Azometin-ilidek cikloaddíciós és elektrociklizációs reakciói. PhD tézisek

Átírás

1 Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémiai Technológia Tanszék Azometin-ilidek cikloaddíciós és elektrociklizációs reakciói D tézisek Készítette: Fejes Imre, okl. vegyészmérnök Témavezető: Dr. Tőke László, egyetemi tanár, akadémikus Konzulens: Dr. yerges Miklós, tudományos munkatárs Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémiai Technológia Tanszék 00

2 Bevezetés Az azometin-ilidek kémiai sajátosságait felfedezésük óta sokan és széleskörűen vizsgálták. E reaktív intermediereket felhasználták különböző kémiailag és biológiailag fontos vegyületek szintézisében, s így jelentőségük a szerves kémiai alapkutatásokban mára elvitathatatlan. Mindezen tények kétségtelenül indokolttá teszik a tárgyalt vegyületcsalád alkalmazására, reakcióik vizsgálatára irányuló további kutatásokat. Ezzel kapcsolatos doktori munkám a következő fő részekrere tagolható: Cikloaddíciókkal kapcsolatos kísérletek:. Spiro-oxindol alkaloid analogonok előállítása. A martinellin alkaloidok gyűrűrendszerének szintézise. Többszörösen szubsztituált pirrol származékok előállítása 4. Cikloaddíciók azometin-ilid és nitroetilén szimultán előállításával 5. Cikloaddíciók 4-pirán-4-on származékok körében 6. xazolidinek és -aril--dimetilamino-etanolok szintézise Elektrociklizációkkal kapcsolatos kísérletek: 7. Elektrociklizációs kísérletek észter-stabilizált ilidekkel, illetve nitro csoport részvételével Eredmények:.. A spiro-oxindol alkaloidokat Délkelet-Ázsiában található öt nagy növénycsalád igen számos fajából izolálták. A spiro-[indolo-pirrolidin] váz számos farmakológiailag fontos vegyület, mint például a Spirotriprosztatin (0) része. E molekula és méginkább néhány szintézisintermedierje, mint pl. 0 ráksejtek növekedésének gátlására használható, így idokoltnak tűnt ezekhez hasonló struktúrák kialakítása. C 0. ábra 0 Bn

3 A cikloaddíciók dipolarofil komponensét a megfelelő szubsztituált izatinokból (06) Wittig reakcióval állítottam elő: C ' a) v. b) v. c) ' '' '' a) b) c) Br P-C -C; aet; 0 C 5 C; Et; = ; P=C-C; 5 C; dioxán; 0 perc; = ; (Et) P()C CEt; aet; Et; 0 C 5 C forralás; óra; = Et;. ábra A dipolarofileket különböző módon készített azometin-ilidekkel vittem reakcióba:.. eakciók dekarboxilezéses módon kialakított dipólokkal: Szarkozinból és karbonil komponensekből nem stabilizált,-dipól képezhető, mely készségesen reagál az izatilidén-acetáttal. Karbonil komponensként leginkább aromás és heteroaromás aldehidek váltak be, melyekkel főként (gyakran kizárólagosan) endo izomer keletkezik. Emellett sikerrel alkalmaztam akrolein-származékokat aldehid komponensként, valamint a szarkozin helyett -benzil-glicint ill. prolint is (7, 9, 0,. ábra)... eakciók -metallálásos úton kialakított dipólokkal: Lítium-bromid ill. ezüst-acetát jelenlétében trietil-aminnal a megfelelő Schiff-bázisokból azometin-ilidek képezhetőek, melyek a vizsgált dipolarofilre sikerrel addicionálódnak. A reakciók során és egyedüli termékekként képződnek, míg endo-exo izomerkeverék formájában keletkezik.

4 C C EtC C a =, =, = Et; b =, = Bn, = ; C C vi C ' '' a =, = ; b =, = Et; c =, = Et; v ' '' iv i C 07 C ''' iii EtC = Et, ; ' =,, Br; '' =, Br; ''' = aril, heteroaril,,-difenil-vinil, -metil-vinil; 7, 9, 0 ii C C C Ar a =, Ar = ; b =, Ar = -tiofenil; c =, Ar = ; a EtC b. ábra i. -C, szarkozin, toluol, forralás; ii. -C -C(C)=C-Ar; AgAc, toluol, Et, 5 C; iii. C=C-C=-C -CEt; AgAc, toluol, Et, 5 C; iv.,4-di(m)etoxi-6,7-dihidro--(metoxikarbonil-metil)-izokinolinium-bromid; Et, ; v. --C -C, -C, toluol, forralás; vi. -C=-C -CEt; LiBr, C, Et, 5 C; 4

5 . A Martinella iquitosensis nevezetű növény alkaloidjai, a martinellin (4) és a martinellán sav (5). Ezen alkaloidok jelentősége, hogy ők az első nempeptid bradikinin receptor antagonisták ill. az elsőként talált természetes eredetű vegyületek, melyek az ábrázolt pirrolo-kinolin gyűrűrendszert tartalmazzák. 4 Martinellin: = 5 Martinellán sav: = ; 4. ábra Célunk a pirrolo-[,-c]-kinolin gyűrűrendszer előállítása volt. Ezt sikerült elérni a 5 szubsztituált iminekből kiindulva, melyekkel ezüst vagy lítium só jelenlétében,-dipoláris cikloaddíció kivitelezhető a megfelelő olefinekre diasztereoszelektíven. Ezt követően reduktív gyűrűzárással alakítható ki a kívánt 6 termék jó termeléssel, valamint a célalkaloidokra nézve a továbbalakítás lehetőségével (07. ábra). em várt reakció tapasztalható abban az esetben, ha a cikloaddíciós lépést metil-vinilketonnal végezzük, ugyanis ebben az esetben a képződött pirrolidin a gyűrűzárás körülményei között kizárólag a 58 kinolin származékká alakul. CEt i CEt = Et ii CEt 5 a-d 54 a-d 6 a-d = ii CEt i. Et, AgAc v. LiBr, toluol, 5 C; ii.a S 4, etanol/víz; a =, = ; b = Br, = ; c =, = ; d, = C --C ; 58 a-c 5. ábra. A különböző pirrol tartalmú természetes vegyületek intenzív kutatásokra ösztönözték a kutatókat a pirrol származékok szintézisének ill. reaktivitásuk vizsgálatának céljából. A pirrolok pirrolidinekből, dehidrogénezéssel történő előállítását azonban ritkán használják, tekintettel az általános eljárás hiányára ill. a rendszerint alkalmazott erélyes körülményekre. 5

6 A következőekben egy általunk kidolgozott új pirrolszintézist vázoltam, mely -metallálással képezett azometin-ilid nitro-sztirolokra történő cikloaddícióján ill. az azt követő speciális oxidációs folyamaton alapul (6. ábra). Amikor a 67 pirrolidinek a/hirogén-peroxidos oxidációját próbáltuk ki, azt tapasztaltuk, hogy a 68 pirrol-karbonsav képződött. A reakció, két ekvivalens bázist használva nap alatt minden esetben végbement kiváló termeléssel. A kísérleteket a 69 - helyettesített származékokkal is elvégeztük, azonban így sem az aromatizálódás, sem a nitro csoport eltávozása nem történik meg. CEt C i EtC AgAc, Et toluol, 5 C ii EtC i C iii C EtC C i EtC C ii 69 i C C 70 a = = Cl 70 c = = Cl 69 a = = Cl 69 c = = Cl 69 j i. a,, ; ii.a) a, ; b) ; iii. ClC, piridin, C Cl, 5 C; 6. ábra 4. A nitroetilén melyről Wieland és Sakkelairos számolt be először a múlt század elején igen kívánatos reagens lenne a cikloaddíciós reakciókban, hiszen megfelelő helyen szubsztituálatlan gyűrűs vegyületek előállításához lenne használható. Sajnos azonban a nitroetilén már víznyomok jelenlétében is polimerizál, bázisokkal hevesen reagál ezen kívül hőérzékeny is. E tulajdonságai meggátolják alkalmazását a reakciók többségében. A nitroetilén in situ előállításáról csak néhány, termikus úton lejátszódó módszert ismerünk az irodalomból, ezért úgy döntöttünk, hogy a -acetoxi-nitroetán viselkedését fogjuk vizsgálni bázikus körülmények között, mely az azometin-ilid képződését is kiváltja. 6

7 E célból a 8 nitroetilén prekurzort acilezéssel állítottam elő, majd különböző, trietil-aminnal (mely a nitroetilén kialakítását is elvégzi) képezett,-dipólokkal vittem sikeres reakcióba, melyek során jó termeléssel képződtek a 87 pirrolidin származékok (7. ábra). Az új előállítási módszer egy másik alkalmazására példa a 88 prekurzor szintézise, mely szemben a hidrogén-halogenid eliminációs hagyományos eljárással jól alkalmazható cikloaddícióban (8. ábra). CEt AgAc, Et toluol EtC 84 8 Et CEt C 8 a = 8 b = Et C Cl 5 C Br C 85 a = 85 b = Et 7. ábra 87 a 87 b C Br 85 a = 85 b = Et C Ac a = 89 b = Et C 8. ábra Kutatócsoportunkban már évek óta folynak kísérletek nem citotoxikus rákellenes hatású ágensek előállítására, melyek a protein-tirozin-kináz (PTK) enzim inhibeálásán keresztül fejtik ki hatásukat. Ilyen hatással rendelkező vegyületek a piranoakridonok is, melyek előállításának potenciális intermedierjeit képezik a 4pirán-4-on származékok. E vegyületeket cikloaddíciós szempontból nem tanulmányozták szemben a jól dokumentált analóg benzopirán származékokkal. Az eredmények azt mutatják, hogy a 95 és 96 észter származékok esetében a -es és -as szénatomok közötti kettős kötés aktív cikloaddíciókban, míg a 97 aldehid meglepetésre minden esetben az aldehid C= kettős kötésén reagál. Az eredményekből válogatott példákat a 9. ábrán tüntettem fel: 7

8 --C -C (C ) x t C Bu / toluol -C, - t C Bu CEt 0 CEt a 0 C 9. ábra Az utóbbi ábrán látható jelenséget vagyis az aldehid heterodipolarofilként való felhasználását -aril--dimetilamino-etanolok előállításánál kamatoztattuk. A β-hidoxi-amin részt tartalmazó molekulák közismerten nagy jelentőségűek, hiszen számos hatásterületen alkalmazott gyógyszerek alapanyagai. A célt szarkozinból és paraformaldehidből képezett 09 ilid különböző aril-aldehidekre történő cikloaddíciójával kapott oxazolidin gyűrű reduktív felnyitásával értük el mely szinte minden esetben kiváló hozammal végrehajtható (0. ábra). 8

9 Ar-C 0 --C -C (C ) x benzol Ar ab 4 etanol, 5 C Ar ábra 7. Az α,β;γ,δ-telítetlen, nem stabilizált azometin-ilidek,7-elektrociklizációjának tanulmányozásában csoportunk már korábbi tapasztalatokkal rendelkezik. Munkám során főleg szarkozin-észterekből és β-fenil-fahéjaldehidekből képezett ilidekkel ill. -nitro-fenil csoporttal konjugált,-dipólokkal foglalkoztam, melyek közül az utóbbival értünk el jelentős sikereket. Az elektrociklizáció felismerését az a kísérlet szolgáltatta, melyben a -nitro-benzaldehidből és szarkozinból készült 77 dipólt különböző olefinekkel kívántunk reagáltatni, azonban 76 cikloaddukt helyett 74 oxazolidin ill. 75 indazol származék képződött (. ábra). 76 = C, Et C C --C -C benzol / -, C C C 77 C C C C C --C -C 09. ábra -C C 74 9

10 A termékek keletkezése a nitro csoport elktrociklizációban való részvételével magyarázható. Elméletünk bizonyítására további konjugált ilid rendszereket hoztunk létre melyekkel sikeresen megkaptuk az,7-elektrociklizációs lépés jelenlétével magyarázható 89, 95 termékeket (. ábra) Et, r.t. 86 Cl Et, r.t C 89 Et Et Et 9 a Et 9 b 9 c -C =C Br Et, r.t. Et ha = C -C-C 94 --C Et Et 96 Ar C C Et Et 95 Ar =. ábra 0

11 Tézisek Doktori munkám keretében különböző azometin-ilidek kémiai tulajdonságait (előállítását, reakcióit,-dipoláris cikloaddíciókban és,7-elektrociklizációban, felhasználását természetes anyagok szintéziséhez) tanulmányoztam. Munkám során a következő eredményeket értem el:. Sikerrel valósítottam meg oxindol alkaloid analogonok előállítását deszililezéses-, dekarboxilezéses- és -metallálásos úton képezett azometin-ilidek, valamint - (alkoxikarbonil-metilén)-indol--on származékok,-dipoláris cikloaddícióival. gállapítottam, hogy az ilidek szubsztituensei jelentősen befolyásolják a cikloaddíciók endo-exo szelektivitását.. gvalósítottuk a martinellin alkaloidok pirrolo[,-c]kinolin gyűrűrendszerének előállítását rövid, diasztereoszelektív cikloaddíciót magábanfoglaló reakciósorral. A módszerrel a megfelelő helyeken szubsztituált, így a célalkaloidok felé a továbbalakítás lehetőségét hordozó származékok nyerhetőek.. Új reakciót találtunk a,5-diaril-pirrol--karbonsavak előállítására. E vegyületekhez a megfelelő -etoxikarbonil-4-nitro-pirrolidin analogonok ac / -os kezelésével jutottunk. gállapítottuk, hogy a folyamat csak akkor megy végbe, ha a kiinduló pirrolidin -es és -es helyzetben nem tartalmaz további szubsztituenseket. 4. Új eljárást dolgoztunk ki nitroetilén in situ előállítására, mely acetoxi-nitroetán báziskatalizált eliminációján keresztül megy végbe. E dipolarofil prekurzor használatával elkerülhetőek a nitroetilénre különösen jellemző polimerizációs mellékreakciók. 5. Vizsgáltuk a 4-pirán-4-on származékok reaktivitását,-dipoláris cikloaddícióban. gállapítottuk, hogy a -es helyzetben észtercsoportot tartalmazó vegyület kevésbé aktív, mint a -helyettesített analogon. Amennyiben -es helyzetben aldehid funkció található, a cikloaddíció során a piranon gyűrű -es és -as szénatomjai közötti kettős kötés helyett az aldehid szén-oxigén kettős kötése viselkedik dipolarofilként. 6. Új, rövid eljárást dolgoztunk ki -aril--dimetilamino-etanolok mely aromás aldehidek szén-oxigén kettős kötésére történő,-dipoláris cikloaddíción, valamint az így keletkező oxazolidin gyűrű reduktív felnyitásán alapszik. 7. Egyedülálló, azometin-ilid és nitrocsoport részvételével végbemenő,7- elektrociklizációs folyamatot sikerült megvalósítanunk. Példákkal igazoltuk, hogy a tapasztalt folyamat nem egyedi, hanem a megfelelő konjugált rendszer megléte esetén végbemegy.

12 Az értekezéshez kapcsolódó közlemények. udas, M.; Fejes, I.; yerges, M.; Szöllősy, Á.; Tőke, L.; Groundwater, P.W.; Substituent Effects on 4π π Cycloadditions to Some 4-Pyran-4-one Derivatives J. Chem. Soc. Perkin Trans. 999, 67.. Fejes, I.; yerges, M.; Tőke, L.; Pak, C.S.; Tandem in situ Generation of Azomethine Ylides and Base Sensitive itroethylene Dipolarophiles Tetrahedron 000, 56, 69.. Groundwater, P.W.; yerges, M.; Fejes, I.; ibbs, D.E.; Bendell, D.; Anderson,.J.; McKillop, A.; Sharif, T.; Zhang, W.; Preparation and eactivity of Some Stable itrile xides and itrones AKIVC The Electronic Journal of rganic Chemistry 000,, Part 5, ms 0066, ISS ( 4. Fejes, I.; yerges, M.; Tőke, L.; An Intermolecular,-Dipolar Cycloaddition Approach to the Tricyclic Core of Martinelline and Martinellic Acid Tetrahedron Lett. 000, 40, Fejes, I.; Tőke, L.; Blaskó, G.; yerges, M.; Pak, C.S. A ew Synthesis of,5-diaryl-pyrrole--carboxylic Acids and Esters Tetrahedron 000, 56, Fejes, I.; yerges, M.; Blaskó, G.; Szöllősy, Á.; Tőke, L.; -xoindolin--ylidene Derivatives as π Components in,-dipolar Cycloadditions of Azomethine Ylides Tetrahedron 00, 57, yerges, M.; Fejes, I.; Virányi, A.; Groundwater, P.W.; Tőke, L.; A ew Convenient Synthesis of -Dimethylamino--Arylethanols Synthesis 00, 0, yerges, M.; Fejes, I.; Virányi, A.; Groundwater, P.W.; Tőke, L.; Synthesis of Indazole--xides via the,7-electrocyclisation of Azomethine Ylides Tetrahedron Lett. 00, 4, yerges, M; Arany, A.; Fejes, I.; Groundwater, P.W.; Zhang, W.; Bendell, D.; Anderson,.J.; Tőke, L.; The generation and reactivity of -substituted, stabilised α,β:γ,δ-unsaturated azomethine ylides Tetrahedron 00, 58, 989.