Új hetarildiének és szintetikus alkalmazásaik

Átírás

1 Doktori értekezés Új hetarildiének és szintetikus alkalmazásaik agy Ildikó Témavezető: Dr. ajós György MTA Kémiai Kutatóközpont Kémiai Intézet 2004

2 Tartalomjegyzék 1. BEVEZETÉS Célkitűzés Előzmények IRDALMI ÁTTEKITÉS etarildiének szintézise etarildiének szintézise gyűrűnyitási reakciókkal Szintézisek Wittig-reakció alkalmazásával Szintézis kondenzációs reakcióval etarildiének szintézise gyűrűzárási reakcióval etarilazadiének előállítása etarildiének cikloaddíciós reakciói Diének mint 4π komponensek Diének mint 2π komponensek SAJÁT EREDMÉYEK Tetrazolilakroleinekből kiinduló szintézisek Tetrazolilakroleinek szintézise, egy váratlan gyűrűtranszformáció vizsgálata Új tetrazolildiének szintézise tetrazolilakroleinek átalakításával Tetrazolilakroleinek vizsgálata Wittig-reakciókban Tiadiazolin-származékok szintézise Új tiofén-származékokhoz vezető gyűrűzárás kiterjeszthetőségének vizsgálata Multidrog-rezisztencia gátló hatású fenotiazinil-diének előállítása ÖSSZEFGLALÁS KÍSÉRLETI RÉSZ IRDALMJEGYZÉK FÜGGELÉK... 97

3 1. Bevezetés 1.1 Célkitűzés Doktori munkám célja olyan szintézisutak kidolgozása, melyek alkalmasak hetarildiének szélesebb körének előállítására, és lehetőséget teremtenek különböző továbbalakításokra, főként cikloaddíciókra, valamint a szintetizált diének reakcióképességének feltárására. 1.2 Előzmények Kutatócsoportunkban régóta foglalkoznak hídfő-nitrogént tartalmazó kondenzált azóliumsók szintézisével és reakcióképességének vizsgálatával. E kutatások során megállapították, hogy azolopiridinium sók, például tetrazolopiridinium sók (1) nukleofilekkel reagálnak, melynek eredményeként a támadásponttól függően különböző termékek keletkeznek. A két lehetséges reakcióutat az ábrán A és B nyilakkal tüntettem fel. A B utat részletesen vizsgálták 2b, az ezzel kapcsolatos eredmények távol esnek jelen dolgozat tárgyától. a a reakció az A úton valósul meg, a 2 intermedier keletkezik, melyből a nitrogénszén kötés hasadásával gyűrűfelnyílás megy végbe, és tetrazolildiének (3, 4) keletkeznek. 1,2a Számos nukleofil esetében hajtottak végre ilyen reakciót és a képződő diének geometriáját is vizsgálták. Kimutatták, hogy abban az esetben, ha nukleofilként alkoholátokat alkalmaztak, a termékekben a hetaril-csoporthoz kapcsolódó szén-szén kettős kötés (C1-C2) megtartotta eredeti cisz geometriáját, míg a másik kettős kötés transz vagy cisz geometriájú, így az 1-cisz- 3-transz (4) és az 1-cisz-3-cisz (3) termékek képződtek. Szekunder aminok nátriumsóival végrehajtva a reakciót kizárólag az 1-cisz-3-transz (4) izomer keletkezett, amely savnyomok jelenlétében transz,transz (5) termékké átizomerizálódott. a azonban szekunder aminokat alkalmaztak nukleofilként, számos esetben már közvetlenül a transz,transz (5) izomer keletkezett. 1

4 B u A u BF =4-klórfenil u u u 5 u=szekunder amin Mivel (4+2 ill. 4+6) cikloaddíciókban preparatív jelentősége főként a transz,transz izomernek van, ezért erőfeszítéseket tettek az alkoholát és cianid anionokkal végzett gyűrűfelnyílási reakciókban kapott termékek (1-cisz-3-transz és 1-cisz-3-cisz) izomerizációjára, de ezek a próbálkozások sikertelenek voltak. Tehát eddig csak szekunder aminokkal végzett gyűrűfelnyílás esetén keletkezett transz,transz geometriájú hetarildién. A cikloaddíciók, melyekre példákat az irodalmi áttekintésben ismertetek, jelentősége abban áll, hogy termékként új polihetaril-származékok keletkeznek. Számos polihetarilvegyületről ismert, hogy jelentős biológiai aktivitással rendelkeznek. Ez meggyőzően kitűnik a poliariltetrazolil-vegyületek köréből választott néhány alábbi példából. Számos esetben alkalmazzák a karboxil-csoport izoszter helyettesítőjeként az 5- szubsztituált-1-tetrazolokat. Erre azért van lehetőség, mivel a szabad - csoportot tartalmazó tetrazolok savas jellegűek, mind az alifás, mind az aromás származékok pka értéke hasonló a karbonsavakéhoz. Általában fizikai tulajdonságaik megegyeznek a karbonsavakéval, és nagymértékben függnek az 5-ös helyzetben található szubsztituenstől. Például 5-ariltetrazolok nagyon jól oldódnak vízben, az 5-ös helyzetben alifás csoportot tartalmazó származékok csak kis mértékben vízoldhatók. Mindkét csoport fiziológiás p-án (7.4) ionizált formában van jelen. Kimutatták, hogy az anionos tetrazolok tízszer lipofilebbek a karboxilátoknál, mely fontos szempont a sejtmembránon való áthaladáskor. A negatív töltés delokalizációja a tetrazolok esetében az egész gyűrűn valósul meg, mely előnyös lehet a receptor-szubsztrát kölcsönhatásban. A tetrazol-gyűrűt tartalmazó származékok további előnye, hogy rezisztensek a metabolizmus folyamán, így hosszabb ideig tudják hatásukat kifejteni. 2

5 A legtöbb tetrazolalapú gyógyszerhatóanyag ariltetrazol-származék, ezek jó része bifeniltetrazol részt tartalmaz. Egy ilyen nem peptid típusú szelektív angiotenzin II receptor antagonistát (Losartan, 6) fejlesztett ki a DuPont, és további szerkezeti módosításokat elvégezve kutattak 3 hatásos származékok után. A Losartan-t 1994-ben kezdték alkalmazni hipertenzió ellen. A Losartan-on végzett módosításokat a Glaxo csoport 4 is, az imidazolgyűrűt pirazol-gyűrűvel helyettesítette. A legjobb orálisan alkalmazható származék a β- helyzetű nitrogénen ciklopropilmetil-csoportot tartalmaz (7). uang és munkatársai orálisan aktív in vitro és in vivo körülmények között is hatásos leukotrién D 4 receptor antagonistát fejlesztett 5 ki (8). ikotinsav bioizoszter helyettesítésével állították 6 elő 5-(3-piridil)tetrazolt (9), melyet lipolízis inhibitorként teszteltek. A tetrazol rész metabolitikus stabilitásának köszönhetően hosszabb ideig megőrizte hatását a nikotinsavhoz képest. Bu Cl Bu C 6 7 Losartan 8 9 α-metiléntetrazolalapú vegyületeket szintetizált 7 May és munkatársa. Az előállított vegyületek közül 10 rendelkezik a legjobb IV proteáz inhibitor hatással. armadik generációs orálisan aktív antibiotikum a Cefteram 8 (11). Jelentős β-laktamáz gátló hatást találtak 9 a 12 -tetrazolilbétalaktám-származék vizsgálatánál. 3

6 2 10 Ph R 2 S C 12 F R= Ile-Val-Me 2 S C 3 11 S C Széles spektrumú gombaölő hatást mutató vegyületek szintézisét valósította meg ora és munkatársai 10. A szintetizált vegyületek közül 13 és 14 rendelkezik a legjobb hatással, és néhány olyan gombatörzs ellen is hatásosak, melyre a Fluconazol, az egyik leghatékonyabb gombaölőszer, rezisztens. C 3 F 3 C F Me F Me F F CF 3 Mindezen példák ismeretében látható, hogy a disszertációban megfogalmazott kutatási cél nem csupán szerves kémiai szempontból tűnt ígéretesnek, hanem biztatónak látszott új hatóanyagok felismerése szempontjából is. Tervbe vettük ezért, hogy az új származékok közül néhányat kooperáció keretében biológiai teszttel is megvizsgáljunk. 4

7 2. Irodalmi áttekintés Ebben a fejezetben röviden - a teljesség igénye nélkül irodalmi példákon keresztül ismertetem a hetarildiének előállítási lehetőségeit és gyűrűzárási reakcióit. 2.1 etarildiének szintézise etarildiének szintézise gyűrűnyitási reakciókkal A bevezetésben már ismertettem, hogy gyűrűfelnyílási reakciókkal kutatócsoportunkban Messmer és munkatársai számos dién-származékot állított elő 1,2a. Ebben az alfejezetben további irodalmi példákat mutatok be hetarildiének szintézisére, amelyek a gyűrűfelnyílási folyamatban keletkeznek. Stanovnik és munkatársai 11 töltéssel nem rendelkező, különbözőképpen szubsztituált tetrazolopiridinek (15) esetében, bázikus körülmények (a) között tapasztalta a piridingyűrű felnyílását. A reakcióban képződött termékek geometriáját MR adatok alapján vizsgálták, és azt találták, hogy a reakcióban az 1-cisz-3-cisz (16), és az 1-cisz-3-transz (17) izomer egyaránt képződött. Mindkét izomer átalakítható melegítés hatására a stabilisabb 1- transz-3-transz (18) izomerré. R 1 R 2 R 1 a R 2 17 R 1 a R 2 18 R 1 15 a R

8 asonló átalakítást hajtottak végre a 19 [1,2,3]triazolopiridin-származékon, melyet lítiumalumíniumhidriddel reagáltatták, a reakcióban a 20 dién-származék keletkezett 12. CEt 2 C 2 Et 2 LiAl Az irodalomban számos példa ismert hídfő-nitrogént tartalmazó [6+6] kondenzált azínium sók gyűrűfelnyílási reakcióira, amelyekből hattagú heterociklust tartalmazó diének képződnek. A nukleofil reagens a pozitív töltésű nitrogénatommal szomszédos szénatomot támadja meg, és a reakció első lépésében keletkező addukt retro-elektrociklizációjával alakul ki a végtermék. Ezt a reakciót részletesen tanulmányozták kinolizínium sók (21) esetében. ukleofilként szekunder amint (dietilamin) és ammóniát alkalmaztak. Dietilamin esetében a dién-származékot (22) közepes termeléssel izolálták, 13 míg ha ammóniát használtak, a szabad amino-csoportot tartalmazó terméket (23) majdnem kvantitatív termeléssel állították 14 elő. A reakciót a benzológ származékra is kiterjesztették, 15 így kinolil, izokinolildiéneket nyertek. Grignard reagens is alkalmazható nukleofilként, ebben az esetben 1-hetaril-4- aril(alkil)butadiéneket izoláltak 16 (24). Et 2 24 R RMgBr 21 Br Et 2 3 DMS Kutatócsoportunkban Timári és munkatársai 17 angulárisan kondenzált azínium sót (25) reagáltattak pirrolidinnel, és azt tapasztalták, hogy a már bemutatott tetrazolopiridínium sókhoz (1) hasonlóan a nukleofil reagens itt is a piridin-gyűrű α-helyzetű szénatomját támadta meg. A folyamatban a már ismertetett úton a 26 diénamin keletkezett. 6

9 C 3 1. C 3 I Szintézisek Wittig-reakció alkalmazásával Ezen az előállítási lehetőségen belül kétféle szintézisstratégia ismert attól függően, hogy a hetaril-csoport az aldehid részt tartalmazó molekulában, vagy a foszforánban található. Az első módszerre példa a 2-furánaldehiből (27), és β-(2-furil)- és (2-tienil)akroleinekből (29, X=, S) kiinduló szintézisek. 2-Furánaldehidet alliltrifenilfoszfónium-bromiddal reagáltatták bázikus körülmények között, a képződött 1-(2-furil)butadiént (28) jó termeléssel izolálták 18. A diénlánc egyik szén-szén kettős kötése már jelen van a molekulában β-(2-furil)- és (2- tienil)akrolein (29, X=, S) esetében. A második szén-szén kettős kötés kiépítése metiltrifenilfoszfónium-bromiddal történt 19, a Wittig-reakció eredménye az 1-(2-furil)- és 1- (2-tienil)butadién (30). Ph 3 P C 2 C C 2 Br C K 2 C X Ph 3 P bázis C 3 Br X A második módszer, azaz a hetaril-csoportnak a foszforán-származék segítségével való bevitele valósul meg a következő diénszintézis során. Klórmetil-szubsztituenst tartalmazó tetrazol-származékból (31) állították elő a 32 foszforánt, majd fahéjaldehiddel enyhe körülmények között valósították meg a Wittig-reakciót, melyben a 33 dién-származék 7

10 keletkezett 20. Az ugyancsak foszfororganikus dietil-2-piridilmetilfoszfonsav-észterből (34) Wittig-orner-Emmons-reakció alkalmazásával állítottak 21,22 elő 1-(2-piridil)-4-fenilbutadiént (35). Ph Ph 3 P Ph PhC C C Ph C 2 Cl C PPh 3 Ph P(Et) 2 PhC C C a/ 2 C 2 Cl 2 /TBAI Ph Szintézis kondenzációs reakcióval α-metilhetaril-vegyületek aldehidekkel kondenzációs reakcióban vesznek részt savas vagy bázikus körülmények között. a reagensként α,β-telítetlen aldehideket használunk, hetarildiének képződése várható. Ilyen reakciót valósítottak 23 meg 2-metiltiazolból (36) kiindulva, melyből 1-(2-tiazolil)-4-fenilbutadiént állítottak elő (37). A szintézis hátránya, hogy a reakció gyenge termeléssel játszódik le. S C 3 PhC C C S Ph Jobb termelés érhető el abban az esetben, ha kvaterner hetarilmetil-származékból indulnak ki. Így a 38 -metilizoxazolíum-származék fahéjaldehiddel jó termeléssel szolgáltatta a 39 diénszármazékot 24. 8

11 3 C C 3 C 3 PhC C C 3 C C 3 Ph A A Diénlánc alakítható ki aktív metilén-csoportot tartalmazó hetaril-származékokból. Erre példa a 2-cianometilbenzotiazolból (40) kiinduló diénszintézis, melyet fahéjaldehiddel reagáltattak 25, és a kondenzáció eredményeként a 41 dién-származékot izolálták. Ugyancsak kondenzációs reakciót valósítottak meg a szintén aktív metilén-csoportot tartalmazó azidoecetsav-etilészterrel (42), és α,β-telítetlen hetarilaldehidekkel (43). A reakcióban a 44 dién-származék képződött 26, 27. PhC C C C S S C Ph 3 C 2 CEt et C C C et CEt etarildiének szintézise gyűrűzárási reakcióval Szubsztituált dién-származékok gyűrűzárásával, melyekben a dién szerkezeti rész már jelen van, 5- illetve 6-tagú heterociklusos gyűrűrendszer építhető ki. Így például fenildienil oldalláncot tartalmazó tiofén-származék (46) nyerhető a γ-helyzetben reaktív klóratomot tartalmazó iminíum sóból 28 (45), valamint fenildienil-1,2,3-tiadiazolt (48) állítottak elő a 47 szemikarbazon gyűrűzárásával 29. Ph R 1 R1 Z C 2 S Ph Cl 45 Cl 4 46 S Z 9

12 Ph C 3 C2 SCl xazinil szubsztituált dién-származék (49) gyűrűnyitásnak, majd azt követő gyűrűzárásnak vethető alá, ekkor tetrazolildién (51) keletkezik. A termék az első lépésben képződő azidoazometin (50) 1,5-dipoláris ciklizációjával alakul ki 30. Ph S a 3 C 3 C Ph Ph Ph A szubsztituált diénlánc funkciós csoportjai felhasználásával nem csupán öttagú, hanem hattagú-gyűrű is kialakítható. Így például az arildienil szerkezeti egységet tartalmazó keton (52) guanidinnel (53) végrehajtott reakciójában pirimidin-gyűrű jön létre, és 1-(2- amino-4-alkoxipirimidin-6-il)-4-arildién (54) képződik 31. SMe SMe 2 2 ar R R etarilazadiének előállítása Mivel doktori munkám során számos hetarilazadiént is előállítottam illetve észleltem a keletkezésüket a vizsgált reakciókban, célszerűnek tűnik az 1- ill. 2-hetarilazadiének irodalomban található előállítási módszereinek rövid összefoglalása. 10

13 etaril-csoportot tartalmazó 1-azadiének szintézise eterociklusos akroleinekből különböző aminokkal ill. hidrazin-származékokkal kondenzációs reakciókban 1-amino-1-azadiének állíthatók elő, így például β-(2- furil)akroleinből (29, X=) arilhidrazinokkal 2-furánakrolein-arilhidrazonokat (55) szintetizáltak 32. X 29 2 X 55 Tanaka és munkatársai β-szubsztituált piridínium sóból (56) kiindulva bázikus körülmények között állított elő 1-azadiéneket. A reakció első lépése gyűrűzárás, melynek eredményeként 57 intermedier keletkezik, ami ezt követően gyűrűfelnyílással (retroelektrociklizációval) az 58 azadiént szolgáltatja 33. Ezzel a módszerrel pirazolil- ill. izoxazolil-1-azadiének szintézisét is megvalósították. C 3 I R C 3 C 3 R R 1-Azadiéneket állítottak elő ikerionos 3-oxidopiridínium származékokból (59) 1,3- dipoláris cikloaddícióban. Az ikeriont (59) acetiléndikarbonsav-dimetilészterrel reagáltatták, majd a cikloaddíciót követően megtörtént a piridin-gyűrű felnyílása, így 4-furanil-1-azadiének (60) keletkeztek

14 DMAD R C 3 C R CC 3 CC 3 Gyakran állítanak elő 1-azadiéneket in situ, melyek további reakcióban vesznek részt. Toyota és munkatársai is ezt a módszert alkalmazták, 35 termikus körülmények között a 61 savamidból generálták a 62 azadiént, amely a molekulában jelenlévő hármas kötéssel mint dienofillal intramolekuláris Diels-Alder cikloaddícióban továbbreagált. A 63 cikloaddukt jó termeléssel keletkezett. TMSCl TMS TMS CEt i-pr 2 Et ZnCl o C TMS CEt TMS 63 CEt etaril-csoportot tartalmazó 2-azadiének szintézise etaril-csoportot tartalmazó 2-azadiének szintézisére kevés példa ismert az irodalomban. A 2-azadiének előállításának egyik fontos szintetikus módszere az úgynevezett aza-wittigreakció alkalmazása. A reakcióban -vinilfoszfazánokat reagáltatnak karbonil-vegyületekkel. Palacios és munkatársai 36 heterociklusos -vinilfoszfazánnal (64) valósítottak meg aza- Wittig-reakciót, melynek eredményeként 2-azadiének (65) keletkeztek. Végrehajtották a 12

15 reakciót heterociklust tartalmazó aldehidekkel is, így ebben az esetben két heterociklusos csoportot tartalmazó 2-azadiének keletkeztek 37. R CEt PPh 3 CEt Ph Ph R R=2-furil, 2-tienil, fenil, 3-piridil eymes és munkatársa 38 is foszfortartalmú reagensekből, aminometil-foszfonátokból (66) kiindulva állított elő 2-azadiéneket. E vegyületet aromás aldehidekkel reagáltatták, így kondenzációs reakcióban a 67 imino-vegyület keletkezett, amely bázikus körülmények között egy újabb oxo-vegyülettel (aldehiddel vagy ketonnal) 2-azadiéneket (68) eredményezett. R R P 1 X R 1. B P 2 R X Egy másik gyakran alkalmazott szintetikus módszer trialkilszililiminekből indul ki (69), amelyekből bázis jelenlétében savkloridokkal képezhető 2-azadién 39 (70). Bu t Me 2 Si R R 1 R 2 C 2 CCl Et 3 R 1 R R 2 SiMe 2 Bu t Egy további lehetőség 2-hetarilazadiének szintézisére az 1.2 fejezetben említett gyűrűfelnyílási reakció egyik speciális alkalmazása. Amennyiben azoloazíniumsók gyűrűfelnyílási reakcióját kondenzált diazinnal (például pirimidinnel vagy piridazinnal) végezzük, a képződő diénlánc egyik pozícióját nitrogénatom foglalja el, azadién jön létre. Így 13

16 például kutatócsoportunkban korábban triazolopiridazínium sókból (71) állítottak 40 triazolil-2-azadiéneket (72). elő BF 4 71 R 72 R Azadiének további szintéziséről és cikloaddíciós reakcióiról összefoglaló közlemények találhatók az irodalomban 41, etarildiének cikloaddíciós reakciói Ebben a fejezetben két csoportra osztva mutatom be a hetarildiének cikloaddícióit attól függően, hogy a dién 4π komponensként, vagy 2π komponensként vesz részt a cikloaddícióban Diének mint 4π komponensek Molekulapálya-számítások azt mutatják, hogy a vizsgált hetarildiének M pályája általában magas energiaszintű, így várható, hogy mint 4π komponensek készségesen reagáljanak normál elektronigényű [4+2] cikloaddíciókban. Ilyen cikloaddíciót valósítottak meg például 2-tienilbutadién (73) és maleinsav-anhidrid (74) között, melyben a 75 cikloaddukt keletkezett 43. S S Amennyiben a reakcióba lépő hetarildién eliminációra képes csoportot (pl. szekunder amin) tartalmaz, a cikloaddíciót gyakran elimináció követi. Ilyen kísérő reakció játszódott le a 14

17 76 tetrazolildiénamin -fenilmaleinimiddel végzett cikloaddíciója során. Az első lépésben keletkezett cikloadduktból (77) spontán morfolin eliminációval alakult ki a végtermék (78). Ugyancsak morfolin elimináció történt az acetiléndikarbonsav-dimetilészterrel (DMAD) végzett reakció során. A reakcióban 3-tetrazolilftálsav-dimetilészter keletkezett 44 (79). Ph Ph Ph R R 76 R=morfolino DMAD =4-klórfenil CC 3 CC 3 79 Régóta ismert, hogy α,β-telítetlen karbonil-vegyületek elektrondús diénekkel, mint dienofil reagálnak. Ilyen reakciót valósítottak meg különböző hetaril-csoportot tartalmazó diénaminokkal (80) Brönsted sav jelenlétében. A termék ciklohexadién-származék (81) az intermedier spontán amin vesztésével alakult ki. Abban az esetben, ha dienofilként metilvinil-ketont alkalmaztak, a terméket (82) a képződött ciklohexadién oxidációjával alakították 45 ki. 15

18 et Ph Ts Ph C et et 80 Ts 2. oxidáció 82 Policiklusos rendszerek kiépítésére gyakran használják az intramolekuláris Diels-Alder cikloaddíciót. Az enamino foszfónium sót (83) in situ alakították hexatriénné, melynek ciklizációjával ciklohexadién-származék (84) keletkezett, amelynek oxidációjával nyerhető az aromás végtermék 46 (85). Et 2 PPh 3 C 3 Br LDA Et 2 Ph Et 2 Ph 83 Ph 84 Et 2 85 Ph etarildiénekkel (86) [4+6] cikloaddíciót hajtottak végre aciloxifulvént (87) alkalmazva. A cikloaddíciót követő, amin eliminációval képződött azuléneket (88) közepes termeléssel izolálták

19 C et 87 et Diének mint 2π komponensek Elektrondús diénrendszerrel rendelkező hetarildiének sok esetben csak az egyik aktivált kettős kötésükkel vesznek részt a reakcióban, és ilyenkor készségesen reagálnak 1,3- dipólokkal. Így például a reaktív arilazidok (90) enyhe körülmények között reagáltak tetrazolildiénaminnal (89), melynek eredményeként hetariletenil-ν-triazol (91) képződött = 4-klórfenil 91 Mivel a vizsgált hetarildiénaminok magas energiaszintű M pályával rendelkeznek, képesek dienofilként részt venni inverz elektronigényű Diels-Alder cikloaddíciókban. Ilyen folyamat valósult meg akkor, amikor különböző azolildiénaminokat (92) reagáltattak 1,2,4,5- tetrazin-dikarbonsavészterrel, melynek során azolilvinil-piridazinok (93) képződtek 48. E et E E et et: 92 Ph Ph E 93 17

20 Tetrazolildiénamin (76) és benzofuroxán között [2+8] cikloaddíciót hajtottak végre. A keletkezett tetrazolilvinilkinoxalin-dioxidot (94) gyenge termeléssel tudták izolálni 47. R R

21 3. Saját eredmények 3.1 Tetrazolilakroleinekből kiinduló szintézisek Tetrazolilakroleinek szintézise, egy váratlan gyűrűtranszformáció vizsgálata Az előzményekben már bemutattam, hogy tetrazolopiridínium sók (1) nukleofilek hatására gyűrűfelnyílásnak vethetők alá. Abban az esetben, ha a reakciót nátrium-metoxiddal hajtották végre, az 1-cisz-3-transz, és az 1-cisz-3-cisz tetrazolildiénéter elegye (95a) keletkezett. Legújabban azt tapasztaltuk, hogy ez a vegyület nem stabil, már kristályos formában levegőn állva néhány nap alatt oxidatív degradációt szenved és tetrazolilakroleint (96a) eredményez. Mivel ez az aldehid értékes anyagként szolgálhat további szintézisekhez, előállítására egy jól járható út kidolgozása vált szükségessé. Azt találtuk, hogy a 96a akroleinszármazék körülbelül 60%-os termeléssel izolálható, ha a 95a diénéter diklórmetános oldatán keresztül levegőt buborékoltatunk katalitikus mennyiségű tetrafenilporfirin (TPP) jelenlétében, valamint a reakcióelegyet megvilágítjuk. A termék 1 MR spektrumában a csatolási állandó értéke (J=16.2 z) egyértelműen mutatja, hogy a szén-szén kettős kötés transz geometriájú. ame Me 3 C TPP,' 96a BF a Me 2 2 =4-klórfenil Me 2 97a 19

22 A 96a tetrazolilakrolein alkalmas kiindulási anyag 1-azadiének szintézisére, amely más úton, pl. a már ismertetett gyűrűfelnyílási reakcióval nem állítható elő 49. A 96a származékot,dimetilhidrazinnal reagáltatva 1-dimetilamino-1-azadiént (97a) nyertünk. A tetrazolilakroleinek ill. 1-dimetilamino-1-azadiének szintézisét 4-fluorfenil (96b, 97b) és 4- izopropilfenil (96c, 97c) származékokra is kiterjesztettük. Tanulmányoztuk 97a-c származékok cikloaddíciós reakcióit, és azt tapasztaltuk, hogy a korábban vizsgált diénaminokkal (89, 92) ill. azadiénaminokkal szemben, melyek aktívak Diels-Alder cikloaddíciókban, ezek a származékok a legtöbb esetben inaktívnak bizonyultak. Amikor a cikloaddíciós reakciókészséget akartuk feltárni, fumaronitrillel is megpróbáltunk átalakítást végrehajtani. Ebben az esetben azonban egy váratlan reakciót figyeltünk meg. A várakozással ellentétben nem cikloaddíció történt, hanem gyűrűtranszformáció lejátszódásával 4-pirazolil-1-azadiének (100a-c) keletkeztek. A főtermék 4-pirazolil-1- azadién (100) mellett nyomokban a 101 pirrol-származék képződését is észleltük, azonosításához az izopropilfenil-csoportot tartalmazó származékot (101c) izoláltuk. C Me 2 97a-c C xilol o C Me 2 98 B A 101a-c Me 2 Me 2 99 C C -C a b c 4-klórfenil 4-fluorfenil 4-izopropilfenil Me 2 100a-c C 20

23 A termék létrejötte úgy képzelhető el, ha a tetrazol-gyűrűből nitrogén-eliminációval nitrilimin (98) intermedier jön létre, mely reaktív 1,3-dipól. Ezt követően a reakció két irányban mehet végbe. Az A úton 1,3-dipoláris cikloaddícióba léphet a fumaronitrillel dihidropirazol (99) intermedierhez vezetve, ami a reakció során spontán hidrogén-cianid eliminációval eredményezi a pirazol-származékot (100a-c). A B úton a létrejött intermedierben a nitrilimin szerkezeti részhez kapcsolódó szén-szén kettős kötés is részt vesz az átalakulásban, 1,5- dipoláris ciklizáció megy végbe és pirrol-gyűrű alakul ki, azaz a 101a-c keletkezik. Annak vizsgálatára, hogy gyűrűtranszformációs folyamatban a 97 azadién dimetilaminoazometin csoportja, milyen befolyással van a reakció lejátszódására, tetrazolilakroleinekkel (96a-c) is elvégeztük a reakciót, ahol a fent említett funkciós csoportot karbonil-csoport helyettesíti. Azt tapasztaltuk, hogy ezekben az esetekben is végbemegy a gyűrűtranszformáció, és termékként pirazolilakroleinek (102a-c) keletkeztek. Megpróbáltuk a reakciót dimetil-fumaráttal is végrehajtani 97a esetében. Az előzőekkel azonos módon játszódott le a reakció, de ebben az esetben főtermékként a dihidropirazolszármazékot (103) izoláltuk, spontán aromatizáció feltételezhetően megfelelő kilépő csoport hiányában - nem ment végbe. A főtermék mellett nyomokban a konkurens reakcióúton képződött pirrol-származék (101a) is keletkezett. 96a-c C C xilol 140 o C 102a-c C 102 a b c Termelés (%) p-cl-fenil 54 p-f-fenil 33 p-ipr-fenil 37 Me 2 MeC CMe xilol 130 o C Me 2 CMe CMe 101a Cl 97a 103 Cl 21

24 3.1.2 Új tetrazolildiének szintézise tetrazolilakroleinek átalakításával Az előzmények ismertetése során említettem, hogy tetrazolopiridiníum sók gyűrűfelnyílási reakciójával korábban csak szekunder aminok esetében juthattunk transz, transz geometriájú tetrazolildiénekhez. Diels-Alder cikloaddíciókban a transz,transz geometriájú dién-származék a legkedvezőbb, a cisz,transz geometriával rendelkező származékok sztérikus okok miatt kisebb eséllyel vehetnek részt cikloaddíciókban. lyan származékok szintézisére, melyekben a diénlánc végén nem szekunder amino-csoport található, egy új reakcióút kidolgozása vált szükségessé. Mivel tetrazolilakroleinek (96a-d) előállítása több grammos tételben is jól reprodukálható, és a szén-szén kettős kötés transz geometriájú, alkalmas kiindulási anyagnak tűnt további dién-származékok szintéziséhez. Az akrolein-származékból kiindulva dién-származékok előállítására mindenekelőtt a Knoevenagel-reakció alkalmazását terveztük. Az első ilyen próbálkozáshoz az aktív metiléncsoportot tartalmazó malonitrilt választottuk. A kondenzációt csak mikrohullámú besugárzással tudtunk megvalósítani, a diénlánc végén két ciano-csoportot tartalmazó terméket (104) közepes termeléssel izoláltuk. Foglalkoznunk kellett azonban olyan reakció alkalmazásával, melyben a diénlánc végére csak egy ciano-csoport épül be, mivel sikeres cikloaddíció csak azokban az esetekben várható, ahol a dién a lánc végén egy szubsztituenst tartalmaz. C 2 C C MW C C 96a Cl 104 Cl Az egy ciano-csoportot tartalmazó tetrazolildién előállítását is kondenzációs reakció útján terveztük. Ciánecetsav-etilészterrel a kondenzációs reakciót legsikeresebben ugyancsak mikrohullámú körülmények között tudtuk végrehajtani, a keletkezett terméket (105) jó termeléssel izoláltuk. Ezt követően az észter-csoport hidrolízisével, majd azt követő 22

25 dekarboxilezéssel terveztük a monocianodién (107) szintézisét. A hidrolízist lúgos körülmények között nagyon jó termeléssel végeztük el, melynek eredményeként 106 keletkezett. A karboxil-csoport eltávolítását több módszer (például: piridinben, Cu-por jelenlétében piridinben, Cu(II)-acetát jelenlétében, ecetsavban) kipróbálása után sem tudtuk megoldani. asonló nehézségbe ütköztünk nitroecetsav-etilészterrel képzett kondenzált termék (108) esetében is. A kondenzációs reakciót egy irodalmi módszer alapján hajtottuk végre 50 titán-tetraklorid jelenlétében. A kondenzált terméket azonban sem savas, sem lúgos körülmények között nem tudtuk elhidrolizálni, így a dekarboxilezést sem tudtuk megvalósítani, tehát 108a nem keletkezett. 2 C X CEt X CEt a X=C C C 96a Cl 105 X=C 108 X= 2 X= 2 Cl 106 Cl 2 C 108a 107 Cl Cl Az egy ciano-csoportot tartalmazó (107) származék szintézisére további erőfeszítéseket tettünk. Az irodalomban Matsuda 51 és munkatársai valósítottak meg kondenzációs reakciót aldehidek és timetilszililacetonitril között lítium-diizopropilamid (LDA) jelenlétében. Ezt a módszert alkalmaztuk a 96a akrolein-származékra, ekkor 1:1 arányú izomerkeverék (107a, 107b) keletkezett közepes termeléssel. A kívánt transz,transz geometriájú ciano-csoportot tartalmazó diént (107a) ugyan sikerült a reakcióelegy kromatográfiás elválasztásával előállítanunk, de ez az út koránt sem alkalmas preparatív eljárás 107a szintézisére. 23

26 C 96a Cl Me 3 SiC 2 C LDA C 107a Cl 107b Cl A transz,transz geometriájú ciano-származék szelektív szintézisét végül a Wittigreakcióval előállított, etoxikarbonil-csoportot tartalmazó dién-származékon (109a,b) keresztül tudtuk megvalósítani. Ez utóbbi vegyületet a 96a,c akroleinekből (etoxikarbonil)metiléntrifenilfoszforánnal állítottuk elő. A Wittig-reakció szinte szelektíven eredményezte a transz kettős kötésű 109 észter-származékot, a cisz izomer keletkezését csak nyomokban észleltük. Ez a vegyület nem csak a továbbalakítás miatt érdekes, hiszen megfelelő geometriája miatt önmagában is egy igen értékes vegyület a cikloaddíciók vizsgálatában. A hidrolízist lúgos körülmények között végeztük el, a karbonsavat (110a,b) kvantitatív termeléssel izoláltuk. A karbonsavat tionil-kloriddal reagáltattuk, majd a képződött savklorid oldatán ammónia gázt átbuborékoltatva állítottuk elő a savamid-származékot (111a,b). A savamidból vízelvonással alakítható ki a ciano-származék. Azt tapasztaltuk, hogy vízelvonószerként trifluorecetsav-anhidridet alkalmazva jobb termeléssel állítható elő a cianoszármazék (107a, 112), mint foszforoxi-klorid alkalmazása esetén. 24

27 96a =4-Cl-fenil 96c =4-iPr-fenil Ph 3 P CCEt EtC 109a =p-cl-fenil 109b =p-ipr-fenil a C 110a =p-cl-fenil 110b =p-ipr-fenil 1. SCl a =p-cl-fenil 111b =p-ipr-fenil TFAA Et 3 C 107a =p-cl-fenil 112 =p-ipr-fenil A 96a akroleinből kiindulva elméletileg a fent leírt kerülőút kihagyásával egyszerűen egy lépésben is elő lehetne állítani a 107a cianodiént Wittig-reakcióban (cianometiléntrifenilfoszforánnal). Erre is tettünk kísérletet, de azt tapasztaltuk, hogy a reakcióparaméterek változtatása (LiCl hozzáadása, hőmérséklet emelése, oldószer változtatása) sem tette szelektívvé a reakciót, minden esetben izomerkeverék keletkezett. C Ph 3 P CC 96a Cl izomerkeverék 107a,b Cl Sikeresen transz,transz geometriájú tetrazolildiént állítottunk elő a 96a tetrazolilakroleinből és acetecetészterből kiindulva. A kondenzációs reakciót a már említett irodalmi módszer 50 alapján végeztük el. A kondenzált termék (113a,b) mind vékonyrétegkromatográfiásan, mind az MR spektrum alapján két izomer keveréke. Az észter hidrolízisét (savas körülmények között), majd azt követő dekarboxilezését egy reakcióedényben végeztük 25

28 el. A reakció során képződött dién (114a,b) 1 MR spektruma egyértelműen bizonyítja, hogy az acetil-csoport transz helyzetben található a diénlánc végén, tehát a reakció során izomerizáció is történt. 3 C 96a,c 114a =p-cl-fenil 114b =p-ipr-fenil 3 C Et 3 C TiCl 4 CEt 113a =p-cl-fenil 113b =p-ipr-fenil Cl Et reflux Az előző fejezetben láthattuk, hogy tetrazolilakroleinek készségesen reagálnak 1,1- szubsztituált hidrazinokkal, és 1-azadiéneket eredményeznek. További 1-azadiének szintézisét valósítottuk meg tozilamiddal ill. -szubsztituált hidroxilaminokkal. Tozilamiddal reagáltatva az akroleint a termék -tozil-származékot (115) közepes termeléssel kaptuk meg. Jó termeléssel képződtek az -metil és -benzilhidroxilaminnal előállított nitronok (116a-d). 96a Ts 2 Ts a,c R- R 116a-d 116 R a b c d C 3 Bz C 3 Bz p-cl-fenil p-cl-fenil p-ipr-fenil p-ipr-fenil 26

29 Cikloaddíciók megvalósítása A szintetizált új transz,transz geometriájú dién-származékok a diénlánc végén elektronszívó csoportot tartalmaznak. Várakozásunk az volt, hogy inverz elektronigényű Diels-Alder cikloaddíciókban lesznek reaktívak elektrondús dienofilekkel. Számos dienofillel próbáltunk cikloaddíciót végrehajtani (dihidropirán, dihidrofurán, ciklopentadién, morfolinociklopentén, etil-vinil-éter, dehidrobenzol, pirrolo-ciklohexén) mind termikus, mind mikrohullámú körülmények között, de egy esetben sem tapasztaltunk cikloaddíciót. Cikloaddíciót csak az igen reaktív, elektronszívott dienofillel, -fenil-1,2,4-triazolin-3,5- dionnal tudtunk megvalósítani az észter- (109a,b) és az acetil-származék (114a,b) esetében, termékként 118a,b ill. 117a,b kondenzált piridazin-származékok keletkeztek. 3 C 114a =p-cl-fenil 114b =p-ipr-fenil Ph Ph CC 3 117a =p-cl-fenil 117b =p-ipr-fenil EtC 109a =p-cl-fenil 109b =p-ipr-fenil Ph CEt Ph 118a =p-cl-fenil 118b =p-ipr-fenil Igen erélyes körülmények között ionos folyadékban mint oldószerben tudtunk cikloaddíciót megvalósítani az észter-származék (109a,b) és -metilmaleinimid között. A cikloadduktokat (119a,b) csak gyenge termeléssel izoláltuk, melynek oka a reakció során 27

30 fellépő bomlás. Ionos folyadékként n-butil--metilimidazólínium-hexafluorofoszfátot alkalmaztunk (BMIM*PF 6 ). EtC 109a =p-cl-fenil 109b =p-ipr-fenil C 3 BMIM*PF o C CEt C 3 119a =p-cl-fenil 119b =p-ipr-fenil Annak vizsgálatára, hogy a szintetizált dién-származékok miért reagálnak normál elektronigényű diénként, és miért nem lépnek reakcióba elektrondús dienofilekkek, PM3 szemiempírikus számításokat végeztünk a M és LUM pályák energiaszintjének megállapításához. A számítás leegyszerűsítése érdekében a fenil-gyűrű para helyzetében hidrogénnel számoltunk. Kiszámítottuk a már korábbi kutatások során vizsgált, cikloaddíciókban aktív, most referenciavegyületként feltüntetett elekrtondús dimetilaminocsoportot tartalmazó dién-származék M és LUM pályájának energiáját. Ezt követően elvégeztük a számításokat azokra az esetekre, amikor a diénlánc végére elektronszívó csoportokat vezetünk be (ciano, észter és acetil). A várakozásunk az volt, hogy ezeknél a származékoknál az elektrondús származékhoz képest mindkét pálya energiaszintje csökkenni fog. Inverz elektronigényű cikloaddíciót abban az esetben várhatunk, ha a dién LUM pályájának energiája olyan mértékben csökken, hogy az elektrondús dienofil M pályájának energia szintjéhez közel kerül. Az 1. táblázat delta oszlopaiban láthatjuk a M és LUM pályák energiáinak eltérését a dimetilamino-csoportot tartalmazó referenciavegyület pályaenergiáihoz viszonyítva. Mindhárom vizsgált esetben a M pályák energiái a várt csökkenő tendenciát mutatnak. A LUM pályák energiaszintjei is csökkentek mindhárom esetben, de ezek mértéke sokkal kisebb a vártnál. Tehát míg a M energiája nagymértékben lecsökken, addig a LUM pálya energiája csak kis mértékben mozdul el. Ez magyarázatot ad arra, miért nem tapasztaltunk elektrondús, ill. a legtöbb elektron szegény dienofillel cikloaddíciót. 28

31 X X M (ev) LUM (ev) (C 3 ) C CEt CC táblázat A nitron-származékok (116a-d) mint 1,3-dipolarofilek alkalmasak 1,3-dipoláris cikloaddíciókban való részvételre. A reakcióelegyben in situ generált dehidrobenzolt alkalmazva dienofilként a cikloaddukt (120a-d) termelése nagymértékben függött a dehidrobenzol előállítási módjától. Antranilsavból kiindulva csak gyenge termeléssel kaptuk meg a cikloadduktot. Jobb termelést értünk el, ha fenil[2-(trimetilszilil)fenil]jodóniumtriflátból 52 kiindulva enyhe körülmények között generáltuk a dehidrobenzolt. R 116a-d R 120 R a b c d C 3 Bz C 3 Bz p-cl-fenil p-cl-fenil p-ipr-fenil p-ipr-fenil 120a-d asonló 1,3-dipoláris cikloaddíciót hajtottunk végre -metilmaleinimiddel. A reakcióban mindkét szeteroizomer (121, 122) keletkezett, amelyeket kromatográfiásan szétválasztva körülbelül 1:1 arányban izoláltunk. 29

32 R 116a-d C 3 toluol reflux R C 3 R C 3 121, 122 R a b c d C 3 Bz C 3 Bz p-cl-fenil p-cl-fenil p-ipr-fenil p-ipr-fenil Az -tozil-származék esetében (115) is megpróbáltunk néhány dienofillel (ciklopentadién, -feniltriazolin-dion) cikloaddíciót végrehajtani, azonban cikloaddíciót egy esetben sem tapasztaltunk. Egy irodalmi példa kapcsán felvetődött a metoxiallénnel végbemenő átalakítás kipróbálása is. Reissig és munkatársai -tozilimint (124) lítiált metoxiallénnel (123) reagáltatták és ekkor a 125 primer addukt képződött, melyet bázissal kezeltek, és az alkalmazott bázistól függően heterociklusos gyűrűt, pirrol- (126) ill. dihidropirrolszármazékokat (127) kaptak 53. asonló reakciót figyeltek meg alifás és ciklikus nitronszármazékokkal 54, ezekben az esetekben 1,2-oxazin-származékok keletkeztek. Ph Ph 124 Ts Me 2 C C Me C C 1. n-buli Ph Ts KBu t Ag Ph Me Me Ts

33 Ez az átalakítás érdekesnek tűnt az általunk előállított -tozil- (115) ill. nitronszármazékok (116) esetében, hiszen ezzel a módszerrel új heterociklusos rendszerek kialakítása válna lehetségessé. Mindkét esetben kísérletet tettünk a metoxiallén beépítésére a molekulába, de egyik esetben sem jártunk sikerrel. A negatív eredmény oka feltehetően a molekulában jelenlévő, a C- kettős kötéshez kapcsolódó szén-szén kettős kötés, mely konjugáció révén csökkenti az imino ill. oximino szerkezeti egység reaktivitását. Ts 115 Cl 2 C C 123 Me R 116 n-buli 31

34 3.1.3 Tetrazolilakroleinek vizsgálata Wittig-reakciókban Mivel az akrolein-származék (96) aktívnak bizonyult Wittig-reakcióban (109a,b származék szintézise), figyelmünk a Wittig-reakció további kiterjesztése felé irányult. Az irodalmat tanulmányozva egy érdekes analógiát találtunk. Palacios és munkatársa 55 fahéjaldehiddel és akroleinnel hajtottak végre aza-wittig-reakciót, reagensként a 128 foszfazánt alkalmazták. A reakciót kloroformban szobahőmérsékleten végezték el, ekkor a 129 azatrién keletkezett. Megpróbálták a terméket izolálni, de desztilláció során bomlott, savérzékenysége miatt pedig kromatográfiásan nem tisztítható. Az azatrién képződését a nyers reakcióelegyből készített 1 MR spektrum bizonyítja. A reakcióelegy forralásával elektrociklizáció ment végbe, és a 130 szubsztituált piridin-származék képződött. R R PPh 2C 3 CCl 3 reflux R=, Ph CEt 128 CEt 129 CEt 130 R Ez a megfigyelés érdekes volt számunkra, hiszen a 96 tetrazolilakrolein-származékunk aza-wittig-reakción keresztül alkalmas lehet új tetrazolil-csoporttal szubsztituált piridinszármazékok szintézisére. Ennek vizsgálatára propiolsavból kiindulva előállítottuk a foszfazán-származékot (128) irodalmi módszerek alapján. Az első lépés sósav addíciója propiolsavra Cu(I)Cl katalizátor jelenlétében. Az addíciót az irodalomban 56 leírthoz képest kissé módosítani kellett, tisztán transz geometriájú terméket (131) a reakcióelegy egy éjszakán keresztüli kevertetésével, o C-on, lehet megkapni. A 131-ből a 132 észterszármazék a leírt 57 klasszikus módon állítható elő. Ezt követi a klór azidra való cseréje 58, majd a 133 azid-származékból difenilmetilfoszfinnal 59 lehet a foszfazánt (128) kialakítani. A képződött foszfazán hűtőben argon gáz alatt jól tárolható. A difenilmetilfoszfin használatát az idézett szerzők a képződő foszfazán nagyobb reaktivitásával magyarázták. 32

35 C C Cl Cu(I)Cl Cl Me Cl a 3 DMS C 2 S 4 CMe 3 CMe Ph 2 C 3 P PPh 2C 3 CMe 128 A tetrazolilakroleint (96a,d) a szintetizált foszfazánnal diklóretánban szobahőmérsékleten reagáltattuk, és a várt aza-wittig-reakció végbement. Ezt követően izolálás nélkül, a reakcióelegy refluxoltatásával zajlott le elektrociklizáció, és a 4-es helyzetben tetrazolilcsoporttal szubsztituált piridin-származékok (134a,b) képződtek. Az elektrociklizációval képződő dihidropiridint izolálni nem tudtuk, a reakciókörülmények között spontán oxidáció ment végbe. asonlóan szubsztituált piridin-származék (135) képződött a korábban tárgyalt gyűrűtranszformáció során előállított 102a akrolein-származékból is. Ez utóbbi esetben csak igen gyenge termeléssel tudtuk a terméket izolálni, de tetrazolilakroleinek esetében is csak maximum 30%-os termelést tudtunk elérni. Ennek oka, hogy az első lépésben képződő azatrién elég bomlékony, és a hosszas refluxoltatás során valószínűleg számottevő bomlás megy végbe. 33

36 PPh 2C 3 CMe diklóretán szh. 96a,d 128 CMe CMe 134a =4-klórfenil 134b =4-metoxifenil oxidáció reflux CMe C PPh 2C 3 diklóretán C CMe 102a CMe Érdekes volt számunkra az az eset, ahol a Wittig reagensben a nitrogént szénatommal helyettesítjük. Feltételeztük, hogy a Wittig-reakció eredményeként hexatrién-származék keletkezik, mely a dién-származékokhoz hasonló, azaz egy további szén-szén kettős kötést tartalmaz a molekula. Az alkalmazott foszforánt (136) két lépésben állítottuk elő γ- brómkrotonsav-metilészterből 68. Tetrazolilakroleinekkel elvégezve a reakciót - szobahőmérsékleten diklórmetánban - meglepve tapasztaltuk, hogy nem a várt hexatrién (137) keletkezett, hanem ciklohexadiénszármazékot (138a,b) izoláltuk a reakcióelegyből. 34

37 96a,d PPh 3 CMe CC 137 C 2 Cl 2 CC 3 138a =4-klórfenil 138b =4-metoxifenil A meglepő eredmény birtokában végrehajtottuk a reakciót fahéjaldehiddel is. A reakció eredményeként az irodalomban ismert hexatrién (139) keletkezett. A termék mindhárom kettős kötésének transz geometriáját a csatolási állandók támasztják alá. PPh 3 C 2 Cl 2 CC 3 CMe Elvégeztük a reakciót a 102a pirazolilakroleinnel is, ekkor a fahéjaldehidhez hasonlóan triénszármazék (140) képződött, de két izomer keverékeként. 102a C PPh 3 CMe 136 C 2 Cl 2 3 CC 140 C Az elvégzett kísérletek eredményének birtokában további reakciókat terveztünk az ugyancsak stabilizált ciano-csoportot tartalmazó foszforánnal. Tetrazolilakroleinekkel (96a,d) elvégezve a reakciót azt tapasztaltuk, hogy az észter-származékkal megegyezően ebben az esetben is ciklohexadién-származékok (141a,b) képződtek főtermékként. Az izolált anyagok két anyag keveréke, 70%-ban ciklohexadién (141a,b) és 30%-a transz,transz,transz geometriájú trién-származék (142a,b). A két anyagot külön nem tudtuk izolálni, a két 35

38 komponenst MR mérés alapján azonosítottuk. A cianofoszforánt a reakcióelegyben a foszfónium sóból generáltuk, tisztán izolálva nem tudtuk kinyerni. PPh 3 Br 96a,d C a/c 2 Cl 2 C C 141a =4-klórfenil 141b =4-metoxifenil 142a =4-klórfenil 142b =4-metoxifenil Annak vizsgálatára, hogy hogyan változik a folyamat, ha nem stabilizált foszforánnal végezzük el a reakciót, előállítottuk fahéjkloridból a trifenilcinnamilfoszfónium-kloridot 60, majd kálium-terc-butoxiddal in situ nyertük a reakcióelegyben a foszforánt. Tetrazolilakroleinből (96a,d) kiindulva transz,transz,transz (143a,b) és transz,cisz,transz (144a,b) geometriájú hexatriének képződtek. A transz,cisz,transz izomert csak 144b esetében (=4-metoxifenil) tudtuk izolálni. 96a,d PPh 3 Cl KBu t éter 143a =4-klórfenil 143b =4-metoxifenil 144a =4-klórfenil 144b =4-metoxifenil Pirazolilakroleinből (102a) izomerkeverék hexatrién, transz,transz,transz és transz,cisz,transz, keletkezett (145a,b), míg ha fahéjaldehiddel végeztük el a reakciót, az 36

39 irodalomból ismert, szimmetrikus termék (146) képződött, melyben a kialakult kettős kötés cisz geometriájú. 102a C PPh 3 Cl KBu t éter 145a,b C PPh 3 Cl KBu t éter 146 Az elvégzett kísérletek összegzése alapján megállapíthatjuk, hogy stabilizált foszforilidekkel végrehajtva a reakciót a képződő termék szerkezete a kiindulási akroleintől nagymértékben függ. A reakciót triazolilakroleinnel is szerettük volna elvégezni. Ehhez egy a kutatócsoportunkban korábban vizsgált triazolilpiridínium sóból (147) kiindulva, megpróbáltuk a tetrazolilakroleinek előállítására kidolgozott szintézismódszert kiterjeszteni. Elvégeztük a gyűrűnyitást nátrium-metoxiddal, ekkor a várt diénéter (148) keletkezett két izomer keverékeként. A diénéter (148) diklórmetános oldatán tetrafenilporfirin (TPP) jelenlétében levegőt átbuborékoltatva, valamint a reakcióelegyet megvilágítva, a tetrazolildiénéterekre (95a-d) leírt módon hajtottuk végre az oxidatív degradációt. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan követtük. A tetrazolilakroleinekhez képest (4-7 nap) sokkal lassúbb reakciót tapasztaltunk, a diénéter teljes elreagálása három hét alatt történt meg. A reakcióelegyből kis mennyiségben a 149 aldehidet izoláltuk. Tehát ebben az esetben nem a várt akrolein-képződés ment végbe, hanem a triazol-gyűrűhöz kapcsolódó szén-szén kettős kötés hasadása történt meg gyenge termeléssel. 37

40 ame Me 2 TPP hv C BF Br 148 Br 149 Br A triazolilakroleinek vizsgálata egy másik származék előállításával vált lehetővé, melyet egy már említett irodalmi módszer 33 alapján végeztünk el. A japán szerzők 3-aminopiridinből kiindulva szintetizáltak triazolilakroleineket. Ezt megismételve előállítottuk a 150a,b származékokat. Az észter-csoportot tartalmazó foszforánnal (136) a korábbiakkal azonos körülmények között valósítottuk meg a reakciót, amelynek eredményeként főtermékként a 151a,b ciklohexadién, és nyomokban a 152, transz,cisz,transz geometriájú trién-származék keletkezett, melyet csak 150a-ból kiindulva tudtunk izolálni. PPh 3 CMe C 2 Cl 2 CMe CMe 150a =4-klórfenil 150b =4-metoxifenil a,b 152 Elvégeztük a reakciót a nem stabilizált, trifenilcinnamilfoszfónium-kloridból előállított foszforánnal is. Mindkét származék esetében két termék képződött (153a,b és 154a,b) 1:1 arányban, melyeket kromatográfiásan szétválasztottunk. 38

41 150a =4-klórfenil 150b =4-metoxifenil PPh 3 Cl KBu t éter 153a,b 154a,b A szintetizált triazolilakrolein tehát azonos módon reagált a tetrazolilakroleinekkel. A reakció további vizsgálatához előállítottuk az ugyancsak Tanaka és munkatársai 61 által leírt pirazolilakroleint (155), mely az általunk gyűrűtranszformáció során előállított származéktól (102a) eltérő szerkezetű. Az akrolein-származékot (155) a 136 foszforánnal reagáltattuk, és két termék (156, 157) képződését észleltük, melyeket kromatográfiásan szétválasztottuk. Cl CC 3 PPh 3 C 2 Cl CC Cl 3 CC 157 Cl 39

42 Az irodalmat tanulmányozva felfigyeltünk Bohlmann és munkatársa 62 közleményére, melyben az általunk is alkalmazott foszforánnal (136) végzett kísérleteket. Munkájuk során a dekatriénsav-metilészter (159) szintézisét Wittig-reakcióval tervezték, a 158 aldehidszármazékból és a már említett foszforánból kiindulva. Meglepődve tapasztalták, hogy a várt termék (159) csak nyomokban képződött, főtermékként ciklohexadién-származék (160) képződött, melynek szerkezete megfelel az általunk kapott ciklohexadién-származékok szerkezetének. C 3 7 C 3 7 PPh C CC CC nyomokban C 3 7 CC fõtermék Számos konjugált karbonil-származékon különböző stabilizált foszforánokkal vizsgálták a reakciót, és azt tapasztalták, hogy minden esetben ciklohexadién-származékok keletkeztek. A ciklohexadién-származék képződésére a következő mechanizmust javasolták: az első lépés egy Michael addíció, melynek eredményeként egy ikerionos intermedier (161) alakul ki, melyből protonvándorlással oxofoszforán (162) képződik. A szén-szén kettős kötés intramolekuláris Wittig-reakcióban alakul ki. 40

43 R 3 R 1 3 C 2 C PPh 3 Michael addíció R 3 3 C 2 C R 1 R 3 3 C 2 C R 1 PPh 3 PPh Ph 3 P R 3 R 1 3 C 2 C A vizsgált akrolein-származékok tehát két úton reagálhatnak. a a reakció első lépésében a foszforán támadást indít az akrolein β-helyzetű szénatomjára (A út), Michael addíció történik, a képződő oxofoszforán intramolekuláris Wittig-reakcióban vesz részt és így ciklohexadién-származék alakul ki. a a folyamat a B úton megy végbe, vagyis a rendhagyó Wittig-reakció történik, hexatrién-származékok képződnek (1. ábra). et et A R A B R PPh 3 B R et 1. ábra A hetarilakroleinekből kiinduló két lehetséges reakcióút ogy a két konkurens folyamat, melyik irányba tolódik el, valószínűleg elektronikus és sztérikus okok egyaránt befolyásolják. Eredményeinkből megállapítható, hogy a rendhagyó A út (azaz a ciklohexadién képződésének) feltétele egyrészt az, hogy a foszforán reagens R szubsztituense konjugációra képes elektronszívó csoport (pl. C, CR) legyen, másrészt a hetarilakrolein hetarilcsoportja minél több nitrogénatomot tartalmazzon. 41

44 3.1.4 Tiadiazolin-származékok szintézise Az itt tárgyalt kutatásaink is, a Wittig-reakciókhoz hasonlóan, irodalmi érdekességből indultak ki. Shawali és munkatársai 63 fahéjsavkloridból (163) kiindulva fahéjsavhidrazidszármazékot (164) állítottak elő fenilhidrazinnal. A szintetizált savhidrazidot (164) az Appelreakció körülményei között (szén-tetraklorid és trifenilfoszfin felhasználásával) hidrazidoilkloriddá (165) alakították, mely tulajdonképpen egy 1-azadién. A kapott származékot szelenocianát és tiocianát anionokkal reagáltatták alkoholos közegben, ahol gyűrűzárással szelenadiazolin- ill. tiadiazolin-származékok (166) képződtek. Cl Ph 2 Ph Ph 3 P CCl Cl Ph XC Et X X=Se, S Ph A reakció felkeltette figyelmünket, hiszen további új heterociklusos rendszerek állíthatók elő a módszer alkalmazásával. Tetrazolilakroleinből (96a,d) kiindulva az első lépés a savhalogenid előállítása volt. Ez egy igen egyszerű lépésben, az irodalomban leírt módon 64 hajtható végre. Aldehidekből -brómszukcinimiddel szén-tetrakloridban forralva nyerhető a savbromid. A melléktermék szukcinimidet szűréssel el lehet távolítani, így a megfelelő savbromid igen tisztán megkapható. A módszert tetrazolilakroleinre is igen jól tudtuk használni, azonban a keletkező savbromidot (167a,b) a szén-tetraklorid eltávolítását követően rögtön felhasználtuk, mivel igen reaktív, már a levegő nedvességtartalmával is reagál. 96a,d BS Br CCl 4 167a,b 42

45 A savbromidot (167a,b) absz. éterben különböző hidrazinokkal reagáltattuk, a reakció eredményeként a megfelelő savhidrazidok (168a-f) képződtek. A savhidrazidokból (168a-f) az Appel-reakció körülményei között közepes termeléssel állítottuk elő az 1-azadién-származékokat (169a-f), irodalmi módszer alapján Br 167a,b R R 168a-f a b c d e R Cl Cl C 3 4-Cl-fenil 4-Me-fenil 4-Cl-fenil 4-Me-fenil 4-Cl-fenil R Ph 3 P CCl 4 f C 3 4-Me-fenil 169a-f Cl A szintetizált hidrazidoil-klorid (169a-f) származékokat kálium-rodaniddal reagáltattuk, a szubsztitúciót követően a reakciókörülmények között megtörtént a gyűrűzárás, és tetrazolilcsoportot tartalmazó tiadiazolin-származékok (170a-f) képződtek. 43

46 R Cl 169a-f KSC R SC 170 a R 4-Cl-fenil S b c Cl 4-Me-fenil 4-Cl-fenil d Cl 4-Me-fenil e C 3 4-Cl-fenil f C 3 4-Me-fenil 170 R Szerettük volna megvizsgálni azt az esetet, ha a molekulába előbb a tiocianát-csoportot vezetjük be (172), majd ezt követően reagáltatjuk különböző fenilhidrazin-származékokkal. A tiocianát-csoport bevezetését kálium-tiocianát és a szintetizált savbromid (167a) származék reakciójával terveztük. Mivel a tiocianát anion ambidens nukleofil, számolnunk kellett izotiocianát-származék (171) képződésével is. A reakció pillanatszerűen játszódott le, egységes termék képződött, azonban a két lehetséges szerkezet között pusztán spektroszkópiai mérések alapján (IR, MR) nem tudtunk biztosan dönteni. Br KSC S C a =4-Cl-fenil KSC CS