 46, (c) Guzman, F.; Cain M.; Larscheid, P.; agen, T.; Cook, J.M.; Schweri M.; Skolnick, P.; Paul, S.M. Biomimetic approach to Potential benzodiazepine receptor agonists and antagonists. J. Med. Chem., 1984, 27, (d) Zapesochnaya, G.G.; Pervykh, L..; Kurkin, V.A. Investigation of the herb Aerva lanata. III. Alkaloids. Khim. Prirod. Soed., 1991, 3, (e) Vetrichelvan, T.; Jegadeesan, M. Anti-diabetic activity of alcoholic extract of Aerva lanata (L.) Juss. Ex Schultes in rats. J. Ethnopharmacol., 2002, 80, (f) Kuo, P.- C.; Shi, L.-S.; Damu, A.G.; Su, C.-R.; uang, C.-.; Ke, C.-.; Wu, J.-B.; Lin, A.-J.; Bastow, K.F.; Lee, K.-.; Wu, T.-S. Cytotoxic and antimalarial carboline alkaloids from the roots of Eurycoma longifolia. J. at. Prod., 2003, 66, (g) sieh, P.-W.; Chang, F.-R.; Lee, K.-.; wang, T.- L.; Chang, S.-M.; Wu, Y.-C. A new anti-iv alkaloid, drymaritin, and a new C-glycoside flavonoid, diandraflavone, from Drymaria diandra. J. at. Prod., 2004, 67, (h) Murakami, C.; Fukamiya,.; Tamura, S.; kano, M.; Bastow, K.F.; Tokuda,.; Mukainaka, T.; ishinob,.; Lee, K.-. Multidrug-resisitant cancer cell susceptibility to cytotoxic quassinoids, and cancer chemopreventive effects of quassinoids and canthin alkaloids. Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, (i) Rivero-Cruz, J.F.; Lezutekong, R.; Lobo-Echeverri, T.; Ito, A.; Mi, Q.W.; Chai,.B.; Soejarto, D.D.; Cordell, G.A.; Pezzuto, J.M.; Swanson, S.M.; More, I.; Kinghorn, A.D. Cytotoxic constituents of the twigs of Simarouba glauca collected from a plot in Southern Florida. Phytother. Res., 2005, 19, (j) De Feo, V.; De Martino, L.; Santoro, A.; Leone, A.; Pizza, C.; Franceschelli, S.; Pascale, M. Antiproliferative effects of tree-of-heaven (Alianthus altissima ewingle). Phytoter Res., 2005, 19, (k) Soriano-Agatón, F.; Lagoutte, D.; Poupon, E.; Roblot, F.; Fournet, A.; Gantier, J.-C.; ocquemiller, R. Extraction, hemisynthesis, and synthesis of canthin-6-one analogues. Evaluation of their antifungal activities. J. at. Prod., 2005, 68, , and references cited therein. [4] (a) Rinehart, K.L.; Kobayashi, J.; arbour, G.C.; ughes, R.G.; Mizsak, S.A.; Scahill, T.A. Eudistomins C, E, K, and L, potent antiviral compounds containing a novel oxathiazepine ring from the Caribbean tunicate Eudistoma olivaceum. J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, (b) Rinehart, K.L.; Kobayashi, J.; arbour, G.C.; Gilmore, J.; Mascal, M.; olt, T.G.; Shield, L.S.; Lafargue, F. Eudistomines A-Q, -carbolines from the antiviral Caribbean tunicate Eudistoma olivaceum. J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, (c) Lake, R.J.; Blunt, J.W.; Munro, M..G. Eudistomins from the ew Zealand ascidian Ritterella sigillinoides. Aust. J. Chem., 1989, 42, (d) Adesanya, S.A.; Chbani, M.; Pa s M.; Debitus, C. Brominated carbolines from the marine tunicate Eudistoma album. J. at. Prod., 1992, 55, (e) Mculty, J.; Still, I.W.J. Synthetic approaches to the Eudistomin marine alkaloids. Curr. rg. Chem., 2000, 4, [5] Kam, T.S.; Sim, K.M. Alkaloids from Kopsia griffithii. Phytochemistry, 1998, 47, [6] Meyers, M.J.; Trujillo, J.I.; Vernier, W.F.; Anderson, D.R.; Reitz, D.B.; Buchler, I.P.; egde, S.G.; Mahoney, M.W.; Wu, K.K. Preparation of betacarboline and analogues thereof for use as mitogen activated protein kinaseactivated protein kinase-2 inhibitors. W Patent , 2005; Chem. Abstr., 2005, 142, [7] (a) Daugan, A.; Grondin, P.; Ruault, C.; de Gouville, A.-C.M.; Coste,.; Kirilovsky, J.; yafil, F.; Labaudiniere, R. The discovery of tadalafil: a novel and highly selective PDE5 inhibitor. 1:5,6,11,11a-tetrahydro-1imidazo[1,5 :1,6]indole-1,3(2)-dione analogues. J. Med. Chem., 2003, 46, (b) Daugan, A.; Grondin, P.; Ruault, C.; de Gouville, A.-C. M.; Coste,.; Linget, J.M.; Kirilovsky, J.; yafil, F.; Labaudiniere, R. The discovery of tadalafil: a novel and highly selective PDE5 inhibitor. 2:2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1,2 :1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione analogues. J. Med. Chem., 2003, 46, (c) Zhang, Y.; e, Q.; Ding,.; Wu, X.; Xie, Y. Improved synthesis of tadalafil. rg. Prep. Proc. Int., 2005, 37, [8] (a) Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Simig, G.; Keglevich, G. Reaction of 3,4-dihydro- -carbolines with 4-fluorophenyl-nitril oxide. Lett. rg. Chem. 2010, 7, (b) Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Mucsi, Z.; Dancsó, A.; Körtvélyesi, T.; Keglevich, G. ew alkaloid derivatives by the reaction of 3,4-dihydro- -carbolines with 1,3-dipoles; synthesis and a theoretical study. Curr. rg. Chem., 2011, 15, [9] (a) Staudinger, M. Ketenes. 1. Diphenylketene. Justus Liebigs Ann. Chem., 1907, 356, (b) Taggi, A.E.; afez, A.M.; Wack,.; Young, B.; Ferraris, D.; Lectka, T. The development of the first catalyzed reaction of ketenes and imines: catalytic, asymmetric synthesis of -lactams. J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, (c) odous, B.L.; Fu, G.C. Enantioselective Staudinger synthesis of -lactams catalyzed by a planar-chiral nucleophile. J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, (d) France, S.; Guerin, D.J.; Miller, S.J.; Lectka, T. ucleophilic chiral amines as catalysts in asymmetric synthesis. Chem. Rev., 2003, 103, [10] (a) Dürkheimer, W.; Blumbach, J.; Lattrell, R.; Scheunemann, K.. ew developments in -lactam antibiotics. Angew. Chem., 1985, 97, (b) elschlaeger, P.; Ai,.; DuPrez, K.T.; Welsh, W.J.; Toney, J.. Evolving carbapenemases: can medical chemists advance one step ahead of the coming storm? J. Med. Chem., 2010, 53, [11] (a) Palomo, C.; Aizpurua, J.M.; Ganboa, I.; iarbide, M. Asymmetric synthesis of -lactams by Staudinger ketene-imine cycloaddition reaction. Eur. J. rg. Chem., 1999, (b) Van Brabandt, W.; Vanwalleghem, M.; D hooghe, M.; De Kimpe,. Asymmetric synthesis of 1-(2- and 3- haloalkyl)azetidin-2-ones as precursors for novel piperazine, morpholine, and 1,4-diazepane annulated -lactams. J. rg. Chem., 2006, 71, (c) Fodor, L.; Csomós, P.; Csámpai, A.; Sohár, P. Staudinger and retro- Staudinger reaction. The dichloro -lactam moiety as a useful handle for the synthesis of 4-aryl-2-1,3-benzothiazine 1,1-dioxides. Tetrahedron Lett., 2010, 51, (d) Mehta, P. D.; Sengar,. P. S.; Pathak, A. K. 2- Azetidinone-a new profile of various pharmacological activities. Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, (e) Jiang, J.-A.; Zhai, J.-J.; Yu, X.-.; Teng, X.; Ji, Y.-F. A practical synthesis of cefcapene pivoxil. Synthesis, 2012, [12] (a) The rganic Chemistry of -Lactams; Georg, G.I. Ed.; VC Publishers: ew York, (b) Fülöp, F. The chemistry of 2-aminocycloalkanecarboxylic acids. Chem. Rev., 2001, 101, (c) Fülöp F.; Martinek, T.A.; Tóth, G.K. Application of alicyclic -amino acids in peptide chemistry. Chem. Soc. Rev., 2006, 35, [13] (a) Wells, J..; Lee, R.E. Synthesis of 2-azetidinones. J. rg. Chem., 1969, 34, (b) elson, D.A. Synthesis of cis- and trans-3- chloroazetidinones. II. Direct acylation of imines. J. rg. Chem., 1972, 37, (c) Bose, A.K.; Chang, Y..; Manhas, M.S. -Lactams. XXI. Mechanism of -lactam formation. Tetrahedron Lett., 1972, 40, (d) Arrieta, A.; Lecea, B.; Palomo, C. Reagents and synthetic methods. Part 58. Synthesis of -lactams from acetic acids and imines promoted by Vilsmeier type reagents. J. Chem. Soc., Prkin Trans. 1, 1987, [14] (a) Arrieta, A.; Ugalde, J.M.; Cossío, F.P. Role of the isomerisation pathways in the Staudinger reaction. A theoretical study on the interaction between activated ketenes and imidates. Tetrahedron Lett., 1994, 35, (b) Arrieta, A.; Cossío, F.P.; Lecea, B. ew insights on the origins of the stereocontrol of the Staudinger reaction: [2 + 2] cycloaddition between ketenes and -silylimines. J. rg. Chem., 2000, 65, (c) Venturini, A.; González, J. A CASPT2 and CASSCF approach to the cycloaddition of ketene and imine: a new mechanistic scheme of the Staudinger reaction. J. rg. Chem., 2002, 67, (d) Wang, Y.; Liang, Y.; Jiao, L.; Du, D.-M.; Xu, J. Do reaction conditions affect the stereoselectivity in the Staudinger reaction. J. rg. Chem., 2006, 71, [15] Palomo, C.; Cossiao, F.P.; driozola, J.M.; iarbide, M.; ntoria, J.M. Alkyl(phenylthio)ketenes as synthetic equivalents of monoalkylketenes: a concise general route to 3-alky -lactams as carbapenem building-blocks. Tetrahedron Lett., 1989, 30, [16] Arrieta, A.; Lecea, B.; Cossío, F.P. rigins of the stereodivergent outcome in the Staudinger reaction between acyl chlorides and imines. J. rg. Chem., 1998, 63, [17] López, R.; Sordo, T.L.; Sordo, J.A.; González, J. Torquoelectronic effect in the control of the stereoselectivity of ketene-imine cycloaddition reactions. J. rg. Chem., 1993, 58, [18] Lecea, B.; Arrastia, I.; Arrieta, A.; Roa, G.; Lopez, X.; Arriortua, M.I.; Ugalde, J.M.; Cossío, F.P. Solvent and substituent effects in the periselectivity of the Staudinger reaction between ketenes and, unsaturated imines. A theoretical and experimaental study. J. rg. Chem., 1996, 61, [19] Browne, M.; Burnett, D.A.; Caplen, M.A.; Chen, L.Y.; Clader, J.W.; Domalski, M.; Dugar, S.; Pushpavanam, P.; Sher, R.; Vaccaro, W.; Viziano, M.; Zhao,. Trans diastereoselective synthesis of 3-alkyl substituted -

196 1902 Current rganic Chemistry, 2013, Vol. 17, o. 17 Milen et al. lactams via the acyd chloride-imine reaction of nonactivated acid chlorides. Tetrahedron Lett., 1995, 36, [20] Jiao, L.; Liang, Y.; Xu, J.X. rigin of the relative stereoselectivity of the lactam formation in the Staudinger reaction. J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, [21] Lynch, J.E.; Riseman, S.M.; Laswell, W.L.; Tschaen, D.M.; Volante, R.P.; Smith, G.B.; Shinkai, I. Mechanism of an acid chloride-imine reaction by low-temperature FT-IR: -lactam formation occurs exclusively through a ketene intermediate. J. rg. Chem., 1989, 54, [22] Cossío, F.P.; Arrieta, A.; Sierra, M.A. The mechanism of ketene-imine (Staudinger) reaction in its centennial: still an unsolved problem? Acc. Chem. Res., 2008, 41, , and references cited therein. [23] (a) Shankaraiach,.; da Silva, W.A.; Andrade, C.K.Z.; Santos, L.S. Enantioselective total synthesis of (S)-(-)-quinolactacin B. Tetrahedron Lett., 2008, 49, (b) ulinska,.; Taufmann, P.; Frycova,.; Protiva, M. 1-Methyl-, 1-phenyl, and 1-[2-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]-2,3,4,9- tetrahydro-1-pyrido[3,4-b]indole and their 2-substituted derivatives. Synthesis and pharmacological screening. Collect. Czech. Chem. Commun., 1988, 53, [24] Chandramouli; Udupi, R..; Bindu, V.. Synthesis of certain new azetidin- 2-one derivatives and comparative study of their biological activities. riental. J. Chem., 2007, 23, [25] Becke, A.D. Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange. J. Chem. Phys., 1993, 98, [26] Frisch, M.J.; Trucks, G.W.; Schlegel,.B.; Scuseria, G.E.; Robb, M.A.; Cheeseman, J.R.; Montgomery, J.A.; Vreven, Jr. T.; Kudin, K..; Burant, J.C.; Millam, J.M.; Iyengar, S.S.; Tomasi, J.; Barone, V.; Mennucci, B.; Cossi, M.; Scalmani, G.; Rega,.; Petersson, G. A.; akatsuji,.; ada, M.; Ehara, M.; Toyota, K.; Fukuda, R.; asegawa, J.; Ishida, M.; akajima, T.; onda, Y.; Kitao,.; akai,.; Klene, M.; Li, X.; Knox, J.E.; ratchian,.p.; Cross, J.B.; Bakken, V.; Adamo, C.; Jaramillo, J.; Gomperts, R.; Stratman, R.E.; Yazyev,.; Austin, A.J.; Cammi, R.; Pomelli, C.; chterski, J.W.; Ayala, P.Y.; Morokuma, K.; Voth, G.A.; Salvador, P.; Dannenberg, J.J.; Zakrzewski, V.G.; Dapprich, S.; Daniels, A.D.; Strain, M.C.; Farkas,.; Malick, D.K.; Rabuck, A.D.; Raghavachari, K.; Foresman, J.B.; rtiz, J.V.; Cui, Q.; Baboul, A.G.; Clifford, S.; Cioslowski, J.; Stefanov, B.B.; Liu, G.; Liashenko, A.; Piskorz, P.; Komaromi, I.; Martin, R.L.; Fox, D. J.; Keith, T.; Al-Laham, M.A.; Peng, C.Y.; anayakkara, A.; Challacombe, M.; Gill, P. M.W.; Johnson, B.; Chen, W.; Wong, M.W.; Gonzalez, C.; Pople, J. A. Gaussian , Inc., Pittsburgh PA, [27] Mucsi, Z.; Szabó, A.; ermecz, I.; Kucsman, Á.; Csizmadia, I.G. Modeling rate-controlling solvent effects. The pericyclic meisenheimer rearrangement of -propargylmorpholine--oxide. J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, [28] Mucsi, Z.; Körtvélyesi, T.; Viskolcz, B.; Csizmadia, I.G.; ovák, T.; Keglevich, G. Can four-membered heterophosphete structures exist? The contribution of phosphorus d orbitals antiaromticity. Eur. J. rg. Chem., 2007,

197 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Függelék, mellékletek ATDIK KÖZLEMÉY

198 eteroatom Chemistry Volume 24, umber 2, 2013 Synthesis of ew Thienopyridine Derivatives by a Reaction of 4-(Methylsulfanyl)-6,7- dihydrothieno[3,2-c]pyridine with Amino Acids Mátyás Milen, 1,2 Péter Ábrányi-Balogh, 1 András Dancsó, 2 László Drahos, 3 and György Keglevich 1 1 Department of rganic Chemistry and Technology, Budapest University of Technology and Economics, Budapest, ungary 2 EGIS Pharmaceuticals PLC, Division for Chemical Research, Budapest, P..B. 100, ungary 3 ungarian Academy of Sciences, Chemical Research Center, Budapest, ungary Received 17 September 2012; revised 3 December 2012 ABSTRACT: ew thienopyridine derivatives were synthesized by the reaction of 4-(methylsulfanyl)-6,7- dihydrothieno[3,2-c]pyridine (5) with amino acids. The use of β-amino acids led to thienopyridopyrimidone derivatives (9a g). Using α-amino acids, such as glycine and racemic alanine under the same reaction conditions, compounds with two thienopyridine units were obtained. The structure of the novel compounds was confirmed by IR, 13 C, and 1 MR spectroscopy, as well as mass spectrometry, along with single crystal X-ray analysis. C 2013 Wiley Periodicals, Inc. eteroatom Chem 24: , 2013; View this article online at wileyonlinelibrary.com. DI /hc ITRDUCTI The thienopyridine scaffold can be found in a few synthetic compounds having important biological Correspondence to: György Keglevich; gkeglevich@mail.bme.hu. C 2013 Wiley Periodicals, Inc. and pharmacological activities. For example, ticlopidine (1), (S)-clopidogrel (2), and prasugrel (3) are adenosine diphosphate receptor antagonist (see Fig. 1). These compounds block the P2Y 12 receptors and thus inhibit platelet activation and aggregation [1 4]. Antiplatelet agents are useful in the prevention of stroke, myocardial infarction, and thrombosis [5 7]. Ticlopidine (1) and clopidogrel (2) have similar pharmacological activity, but they have different pharmacokinetics; clopidogrel (2) has fewer side effects than ticlopidine (1) [8].(S)-Clopidogrel (Plavix) (2) wastheworld s second highest selling pharmaceutical in the mid-2000s, and the synthesis of this antiplatelet agent has been extensively investigated [9, 10]. In our earlier study, the [3+2] cycloadditions and Staudinger reaction were investigated to synthesize novel fused tricyclic, conformationally constrained thienopyridines [11]. As a continuation of our work, we now describe fused thienopyridine derivatives of other types. The starting material (4) was prepared by a simple procedure from commercially available 4,5,6,7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine in a reaction with elemental sulfur [12]. 124

199 Synthesis of Thienopyridine Derivatives 125 FIGURE 1 Ticlopidine (1), (S)-clopidogrel (2), and prasugrel (3). SCEME 1 The thienopyridine scaffold in synthetic drugs. RESULTS AD DISCUSSI The key intermediate, 4-(methylsulfanyl)-6,7- dihydrothieno[3,2-c]pyridine (5), was obtained in a yield of 91% by S-methylation of the starting material (4) with 1.1 equiv of methyl iodide in acetonitrile/dichloromethane at 26 C for 24 h (Scheme 1). The alkylation was carried out in the presence of Cs 2 C 3 that is in most cases more favorable in the solid liquid phase alkylations than the other alkali carbonates [13]. The Reaction of 4-(Methylsulfanyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine (5) with β-amino Acids (6a g) First, the 4-(methylsulfanyl)-6,7-dihydrothieno[3,2- c]pyridine (5) was treated with β-alanine (6a) in glacial acetic acid at reflux temperature. The triheterocyclic product (9a) was obtained only in a 33% yield after purification by chromatography. The reaction sequence is shown in Scheme 1/(1). In accordance with earlier experiences [14], the alkylthio group in the iminothioether function could be substituted easily by amino compounds. ext, the reaction was investigated under the same conditions, but with more special β- amino acids, such as substituted anthranilic acids (6b g) (Scheme 1 (2)). The reaction of starting material 5 with 4-chloro-, 5-chloro-, 6-chloro-, and 4-fluoroanthranilic acids (6b e) resulted in the formation of the appropriate tetracycles (9b e) in moderate to reasonable yields (42 64%). When the reaction was carried out with 2- amino-5-methoxybenzoic acid (6f) and 2-amino- 5-hydroxybenzoic acid (6g), the fused tetracyclic products 9f and 9g were obtained in a 76% and 82% yield, respectively. o reaction took place with reagents containing less nucleophilic amino groups, such as 2-amino-3,5-dichlorobenzoic acid, 2-amino-4-nitrobenzoic acid, and 4-amino-nicotinic acid. eteroatom Chemistry DI /hc

200 126 Milen et al. FIGURE 2 Perspective view of thienopyridoquinazolone derivative (9f) (the crystal contained 1 mol of water). In the reaction of iminothioethers with β-amino acids or β-amino acid esters, a one-pot cyclocondensation took place after substitution [15]. The structure of products 9a g was proved by IR, 13 C, and 1 MR spectroscopy, as well as mass spectrometry. The new ring system was also justified by single crystal X-ray analysis. A perspective view of compound 9f is shown in Fig. 2. The Reaction of 4-(Methylsulfanyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine (5) with α-amino Acids (6h j) Then, the reaction of 4-(methylsulfanyl)-6,7- dihydrothieno[3,2-c]pyridine (5) was studied with glycine, racemic alanine, and 2-amino-2- methylpropionic acid using glacial acetic acid as the solvent. The condensation reaction of starting material 5 with glycine (6h) afforded (2E)-2-(6,- 7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-4(5)-ylidene)-5,6- dihydroimidazo[1,2-a]thieno[3,2-c]pyridine-3(2)- one 11 in a yield of 77%. Presumably, this reaction takes place via intermediate 10, which contains an active methylene group between the imine and the amide functions (Scheme 2). Gomez-Parra et al. observed the analogous transformation of 1-(ethylsulfanyl)-3,4-dihydroisoquinoline with glycine in boiling aqueous ethanol in the presence of equimolar sodium bicarbonate and prepared isoquinoline analogues of 11 [16]. When racemic alanine (6i) was used instead of glycine, 6,7-dihydro-5-thieno[3,2-c]pyridine-4-one (12) was obtained in a yield of 56% as the main product. Compound 12 is known from the literature [17]. A smaller amount of thienopyridinone (12) was detected by LC-MS in all reactions. As another component, a dimer compound (13) was also observed in the reaction of 5 with alanine. The by-product (13) was obtained in a 24% yield, and it can be formed from intermediate 14 in a radical reaction (Scheme 3). The reaction of starting material 5 and 2-amino- 2-methylpropionic acid (2,2-dimethyl-glycine) gave only 12 as the product in a conversion of 96% after a6hreflux. The structure of the new compounds (11 and 13) was proved by MR spectroscopy and single crystal X-ray analysis. Perspective views of 11 and 13 are shown in Figs. 3 and 4, respectively. It is noted that heterocycle 13 has two stereogenic centers combined with a constitutional symmetry, and actually it is the SR-configuration that is the meso form. In summary, novel fused thienopyridine derivatives (9a g) were synthesized by the reaction of 4-(methylsulfanyl)-6,7-dihydrothieno [3,2-c]pyridine (5) and β-amino acids (6a g). The reaction of compound 5 with glycine (6h) and alanine (6i) under the same conditions afforded products containing two thienopyridine units. These products (11 and 13) may be formed via active intermediates 10 and 14, respectively. EXPERIMETAL General All melting points were measured with a Kofler Boëtius micro apparatus and were not corrected. SCEME 2 eteroatom Chemistry DI /hc

201 Synthesis of Thienopyridine Derivatives 127 SCEME 3 FIGURE 3 Perspective view of dihydroimidazothienopyridone derivative (11). 1 and 13 C MR spectra were recorded with a Varian Unity Inova 500 (500 and 125 Mz for 1 and 13 C MR spectra, respectively; Agilent Technologies Inc., Santa Clara, CA) or with a Bruker Avance III (400 and 100 Mz for 1 and 13 C MR spectra, respectively) spectrometer (Bruker BioSpin Gmb, Rheinstetten, Germany). Deuterated dimethyl sulfoxide ([D 6 ]DMS) or CDCl 3 was used as the solvent, and tetramethylsilane was used as the internal standard. Chemical shifts (δ) and coupling constants (J) are given in ppm and in z, respectively. The FT-IR spectra were recorded with a Bruker Alpha spectrometer using KBr pellets or neat. Single crystal X-ray measurements were carried out on a Rigaku R-Axis Spider instrument (Rigaku Americas, The Woodlands, TX). A sealed copper X-ray tube was used at 1.6 kw, λ = Å. Data collection was made at room temperature; all the calculations and the structure solutions were made by the Rigaku CrystalStructure and CrystalClear softwares. Elemental analyses were performed with a Vario EL FIGURE 4 Perspective view of bisimidazothienopyridone derivative (13) (one of the two conformers). III analyzer. The reactions were followed by analytical thin layer chromatography on silica gel 60 PF 254 and LC-MS chromatography. Analytical samples of new compounds were obtained by recrystallization from the solvents given below. The numbering of the basic ring systems is shown in Fig. 5. Preparation of 4-methylsulfanyl)-6,7- dihydrothieno[3,2-c]pyridine(5) To a solution of 5.4 g (32.0 mmol) 6,7- dihydrothieno[3,2-c]pyridine-4(5)-thione (4) and 12.4 g (38.0 mmol) Cs 2 C 3 in the solvents of 130 ml acetonitrile and 60 ml dichloromethane, 2.2 ml (35.0 mmol, 5.0 g) methyl iodide was added. The reaction mixture was stirred at 26 C for 24 h. After eteroatom Chemistry DI /hc

202 128 Milen et al. by flash-chromatography on silica (PF 254 ) using hexane-dichloromethane as the eluent. The following products were thus prepared. FIGURE 5 umbering of the basic 2,3,6,7-tetrahydro- 4-thieno[3,2 :3,4]pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one (*) and 4,5- dihydro-7-thieno[3,2 :3,4]pyrido[2,1-b]quinazolin-7-one ($) scaffolds. that the inorganic salts were filtered off, and the filtrate was concentrated. Then the residue was taken up in dichloromethane (50 ml) and the mixture was washed with water twice (2 30 ml). Finally, the organic phase was dried (MgS 4 ), filtered, and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by bulb-to-bulb distillation. Yield 5.4 g (91%); light yellow liquid; bp 80 C/0.41 mbar; IR (film): ν = 1581, 1236, 1166, 864 cm 1 ; 1 MR (500 Mz, CDCl 3 ): δ = 7.15 (d, J = 4.9 z, 1), 7.06 (d, J = 5.1 z, 1), 3.85 (t, J = 7.9 z, 2), 2.86 (t, J = 7.7 z, 2), 2.44 (s, 3) {lit [18] τ (CDCl 3 )2.88(1,d,J 5.0 z, 2-), 3.03 (1, d, J 5.0 z, 3-), 6.18 (2, t, J 7.5 z, 6-2 ), 7.20 (2, t, J 7.5 z, 7-2 ), and 7.58 (3, s, Me)}; 13 C MR (125 Mz, CDCl 3 ): δ = (C-4), (C- 3a), (C-7a), (C-2), (C-3), 49.0 (C-6), 22.8 (C-7), 11.7 (S-C 3 ). General Procedure for the Preparation of the Thienopyridine Derivatives The suspension of an equimolar amount of 4-(methylsulfanyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine (5) (0.30 g, 1.6 mmol) and amino acids [0.15 g of β-alanine (6a), 0.28 g of 4-chloroanthranilic acid (6b), 0.28 g of 5-chloroanthranilic acid (6c), 0.28 g of 6-chloroanthranilic acid (6d), 0.25 g of 4-fluoroanthranilic acid (6e), 0.27 g of 2-amino-5-methoxybenzoic acid (6f), 0.25 g of 2- amino-5-hydroxybenzoic acid (6g), 0.12 g of glycine (6h), 0.15 g of racemic alanine (6i), and 0.17 g of 2-amino-2-methylpropionic acid] was refluxed in glacial acetic acid (20 ml) until the starting material disappeared (2 8 h). After cooling, evaporation of the solvent gave a crude product, which was purified 2,3,6,7-Tetrahydro-4-thieno[3,2 :3,4]pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one (9a)*. Yield 0.11 g (33%); white crystals; mp C (Et); IR (KBr): ν = 1686, 1645, 1416, 1380, 1320, 692 cm 1 ; 1 MR (500 Mz, CDCl 3 ): δ = 7.44 (d, J = 5.3 z, 1), 7.14 (d, J = 5.3 z, 1), 4.18 (t, J = 6.1 z, 2), 3.75 (t, J = 7.3 z, 2), 3.01 (t, J = 6.1 z, 2), 2.56 (t, J = 7.3 z, 2); 13 C MR (125 Mz, CDCl 3 ): δ = (C-4), (C-10b), (C-10a), (C-7a), (C-9), (C-10), 43.0 (C-2), 39.3 (C-6), 30.6 (C-3), 24.2 (C-7); C S (206.27): calcd: C, 58.23;, 4.89;, 13.58, S, 15.54; found: C, 57.90;, 4.83;, 13.48; S, RMS calcd. for C [M + ] ; found Chloro-4,5-dihydro-7-thieno[3,2 :3,4]pyrido [2,1-b]quinazole-7-one (9b) $. Yield 0.30 g (64%); white crystals; mp C(C 3 C); IR (KBr): ν = 1671, 1590, 1416, 1314, 690 cm 1 ; 1 MR (400 Mz, CDCl 3 ): δ = 8.19 (d, J = 8.6 z, 1), 7.69 (d, J = 4.8 z, 1), 7.69 (d, J = 2.2 z, 1), 7.36 (dd, J 1 = 2.0 z, J 2 = 8.5 z, 1), 7.24 (d, J = 5.2 z, 1), 4.51 (t, J = 6.7 z, 2), 3.22 (t, J = 6.7 z, 2); 13 C MR (100 Mz, CDCl 3 ): δ = (C-7), (C-11a), (C-12a), (C-12b), (CCl-10), (C-3a), (C-8), (two signs C-9 and C-11), (C-2), (C-1), (C-7a), 40.6 (C-5), 23.2 (C-4). C 14 9 Cl 2 S (288.76): calcd: C, 58.23;, 3.14; Cl, 12.28;, 9.70, S, 11.10; found: C, 58.05;, 3.19; Cl, 12.17;, 9.66; S, RMS calcd. for C Cl 2 S [M + ] ; found Chloro-4,5-dihydro-7-thieno[3,2 :3,4]pyrido [2,1-b]quinazole-7-one (9c) $. Yield 0.26 g (54%); white crystals; mp C (Et); IR (KBr): ν = 1658, 1579, 1558, 1472 cm 1 ; 1 MR (400 Mz, CDCl 3 ): δ = (m, 1), 7.69 (d, J = 5.2 z, 1), (m, 2), 7.24 (d, J = 5.2 z, 1), 4.52 (t, J = 6.7 z, 2), 3.22 (t, J = 6.7 z, 2); 13 C MR (100 Mz, CDCl 3 ): δ = (C-7), (C-12a), (C-11a), (C-12b), (C-10), (CCl-9), (C-3a), (C-8), (C-11), (C-2), (C-1), (C-7a), 40.7 (C-5), 23.2 (C-4). C 14 9 Cl 2 S (288.76): calcd: C, 58.23;, 3.14; Cl, 12.28;, 9.70, S, 11.10; found: C, 58.05;, 3.23; Cl, 12.05;, 9.69; S, RMS calcd. for C Cl 2 S [M + ] ; found Chloro-4,5-dihydro-7-thieno[3,2 :3,4]pyrido [2,1-b]quinazole-7-one (9d) $. Yield 0.26 g (54%); eteroatom Chemistry DI /hc

203 Synthesis of Thienopyridine Derivatives 129 white crystals; mp C (Et); IR (KBr): ν = 1679, 1670, 1455, 808, 687 cm 1 ; 1 MR (500 Mz, CDCl 3 ): δ = 7.69 (d, J = 5.3 z, 1), 7.59 dd (J 1 = 1.5 z, J 2 = 8.2 z, 1), (m, 1), 7.41 (dd, J 1 = 1.5 z, J 2 = 7.7 z, 1), 7.23 (d, J = 5.1 z, 1), 4.48 (t, J = 6.7 z, 2), 3.20 (t, J = 6.8 z, 2); 13 C MR (125 Mz, CDCl 3 ): δ = (C-7), (C-11a), (C-12a), (C-12b), (CCl-8), (C-10), (C-3a), (C-9), (C-11), (C-2), (C-1), (C-7a), 40.6 (C-5), 23.3 (C-4). C 14 9 Cl 2 S (288.76): calcd: C, 58.23;, 3.14; Cl, 12.28;, 9.70, S, 11.10; found: C, 58.28;, 3.23; Cl, 12.16;, 9.72; S, RMS calcd. for C Cl 2 S [M + ] ; found Fluoro-4,5-dihydro-7-thieno[3,2 :3,4]pyrido [2,1-b]quinazole-7-one (9e) $. Yield 0.19 g (42%); white crystals; mp C(C 3 C); IR (KBr): ν = 1661, 1587, 1484, 1135, 695 cm 1 ; 1 MR (400 Mz, CDCl 3 ): δ = 8.28 (dd, J 1 = 6.0 z, J 2 = 8.8 z, 1), 7.70 (d, J = 5.1 z, 1), 7.33 (dd, J 1 = 2.6 z, J 2 = 9.7 z, 1), 7.24 (d, J = 5.3 z, 1), (m, 1), 4.52 (t, J = 6.8 z, 2), 3.22 (t, J = 6.8 z, 2); 13 C MR (100 Mz, CDCl 3 ): δ = (d, J = z, CF-10), (C-7), (d, J = 13.2, C-11a), (C-12a), (C-12b), (C-3a), (d, J = 10.7 z, C-8), (C-2), (C-1), (d, J = 2.1 z, C-7a), (d, J = 23.4 z, C-9), (d, J = 22.0 z, C-11), 40.5 (C-5), 23.3 (C-4). C 14 9 F 2 S (272.30): calcd: C, 61.75;, 3.33;, 10.29, S, 11.78; found: C, 61.81;, 3.34;, 10.33; S, RMS calcd. for C F 2 S [M + ] ; found Methoxy-4,5-dihydro-7-thieno[3,2 :3,4]pyrido [2,1-b]quinazole-7-one (9f) $. Yield 0.35 g (76%); white crystals; mp C(C 3 C); IR (KBr): ν = 1656, 1488, 1361, 1025, 831, 720 cm 1 ; 1 MR (500 Mz, CDCl 3 ): δ = 7.69 (d, J = 5.1 z, 1), 7.66 (d, J = 2.9 z, 1), 7.63 (d, J = 9.0 z, 1), 7.32 (dd, J 1 = 3.1 z, J 2 = 9.0 z, 1), 7.22 (d, J = 5.3 z, 1), 4.54 (t, J = 6.7 z, 2), 3.92 (s, 3), 3.20 (t, J = 6.6 z, 2); 13 C MR (125 Mz, CDCl 3 ): δ = (C-7), (C-9), (C-12a), (C-12b), (11-a), (C-3a), (C-11), (C-2), (C-10), (C-1), (C-7a), (C-8), 55.8 (C 3 ), 40.7 (C-5), 23.3 (C-4). C S (284.34): calcd: C, 63.36;, 4.25;, 9.85; S, 11.28; found: C, 63.17;, 4.22;, 9.83; S, RMS calcd. for C S [M + ] ; found X-ray structure: CCDC ydroxy-4,5-dihydro-7-thieno[3,2 :3,4]pyrido [2,1-b]quinazole-7-one (9g) $. Yield 0.36 g (82%); white crystals; mp C (Et); IR (KBr): ν = 3261, 1636, 1585, 1308, 835 cm 1 ; 1 MR (500 Mz, DMS): δ = (bs, 1), 7.57 (d, J = 5.1 z, 1), 7.54 (d, J = 8.8 z, 1), 7.50 (d, J = 5.1 z, 1), 7.45 (d, J = 2.9 z, 1), 7.26 (dd, J 1 = 2.9 z, J 2 = 8.8 z, 1), 4.39 (t, J = 6.7 z, 2), 3.22 (t, J = 6.7 z, 2); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ = (C-7), (C-9), (C-12a), (C-12b), (C-11a), (C-3a), (C-11), (two signs C-2 and C-10), (C-1), (C- 7a), (C-8), 40.2 (C-5), 22.6 (C-4); C S (270.31): calcd: C, 62.21;, 3.73;, 10.36; S, 11.86; found: C, 62.05;, 3.79;, 10.25; S, RMS calcd. for C S[M+ ] ; found (2E)-2-(6,7-Dihydrothieno[3,2-c]pyridine-4(5)- ylidene)-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]thieno[3,2-c] pyridine-3(2)-one (11). Yield 0.41 g (77%); yellow crystals; mp C (CCl 3 -Et); IR (KBr): ν = 1616, 1479, 1310, 1293, 1216, 689 cm 1 ; 1 MR (400 Mz, DMS): δ = 9.20 (bs, 1), 8.44 (d, J = 5.3 z, 1), 7.52 (d, J = 5.2 z, 1), 7.49 (d, J = 5.3 z, 1), 7.42 (d, J = 5.2 z, 1), 3.87 (t, J = 6.8 z, 2), (m, 2), 3.18 (t, J = 6.7 z, 2), 3.11 (t, J = 6.8 z, 2); 13 CMR (100 Mz, DMS): δ = (C-3), (C-4 ), (C-9b), (C-9a), (C-3a ), (C-2 ), (C-6a) a, (C-7a ) b, (C-8), (C-9), (C-2 ), (C-2), 39.6 (C-6 ), 37.3 (C-5), 23.7 (C-6) c, 23.3 (C-7 ) d, a-b, c-d may be reversed; C S 2 (327.43): calcd: C, 58.69;, 4.00;, 12.83; S, 19.59; found: C, 58.54;, 4.02;, 12.73; S, RMS calcd. for C S 2 [M + ] ; found X-ray structure: CCDC ,7-Dihydrothieno[3,2-c]pyridine-4(5)-one (12). Yield 0.14 g (56%); white crystals; mp C (EtAc-Et 2 ); IR (KBr): ν = 3289, 1659, 1633, 1484, 1314 cm 1 ; 1 MR (500 Mz, CDCl 3 ): δ = 7.43 (d, J = 5.3 z, 1), 7.11 (d, J = 5.3 z, 1), 6.64 (b, 1), (m, 2), 3.06 (t, J = 6.9 z, 2) {lit [17] (300 Mz, CDCl 3 ) δ = 7.45 (d, 1), 7.13 (d, 1), (br s, 1), (m, 2), 3.1 (t, 2)}; 13 C MR (125 Mz, CDCl 3 ): δ = (C-4), (C-3a), (C-7a), (C-2), (C-3), 41.2 (C- 6), 24.4 (C-7). RMS calcd. for C 7 8 S [M + ] ; found eteroatom Chemistry DI /hc

204 130 Milen et al. 2,2 -Dimethyl-5,5,6,6 -tetrahydro-2,2 -bisimidazo [1,2-a]thieno[3,2-c]pyridine-3,3 (2,2 )-dione (13). Yield 0.08 g (24%); light brown crystals; mp C (decomp.), (Me); IR (KBr): ν = 1726, 1637, 1473, 1342, 1308, 967, 708 cm 1 ; 1 MR (500 Mz, CDCl 3 ): δ = 7.48 (d, J = 5.3 z, 2), 7.20 (d, J = 5.3 z, 2), (m, 2), (m, 2), 3.13 (t, J = 6.2 z, 4), 1.69 (s, 6); 13 C MR (125 Mz, CDCl 3 ): δ = (C-3, C-3 ), (C-9b, C-9b ), (C-9a, C-9a ), (C-6a, C-6a ), (C-8, C-8 ), (C-9, C-9 ), 75.2 (C-2, C-2 ), 37.7 (C-5, C-5 ), 23.6 (C-6, C-6 ), 17.9 (2 C 3 ); RMS calcd. for C S 2 [M + ] ; found X-ray structure: CCDC SUPPRTIG IFRMATI Deposited X-ray structures can be found at the Cambridge Crystallographic Data Centre, ACKWLEDGEMET The authors are grateful to Réka Puskás for the microanalyses. REFERECES [1] CAPRIE Streeting Committee, Lancet 1996, 348, [2] Sabatine, M. S. Eur eart J Suppl 2006, 8, G31 G34. [3] Aalla, S.; Gilla, G.; Metil, D. S.; Anumula, R. R.; Vummenthala, P. R.; Padi, P. R. rg Process Res Dev 2012, 16, [4] Aradi, D.; Rideg,.; Vorobcsuk, A.; Magyarlaki, T.; Kónyi, A.; Pintér, T.; orváth, I. G.; Komócsi, A. Eur J Clinic Invest 2012, 42, [5] Meijden, M. W.; Leeman, M.; Gelens, E.; oorduin, W. L.; Meekes,.; Enckevort, W. J. P.; Kaptein, B.; Vlieg, E.; Kellogg, R. M. rg Process Res Dev 2009, 13, [6] Aw. D.; Sharma, J. C. Postgrad Med J 2012, 88, [7] Meves, S.., verbeck, U.; Endres,. G.; Krogias, C.; eubauer,. Thromb aemost 2012, 107, [8] Quinn, M. J.; Fitzgerald, D. J. Circulation 1999, 100, [9] Kalinski, C.; Lemonie,.; Schmidt. J.; Burdack, C.; Kolb, J.; Umkehrer, M.; Ross, G. Synthesis 2008, 24, [10] Aillaud, I.; aurena, C.; Gall, E. L.; Martens, T.; Ricci, G. Molecules 2010, 15, [11] Milen, M.; Ábrányi-Balogh P.; Dancsó, A.; Keglevich, G. y. Synthesis 2012, 44, [12] Milen, M.; Ábrányi-Balogh P.; Dancsó, A.; Keglevich, G. y. J Sulfur Chem 2012, 33, [13] Milen, M.; Grün, A.; Bálint, E.; Dancsó, A.; Keglevich, G. y. Synth Commun 2010, 40, [14] Anikina, L. V.; Vikharev, Y. B.; Safin, V. A.; Gorbunov, A. A.; Shklyaev, Y. V.; Karmanov, V. I. Pharm Chem J (Transl. Khim-Farm Zh) 2002, 36, [15] amid, A.; Elomri, A.; Daïch, A. Tetrahedron Lett 2006, 47, [16] Gomez-Parra, V.; Gracian, D.; Madronero, R. An Quim 1974, 70, [17] Bock, M. G.; Gaul, C.; Gummadi, V. R.; Moebitz,.; Sengupta, S. PCT Int Appl W [18] Davies, R. V., Iddon, B.; Paterson, T. McC.; Pickering, M. W.; Suschitzky,.; Gittos, M. W. J Chem Soc, Perkin Trans , eteroatom Chemistry DI /hc

205 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Függelék, mellékletek ETEDIK KÖZLEMÉY

206 eteroatom Chemistry Volume 24, umber 3, 2013 Synthesis of Dihydrothienopyridine Derivatives Fused with Triazole Rings Péter Ábrányi-Balogh, 1 Mátyás Milen, 1,2 András Dancsó, 2 Dávid Frigyes, 2 László Pongó, 2 and György Keglevich 1 1 Department of rganic Chemistry and Technology, Budapest University of Technology and Economics, 1521 Budapest, ungary 2 EGIS Pharmaceuticals PLC., Division for Chemical Research, 1475 Budapest, ungary Received 22 January 2013; revised 27 February 2013 ABSTRACT: ew dihydro[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3- a]pyridines were synthesized by the reaction of 4-(methylsulfanyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine with acid hydrazides. ne bis(dihydrothienotriazolopyridine) was also prepared. In a few cases, the corresponding intermediate could be detected by LC-MS. The bromophenyl derivative was involved in Suzuki and Sonogashira cross-coupling reactions. C 2013 Wiley Periodicals, Inc. eteroatom Chem. 24: , 2013; View this article online at wileyonlinelibrary.com. DI /hc ITRDUCTI The thienopyridine ring system can be found in biologically and pharmacologically active compounds, such as ticlopidine (1), (S)-clopidogrel (2), and prasugrel (3) (Fig. 1). These thienopyridine derivatives block the P2Y 12 component of the adenosine diphosphate receptor and thus inhibit platelet activation and aggregation [1 4]. Antiplatelet agents are used for treatment of ischemic strokes, heart attacks, artherosclerosis, and prevention of thrombosis [5 7]. (S)-Clopidogrel (trade name Plavix) (2) was the world s second top-selling drug in 2005, Correspondence to: G. Keglevich; gkeglevich@ mail.bme.hu. C 2013 Wiley Periodicals, Inc. and the synthesis of this agent has been extensively investigated [8, 9]. In our previous study, the [3+2] and [2+2] cycloadditions [10], as well as cyclocondensation reactions [11], were investigated to synthesize novel fused conformationally constrained thienopyridines. The 1,2,4-triazole derivatives form an important class within heterocyclic compounds, and, therefore, many analogues were synthesized and reported [12 14]. A number of representatives are used in agriculture as insecticides with low mammalian toxicity [15]. ther compounds containing 1,2,4-triazole core exhibit various medicinal and pharmaceutical properties [16 24]. Moreover, 1,2,4-triazole derivatives play an important role in synthetic organic chemistry. -eterocyclic carbenes, which can be prepared from 1,2,4-triazolium salts, have been used as ligands in several catalytic reactions [25]. A few alkyl- or aryl-1,2,4-triazolium salts form a new generation of ionic liquids with a high degree of flexibility [26, 27]. As a continuation of our work, we now describe new, fused tricyclic heterocycles containing two biologically significant cores, such as the thienopyridine and the triazole units. To the best of our knowledge, only one compound containing a dihydro[3,2- c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine ring was described in the literature, but there are no data on the synthesis of this species represented by formula 4 (Fig. 2) [28]. 226

207 Synthesis of Dihydrothienopyridine Derivatives Fused with Triazole Rings 227 FIGURE 1 Ticlopidine (1), (S)-clopidogrel (2) and prasugrel (3). FIGURE 2 The only dihydrotriazolopyridine analogue described [28]. RESULTS AD DISCUSSI Synthesis of 5,6-Dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]- triazolo[4,3-a]pyridine Derivatives (10 a m) by the Cyclocondensation Reaction The starting material (5) was prepared by a simple procedure based on a microwave-assisted thionation reaction from commercially available 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine [29]. The 6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-4(5)-thione (5) seemed to be a useful intermediate for the preparation of new 1,2,4-triazole derivatives [30 32]. owever, no reaction was observed between compound 5 and acetic hydrazide (7b) in boiling butanol. Therefore to convert the thione (5) to a more reactive species, it was S-alkylated with methyl iodide to form 4-(methylsulfanyl)-6,7- dihydrothieno[3,2-c]pyridine (6) [11] (Scheme 1). The methylation was carried out in acetonitrile/dichloromethane at 26 C in the presence of Cs 2 C 3. The reaction of 4-(methylsulfanyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine (6) with various acid hydrazides (7a m) in the presence of catalytic amount of concentrated Cl in boiling butanol took place smoothly and resulted in the formation of dihydrotriazolopyridine derivatives (10a m) in moderate to good yields (32% 94%) (Scheme 1; Table 1). TABLE 1 Details for the Synthesis of Dihydrotriazolopyridines 10a m Entry Product Time (h) Yield (%) 1 10a b c d e f g h i j k l m 1 65 SCEME 1 eteroatom Chemistry DI /hc

208 228 Ábrányi-Balogh et al. We observed that the size and the electronic effect of the R group have an equal influence on the reaction. As compared to, the yields decreased in the case of methyl and adamantyl substituents in the order of 74%, 61%, and 32%, respectively. In these cases, the reaction time was 1 h (Table 1, entries 1 3). The ring closure of intermediates 8c/9c was influenced by the steric hindrance due to the adamantyl group. In the instance, when R = Ph, the reaction took place in 2 h and the yield was 54% (Table 1, entry 4). owever, the 4-chlorophenyl substituent enhanced the ring closure reaction due to the electron-withdrawing effect of the chlorine substituent. In this case, the reaction time was 1 h and the product was obtained in 79% yield (Table 1, entry 5). In the case of the 4-bromobenzoic hydrazide, the reaction time was 2 h and the yield of product 10f remained the same (Table 1, entry 6). This could be explained by the lower extent of the electronwithdrawing effect of the bromine atom. A bromine substituent in the ortho position caused a prolonged reaction time as a consequence of the steric hindrance (Table 1, entry 7). The 2-nitrophenyl group with a strong electron withdrawing effect resulted in a short reaction time of 30 min. Product 10h was obtained in a yield of 69% (Table 1, entry 8). The best results were obtained with nicotinic and isonicotinic hydrazides, when the yields were 94% and 88%, respectively (Table 1, entries 9 and 10). With other heterocyclic hydrazides, the products were obtained in yields of 65% 72% (Table 1, entries 11 13). All reactions were monitored by LC-MS and continued until the starting material disappeared. It is worth mentioning that we were able to detect intermediate 8/9 by LC-MS in three instances. Thus, 8f/9f ([M + ] + = 351), 8g/9g ([M + ] + = 351), and 8h/9h ([M + ] + = 317) could be detected. In the reaction of adipic acid dihydrazide (7n) with two molecules of dihydrothienopyridine (6) under the same conditions, the corresponding bis product (11) was formed in a yield of 50%. Compound 11 contains two dihydrotriazolopyridine scaffolds connected with a chain of four methylene groups (Scheme 2). In many cases, dimeric molecules show an increased biological activity, as compared to their monomers [33]. Synthesis of Additional 5,6-Dihydrothieno[3,2- c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Derivatives (12a,b,13) by Cross-Coupling Reactions Finally, we studied the cross-coupling reactions, such as the Suzuki and the Sonogashira reaction of 3-(4-bromophenyl)-5,6-dihydrothieno[3,2- c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (10f). The Suzuki reaction was carried out with two arylboronic acids in the presence of Pd(Ac) 2 and triphenylphosphine in Pr 2 at reflux [34]. The corresponding products (12a and 12b) obtained in the reaction with phenylboronic acid and 2,6-dimethoxyphenylboronic acid were isolated in a yield of 99% (Scheme 3). The Sonogashira coupling reaction of 3-(4-bromophenyl)-5,6- dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (10f) with phenylacetylene in the presence of CuI, PdCl 2 (PPh 3 ) 2, and piperidine [35] was unsuccessful. owever, product 13 was obtained, when Pd/C, CuI, PPh 3, diisopropylamine (DIPA) were used in dimethylacetamide (DMA) 2 solution (Scheme 3) [36]. The yield was 81%. The structures of products 10a m, 11, 12a, 12b, and 13 were confirmed by 13 Cand 1 MR, as well as IR spectroscopy. In summary, 17 new tricyclic 5,6-dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine derivatives were synthesized, which are biologically and pharmacologically interesting fused scaffolds. Among them, 14 triheterocyclic compounds (10a m) were obtained by the reaction of 4-(methylsulfanyl)- 6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-4(5)-thione (6) with acid hydrazides (7a m). In three cases, the reaction intermediate (8/9) was observed by LC-MS. A bis-product (11) was also made available. Three additional derivatives (12a, 12b, and 13) were prepared by the cross-coupling reaction of 3-(4-bromophenyl)-5,6-dihydrothieno[3,2- c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (10f). SCEME 2 eteroatom Chemistry DI /hc

209 Synthesis of Dihydrothienopyridine Derivatives Fused with Triazole Rings 229 SCEME 3 EXPERIMETAL General 1 and 13 C MR spectra were recorded with a Varian Unity Inova 500 spectrometer (Agilent Technologies Inc., Santa Clara, CA) (500 and 125 Mz for 1 and 13 C MR spectra, respectively) or with a Bruker Avance III spectrometer (Bruker BioSpin Gmb, Rheinstetten, Germany) (400 and 100 Mz for 1 and 13 C MR spectra, respectively). DMS-d 6 or CDCl 3 was used as the solvent, and tetramethylsilane was used as the internal standard. The FT-IR spectra of KBr pellets or neat samples were recorded with a Bruker alpha spectrometer. All melting points were measured with a Kofler Boëtius microapparatus and were not corrected. The reactions were monitored by analytical thinlayer chromatography on silica gel 60 PF 254 and liquid chromatography mass spectrometry chromatography. Analytical samples of new compounds were obtained by crystallization. Commercially available reagents were purchased from Sigma Aldrich and used without further purification. Carboxylic acid hydrazides (7a n) are commercially available. They may be easily synthesized from the appropriate esters by treatment with hydrazine hydrate in ethanol according to the analogous procedure described [37]. General Procedure for the Preparation of the 5,6-Dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo- [4,3-a]pyridine Derivatives 5.3 Mmol of the appropriate acylhydrazide [0.32 g of formic hydrazide (7a), 0.39 g of acetic hydrazide (7b), 1.0 g of adamantine-1-carbohydrazide (7c), 0.72 g of benzoic hydrazide (7d), 0.90 g of 4-chlorobenzoic hydrazide (7e), 1.14 g of 4- bromobenzoic hydrazide (7f), 1.14 g of 2-bromobenzoic hydrazide (7g), 0.96 g of 2-nitrobenzoic hydrazide (7h), 0.72 g of nicotinic hydrazide (7i), 0.72 g of isonicotinic hydrazide (7j), 0.82 g of 5- methylthiophene-2-carboxylic acid hydrazide (7k), 0.93 g of benzofuran-2-carboxylic acid hydrazide (7l), and 0.99 g of quinoline-2-carbohydrazide (7m)] were added to a stirred solution of 0.40 g (2.1 mmol) of 4-(methylsulfanyl)-6,7-dihydrothieno[3,2- c]pyridine-4(5)-thione (5) and 0.13 ml of cc. Cl in 50 ml of butanol. The solution was stirred at 120 C for h until the starting material disappeared. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The crude product was partitioned between 100 ml of dichloromethane and 50 ml of 5% Cl solution. The organic layer was washed with 25 ml of water, dried (MgS 4 ), and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PF 254 ) using dichloromethane as the eluent. 5,6-Dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]- pyridine (10a). Yield 0.28 g (74%); white crystals; mp C (Et); 1 MR (500 Mz, DMS): δ = 9.45 (s, 1), 7.72 (d, J = 5.3 z, 1), 7.69 (d, J = 5.3 z, 1), 4.53 (t, J = 7.3 z, 2), 3.43 (t, J = 7.2 z, 2); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ = (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), 43.1 (C 2 ), 23.0 (C 2 ); IR (KBr): ν = 2489, 1785, 1622, 1566, 1229, 936 cm 1 ; RMS calcd. for C S [M + ] ; found Methyl-5,6-dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]- triazolo[4,3-a]pyridine (10b). Yield 0.25 g (61%); white crystals; mp C (Me); 1 MR (400 Mz, CDCl 3 ): δ = 7.53 (d, J = 5.2 z, 1), 7.25 (d, J = 5.2 z, 1), 4.12 (t, J = 7.1 z, 2), 3.27 (t, J = 7.1 z, 2), 2.45 (s, 3); 13 C MR (100 Mz, CDCl 3 ): δ = (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), 40.9 eteroatom Chemistry DI /hc

210 230 Ábrányi-Balogh et al. (C 2 ), 23.9 (C 2 ), 10.4 (C 3 ); IR (KBr): ν = 3052, 1482, 1430, 944, 763, 725 cm 1 ; RMS calcd. for C S[M+ ] ; found Tricyclo[ ,7 ]dec-1-yl-5,6-dihydrothieno- [3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (10c). Yield 0.21 g (32%); white crystals; mp C (decomp.) (MeC); 1 MR (500 Mz, CDCl 3 ): δ = 7.57 (d, J = 5.0 z, 1), 7.23 (d, J = 5.1 z, 1), 4.40 (t, J = 6.8 z, 2), 3.23 (t, J = 6.9 z, 2), (m, 6), (m, 3), (m, 6); 13 C MR (125 Mz, CDCl 3 ): δ = (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), 44.1 (C 2 ), 39.8 (C 2 ), 36.6 (C 2 ), 34.6 (C), 28.1 (C), 24.5 (C 2 ); IR (KBr): ν = 2899, 1589, 1478, 944, 701 cm 1 ; RMS calcd. for C S[M+ ] ; found Phenyl-5,6-dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo- [4,3-a]pyridine (10d). Yield 0.29 g (54%); white crystals; mp C (MeC); 1 MR (500 Mz, CDCl 3 ): δ = (m, 2), 7.63 (d, J = 5.1 z, 1), (m, 3), (m, 1), 4.33 (t, J = 7.0 z, 2), 3.26 (t, J = 7.0 z, 2); 13 C MR (125 Mz, CDCl 3 ): δ = (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), 42.4 (C 2 ), 24.3 (C 2 ); IR (KBr): ν = 1588, 1508, 1478, 709, 700, 687 cm 1 ; RMS calcd. for C S[M+ ] ; found (4-Chlorophenyl)-5,6-dihydrothieno[3,2-c]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (10e). Yield 0.48 g (79%); pale yellow crystals; mp C (Et); 1 MR (500 Mz, DMS): δ = (m, 2), (m, 2), 7.60 (d, J = 5.1 z, 1), 7.49 (d, J = 5.1 z, 1), 4.39 (t, J = 7.1 z, 2), 3.30 (t, J = 7.1 z, 2); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ = (C ), (C ), (C ), (ClC ), (C ), (C ), (two signals: , ) (C, C ), (C ), (C ), 42.3 (C 2 ), 23.6 (C 2 ); IR (KBr): ν = 1589, 1475, 1463, 1096, 840, 701 cm 1 ; RMS calcd. for C Cl 3 S [M+] ; found (4-Bromophenyl)-5,6-dihydrothieno[3,2-c]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (10f). Yield 0.57 g (82%); white crystals; mp C (Bu); 1 MR (500 Mz, DMS): δ = (m, 2), (m, 2), 7.71 (d, J = 5.1 z, 1), 7.67 (d, J = 5.3 z, 1), 4.49 (t, J = 7.2 z, 2), 3.41 (t, J = 7.2 z, 2); 13 C MR (125 Mz, DMS): δ = (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (BrC ), (C ), (C ), 43.0 (C 2 ), 23.3 (C 2 ); IR (KBr): ν = 3382, 2375, 1605, 1011, 859, 728 cm 1 ; RMS calcd. for C Br 3 S[M+ ] ; found (2-Bromophenyl)-5,6-dihydrothieno[3,2-c]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (10g). Yield 0.39 g (55%); brown oil; 1 MR (500 Mz, CDCl 3 ): δ = (m, 1), 7.66 (d, J = 5.1 z, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1), 7.30 (d, J = 5.3 z, 1), 4.11 (t, J = 7.0 z, 2), 3.26 (t, J = 7.0 z, 2); 13 C MR (125 Mz, CDCl 3 ): δ = (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ) (C ), (C ), (two signals: , ) (C,BrC ), 42.4 (C 2 ), 24.1 (C 2 ); IR (film): ν = 3384, 3074, 1476, 1438, 765 cm 1 ;RMS calcd. for C Br 3 S[M+ ] ; found (2-itrophenyl)-5,6-dihydrothieno[3,2-c]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (10h). Yield 0.43 g (69%); yellow crystals; mp C(MeC); 1 MR (500 Mz, DMS): δ = (m, 1), (m, 1), (m, 1), 7.88 (d, J = 4.8 z, 1), (m, 1), 7.71 (d, J = 5.3 z, 1), (m, 2), (m, 2); 13 CMR (125 Mz, DMS): δ = (C ), (C ), ( 2 C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), 40.2 (C 2 ), 22.8 (C 2 ); IR (KBr): ν = 3075, 2879, 1705, 1635, 1528, 1344 cm 1 ; RMS calcd. for C S[M+ ] ; found Pyridin-3-yl-5,6-dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]- triazolo[4,3-a]pyridine (10i). Yield 0.50 g (94%); white crystals; mp C (Et); 1 MR (500 Mz, CDCl 3 ): δ = (m, 1), (m, 1), (m, 1), 7.63 (d, J = 5.2 z, 1), (m, 1), 7.32 (d, J = 5.2 z, 1), 4.38 (t, J = 7.0 z, 2), 3.32 (t, J = 7.0 z, 2); 13 CMR (125 Mz, CDCl 3 ): δ = (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), 42.5 (C 2 ), 24.2 (C 2 ); IR (KBr): ν = 1583, 1572, 1475, 722 cm 1 ; RMS calcd. for C S[M+ ] ; found Pyridin-4-yl-5,6-dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]- triazolo[4,3-a]pyridine (10j). Yield 0.47 g (88%); white crystals; mp C (MeC); 1 MR (400 Mz, CDCl 3 ): δ = (m, 2), (m, 2), 7.61 (d, J = 5.2 z, 1), 7.31 (d, J = 5.2 z, 1), 4.42 (t, J = 7.1 z, 2), 3.33 (t, J = 7.0 z, 2); eteroatom Chemistry DI /hc

211 Synthesis of Dihydrothienopyridine Derivatives Fused with Triazole Rings C MR (100 Mz, CDCl 3 ): δ = (two signals: , ) (C, C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C = ), 42.6 (C 2 ), 24.2 (C 2 ); IR (KBr): ν = 3067, 1603, 1585, 1473, 1460, 708 cm 1 ; RMS calcd. for C S [M+] ; found (5-Methylthiophen-2-yl)-5,6-dihydrothieno[3,2- c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (10k). Yield 0.39 g (68%); white crystals; mp C (Et); 1 MR (500 Mz, CDCl 3 ): δ = 7.60 (d, J = 4.6 z, 1), 7.26 (d, J = 4.0 z, 1), (m, 1), (m, 1), 4.39 (t, J = 6.6 z, 2), 3.29 (t, J = 6.6 z, 2), 2.54 (s, 3); 13 C MR (125 Mz, CDCl 3 ): δ = (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), 42.0 (C 2 ), 24.1 (C 2 ), 15.2 (C 3 ); IR (KBr): ν = 1588, 1571, 1508, 930, 791, 700 cm 1 ; RMS calcd. for C S 2 [M + ] ; found (1-Benzofuran-2-yl)-5,6-dihydrothieno[3,2-c]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (10l). Yield 0.45 g (72%); white crystals; mp C(MeC); 1 MR (400 Mz, CDCl 3 ): δ = (m, 1), 7.63 (d, J = 5.2 z, 1), (m, 1), 7.48 (d, J = 0.8 z, 1), (m, 1), (m, 1), 7.28 (d, J = 5.2 z, 1), 4.73 (t, J = 7.0 z, 2), 3.37 (t, J = 7.0 z, 2); 13 C MR (100 Mz, CDCl 3 ): δ = (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), 42.9 (C 2 ), 24.1 (C 2 ); IR (KBr): ν = 1420, 1252, 931, 691 cm 1 ; RMS calcd. for C S [M+] ; found (Quinolin-2-yl)-5,6-dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]- triazolo[4,3-a]pyridine (10m). Yield 0.42 g (65%); white crystals; mp C (MeC); 1 MR (400 Mz, CDCl 3 ): δ = 8.50 (d, J = 8.6 z, 1), 8.26 (d, J = 8.7 z, 1), (m, 1), (m, 1), (m, 1), 7.67 (d, J = 5.2 z, 1), (m, 1), 7.30 (d, J = 5.2 z, 1), 5.23 (t, J = 7.2 z, 2), 3.37 (t, J = 7.2 z, 2); 13 C MR (100 Mz, CDCl 3 ): δ = (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), 44.0 (C 2 ), 24.3 (C 2 ); IR (KBr): ν = 1599, 1582, 1421, 841, 761 cm 1 ;RMS calcd. for C S [M + ] ; found ,3 -Butane-1,4-diylbis(5,6-dihydrothieno[3,2-c]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine) (11). Compound 11 was prepared in a similar manner as described in the preparation of 10a m. In this reaction, 1.25 equiv (0.46 g, 2.64 mmol) of adipic acid dihydrazide (7n) was used. Yield 0.22 g (50%); white crystals; mp >335 C(DMF); 1 MR (400 Mz, DMS): δ = 7.54 (d, J = 5.2 z, 2), 7.39 (d, J = 5.2 z, 2), 4.19 (t, J = 7.1 z, 4 ), 3.26 (t, J = 6.9 z, 4), (m, 4), (m, 4); 13 C MR (100 Mz, DMS): δ = (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), 40.6 (C 2 ), 26.0 (C 2 ), 23.7 (C 2 ), 23.4 (C 2 ); IR (KBr): ν = 2323, 1610, 1566, 1426, 855, 726 cm 1 ;RMS calcd. for C S 2 [M + ] ; found General Procedure for the Suzuki Reaction The solution of 0.10 g (0.30 mmol) of 10f and 0.33 mmol of the appropriate boronic acid (40 mg of phenylboronic acid and 60 mg of 2,6- dimethoxyphenylboronic acid) in 20 ml of propane- 1-ol was purged with argon for 15 min. 1 mg of Pd(Ac) 2 (1.5%), 3.5 mg of PPh 3 (4.5%), 38 mg (0.36 mmol) of a 2 C 3, and 3 ml of water were added, and the solution was stirred at 110 C for 2 h until the starting material disappeared. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The crude product was partitioned between 20 ml of dichloromethane and 15 ml of water. The organic layer was washed with 10 ml of brine, dried (MgS 4 ), and concentrated in vacuo. 3-Biphenyl-4-yl-5,6-dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]- triazolo[4,3-a]pyridine (12a). Yield 98 mg (99%); white crystals; mp C (MeC); 1 MR (500 Mz, CDCl 3 ): δ = (m, 2), (m,2),7.64(d,j = 5.3 z, 1), (m, 2), (m, 2), (m, 1), 7.28 (d, J = 5.1 z, 1), 4.38 (t, J = 7.1 z, 2), 3.28 (t, J = 7.1 z, 2); 13 C MR (125 Mz, CDCl 3 ): δ = (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (two signals: , ) (2 C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), 42.4 (C 2 ), 24.3 (C 2 ); IR (KBr): ν = 1467, 843, 768, 700, 695 cm 1 ; RMS calcd. for C S [M+] ; found (2,6 -Dimethoxybiphenyl-4-yl)-5,6-dihydrothieno[3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (12b). Yield 116 mg (99%); white crystals; mp C (MeC); 1 MR (400 Mz, CDCl 3 ): δ = (m, 2), 7.66 (d, J = 5.2 z, 1), eteroatom Chemistry DI /hc

212 232 Ábrányi-Balogh et al. (m, 2), 7.31 (t, J = 8.4 z, 1), 7.29 (d, J = 4.7 z, 1), 6.67 (d, J = 8.4 z, 2), 4.43 (t, J = 7.0 z, 2), 3.75 (s, 6), 3.27 (t, J = 7.0 z, 2); 13 C MR (100 Mz, CDCl 3 ): δ = (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), 55.9 (C 3 ), 42.4 (C 2 ), 24.4 (C 2 ); IR (KBr): ν = 1584, 1242, 1104, 845, 732 cm 1 ;RMS calcd. for C S[M+ ] ; found [4-(Phenylethynyl)phenyl]-5,6-dihydrothieno- [3,2-c][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (13). To the mixture of 15 mg of Pd/C (5%), 6 mg of CuI (10%), 8 mg of PPh 3 (10%) in 5 ml of,dimethylacetamide, 0.25 ml of water, 0.1 g (0.3 mmol) of 10f, ml (0.45 mmol) of diisopropylamine, and ml (0.4 mmol) of phenylacetylene were added. The solution was stirred at 80 C until the starting material disappeared (3.5 h). The reaction mixture was cooled down, diluted with 10 ml of water, and washed with 20 ml of CCl 3. The organic layer was dried (MgS 4 ) and concentrated in vacuo. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (PF 254 ) using dichloromethane hexane as the eluent. Yield 86 mg (81%); white crystals; mp C (MeC); 1 MR (500 Mz, CDCl 3 ): δ = (m, 2), (m, 2), 7.64 (d, J = 5.1 z, 1), (m, 2), (m, 3), 7.29 (d, J = 5.3 z, 1), 4.36 (t, J = 7.1 z, 2), 3.28 (t, J = 7.0 z, 2); 13 C MR (125 Mz, CDCl 3 ): δ = (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (C ), (two signals: , ) (2 C ), (C ), (C ), (two signals: , ) (C,C ), (C ), (C ), 91.5 (C ), 88.6 (C ), 42.5 (C 2 ), 24.3 (C 2 ); IR (KBr): ν = 3077, 2887, 1571, 1463, 944, 835, 755, 689, 520 cm 1 ; RMS calcd. for C S[M+ ] ; found REFERECES [1] CAPRIE Streeting Committee. Lancet 1996, 348, [2] Sabatine, M. S. Eur eart J Suppl 2006, 8, G31 G34. [3] Aalla, S.; Gilla, G.; Metil, D. S.; Anumula, R. R.; Vummenthala, P. R.; Padi, P. R. rg Process Res Dev 2012, 16, [4] Aradi, D.; Rideg,.; Vorobcsuk, A.; Magyarlaki, T.; Kónyi, A.; Pintér, T.; orváth, I. G.; Komócsi, A. Eur J Clin Invest 2012, 42, [5] Meijden, M. W.; Leeman, M.; Gelens, E., oorduin, W. L.; Meekes,.; Enckevort, W. J. P.; Kaptein, B.; Vlieg, E.; Kellogg, R. M. rg Process Res Dev 2009, 13, [6] Aw, D.; Sharma, J. C. Postgrad Med J 2012, 88, [7] Meves, S..; verbeck, U.; Endres,. G.; Krogias, C.; eubauer,. Thromb aemost 2012, 107, [8] Kalinski, C.; Lemonie,.; Schmidt, J.; Burdack, C.; Kolb, J.; Umkehrer, M.; Ross, G. Synthesis 2008, 24, [9] Aillaud, I.; aurena, C.; Gall, E. L.; Martens, T.; Ricci, G. Molecules 2010, 15, [10] Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Keglevich, Gy. Synthesis 2012, 44, [11] Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Drahos, L.; Keglevich, Gy. eteroatom Chem 2013, 24, [12] Balasubramanian, M.; Keay, J. G.; Csriven, E. F. V.; Shobana,. eterocycles 1994, 37, [13] Moulin, A.; Bibian, M.; Blayo, A. L.; El abnouni, S.; Martinez, J.; Fehrentz, J. A. Chem Rev 2010, 110, [14] olm, S. C.; Straub, B. F. rg Prep Proc Int 2011, 43, [15] ull, J. W.; Romer, D. R.; Podhorez, D. E.; Ash, M. L.; Brady, C.. Beilstein J rg Chem 2007, 3, 23, and references contained therein. [16] Lu,W.C.;Cao,X.F.;u,M.;Li,F.;Yu,G.A.;Liu,S.. Chem Biodivers 2011, 8, [17] Li, Y.; Dong, F.; Liu, X.; Xu, J.; Kong, Z.; Chen, X.; Zheng, Y. Env Sci Technol 2012, 46, [18] Pascual, J. Exp pin Pharmacother 2004, 5, [19] Johnston, M. M.; Rapoport, A. M. Drugs 2010, 70, [20] Martin, V. M. J Antimicrob Chemother 1999, 44, [21] uijgens, P. C.; Simoons-Smit, A. M.; van Loene, A. C.; Prooy, E.; van Tinteren,.; ssenkoppele, G. J.; Jonkhoff, A. R. J Clin Pathol 1999, 52, [22] Duplantier, A. J.; Bachert, E. L.; Cheng, J. B.; Cohan, J. B.; Jenkinson, T..; Kraus, K. G.; McKechney, M. W.; Pillar, J. D.; Watson, J. W. J Med Chem 2007, 50, [23] Groessl, M.; Reisner, E.; artinger, C. G., Eichinger, R.; Semenova,.; Timerbaev, A. R.; Jakupec, M. A.; Arion, V. B.; Keppler, B. K. J Med Chem 2007, 50, [24] Sugane, T.; Tobe, T.; amaguchi, W.; Shimada, I.; Maeno, K.; Miyata, J.; Suzuki, T.; Kimizuka, T.; Kohara, A.; Morita, T.; Doihara,.; Saita, K.; Aota, M.; Furutani, M.; Shimada, Y.; amada,.; Sakamoto, S.; Tsukamoto, S.-i. J Med Chem 2011, 54, [25] Potts, K. T. Chem Rev 1961, 61, [26] Mirzaei, Y. R.; Twamley, B.; Shreeve, J. M. J rg Chem 2002, 67, [27] Meyer, D.; Strassner, T. J rg Chem 2011, 76, [28] Tanaka,.; Kuroita, T., Ishibuchi, S.; Uschio,.; Futamura, T.; hashi, Y.; Yano, K. W A1, [29] Milen, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Dancsó, A.; Keglevich, Gy. J Sulfur Chem 2012, 33, [30] Abrahám, G.; Sólyom, S., Csuzdi, E.; Berzsenyi, P. Ling, I.; Tarnawa, I.; ámori, T.; Pallagi, I.; orváth, K.; Andrási, F.; Kapus, G.; ársing, L. G.; Király, I.; Patthy, M.; orváth, G. Bioorg Med Chem 2000, 8, eteroatom Chemistry DI /hc

213 Synthesis of Dihydrothienopyridine Derivatives Fused with Triazole Rings 233 [31] Beal, D. M.; Bryans, J. S.; Johnson, P. S.; ewman, J.; Pasquinet, C.; Peakman, T. M.; Ryckmans, T.; Underwood, T. J. Wheeler, S. Tetrahedron Lett 2011, 52, [32] Filippakopoulos, P.; Picaud, S.; Fedorov,.; Knapp, S.; Keller, M.; Wrobel, M.; Bracher, F.; Morgenstern,. Bioorg Med Chem 2012, 20, [33] Portoghese,P.S.;Ronsisvalle,G.;Larson,D.L.;Yim, C. B.; Sayre, L. M.; Takemori, A. E. Life Sci 1982, 31, [34] uff, B. E.; Koenig, T. M.; Mitchell, D.; Staszek, M. A. rg Synth 1998, 75, [35] amze,a.;provot,.;alami,m.;brion,j.d.rg Lett 2005, 7, [36] ovák, Z.; Szabó, A.; Répási, J.; Kotschy, A. J rg Chem 2003, 68, [37] Fahmy, M. M.; Mohamed, R. R.; Mohamed,. A. Molecules 2012, 47, eteroatom Chemistry DI /hc

214 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Függelék, mellékletek YLCADIK KÖZLEMÉY

215

216

217 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Függelék, mellékletek KILECEDIK KÖZLEMÉY

218

219 Új β-karbolin- és tienopiridin-származékok előállítása Függelék, mellékletek TIZEDIK KÖZLEMÉY

220 640 SPTLIGT SYLETT Spotlight 383 This feature focuses on a reagent chosen by a postgraduate, highlighting the uses and preparation of the reagent in current research 1,3-Dipoles: Spotlight itrile Imines, itrile xides and itrile Sulfides Compiled by Péter Ábrányi-Balogh Péter Ábrányi-Balogh was born in Budapest, ungary. e received his B.Sc. degree in chemical engineering in 2010 from the Budapest University of Technology and Economics. Presently he works toward his M.Sc. under the supervision of Mátyás Milen Ph.D. and Professor György Keglevich. is research interests focus on the synthesis of new heterocycles with cycloadditions, microwaveassisted syntheses and computational modeling of reaction mechanisms. Department of rganic Chemistry and Technology, Budapest University of Technology and Economics, Budafoki út 8, 1111 Budapest, ungary abpeter@gmail.com Introduction The 1,3-dipolar cycloaddition is a classic and widely used reaction in modern synthetic organic and pharmaceutical chemistry that consists of the reaction of a dipolarophile with a 1,3-dipole yielding various five-membered heterocycles (by our examined reagents: oxazoles, diazoles, thiazoles, oxadiazoles, thiadiazoles and their iso or saturated variants). 1 These heterocycles are versatile synthetic intermediates, playing a significant role in the synthesis of many biologically active natural products, 2 alkaloids, 3 chemically modified oligonucleotides, 4 peptides 5 and other pharmacologically active compounds 6 or prevailing drugs. 7 Preparation Abstracts (A) Tetrasubstituted pyrazoles were formed from 2-azidoacrilates and hydrazonyl chlorides in moderate to good yields. The reactions were carried out under mild conditions in acetonitrile in the presence of triethylamine at room temperature. 6b (B) A simple route for one-pot synthesis of cyclopenta[d]pyridazine through 1,3-dipolar cycloaddition was described. Many conditions were tested and Ag 2 C 3 proved to be the best base with catalytic amount of potassium iodide in tetrahydrofuran at room temperature. 9 All 1,3-dipoles are relatively unstable linear molecules that can be generated in situ (Scheme 1). 1a A simple way to form nitrile imines is the dehydrohalogenation of hydracidic halides using a base, mostly triethylamine. 1b,2a itrile oxides may be generated from nitro compounds or from the halogenation of aldoximes followed by a dehydrohalogenation caused by an adequate base. In the reactions of nitrile oxides high syn-selectivity can be observed. 1a,7 The formation of in situ nitrile sulfides is attained by the thermal or microwave-assisted thermolysis and also photolysis of various heterocyclic compounds containing a C= S bond. 8 R R = alkyl, aryl Q = R,, S S R Cl 130 C C 2 R C Q Scheme 1 Simple ways to the in situ generation of dipoles R 1 R C r.t. C 2 Et Cl + R 2 3 Me 2 + Ar 1 Cl R Et 3 R 3 Ar 2 r.t., 12 h Et 3 MeC r.t., 13 h Ag 2 C 3 KI TF r.t. Et 3 R R 1 R Cl C 2 Et R 3 R % Ar 2 Ar % This document was downloaded for personal use only. Unauthorized distribution is strictly prohibited. (C) ew spiro[thiadiazoline-quinoxaline]s were synthesized by 1,3- dipolar cycloaddition at the C=S bond. The hydrazonyl chloride was reacted with quinoxaline-2-thiones with triethylamine in boiling tetrahydrofuran for one day. 2d Cl + S Ph Δ, 24 h Et 3 S Ph TF 80% Ph Ph SYLETT 2012, 23, Advanced online publication: DI: /s ; Art ID: V39111ST Georg Thieme Verlag Stuttgart ew York