A terc-amino effektus új alkalmazása: Naftazepin és naftazonin gyűrűrendszerek szintézise. Doktori értekezés. Földi Ágota Anna

Átírás

1 A terc-amino effektus új alkalmazása: aftazepin és naftazonin gyűrűrendszerek szintézise Doktori értekezés Földi Ágota Anna Semmelweis Egyetem Gyógyszertudományok Doktori Iskola Témavezető: Dr. Mátyus Péter egyetemi tanár, az MTA doktora ivatalos bírálók: Szigorlati bizottság elnöke: Dr. Szőke Éva egyetemi tanár, az MTA doktora Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Kálai Tamás egyetemi tanár, az MTA doktora Dr. Gergely András egyetemi docens, Ph.D. Budapest

2 TARTALMJEGYZÉK TARTALMJEGYZÉK... 2 RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE... 4 BEVEZETÉS IRDALMI ÁTTEKITÉS A terc-amino effektus A 2-es típusú terc-amino effektus alkalmazása és vizsgálata Az orto-vinil-terc-anilinek izomerizációjának feltételezett mechanizmusa Az aromás gyűrű hatása az átrendeződésre A β,β-vinil elektronszívó csoportok szerepe Az aminocsoport szerepe Regio- és sztereokémiát befolyásoló hatások Izomerizáció mikrohullámú besugárzással A terc-amino effektus kiterjesztése heterociklusos analógokra terc-amino effektus naftalinszármazékok esetén A kulcsszerepet játszó csoportok pozicionálása két külön gyűrűn Kiterjesztés bifenil- és fenilpiridazinon gyűrűrendszerekre Kiterjesztés trifenil- és bifenilpiridazinon gyűrűrendszerekre Szerkezet reaktivitás: a geometria szerepe Biológiai kapcsolódási pontok CÉLKITŰZÉSEK MÓDSZEREK EREDMÉYEK Új vegyületek előállítása és analitikai jellemzése Új peri-diszubsztiuált naftalinszármazékok előállítása és analitikai jellemzése Új naftazepin-származékok előállítása és analitikai jellemzése Új 8-(2-,-Dialkilaminofenil)-1-vinilnaftalin származékok előállítása és analitikai jellemzése aftazonin-származék előállítása és analitikai jellemzése Aminometil-származékok előállítása és analitikai jellemzése MEGBESZÉLÉS ÉS KÖVETKEZTETÉSEK

3 5.1. A terc-amino effektus új típusa:,-dialkil-8-vinilnaftalinamin származékok átrendeződése Dialkilamino-1-naftalinaldehidek és Knoevenagel-kondenzációjuk A terc-amnio effektus új típusa: aftazepin-származékok A reakciókörülmények optimalizálása Az aminocsoport hatása az átrendeződésre Az átrendeződés mechanizmusvizsgálata A terc-amino effektus új kiterjesztése: 8-(2-,-dialkilaminofenil)-1-vinilnaftalin származékok átrendeződése A terc-amino effektus vizsgálatához szükséges fenilnaftalin- modellvegyületek A terc-amnio effektus új kiterjesztése: aftazonin-származékok előállítása Aminometil-naftazepin származékok ÖSSZEFGLALÁS IRDALMJEGYZÉK FÜGGELÉK SAJÁT PUBLIKÁCIÓK JEGYZÉKE KÖSZÖETYILVÁÍTÁS

4 RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE Ac ecetsav AIB azo-bis-izobutironitril BC terc-butoxikarbonil t-bu terc-butil n-bu n-butanol n-buli n-butillítium DBU 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én DEA dietilamin DMBA 1,3-dimetil-babitursav DME 1,2-dimetoxietán DMF, -dimetil-formamid DMS dimetil-szulfoxid Et etil Et etanol EtAc etil-acetát ID 1,3-indándion k sebességi állandó metil C acetonitril metanol ó. óra p. perc Ph fenil i-pr izopropil (i-pr) 2 Et,-diisopropil-etilamin sz.h. szobahőmérséklet Rt retenciós idő Rf retenciós faktor t reakcióidő T hőmérséklet TF tetrahidrofurán SSA szemikarbazid szenzitív amin oxidáz δ kémiai eltolódás forralás 4

5 BEVEZETÉS th-cohn és Suschitzky definíciója szerint a terc-amino effektus orto-szubsztituált tercier-anilinek izomerizációs gyűrűzárási reakciója. 1 Típusait a képződő gyűrű tagszáma és a képződésük módja alapján különböztetjük meg. 2,3 Az általunk is tanulmányozott 2. típus egyik fontos változatát Reinhoudt és munkatársai írták le először, amely orto-helyzetben vinilszubsztituenst tartalmazó tercier anilinek izomerizációjára vonatkozik. E típus esetében a β,β-vinil elektronszívó szubsztituensek jelenléte elengedhetetlen feltétele az átrendeződésnek. Az említett reakciótípust Intézetünkben terjesztettük ki biaril és triaril rendszerekre, olyan módon, hogy a kulcsfontosságú vinilcsoportot és terc-aminocsoportot egy molekulán belül, de két külön gyűrűn alakítottuk ki. A biaril rendszerek vagy közvetlenül kapcsolódtak egymáshoz, 4 vagy egy aril gyűrűn keresztül 5. A Disszertációm alapját képező munka e kutatásnak a folytatása. 6 5

6 1. IRDALMI ÁTTEKITÉS 1.1 A terc-amino effektus A terc-amino effektus orto-szubsztituált terc-anilinek termikus átrendeződése, melynek révén az orto-szubsztituenstől függően különféle kondenzált gyűrűrendszerek képződnek. Az terc-amino effektus fogalmát először th-cohn és Suschitzky alkalmazta 1972-ben. 1 Az első ide sorolható reakciót Pinnow írta le 1895-ben. 7 th-cohn az 1996-ban megjelent összefoglaló közleményében a terc-amino effektus öt típusát különböztette meg a képződő gyűrű tagszáma és keletkezésének módja alapján (1.1 ábra) ban Quintela további két típussal egészítette ki a korábbiakat (1.1. ábra). 3 + X Y 1. típus X Y 2. típus X Y 3. típus Y X 4. típus Y X 5. típus X Y X Y 6. típus 7. típus 1.1. ábra: A terc-amino effektus típusai A terc-amino effektussal, mechanizmusának vizsgálatával és az azt alkalmazó szintézis utakkal számos - közöttük áttekintő - publikáció foglalkozik. Dolgozatomban csak a munkám szoros előzményének tekinthető eredményeket ismertetem. A következőkben bemutatom, hogy a 2. típusú terc-amino effektussal történő átrendeződésekben a vinilcsoportot tartalmazó terc-anilineknél és analógjainál fontos szerepet játszanak a reagáló kulcsszubsztituenseken kívül az őket hordozó aromás gyűrű, a reakció közege, sőt az alkalmazott felfűtési technikák (pl. termikus vagy mikrohullámú) is. 6

7 1.2. A 2-es típusú terc-amino effektus alkalmazása és vizsgálata Az orto-vinil-terc-anilinek izomerizációjának feltételezett mechanizmusa A 2. típusú átrendeződés során tercier anilinekből 6+6 gyűrűrendszerek képződnek (1.1. ábra). A feltételezett mechanizmus szerint az orto-vinil-terc-anilinek átrendeződésének első, sebesség meghatározó lépésében [1,5]-hidrogénvándorlás eredményeként egy dipoláris szerkezet (3) jön létre, mely második lépésben szén-szén kötés kialakulásával stabilizálódik (4a) (1.1. reakcióvázlat) A hidrogén vándorlása többféle mechanizmussal játszódhat le: legnagyobb valószínűséggel szigmatrop [1,5]-hidrogénvándorlás vagy közvetlen hidridion átadás történik. C 6 C b a 2 1 C C b a Δ 1a 2 [1,5] C C a b a C C b Reakciókörülmények: n-bu, Δ, 2 óra, 82% reakcióvázlat: Az orto-vinil-terc-anilinek izomerizációjának feltételezett mechanizmusa 4a A feltételezett mechanizmus tanulmányozásához kinetikai kísérleteket végeztek. Vizsgálták a vinilcsoport különböző elektronszívó csoportjainak, az aromás gyűrű 5-helyzetű szubsztituenseinek és a tercier aminocsoportoknak a reakciósebességi állandóra (k) gyakorolt hatását. A termikus izomerizációt deuterált DMS-ban - és egy esetben toluolban, - adott hőmérsékleteken, meghatározott időközönként felvett 1 MR spektroszkópiás mérésekkel monitorozták, és meghatározták a reakciósebességi állandókat. 7

8 A kinetikai mérések alapján a reakció 150-szer gyorsabban ment végbe a dipoláros DMS-ban, mint az apoláros toluolban. Ez a jelentős oldószerhatás az átmeneti állapot polárosabb jellegére utal az alapállapotú vegyülethez képest. 8 Az 1a pirrolidinszármazék esetén a reakció aktiválási paramétereit is meghatározták, és az alábbi értékeket kapták: Δ # = 22,2 ± 0,4 kcal/mol, ΔS # = -12,0 ± 1,1 kcal/mol. Az alacsony aktiválási entalpiaérték meglepő, ha feltételezzük, hogy az aromaticitás reakció során átmenetileg felbomlik. Az 1a vegyület nem aromás 5 analógja n-butanolban forralva 48 óra alatt alakul át, szemben 1a két óra alatt történő gyűrűzárásával (1.1. és 1.2. reakcióvázlat). 8,9 C C i C C 5 6 Reakciókörülmények: (i) n-bu, Δ, 48 óra, 80% reakcióvázlat: A nem aromás analóg gyűrűzárása A sebességmeghatározó lépésben történő hidrogénvándorlás alátámasztására a 7 deuterált származék izomerizációjának reakciósebességi együtthatóját is meghatározták és kiszámolták a kinetikus izotópeffektust (1.3. reakcióvázlat, következő oldalon). A kinetikus izotópeffektus (k /k D ) nagysága 3,0 ± 0,3 (91,2 o C, DMS-d 6 ) alátámasztja, hogy a sebességmeghatározó lépésben egy szén-hidrogén, illetve szén-deutérium kötés hasad fel. A deuterált gyűrűzárt vegyület 1 MR és tömegspektroszkópiás vizsgálatával azt is megállapították, hogy a gyűrűzárás során nem történik deutériumvesztés, ami a reakció intramolekuláris mechanizmusát igazolja. 8

9 C C D D D D D D 7 8 i D C C D Reakciókörülmények: (i) n-bu, Δ, 4 óra, 85% reakcióvázlat: A terc-amino effektus vizsgálata deuterált analóggal A fenti kísérleti eredmények alátámasztják azt az elképzelést, hogy a sebesség meghatározó lépésben hidrogénvándorlás történik, valószínű, hogy negatív töltésű hidrogén formájában Az aromás gyűrű hatása az átrendeződésre A terc-amino effektus vizsgálatai során az aromás gyűrűn lévő szubsztiuensek hatására megváltozott az átrendeződés sebessége. 5-ös helyzetben az erősen elektronvonzó nitrocsoport (1d, 1.1 táblázat) hatására a reakció sebessége jelentősen csökken (k = 0,290 ± 0, sec -1 ), ami az aromás rendszer és a pozitív töltésű nitrogén kölcsönhatásának fontosságát támasztja alá. Ellenkező esetben, ha az 5-ös helyzetben elektronvonzó induktív hatása mellett főként elektronküldő mezomer hatással rendelkező bróm (1e) található, az átmeneti állapot stabilitása megnő, és ezáltal az átrendeződés sebessége is (k = 8,100 ± 0, sec -1 ; 1.4. reakcióvázlat, 1.1. táblázat). 9

10 Y R 1 A A i Y R 1 A A R 2 X R 1 = R 2 = R 2 X 1a-g 4a-g Reakciókörülmények: (i) n-bu, Δ, 1.1. táblázat reakcióvázlat: A terc-amino effektus vizsgálata 1.1. táblázat: 1a-g vegyületek izomerizációja 4a-g vegyületekké n-bu-ban és a reakciók sebességi állandói DMS-d 6 -ban X Y A 1 A 2 t (óra) hozam (%) T ( o C) / k (10-4 sec -1 ) 1a - C C 4a ,4 / 8,500 ± 0,300 1b - C C 2 Et 4b ,7 / 0,060 ± 0,020 93,0 * / 0,067 ± 0,005 1c - C 2 C 2 4c ,0 / 0,078 ± 0,010 1d - 2 C C 4d ,9 / 0,290 ± 0,030 1e - Br C C 4e ,9 / 8,100 ± 0,700 1f C 2 C C 4f ,3 / 4,900 ± 0,050 1g C C 4g ,0 / 0,190 ± 0,050 * toluol-d 6 Az 1.2. reakcióvázlaton bemutatott nem aromás 5 analóg átrendeződésének sebessége is sokkal alacsonyabb, ami szintén az aromás rendszer befolyására utal. Ezt alátámasztja az is, ha összehasonlítjuk a π-elektronhiányos analógokon és a π-elektron feleslegű analógokon végzett átrendeződéseket is. A benzolgyűrű helyettesítése az elektronban szegényebb piridazinonnal jelentősen csökkentette a reaktivitást. Mátyus és munkatársai alkalmazták először a módszert diazinok körében, és állítottak elő tetrahidropirido[4,5-b]piridazin gyűrűrendszert (1.5. reakcióvázlat) ,20-27 A szerzők 5-pirrolidino (X = -) illetve 5-morfolino (X = ) piridazin- 10

11 4-karbaldehideket vittek kondenzációs reakcióba malononitrillel, majd az így kapott megfelelő 9a és 9b vinilvegyületeket dimetil-szulfoxidban, 150 C-on sikerült ciklizálni (1.5. reakcióvázlat, 1.2. táblázat). C C i C C R X R X 9a-e 10a-e Reakciókörülmények: (i) 1.2. táblázatban 1.5. reakcióvázlat: A dicianovinil-piridazinon származékok reakciói 1.2. táblázat: A dicianovinil-piridazinon származékok reakciói R X oldószer / T ( o C) t (óra) / hozam (%) k (DMS-d 6, 10-4 sec -1 ) 9a C 2 DMS / a 44 / 44% 150 o C / 0,63 ± 0,07 9b C 2 DMS / b 39 / 35% 150 o C / 0,68 ± 0,02 9c Ph C 2 DMF / c 9 / 67% 100 o C / 2,57 ± 0,45 9d Ph C 2 C 2 DMF / d 3 / 47% 80 o C / 8,09 ± 0,08 9e Ph C 2 DMF / e 9 / 46% 100 o C / 2,30 ± 0,13 Később megvizsgáltuk a 6-arilpiridazinon-származékok (9c-e) átrendeződését is, és azt tapasztaltuk, hogy az arilcsoport jelenléte gyorsítja az átrendeződés sebességét. 20,21 Ez a hatás valószínűleg az arilcsoport sztérikus támogatásának köszönhető. A szerzők szerint a nagy térkitöltésű fenilcsoport csökkenti a tercier-aminocsoport konformációs szabadsági fokát, ezáltal kedvezően hat a vándorlásban résztvevő hidrogén helyzetére, és elősegíti a reakció lejátszódását, azaz mintegy sztérikus támaszként szolgál a tercier aminocsoport számára. A π-elektron felseleggel rendelkező 5-terc-amino-1-fenil-3-metilpirazolon-4- karbaldehidek és malonsavdinitril reakciójával nyert vinilszármazékok (11a-c) átrendeződése már az apoláros toulolban is lejátszódott (1.6. reakcióvázlat, 1.3. táblázat), szemben a piridazinon analógok átrendeződésével, ahol dipoláros DMS-t vagy DMF-et alkalmaztak. Az átrendeződések során kapott pirazolino-kinolizin származékokban (12a-c) az egyik 11

12 nitrilcsoport minden esetben amidcsoporttá redukálódott. A szerzők nem találtak rá megfelelő magyarázatot, hogy miért. 22 C C C Ph X i Ph 2 X 11a-c 12a-c Reakciókörülmények: (i) toluol, ZnCl 2, Δ reakcióvázlat: A dicianovinil-csoportot tartalmazó pirazolszármazékok reakciói 1.3.táblázat: A dicianovinil-csoportot tartalmazó pirazolszármazékok reakciói X t (óra) / termelés (%) k (DMS-d 6 ) 11a - 10 / 55% - 11b C 2 5 / 63% - 11c 12 / 60% A β,β-vinil elektronszívó csoportok szerepe Az orto-helyzetű X=Y szubsztituens az első példákban legalább egy heteroatomot tartalmazott, például nitrozo, nitro, azo, azometin, karbonil, tiokarbonil csoportokat. 1 Azt a kezdeti feltételezést, hogy az átrendeződéshez elengedhetelen a heteroatom az X=Y csoportban, Reinhouldt és munkatársai döntötték meg. 9,12 Felismerték, hogy a terc-amino effektus olyan orto-vinil-,-dialkilanilinek körében is izomerizációt eredményez, amelyekben a vinilcsoport β-helyzetében két erősen elektronszívó csoport kapcsolódik. 9 A csak egy észtercsoportot tartalmazó 13 származék gyűrűzárását egyáltalán nem tudták megvalósítani (1.7. reakcióvázlat). 12

13 = i Reakciókörülmények: (i) n-bu, Δ, 10 nap vagy C, ZnCl 2, Δ, 3 nap reakcióvázlat: Egyetlen elektronszívó csoportot tartalmazó származék Más példák is alátámasztják hogy e típusban elektronszívó csoporttal a β-helyzetben kétszeresen szubsztituált vinilcsoport szükséges az izomerizációhoz. Az elektronszívó csoportok az átrendeződés során a vinilcsoport β-helyzetű szénatomján kialakuló negatív töltés delokalizációjához szükségesek. A vinilcsoport terminális szénatomját is magába foglaló gyűrűs elektronszívó csoportok alkalmazása (16a-e) felgyorsítja az izomerizációs reakciót és spirociklusos vegyületek (17a-e) előállítását teszi lehetővé (1.8. reakcióvázlat, 1.4. táblázat) A B A C 3 R C X i 3 C R X ii C 3 R A X B A 15 16a-e 17a-e Reakciókörülmények: (i) 1,3-dimetilbarbitursav vagy ldrum-sav, toluol, Ac, piperidin, 25 C, vagy 1,3-dimetilbarbitursav, Et, 25 C; (ii) 33a-b: xilol, AlCl 3, 150 C vagy 33c, 33e:DMF, 110 C reakcióvázlat: Spirociklusos származékok előállítása 13

14 1.4. táblázat: Reakcióidők és hozamok a 33a-e és 34a-e vegyületek esetén. R t (óra) / hozam (%) t (h) / hozam (%) k (DMS-d 6, 10-4 sec -1 ) 16a 16b X = C 2 A = B = C= X = C 2 A = B = C(C 3 ) 2 0,75 / 75% 17a 8 / 45% 80 o C / 0,31 ± 0,05 4,0 / 64% 17c 5 / 79% - 16c X = C 2 A = B = C= 16d Ph X = C 2 A = B = C=* 16e Ph X = C 2 A = B = C= 16f X = C 2 C 2 A = B = C= 0,75 / 87% 17b 8 / 50% 93 o C / 0,63 ± 0,01 - * 17d 1 / 88% - 1,0 / 86% 17e 3 / 40% 80 o C / 40,86 ± 8,81 - * 17f 1 / 82% - * 16d, 16f-t nem tudták izolálni, 17d, 17f termék képződött egylombikos reakcióban. Az Intézetben folyó kinetikai mérések során összehasonlítottuk az aciklusos (1.5. reakcióvázlat, 1.2. táblázat) és ciklusos (1.8. reakcióvázlat, 1.4. táblázat) vinilszubsztituenseknek hatását a gyűrűzárás sebességére. 20,21 gfigyeltük, hogy a vinilcsoport terminális szénatomját pirimidintrion gyűrűben tartalmazó származékok gyűrűzárása jelentősen gyorsabb az aciklusos vinilcsoportot tartalmazókéhoz képest, és enyhébb körülmények között is lejátszódik, mint például a morfolinocsoportot tartalmazó 15 aldehid reakciója 1,3-dimetilbarbitursavval, a kondenzációs reakció enyhe körülményeinek ellenére, rövid idő alatt, közvetlenül a spirociklusos piridazino[4,5 :5,6]pirido[2,1- c][1,4]oxazin (17d) gyűrűrendszert eredményezte. Kinolinszármazékok spirociklusos származékainak előállítását Glukhavera és munkacsoportja is vizsgálta, meldrumsavat, barbitursavat és ciklohexán-1,3-diont hasonlítva 14

15 össze aktív metiléncsoportként a Knoevenagel-kondenzáció során. 19 Ezek a származékok is jelentősen gyorsabban reagálnak a terc-amino effektus szerint, mint az aciklusos vinilcsoportot tartalmazó reagansek, így egylépésben, a vinilvegyület izolálása nélkül jutottak spirovegyületekhez Az aminocsoport szerepe A kinetikai vizsgálatok 20,21 az aminocsoport szerepével kapcsolatban is érdekes információkkal szolgáltak. Az aciklusos vinilszubsztituenst tartalmazó benzolszármazékok (1a-g, 1.1. táblázat) gyűrűzárási reakciójának vizsgálata során a pirrolidingyűrű (1a: k = 8,500 ± 0, sec -1, 90,4 o C, DMS-d 6 ) cseréje piperidinre (1f: k = 4,900 ± 0, sec -1, 90,3 o C, DMS-d 6 ) lecsökkentette a reakció sebességét (1.1. táblázat). Ez azzal magyarázható, hogy a hattagú gyűrű nitrogénjének nemkötő elektronpárja kevésbé tud kölcsönhatásba kerülni a benzolgyűrű π-elektronrendszerével. Ezáltal az átmeneti állapot stabilitása kisebb, mert a nitrogénen kialakuló pozitív töltés delokalizációja csökken. A morfolingyűrűs 1g analóg esetén a gyűrűben lévő oxigénatom elektronvonzó hatására még tovább csökken a nitrogénatom nemkötő elektronpárjának a konjugációja, méginkább csökkentve az átmeneti állapot és a reakció sebességét (1g: k = 0,190 ± 0, sec -1, 92 o C, DMS-d 6 ). Az aciklusos dimetilamino-csoport esetén a szén - nitrogén kötés körüli szabadabb rotáció miatt a nitrogén magányos elektronpárjának és az aromás gyűrű π-elektronrendszerének kölcsönhatása még kevésbé érvényesül (k = 1,76 ± 0, sec -1, 120 o C, DMS-d 14 6 ). Aciklusos vinilszubsztituenst tartalmazó benzolszármazékok sebességi együtthatója: k pirrolidino > k piperidino > k morfolino >> k dimetilamino A ciklusos vinilszubsztituenst tartalmazó benzolszármazékok körében szintén a pirrolidingyűrűt tartalmazó gyűrűzárása megy végbe a legenyhébb körülmények között ( k = 4,900 ± 0, sec -1, 90,3 o C, DMS-d 6 ). A morfolino- és a dimetilamino-csoport hatása azonban közel azonos a gyűrűzárás sebességére. A morfolinszármazék és a dimetilaminoszármazék aktiválási paraméterei is közel azonosak. Ciklusos vinilszubsztituenst tartalmazó benzolszármazékok sebességi együtthatója: k pirrolidino > k morfolino k dimetilamino A piridazinszármazékok esetén megváltozik a fenti sorrend. Aciklusos vinilszubsztituenst tartalmazó piridazinszármazékok sebességi együtthatója (1.2.táblázat): k piperidino > > k morfolino k pirrolidino > k dimetilamino 15

16 A piridazinon 6-helyzetben hidrogént tartalmazó dimetilbarbitursavval képzett vinilszármazékai esetében ellentétes sorrend figyelhető meg (1.4. táblázat). A morfolinoszármazék valamivel gyorsabban ciklizál, és a reakció aktiválási entalpiája (Δ # = 23,0 ± 0,645 kcal/mol, ΔS # = -13,9 ± 1,545 kcal/mol) is kisebb, mint a pirrolidinszármazék esetén. Ez a fordított irányú tendencia még szembetűnőbb a 6-helyzetben fenilcsoportot viselő vegyületeknél. A hattagú gyűrűs aminocsoportot tartalmazó 16d,f származékok már szobahőmérsékleten átrendeződtek. A 9b,d,e malononitril származékok (1.2. táblázat) esetében azonban hasonlóan a benzolszármazékokhoz érvényesül a morfolingyűrű lassító hatása a piperidinnel szemben. A pirrolidingyűrű hatását a hattagú gyűrűkkel összehasonlítva azt tapasztalták, hogy a malononitril származékok esetén a pirrolidingyűrűt tartalmazó vegyület, hasonló sebességgel ciklizál, mint a morfolinszármazék. Ciklusos vinilszubsztituenst tartalmazó piridazinszármazékok sebességi együtthatója (1.4. táblázat): k piperidino k morfolino > > k pirrolidino > k dimetilamino A ciklusos vinilszubsztituens esetén a pirrolidinszármazék gyűrűzárása a lassabb. Bár a dimetilamino-csoportot tartalmazó vegyület azonos hőmérsékleten lassabban zár gyűrűt, mint a pirrolidinszármazék, a két vegyület ciklizációjának aktiválási entalpiája közel azonos, s a különbség abból ered, hogy az előbbi reakciójának entrópia tagja negatívabb. Az átmeneti állapotra vonatkozó Gibbs-féle állapotfüggvény (ΔG# = Δ# - TΔS#) szerint a dimetilamino- -származék gyűrűzárásának aktiválási szabadentalpiája 80 o C-on: ΔG # = 26,1 kcal/mol, míg a pirrolidino-származék esetén ΔG # = 24,7 kcal/mol. A különböző aminocsoportok hatása a reakciósebességi állandók nagyságára tehát nem egyszerűen csak elektronos okokra vezethető vissza, hanem a reakcióban résztvevő valamennyi csoport térbeli elrendeződése is befolyásolja a ciklizáció sebességét. Konformációsan rögzített analógokat is előállítottak Intézetünkben, az aminocsoport konformációs szabadságának az átrendeződésben betöltött szerepének vizsgálatához. 23,24 Jelentős reaktivitáscsökkenést nem észleltek a referens vegyülethez képest (250 o C, olvadékban 30 perc, 81%; 150 o C, DMS, 6h, 54%). 16

17 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C C C c 18a 18b 1.2. ábra: Konformációsan rögzített analógok szerkezete Mindezt elektronos és szterikus okokkal magyarázták. gállapították, hogy a trioxopirimidin oldallánc konformációs viselkedése nem befolyásolja a hidrogénvándorlást, az akceptor szénatom mindkét vándorló hidrogénatomot kedvező helyzetben tudja fogadni, függetlenül attól, hogy az C 2 -csoport öttagú, vagy hattagú gyűrűbe van foglalva. Mindezek arra engednek következtetni, hogy a hidrogénvándorlási tendenciára a C(1) és C- 5 távolságok gyakorolnak befolyást; utóbbi távolságok viszont sokkal inkább az C 2 - csoportot tartalmazó telített gyűrűk konformációs mozgásától függenek, mint a vinil szubsztituens helyzetétől Regio- és sztereokémiát befolyásoló hatások Reinhoudt és munkacsoportja behatóan tanulmányozta a terc-amino effektuson alapuló gyűrűzáródási reakció regioszelektivitását pirrolo[1,2-a]kinolin és benzo[c]kinolizin gyűrűrendszerekhez vezető szintéziseik során. 10,12,13 Aktív metiléncsoportot tartalmazó vegyületként malononitrilt reagáltattak tercier-aminocsoporttal orto-helyzetben szubsztituált benzaldehid, acetofenon és 4 -metilbenzofenon származékokkal, amelyeket a megfelelő ortofluor vegyületekből kaptak nukleofil szubsztitúciós reakcióban. 17

18 Y R 1 R 1 Y i Y = X R 2 A = C R A A X Reakciókörülmények: (i) malononitril, toluol, 25 o C reakcióvázlat: Regiokémia vizsgálatához szükséges származékok előállítása Az r-t származékok gyűrűzárásait a megfelelő 19 vegyületből malononitrillel készített vinilvegyület in situ melegítésével végezték. Az összes többi esetben az izolált 1 vinilvegyületeket n-butanolban forralták 1,5-3 órán át; a ciklizáció minden esetben végbement. A termékek szerkezeti- és sztereoizomériáját 1 E mérésekkel határozták meg. Amikor R 1 és R 2 is hidrogénatom volt, a tercier nitrogénatomot magába foglaló öt- és hattagú gyűrű (a: X = -, f: X = C 2 ) esetében a megfelelő 20 triciklusokat kapták a reakcióban. Amikor R 2 metil- (h és j) vagy etilcsoport (u) volt, R 1 pedig továbbra is hidrogénatom (h esetében X = -, j és u esetében X = C 2 ), szintén csak a 20 típusú regioizomert tudták izolálni (20h, j és u). 18

19 1.5. táblázat: Reakcóidők és hozamok regioizomerek képződése során R 1 C C R 2 X R 1 R 2 C C X R 1 C C R 2 X R 1 C C R 2 X R 1 C C R 2 X R 1 R 2 C C X X R 1 R 2 t (óra) hozam (%) a h i - C 2 C 3 1, f C j C 2 1,5 79 a k C 2 C 2 C 3 2, l m n - C 2 C o C p C q C 2 C 2 C r - 4-C 3 -Ph b s - 4-C 3 -Ph b 13 9 t - 4-C 3 -Ph C 2 C b u C 2 Et 1,5 80 a v C 2 Et 2,5 86 a: A hozam 19j és 19u vegyületekből kiindulva; b: összhozam 20 és 23, 21 és 24, valamint 22 és 25 diasztereomer párok vonatkozásában. 19

20 Utóbbi szerkezet regioszelektív képződését elektronos okokra vezették vissza, ugyanis 20-hoz vezető út során tetraszubsztituált iminium kettőskötést tartalmazó intermedier képződésével kell számolnunk, míg 21 és 22 vegyületekhez triszubsztituált intermedieren keresztül juthatunk (1.11. ábra ). Az alkilcsoportok elektronküldő hatása jobban érvényesül a tetraszubsztituált intermedierben, így stabilabb lesz, mint a triszubsztituált intermedier. C C C C R 1 R 2 R 1 R 2 X X 20 C C C C R 2 R 1 X R 2 R 1 X 21, reakcióvázlat: regioizomerek keletkezése Az eddig észlelt regioszelektivitás a metoximetil (R 2 = C 2 C 3 ) szubsztituenst α- helyzetben tartalmazó (i és k) szubsztrátok gyűrűzárása során elvész. Termékként a ciklizáció során a hídfő helyzetbe kerülő α-szénatomon metoximetil szubsztituenst viselő 20 vegyület, és a hidrogénatomot viselő 21 és 22 diasztereomer vegyületpár keverékét kapták. A regioszelektivitás elvesztését a metoximetilcsoport nagy térkitöltése, és az éter oxigén elektronvonzó tulajdonsága okozhatja, amely kisebb stabilizáló képességhez vezet. Természetesen az eddigi esetekben, amikor R 1 =, a vándorló hidrogént befogadó szénatom nem válik kiralitáscentrummá, ezért 20-23, és diasztereomer párok között nem lehet különbséget tenni. A szerzők a gyűrűzárás sztereokémiájáról további információhoz az acetofenonszármazékok (R 1 = ) analóg reakcióinak vizsgálatával jutottak. Ilyen esetben két kiralitáscentrum alakul ki a ciklizációban; és a gyűrűzárásban résztvevő donor és az akceptor 20

21 szénatom relatív konfigurációja 1 E mérésekkel jól tanulmányozható. Amikor R 2 =, a tercier nitrogénatomot magába foglaló öt- és hattagú gyűrű (l: X = -, o: X = C 2 ) esetében egyaránt ismét a megfelelő 20l és o triciklusokhoz jutottak. 24m és p (R 2 = ) vinilvegyületek gyűrűzárása során szintén csak utóbbi sztereoizomer képződött. Továbbá ugyanilyen mértékű volt a reakció regioszelektivitása a 19u (R 2 = Et) vegyületből kiinduló szintézisútnak is. Utóbbi termékek mindegyikénél a szerzők megállapították, hogy 20 szerkezet 23 diasztereomer párja egyik esetben sem képződött. A regioszelektivitás az α-metoximetil szubsztrátok (24n és q) esetében függetlenül a telített gyűrű tagszámától itt is elveszett. Az elvégzett 1 E mérések alapján a reakcióban 20, 21 és 22 sztereoizomerek keverékéhez jutottak, azonban 21 és 22 diasztereomerek (R 1 = ) aránya jelentősen eltér a i és k analógoknál (R 1 = ) észlelt közel 1:1 aránytól. A hidrogénvándorlás során a vinilcsoport metil helyettesítője szterikus feszültséget okoz a kiindulási szerkezetekben, amely hatása pirrolidino- vagy piperidinocsoportot kikényszeríti az aromás rendszer síkjából. Ennek következményeként a két hidrogénatom vándorlási tendenciája eltérővé válik. A szerzők l-q vegyületek ciklizációja alapján azt a következtetést vonták le, hogy 20 szerkezetekben a vándorlásban résztvett hidrogénatom és a hídfő helyzetű szubsztituens, míg 21 és 22 szerkezetekben a vándorlásban résztvett hidrogénatom és a hídfő helyzetű, nem vándorolt hidrogénatom a molekula azonos oldalán, cisz helyzetben találhatók; továbbá a-q szubsztrátok mindegyikénél sztereokémiailag jól meghatározott módon zajlott le az izomerizációs reakció. Utóbbi megállapítás már nem állta meg a helyét a 4 -metilbenzofenon származékokkal (R 1 = 4-C 3 C 6 5 ) kapcsolatban, ugyanis már az r (R 2 = ) származék gyűrűzárása során 20r és 23r (82:18 arányban) képződésével elvész a reakció diasztereoszelektivitása. Az m vegyület (R 2 = ) ciklizációja során 20s és 23s (98:2 arányban) mellett további két sztereoizomer, 21s és 22s is képződött, ekkor már a regioszelektivitás is csökkent. Végül a metoximetil 19t (R 2 = C 2 C 3 ) n-butanolos forralása malononitrillel az összes lehetséges regio- és diasztereoizomert szolgáltatta a gyűrűzárás során: 20t-23t (95:5 arányban), 21t-24t (96:4 arányban) és 22t-25t (97:3 arányban). A hozamokat az 1.5. táblázatban foglaltam össze. A reakció regio- és sztereoszelektivitásának elvesztését az in situ képződő 24 vegyületekben szterikus okok miatt megváltozó rotamer egyensúllyal indokolták, ugyanis a vinilcsoportot az aromás gyűrűvel összekötő kötés körüli rotációval az eddig kedvezőbb A 21

22 rotamerből levezethető termékek mellett a B rotamerből kialakulók is megjelennek (1.15. ábra). C C R 1 C R 1 C 20, 21, 22 23, 24, 25 X R 2 X R 2 A rotamer B rotamer 1.3. ábra: 1 vinilvegyületek C α -vinil-c ar kötés körüli forgatással levezethető két rotamere A szerzők eddigi kísérleteiben a királis szénatomot tartalmazó szubsztrátok mindegyike racém volt, ezért természetesen vegyületek enantiomerjei is jelen voltak adott esetben a termékek között. A reakció mechanizmusára utaló, igen fontos adatok nyerhetők enantiomertiszta vegyületek ciklizációjából. Így a következő lépésben elvégezték a gyűrűzárásokat az optikailag aktív 1h, c és 1m, n vegyületekkel is (lásd az 1.6. táblázatot). Ekkor megkapták a megfelelő 20h, i, m és n, illetve 21i, n és 22i, n származékokat, amelyek enantiomertisztaságát királis shiftreagens hozzáadásával 1 MR spektroszkópiával vizsgálva minden esetben 98% fölöttinek találták. 22

23 1.6. táblázat: A termékek szerkezete az optikailag aktív szubsztrátokból kiinduló gyűrűzárások során R 1 C C R 2 R 1 C C R 1 C C R 2 R X R 1 R 2 h - R * i - C 2 C 3 S m - R n - C 2 C 3 S *: 1 vegyületekre vonatkoztatva. Származékképzést követő röntgendiffrakciós vizsgálatokkal 20n vegyület abszolút konfigurációját is meghatározták; megállapították, hogy a hídfő szénatom megőrizte konfigurációját a reakció során. 22n vegyület esetében a diffrakciós vizsgálatokkal nem tudták igazolni a vegyület abszolút konfigurációját, de azt igen, hogy a hídfő és a vándorló hidrogének azonos oldalon vannak. Ugyanezt igazolták E mérésekkel is. 21n esetében csak E méréseket végeztek, ebben a szerkezetben is azonos oldalon vannak a hidrogének. Ugyancsak E mérésekkel jellemezték a h, i és m termékeket. Túl azon, hogy a vándorlásban résztvevő hidrogénatom azonos térfélre kerül a donor szénatomon maradó szubsztituenssel, megállapították, hogy a ciklizáció az eddig leírt esetekben a vándorló hidrogént viselő eredeti sztereogén centrum konfigurációjának megőrzésével ment végbe. 20n képződését enantioszelektív (szuprafaciális) [1,5]-hidrogénvándorlást követő (a kialakult intermedierben a negatív töltésű szénatom arról az oldalról közelíti meg a hidrogéndonor szénatomot, amelyik oldalról a hidrogénatom távozott, ezt a konfiguráció retenciója támasztja alá) gyűrűzárást feltételezve vezetik le a szerzők. Az utóbbi lépés enantioszelektív voltát egy királis helikális dipoláris szerkezetű intermedierben megőrződő információval magyarázzák; ez az intermedier ugyanis nem alakul át a vinilcsoportot az aromás gyűrűvel összekötő kötés körüli rotációval a másik 23

24 intermedierbe, amelyből inverziós folyamat szerint lehetne levezetni 20n diasztereomerjét 23n-t. ptikailag aktív morfolinszármazékokkal is elvégezték a reakciót (1.7. táblázat). 1w vegyületből enantioszelektív reakcióban 20w triciklushoz jutottak (hozam: 75%, optikai tisztaság: 98%); 1x vegyület a diasztereoszelektivitás elvesztése mellett 20n és 23x vegyületté ciklizál (összhozam 90%, diasztereomerek aránya: 7:3) táblázat: A termékek szerkezete a morfolinszármazékok gyűrűzárása esetében R 1 C C R 2 X R 1 C C R 2 X X R 1 R 2 w Et R* s Et R *: 1 vegyületekre vonatkoztatva. A szerzők egyik reakcióban képződő termék esetében sem igazolják megnyugtatóan a reakcióban érintett centrumok abszolút konfigurációját. Azok képződését az előbbi mechanizmussal vezetik le, miszerint az egyetlen hidrogénnek a vinilcsoport két térfelére (konformációs, illetve rotációs izomerek a kiindulási állapotban) való vándorlásával és az azt követő enantioszelektív gyűrűzárással képződnek. Tehát a diasztereoszelektivitás a hidrogénatom vándorlása során vész el. A szintén optikailag aktív, nyíltláncú 26a és b oxovegyületek és malononitril reakciójával képződő 27a és b vegyületek in situ gyűrűzárását is elvégezték, amikoris a benzil-helyzetű hidrogén regioszelektív vándorlásával levezethető termékeket kapták mindkét esetben. Az a származék esetében a reakció enantioszelektívnek is bizonyult, 28a (73%) képződött 98% optikai tisztaság mellett; a b vegyületnél 28b és 29b képződésével (összhozam 75%, diasztereomerek aránya: 3:1, optikai tisztaság: 98% mindkét vegyületre nézve) a diasztereoszelektivitás ismét elvész. 24

25 1.8. táblázat: A termékek szerkezete az optikailag tiszta 28 és 29 esetén R 1 R 1 C C Ph R 2 R 1 C C Ph Ph R 2 R 1 C C Ph R 1 R 2 a R* b R *: 26 vegyületekre vonatkoztatva. Malonsav spiro-ciklusos analógjainak vizsgálatához, érdekes szerkezetű, centrális és axiális kiralitás elemet is tartalmazó spiro-policiklust, továbbá axiális kiralitással nem rendelkező analógját állítottak elő Mátyus és munkatársai (1.11. reakcióvázlat, 30, 31). A vegyületek sztereokémiai tulajdonságait PLC-CD/UV módszerrel, továbbá röntgen diffrakcióval vizsgálták

26 R C 3 i C 3 R Reakciókörülmények: (i) R =, DMF, 140 o C, 5 óra; R = Ph, DMF, 100 o C, 6 óra reakcióvázlat: Spiro-ciklusos analógok izomerizációja Izomerizáció mikrohullámú besugárzással Differenciál skenning kalorimetriával vizsgálták Intézetünkben az 5-morfolino-4- vinilpiridazinon átrendeződésének termokémiáját, 25 a reakciót kísérő entalpia változás experimentális meghatározásának céljából. A reakcióhőket szemiempirikus (PM3) DFT számításokkal is kiszámították. Az átrendeződések a benzol és piridazionon analógok esetén is magas hőmérsékletet igényeltek, és minden esetben exoterm folyamatok voltak. Mátyus és munkatársai mikrohullámú besugárzást alkalmazva valósították meg tetrahidrokinolin-gyűrűrendszerek előállítását terc-amino effektus révén (1.12. reakcióvázlat). Azonos hozamok mellett jelentősen lecsökkentették a reakcióidőket (1.12. reakcióvázlat, 1.9. táblázat). 26,27 26

27 Y A 1 A 2 W Y A A X X 1a,f,g 4a,f,g reakcióvázlat: Mikrohullámú besugárzással kiváltott átrendeződések táblázat: A termikus és mikrohullámú úton végrehajtott gyűrűzárási reakciók összehasonlító táblázata A 1, A 2 X Módszer ldószer T ( C) t (óra) termék hozam (%) 1a C C 2 Δ n-bu W n-bu 200 0,05 4a 84 1c C 2 C 2 Δ n-bu W n-bu 220 0,25 4c 73 1f C C 2 C 2 1g C C 2 Δ n-bu W n-bu 200 0,05 4f 80 Δ n-bu W n-bu 220 0,5 4g A terc-amino effektus kiterjesztése heterociklusos analógokra Az előző fejezetekben részletesen bemutattam 2. típusú terc-amino effektus alkalmazását és vizsgálatát benzolszármazékok valamint piridazinon analógjaira is. Részletesen elemeztem a Mátyus és kutatócsoportja álatal végzett sokrétű munkát, közöttük (i) spirociklusos gyűrűrendszerek előállítását; (ii) a termikus átrendeződés vizsgálatát regioés sztereokémiai szempontból, valamint (iii) kinetikai mérések során történt összehasonlításokat az alap gyűrű, és a reagáló kulcsszubsztituensek hatásának szempontjából. A piridazinon analógok mellett piridin- és pirimidinszármazékokkal is találkozhatunk az irodalomban. Ezen a területen Quintela és munkatársai alkalmazták az átrendeződést. 3,28-30 A 4-amino-3-vinilpiridin származékok átrendeződése során amennyiben a gyűrűs tercier-aminocsoport heteroatomot is tartalmazott, a várt rendszer (33) mellett

28 típusú (34) triciklus is keletkezett (1.13. reakcióvázlat). Az eredményeket a magányos elektronpárral rendelkező heteroatom jelenlétével magyarázták, ami a szomszédcsoport hatás révén aktiválja a tercier-aminocsoport β-szénatomját is. A reakció során a heteroatom magányos elektonpárja, vetélkedve a karbanionnal, szintén támad az iminium kettőskötésen, és így egy második dipoláris intermedier (36) keletkezik, amelyben mind az α-, mind a β- szénatom aktivált. A karbanion addíciójával az α-szénatomra szintén a várt rendszer (33) keletkezik, míg ha a β-szénatomon támad, átrendeződéssel a szerkezet (34) képződik. C C C 3 X C C X + C X C C C C C X X reakcióvázlat: gyűrűrendszer rendhagyó képződése Bai és munkatársai 7,8,9-triszubsztituált dihidropurin-származékokhoz jutottak 5- amino-4-(,-diszubsztituált)-aminopirimidinek és aromás aldehidek reakciójával. 32 A többlépéses átalakulás kulcslépése a terc-amino effektusnak megfelelő hidrogénvándorlás. A képződő új heterociklusos gyűrűrendszerek köre tovább bővíthető, attól függően, hogy a reagáló kulcsszubsztituenseket milyen alapgyűrűn helyezzük el Ezt az elképzelést alkalmazva Bhuyan és munkatársai 6-tercier-amino-5-formiluracil származékokból barbitursavval reagáltatva pirido[2,3-d]pirimidin származékokat illetve, 6- (tercier-amino)uracilból dimetil-acetiléndikarboxiláttal reagáltatva 5,6-dihidropirrolol[2,3- d]pirimidineket állítottak elő

29 Kondenzált alapgyűrűn is elhelyezhetőek a kulcsszubsztituensek, erre vonatkozó egyik példa a 1,2-helyzetben kondenzált 5-kroméno[4,3-b]piridin-5-on- és 6benzo[h][1,6]naftiridin-5-on származékok (40) előállítása 4-klórkumarin-3-karbaldehidből (37) vagy az -metil-2-kinolon analógjaiból (39) kiindulva (1.14. reakcióvázlat). 37 Y X C + R 1 R a Y=Cl X= a R 1 +R 2 =(C 2 ) 5 b Y=Cl X=C b R 1 +R 2 3 =(C 2 ) 6 c Y=R 2 c R 1 +R 2 =(C 2 ) 5 + CC 2 5 C Et, sz.h % R 1 X 2 R C CC 2 5 C 3 C % R 1 X 2 R C CC a X= R 1 +R 2 =(C 2 ) 5 a X= R 1 +R 2 =(C 2 ) 5 b X= R 1 +R 2 =(C 2 ) 6 c X=C 3 R 1 +R 2 =(C 2 ) 5 b X= R 1 +R 2 =(C 2 ) 6 c X=C 3 R 1 +R 2 =(C 2 ) reakcióvázlat: Kumarin- és 2-kinolon-származékok átrendeződése Érdekes megközelítése a terc-amino effektusnak, a Siedel munkacsoportja szerinti Brønsted-sav katalizált reakciók, ahol az [1,5]-hidrogénvándorlást követően hattagú gyűrűt kialakító átrendeződés (formálisan 2. típus) során aminálok (44) képződtek (1.15. reakcióvázlat). 38,39 29

30 C 2 -R + + R [1,5] R R 1 R 1 R R 2 R 2 R R R 1 + R 2 = -(C 2 ) n - n = 3,4,5 R 1 R = Ph, Bn, -C R reakcióvázlat: Aminálok Brønsted-sav katalizált előállítása A kiindulási orto-amino benzaldehidekből (41) és alifás vagy aromás aminokból első lépésként imínium-ion (42) képződik a sav hatására, majd hidrogénvándorlást követően alakul ki az új kötés. A terc-amino effektus alkalmazhatósági körének kiterjesztését katalizátorok alkalmazásával a Lewis-sav Gd(Tf) 3 jelenlétében is vizsgálták tetrahidrokinolin származékok előállítása során. A katalizátor alkalmazásával a gyűrűzárást enyhe körülmények között (1c 4c: n-bu, 22h, 65% hozam helyett: katalizátorral, C, 15min, rt., 90-93% hozam) kivitelezték, ami tovább növelte a módszer szintetikus alkalmazhatóságát, főként olyan korábbi példákra, ahol a gyűrűzárás erélyesebb körülményeket igényelt. 39 A katalizátorok alkalmazásával a tercier-aminocsoport helyett alkiléterek 2. típussal analóg átrendeződésére is lehetőség nyílt. McQuaid és munkatársai vizsgáltak nemrégiben orto-vinilaril-alkil-éterek (45) körében (1.16. reakcióvázlat) gyűrűzárási reakciókat Sc(Tf) 3 katalizátor jelenlétében. Az éterek árendeződése a kívánt dihidrobenzopirán termékeket (48) eredményezte (1.16. reakcióvázlat)

31 R R + LS [1,5] LS LS: Lewis-sav R -LS - LS R C 2 C 2 Reakciókörülmények: 10% Sc(Tf) 3, C 2 Cl 2, 80 o C, 24 óra, 90% hozam reakcióvázlat: orto-vinilaril alkil éterek terc-amino effektussal analóg gyűrűzárása 1.4. terc-amino effektus naftalinszármazékok esetén Disszertációm naftalinszármazékok vizsgálatán alapszik, ezért a következő fejezetben bemutatom azt a néhány példát, amelyet a terc-amino effektus kapcsán említ az irodalom. Pozaharskii és munkatársai 2-vinil-, 1,8-bisz(dimetilamino)-2,7-bivinilnaftalinok esetén figyeltek meg egy terc-amino effektus szerinti átrendeződést, és benzo[h]kinolin- valamint kino[7,8:7,8 ]kinolin származékokat (50a-e) izoláltak. A reakcióvázlaton az 1,8- bis(dimetilamino)-2-vinilnaftalinokból végzett szintéziseket mutatom be

32 3 C 3 3 CC C 3 C + R 1 R 2 3 C 3 C 3 C R 1 R 2 a R 1 =R 2 =C 49 50a-e b R 1 +R 2 = C 3 C 3 c R 1 =C R 2 =C 2 Et d R 1 =C R 2 =C reakcióvázlat: terc-amino effektus alkalmazása naftalinszármazékokon Egy másik érdekes átrendeződésben, egy egylépéses reakcióban diazocin-származékokat állítottak elő. Vilsmeier-reaktánssá (52) alakított dimetil-anilint reagáltattak 1--metilformamidonaftalinnal (51). A reakcióban benzo[b]nafto[1,2-f][1,5]diazocin származékok (53a-e) képződtek. 42 A 2. típushoz hasonlóan itt is [1,5]-hidrogénvándorlást követően alakul ki az új C-C kötés, azzal a különbséggel, hogy a telítetlen szubsztituens (C=) aromás rendszerrel kapcsolódik, így a mezoméria révén nagyobb tagszámú nyolctagú gyűrű (53) keletkezik (1.18. reakcióvázlat, táblázat). A képződő gyűrű tagszáma miatt th-cohn az újabb 3. típusú tercier-amino effektus közé sorolta az átrendeződést. 32

33 X Cl 3 C C 3 3 C 3 C CCl 3 C C X C a-e 3 C X 3 C - + C 2 X C 3 C 3 C 54a-e C 55a-e reakcióvázlat: yolctagú gyűrűrendszer képződése terc-amino effektussal Táblázat: Reakcióidő és termelés az 51a-e vegyületek esetén. 51a 51b 51c 51d 51e X F Cl Br t (óra) 12h 12h 12h 12h 12h hozam (%) 64% 43% 5% 45% 51% Peri-helyzetű dimetilamino csoportok között hidrogén átadást követő gyűrűzáródást (60) figyeltek meg protonszivacsok (56) vizsgálata során (1.19. reakcióvázlat). Az átrendeződés során a 2-es helyzetű szubsztiuensen sav hatására pozitív töltés jelent meg, ami hidridion átadásban akceptor (57) szerepet töltött be az átrendeződésben

34 2 C 2 R Ph + 2 C 2 + R Ph 2 3 C + C 2 R Ph R=, Ph 2 C C 2 : 3 + R Ph R Ph reakcióvázlat: Protonszivacsok peri-ciklizációja hidridion átadás 1.5. A kulcsszerepet játszó csoportok pozicionálása két külön gyűrűn Kiterjesztés bifenil- és fenilpiridazinon gyűrűrendszerekre Az előzőekben már láthattuk, hogy a terc-amino effektus alkalmazásának kiterjesztése megvalósítható (i) az alapgyűrű változtatásával pl. heterociklusra; (iii) reakciókörülmények módosításával pl. μw technika; (ii) katalizátorok alkalmazásával. Azt is bemutattam, hogy nagyobb tagszámú gyűrű is kialakulhat egyes esetekben (1.18. reakcióvázlat). Az Intézetben folyó munka során a reakcióban közvetlenül résztvevő két funkcióscsoportot, a vinil- és terc-amino csoportot a biaril rendszerekre történő kiterjesztés során a két kapcsolódó arilgyűrűn helyezték el azok orto, orto helyzetében. 4 Az előállítani kívánt orto, orto bifunkcionalizált biaril rendszerek szintézisét három lépésben oldották meg. Elsőként Suzuki-keresztkapcsolási reakciót alkalmaztak a két funkcionalizált arilrendszer (1.20.; és reakcióvázlat) összekapcsolására C-C kötéssel, ahol az egyik gyűrűn a tercier-amino- (62, 65, 68), a másik gyűrűn a formilcsoportot helyezték el (1.18. és és reakcióvázlat). Az izomerizációs reakciók vizsgálatához szükséges vinilvegyületeket (71, 74) az aldehidek (63, 69) Knoevenagel-kondenzációs reakciójával állították elő (1.23. reakcióvázlat). A vinilvegyületek helyett néhány esetben fenantridinium származékokat (66ab) izoláltak. A gyűrűs ikerionos szerkezeteket az 1 és 13 C MR spektrumok alapján az α- vinil hidrogén és szénatom jelének kémiai eltolódásával valamint röntgendiffrakciós mérésekkel támasztották alá. 34

35 R i Br R ii R R R 61 62a-b 63a-b R Reakciókörülmények: (i) i-pr 2 Et, toluol, 110 o C, 15 óra, 60a: Br(C 2 ) 4 Br, 60b: Br(C 2 ) 5 Br; (ii) 2-formilfenil-boronsav, Pd[PPh 3 ] 4, 2M a 2 C 3, DME, 110 C, Ar, 48 óra reakcióvázlat: Bifenil- és fenilpiridazinon-aldehidek előllítása terc-amino effektus kiterjesztésének vizsgálatához B() 2 i ii C 3 C 3 C 3 C C 3 C 3 Reakciókörülmények: (i) 1. TMEDA, Et 2, n-buli, 8 óra, 2. B(C 3 ) 3, -70 o C, 24 óra, 3) 2, 1 óra; (ii) 2-brómbenzaldehid, Pd[PPh 3 ] 4, 2 M a 2 C 3, DME, 110 C, Ar, 48 óra reakcióvázlat: Bifenil- és fenilpiridazinon-aldehidek előllítása terc-amino effektus kiterjesztésének vizsgálatához 3 C Cl Cl i 3 C Cl R 1 R 2 ii R 2 3 C R a-c 69a-c reakcióvázlat: Bifenil- és fenilpiridazinon-aldehidek előllítása terc-amino effektus kiterjesztésének vizsgálatához Reakciókörülmények: (i) 66a: pirrolidin, 66b: piperidin, 66c:,-dimetilamin, etanol, víz, 100 o C, 2 óra; (ii) 2-brómbenzaldehid, Pd[PPh 3 ] 4, 2 M a 2 C 3,DME, 110 C, Ar, 48 óra. 35

36 A fenantridinium gyűrűjébe zárt α-vinil szénatomot tartalmazó indándion- és barbitursavszármazékok fokozott gyűrűzárási reaktivitását sztereoelektronos tényezőkkel magyarázták. Feltételezték, hogy a 71a-b vegyületekhez vezető reakciók szabadentalpiája kedvezőbb, az elektronszívó szubsztituenseket viselő vinilcsoport β-szénatomján képződő negatív töltés jelentősebben tud delokalizálódni. asonló jelenséget peri-helyzetben elektrofil- és nukleofilcsoportot tartalmazó naftalinszármazékokra is leírtak, erre a 1.6. fejezetben még visszatérek. A vinilvegyületek és fenantridíniumvegyületek átrendeződésének vizsgálatát DMS-ban végezték el, ahol a megfelelő dibenzazocinokat (72a,b, 75a,b) állították elő jó hozamokkal (1.23. reakcióvázlat). R 1 i A ii R 1 R 2 R 2 R a,b 72a,b A - A A 1 R C 3 R 2 R 1 i 3 C A R 2 A R 1 3 C 73 74a,b 75a,b Reakciókörülmények: (i) 69a, 72a: ID, 69b, 72b: DMB, Et, 25 o C, 24 óra; (ii) DMS, 110 o C, Ar, 48 óra. ii R reakcióvázlat: Fenantridinium-származékok és dibenzazocinok előllítása A A 2 R 36

37 Ar E.. R 2 E R 1 Ar E E R 1 R 2 Ar R 2 E E R 1 76A 77B 78 E E E Ar R 2 76C R 1 Ar R 2 79 E R reakcióvázlat: Dibenzazocinok képződésének feltételezett mechanizmusa Az izomerizáció lehetséges mechanizmusát a reakcióvázlat mutatja be. A gyűrűzárás mechanizmusa valószínűleg kétlépéses. Az első, egyben sebességmeghatározó lépésben egy dipoláros intermedier (76C) képződik vagy antarafaciális [1,7]- hidrogénvándorlás vagy egy ennél valószínűbb hidridanion átadás révén. Ezt követően történik gyűrűzárás a vinilcsoport β-vinil szénatomja és a tercier-aminocsoport α-szénatomja között. A gyűrűzárást megelőzően a fenantridinium-származékok feltehetőleg vinilvegyületekké (76A) alakulnak egyensúlyi reakcióban, és ezután a fenti két lépésben dibenzazocin gyűrűrendszerré izomerizálódnak Kiterjesztés trifenil- és bifenilpiridazinon gyűrűrendszerekre A fenti munka folytatásaként a biaril rendszer két gyűrűjét egy fenilgyűrűn vagy piridazinon gyűrűn keresztül kapcsolták egymáshoz (80, 82). 5 37

38 R 1 R 2 C táblázat C C R 1 C R 2 R 1 R a-c R C C táblázat R C C R 1 R a-d reakcióvázlat: Triaril vegyületek átrendeződése azecinszármazékokká A reagáló kulcsszubsztituensek ily módon történő pozícionálásával nagyobb tagszámú gyűrűrendszer (81, 83) képződését érték el (1.25. reakcióvázlat). Az átrendeződés kivitelezését mikrohullámú körülmények között valósították meg, általában közepes vagy alacsony hozamok mellett. Kompromisszumra kényszerültek a részleges konverzió és a termék dekompozíciója között (1.11. táblázat). Az első, egyben sebességmeghatározó lépésben egy dipoláros intermedier képződik vagy antarafaciális [1,9]-hidrogénvándorlás vagy egy közvetlen hidridanionátadás révén. Ezt követően történik gyűrűzárás a vinilcsoport és a β-vinil szénatomja és a terc-aminocsoport α-szénatomja között, tíztagú (82, 83) azecingyűrűrendszert kialakítva (1.25. reakcióvázlat). 38

39 1.11. táblázat: Reakciókörülmények és hozamok a 78 és 80 azecinszármazékok szintézise esetén R R 1, R 2 T ( o C) t (perc) a hozam (%) termék vinilvegyület 78a - R 1 =, R 2 = % 78b - R 1 + R 2 = (C 3 ) % 6% % 50% % 2% 78c - R 1 + R 2 = (C 3 ) % 2% % 20% % 3% 80a R 1 =, R 2 = % 80b Ph R 1 =, R 2 = % 80c R 1 + R 2 = (C 3 ) % 24% % 11% 80d R 1 + R 2 = (C 3 ) % 21% % 30% % 2% % 7% % 6% a yitott edényben kivitelezett reakciók 0,25 mmolból kiindulva, μw körülmények között, legfeljebb 200Watt teljesítmény mellett. 39

40 1.6. Szerkezet reaktivitás: a geometria szerepe A fejezetben bemutattam azt, hogy terc-amino csoport rotációjának szabadsága befolyásolja az átrendeződés sebességét. A rögzített terc-amino csoport esetén végzett kísérletek kapcsán tárgyaltam azt, hogy a hidrogénvándorlási tendenciára a C(1) és C-5 távolságok gyakorolnak befolyást, valamint azt, hogy az utóbbi távolságok főként a C 2 - csoportot tartalmazó telített gyűrűk konformációs mozgásától függenek. Sugimura és munkacsoportja megfigyelték, hogy a 2,4-dimetil-3,4-dihidro-2ciklohepta[b][1,5]dioxocin-6(6a)-on melegítés hatására átalakul [1,5]-hidrogénvándorlással. A hidrogén 6a helyzetből (84) kizárólag 9 helyzetbe vándorolt (85) (1.26. reakcióvázlat). Ez alapján kiemelték a szerzők a vándorló hidrogén és az azt fogadó szénatom távolságának (- C9: 2,847 Å) és konformációjának (6a-C6a-C6=: 120 o ) a kiemelkedő szerepét. 44 6b i 6 6a % 86 0% 8 Reakciókörülmények: (i) [1,5]-hidrogénvándorlás, 80 o C, reakcióvázlat: 84 vegyület átrendeződése melegítés hatására Egy másik esetben a geometriai elrendeződésnek köszönhetően térben egymáshoz közel kerülő szénatomok között (87) téren keresztül hidrogénvándorlás játszódott le (1.27. reakcióvázlat). Utóbbi kísérlet is arra utal, hogy a hidrogén átadásában résztvevő atomok, és geometriai elrendeződésük fontos szereppel bír. 45,46 40

41 C 2 C C C C C reakcióvázlat: Kedvező geometriai elrendeződés: hidrogénátadás téren át A terc-amino effektus első lépésében történő hidrogén átadás kapcsán is feltételezhető, hogy jelentős szereppel bír a vándorló hidrogén és az akceptor atomok távolsága valamint térbeli elrendeződése c 17c 1.2. ábra: A vegyület geometriája fontos szerepet játszik a hidrogén átadásban A pirrolidingyűrűt tartalmazó vegyületpár esetében röntgendiffrakciós vizsgálatokkal tanulmányozták a geometria gyűrűzárásban betöltött szerepét (1.2. ábra). Arra a következtetésre jutottak, hogy a megnövekedett reaktivitáshoz hozzájárul, hogy a 86 vinilvegyületben jelenlévő kötésszög és torziósszög torzulások által okozott sztérikus feszültség csökken a ciklizáció során, és a gyűrűzárt rendszer közelebb kerül a planáris szerkezethez. Ráadásul a vinilvegyületben az új kötés kialakításában résztvevő szénatomok (C1-C6, 1.2. ábra) közötti távolság mindössze 3,06 Å, ami a szénatom van der Waals rádiuszának (1,70 Å) kétszeresénél jóval kisebb. Ezenfelül a vándorló hidrogén is meglepően közel helyezkedik el az őt befogadó szénatomhoz (1a-C5: 2,85 Å, illetve 1b-C5: 2,63 Å). 13,14 A sztérikus feszültség csökkenése hajtóereje lehet az átrendeződésnek, ezért az minél nagyobb a vinilszármazékban, annál könnyebben játszódik le az átrendeződés. A piridazinonszármazékok körében a legszembetűnőbb különbséget a [5-(dimetilamino)-2-metil-3-oxo-2,3-41

42 dihidropiridazin-4-il]metlidénpropándinitril és az analóg dimetilbarbitursav-származék között tapasztalták. Míg utóbbi 100 o C-on néhány óra alatt átalakult a spirovegyületté, az aciklusos dicianovinilcsoportot tartalmazó párját még jóval magasabb hőmérsékleten sem sikerült ciklizálni. Az Intézetben szintetizált bifenilszármazékok ( fejezet) esetén is érdekes távolságadatokra hívták fel a figyelmet a röntgendiffrakciós mérések eredményei, ugyanis a nitrogénatom és a karbonil szénatom a molekulán belül meglepően közel helyezkednek el (2,835 Å), azonos oldalára fordulva a bifenilrendszernek. 4,47 Az általam szintetizált modellvegyületekkel összefüggésben lévő peri szubsztituált naftalinszármazékok esetén több esetben találkozhatunk az irodalomban az 1,8 helyzetben lévő csoportok távolságának és térbeli elrendeződésének vizsgálatával. A naftalingyűrűn lévő peri-helyzetű csoportok olyan közelségbe kényszerülnek egymással, hogy távolságuk van der Waals távolságaik összegénél kisebb érték lenne, ezért erős taszító kölcsönhatás alakul ki közöttük. A peri-kötések a röntgendiffrakciós analízisek alapján a naftalingyűrű síkjának ellentétes oldalán helyezkednek el, megnyújtva az 1-8 távolságot. A taszító hatásuk olyan erős lehet, hogy akár a naftalin váz szerkezetét is eltorzíthatják

43 1.12. táblázat: Az 1a, 66, vegyületek röntgendiffrakcióval mért geometriai adatai C C 1a 66 2 C C C 3 CC 3 CPh C 3 C 3 3 C C d - C C C C C C d - C C (Å) d C d χ - η ΔC Δ δ δ C 1a 2,926 1,427 0,030 0,173 0,162-0, ,835 3,173 0,000 0,354 0,015 0, ,560 2,49 0,088 0,402 0,100-0, ,639 2,334 0,037 0,476 0,018 0, ,444 2,472 0,000 0,369 0,206-0,242 ukleofil és elektrofil csoportok esetén épp az ellenkezőjét tapasztalták a fenti torzulásnak (91, 92) Röntgendiffrakciós vizsgálatok során érdekes, téren át ható elektronvonzó kölcsönhatást figyeltek meg Schweizer és munkatársai olyan esetekben, ahol a dimetilamino-csoporttal szemközt elektronhiányos alkenil- vagy karbonilcsoport található 8- as helyzetben. A szerzők olyan geometriai paramétert kerestek, ami arányos összefüggésben van a csoportok között kialakuló kölcsönhatás nagyságával A kölcsöhatás során a piramidális szerkezetű alkilamino-csoport nemkötő elektronpárját fordítja a szemközti elektronhiányos csoport felé. A szerzők többek között - a nitrogénatom kiemelkedését az őt körülvevő atomok síkjából (Δ) és a szemközti szénatom kiemelkedését (ΔC) az őt körülvevő atomok síkjából mérték meg. Ennek nagysága és a 43

44 kialakuló kölcsönhatás nagysága között kerestek összefüggést. A táblázat alapján láthatjuk a Δ és ΔC távolságok növekedését, aminek értéke a két atom közötti növekvő kölcsönhatásra utal; valamint a C α távolság csökkenését; és a peri-helyzetű atomok naftalingyűrű síkjára vetített távolságát (δ és δ C ), amiből a gyűrűsíkhoz viszonyított torziósszögek csökkenésére is következtethetünk. Az C α távolság egyes esetekben annyira lecsökken, hogy kémiai kötés alakul ki a peri-helyzetű csoportok között (91: 1,639 Å). Lyssenko és munkatársai a fenti vonzó kölcsönhatást egy olyan donor-akceptor kölcsönhatásnak tekintették, ahol a nitrogén nemkötő elektronpárja átlapol a szemközti szénatom LUM pályájával. 55,64 A peri-helyzetű csoportok között kialakuló kölcsönhatás fontos szerepet játszik a disszertációm alapját képező vizsgálatok szempontjából. A későbbikben bemutatandó átrendeződés során történő hidrogénvándorlásban a peri-helyzetű csoportok atomjainak távolsága és a geometriai elrendeződése kiemelkedő szereppel bír Biológiai kapcsolódási pontok Az aminoxidázokat két nagy csoportra oszthatjuk fel kofakoraik alapján. Az egyik csoportba a flavin-adenin-dinukleotid (FAD) kofaktorral működő monoamin-oxidázok (MA A és MA B) és poliamin-oxidázok (PA) tartoznak. A második osztályt a réz alapú kofaktorokat használó diaminoxidázok (DA), liziloxidázok (L) és szemikarbazid-szenzitív aminoxidázok (SSA) alkotják. A 2,4,5-trihidroxifenilalanin (TPQ) kofaktort tartalmazó SSA enzimek arról a tulajdonságukról kapták a nevüket, hogy szemikarbaziddal gátolhatóak. Az SSA enzimek különféle emberi szövetekben találhatóak meg, közöttük zsírszövetben, tüdőben, bélrendszerben, ízületi porcban, szem, vese és a pankreász szöveteiben valamint az érrendszer simaizmában és endotheliumában. Szolubilis SSA aktivitás a szérumban is kimutatható. Az SSA enzim három részből épül fel, egy rövid citoplazmába lógó láncból, egy transzmembrán részből és egy extracelluláris fejből Az extracelluláris domén tartalmazza az enzim aktív centrumát. A szérum SSA enzim génszekvenciáját és glikoprotein struktúráját azonosnak találták a vaszkuláris adhéziós protein-1 (VAP-1) szerkezetével. 69 A VAP-1 szelektint nem igénylő multifunkcionális adhéziós molekula, mely a leukociták (elsősorban CD8+ limfociták és K sejtek) endothelhez való kitapadását segíti

45 S C 3 C 3 2 F C F C F F ábra: SSA szubsztrát vegyületek Az SSA fiziológiás és patofiziológiás szerepe még nem ismert minden részletében. Az SSA enzim által katalizált oxidatív deamináció során monoamin vegyületekből ( pl. metilaminból, aminoacetonból) citotoxikus hatású aldehidek (pl. formaldehid, metilglioxál), valamint szabadgyök képző hidrogén-peroxid és ammónia keletkeznek. Az SSA/VAP-1 enzimek fiziológiás működése (amin oxidáció termékei és sejt adhéziós tulajdonság) gyulladásos folyamatok kialakulásában vesz részt. Az utóbbi időben nagy figyelmet kap az enzim bizonyos krónikus kórképekkel összefüggésben, melyek hátterében krónikus gyulladásos folyamatok állnak. Ezek közé az egyre gyakoribb kórképek közé tartozik például a reumatoid artritisz (RA), a szklerózis multiplex (SM), asztma, krónikus obstruktív tüdőbetegség (CPD). 1-es és 2-es típusú cukorbetegek esetén, valamint krónikus pangásos szívelégtelenségben és krónikus májbetegségekben is emelkedett szérum SSA aktivitást mutattak ki. Gyulladásos bőrbetegségekben, mint az atópiás ekcéma vagy pszoriázis esetén is egészséges bőrhöz viszonyítva emelkedett SSA/VAP-1 enzim értékeket mértek. Feltételezések szerint a fokozott SSA enzim aktivitás során keletkező toxikus reakciótermékek endothelkárosító hatása szerepet játszhat a krónikus érszövődmények kialakulásában Érdekes az SSA jelenléte a zsírsejtekben, ahol egy inzulintól független glükóz transzportban játszik fontos szerepet. Az SSA szubsztrátok az inzulinhoz hasonlóan 45

46 viselkednek. Fokozzák a zsírsejtek glükóz felvételét és csökkentik az izomsejtek glükóz rezisztenciáját. 87,88 Az SSA/VAP-1 enzimre ható szubsztrátumok a diabétesz, míg az inhibitorok gyulladásos megbetegedések, vagy gyulladással kapcsolatos szövődmények kezelésében illetve megelőzésében kaphatnak szerepet. 75,76 46

47 2. CÉLKITŰZÉSEK PhD munkámat 2005 szeptemberében kezdtem Mátyus professzor úr irányításával a Semmelweis Egyetem Szerves Vegytani Intézetében. Munkám célja a terc-amino effektus új modellvegyületekkel történő tanulmányozása és alkalmazásának új szemléletű kiterjesztése volt. A terc-amino effektus 2. típusának alkalmazását vizsgáltuk meg olyan új gyűrűrendszerekre: (i) ahol a vinil- és terc-aminocsoport egy kondenzált biaril rendszer peri-helyzetében foglal helyet; (ii) ahol a vinil- és terc-aminocsoport egy triaril rendszeren található, amelyben a három gyűrű közül kettő egymással kondenzált viszonyban van egymással. 6 A terc-amino effektus vizsgálata során előállított új vegyületeket és származékait úgy választottuk, hogy szerkezetileg jól illeszkedjenek a Szerves Vegytani Intézetben jelenleg is folyó egyik gyógyszerkutatási területhez: szemikarbazid-szenzitív amin-oxidáz enzim (SSA) szubsztrátumok és inhibitorok kutatásához. Munkám további célját képezte aminometil-származékok előálllítása a terc-amino effektus vizsgálatával nyert származékokból kiindulva, melyek az SSA enzim szubsztrátumai vagy inhibitorai lehetnek. 47

48 3. MÓDSZEREK A vegyületek előállításához a klasszikus preparatív szerves laboratóriumi technikákat és mikrohullámú reaktort is alkalmaztunk. A mikrohullámú besugárzással végrehajtott termikus izomerizációkat CEM-Discover MW készülékkel valósítottuk meg, 10 ml-es zárt küvettában, a hőmérséklet folyamatos ellenőrzése (infravörös detektálás) mellett. A reakciók követéséhez vékonyréteg vagy PLC kromatográfiás módszert használtunk, az ehhez tartozó mérési körülményeket az egyes vegyületeknél ismertetem. Az anyagokat átkristályosítással vagy flash kromatográfiával tisztítottuk, szerkezetük igazolásához a modern analitika módszereit alkalmaztuk az alábbiak szerint. A terc-amino effektus 2. típusának vizsgálata során előállított új vegyületeket az alábbi adatokkal jellemzem: szín, halmazállapot, retenciós faktor, olvadáspont, IR spektrum, 1 MR kémiai eltolódások, multiplicitások, csatolási állandók, integrált intenzitások, 13 C MR kémiai eltolódások, elemanalízis és/vagy nagyfelbontású tömegspektrometriai adatok. A mérésekhez használt eszközöket, azok paramétereit az alábbiakban adom meg. A vékonyréteg kromatográfiához szilikagél 60 F254 (rck) lemezt használtunk. Az olvadáspontok meghatározása Büchi-540 készülékkel történt. Az IR spektrumokat káliumbromid pasztillában Perkin-Elmer 1600 FTIR berendezéssel vettük fel. Az MR spektrumok felvétele Varian rcury Plus (400 Mz vagy 600 Mz) készülékkel történt, az oldószer 2 jelét használtuk lock-ként és tetrametilszilánt (TMS) belső standardként (δ TMS = 0 ppm). A vegyületek MR mérései során deuterált kloroformot (CDCl 3 ) és dimetil-szulfoxidot (DMS-d 6 ) alkalmaztunk oldószerként. A DMS-d 6 ban felvett spektrumokat az oldószerek jellemző eltolódásaihoz kalibráltuk (DMS-d 6 : 2,50 és 39,5 ppm, 1 és 13 C MR eltolódások). Az alkalmazott oldószert minden esetben az adott vegyület jellemzésénél adom meg. Az asszignáláshoz 1, 13 C, DEPT illetve kétdimenziós 1, 1 -CSY, 1, 13 C-SQC, 1, 13 C-MBC méréseket végeztünk 25 C-on. A multiplicitás és jelalak megadására a spektroszkópiában általánosan használt jelöléseket alkalmaztam: s: szingulett; d: dublett; t: triplett; m: multiplett és br: széles. Az MR adatokat csak új vegyületek esetén adtam meg. Az általam előállított, irodalomban már ismert vegyületek esetén az általunk mért spektroszkópiai adatok összhangban voltak a szerkezetekkel vagy azonosak voltak a publikált adatokkal. A nagyfelbontású tömegspektrumok felvétele fordított geometriájú, kettős fókuszálású, VG-ZAB-2SEQ típusú tömegspektrométerrel történt, a vegyületek feloldása után, DB mátrixban. Az ionforrás: FAB (fast atom bombardment - gyors atom bombázásos 48

49 ionizáció, Cs+ ágyúval, 30 kv ionenergiával, gyorsítás: 8 kv), a nagyfelbontásnál a felbontás R = A röntgendiffrakciós mérésekhez szükséges egykristályokat hexános oldatból (96a), n- hexán EtAc elegyből (97c), vagy éteres oldatból (98a, 98c, 113a, 113b) lassú bepárlás révén nyertük. A méréseket Bruker onius gyártmányú MAC3 típusú négykörös egykristály röntgen diffraktométeren végeztük. Az adatgyűjtés szobahőmérsékleten történt, Mo sugárforrás, lambda = 0,71073 Å és grafit monokromátor alkalmazásával. Az adatokat XCAD4 vagy PRFIT programokkal dolgoztuk fel. A szerkezeteket direkt módszerrel SIR programcsomaggal határoztuk meg, amit SELX97 programmal finomítottunk. A krisztallográfiai számításokhoz PLAT, az ábrák készítéséhez WIGX, RTEP és PovRay programokat használtunk. A röntgendiffrakciós mérések eredményeit a függelékben adom meg a 6.4. táblázatban. A vegyületek tisztaságát Carlo Erba (1012 modell) készüléken meghatározott elemanalízis eredményekkel (C,, ) és PLC tisztasággal jellemeztük. A PLC mérések JASC LC- et II/ADC készüléken történtek JASC MD-2010 Plus diódasoros UV detektálás mellett. Ahol nem adtam meg külön a kolonnát, ott Kromasil 100 C18 10 μm 25 x 0.4 kolonnát használtunk. Az oszlopkromatográfiás tisztítások során Kieselgel 60 (Aldrich, 0,040-0,063 mm szemcseméretű) szilikagélt használtunk. A szintézisek során felhasznált reagensek és oldószerek kereskedelmi forgalomban kaphatóak. A 94a 89, 95a 90, , 111 5, , 119a 102, 119b 102 vegyületek az irodalomban ismertek, és az ott ismertetett módon állítottuk őket elő. A 94a-d 6, 89 95a-d 6, a-c 103, 123a-c 104 új vegyületeket a megadott irodalmi szintézisek módosításával állítottuk elő. 49

50 4. EREDMÉYEK 4.1. Új vegyületek előállítása és analitikai jellemzése Új peri-diszubsztiuált naftalinszármazékok előállítása és analitikai jellemzése 1-(aftalin-1-il)pirrolidin (94b): 1-aftalinamin (93) (6,00 g, mol) toluolos (60 ml) oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtuk a reagens 1,4-dibrómbutánt (11,87 g, 0,055 mol) és az (i-pr) 2 Et (11,89 g, 0,092 mol) bázist. A reakcióelegyet 110 C-on kevertettük 15 órán át, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. A reakció végbemenetelét VRK-val monitoroztuk, eluensként CCl 3 -ot használva. A kivált kristályokat üvegszűrőn kiszűrtük, és bepároltuk a szűrletről az oldószert. A nyers olajos terméket vákuumban desztilláltuk. A termék színtelen, bűzös olaj, MR spektruma megegyezett az irodalmival. 92 7,8 g, 95%, (Fp. 138 C/3 mmg, irodalmi 91 : C/0.1 mmg). 1-aftil-,-( 2 6 )dimetilamin (94a-d 6 ): 45%; színtelen, bűzös olaj; Fp o C / 4 gmm; Rf = 0,81 (90% hexán / 10% EtAc, ); IR: ν max = 776, 827, 895, 962, 1110, 1348, 1500, 3046, 3420 cm -1 ; 1 MR δ (ppm, 600 Mz, CDCl 3 ) 7,09 (1, dd, J 1 = 7,4, J 2 = 1,0 z, 2-C), 7,37 (1, t, J = 7,6 z, 3-C), 7,41 7,52 (3, m, 4, 5, 6-C), 7,80 (1, dd, J 1 = 7,4, J 2 = 2,3 z, 7-C), 8,22 (1, dd, J 1 = 8,3, J 2 = 1,4 z, 8-C); 13 C MR δ (ppm, 600 Mz, CDCl 3 ) 114,5 (C4), 123,5 (C7), 124,8 (C2), 125,3 (C5), 125,9 (C6), 126,0 (C8), 128,5 (C3), 129,5 (8a), 135,5 (C5a), 151,5 (C1); RMS számolt: C [M+] + 171,2383; Mért: 171, (Pirrolidin-1-il)-naftalin-1-karbaldehid (95b): 55 %; barna kristály; p ,5 o C; Rf = 0,3 (C 2 Cl 2 ); IR: ν max = 776, 828, 890, 962, 1118, 1348, 1500, 1664, 2842, 2958, 3046, 3420 cm -1 ; 1 MR δ (ppm, 400 Mz, CDCl 3 ) 10,63 (1, s, 1-C); 7,88 (1, dd, J 1 = 8,0, J 2 = 1,0 z, 2-C), 7,62 (1, dd, J 1 = 8,0, J 2 = 1,0 z, 4-C), 7,54 (1, dd, J 1 = 7,0, J 2 = 1,4 z, 5-50

51 C), 7,42-7,51 (2, m, 3, 6-C), 7,32 (1, dd, J 1 = 7,4, J 2 = 1,0 z, 7-C), 3,45-2,65 (4, br., 2, 5 -C 2 ), 1,96 (4, br., 3, 4 -C 2 ); 13 C MR (400 Mz, CDCl 3 ): 192,2 (C1), 147,9 (C8), 137,9 (C4a), 135,5 (C1), 131,53 (C5), 130,8 (C8a), 127,6 (C4), 126,5 (C2), 125,4 (C6), 125,0 (C3), 118,9 (C7), 54,5 (C2,C5 ), 24,9 (C3,C4 ); Elemanalízis C : számolt: C, 79,97,, 6,71,, 6,22; Mért: C, 79,77,, 6,72,, 6,14. 8-( 2 6 )Dimetilamino-naftalin-1-karbaldehid (95a-d 6 ): 45%; sárga kristály; p.: 85,7-86,1 o C; Rf = 0,3 (C 2 Cl 2 ); IR: ν max = 776, 828, 962, 1118, 1348, 1500, 1665, 2842, 3046, 3425 cm -1 ; 1 MR δ (ppm, 600 Mz, CDCl 3 ) 11,67 (1, s, C), 8,32 (1, dd, J 1 = 7,8, J 2 = 1,5 z, 4-C), 8,65 (1, dd, J 1 = 8,1, J 2 = 1,0 z, 2-C), 8,55 (1, dd, J 1 = 6,9, J 2 = 1,5 z, 5-C), 8,53-8,46 (3, m, 3, 6-C), 8,32 (1, dd, J 1 = 7,4, J 2 = 1,1 z, 4-C); 13 C MR δ (ppm, 600 Mz, CDCl 3 ) 192,0 (C), 150,9 (C8), 137,9 (C5), 135,7 (C4), 131,6 (C2), 129,9 (C1), 127,5 (C4a), 126,7 (C6), 125,6 (C3), 125,3 (C7), 118,7 (C8a); RMS számolt: C [M+] + 206,1452; Mért: 206,1456. A megfelelő naftalin-1-karbaldehid (90a, 90a-d 6, 90c) (0,004 mol) etanolos oldatához (40 ml) malonsavdinitrilt (0,264 g, 0,004 mol, 92, 92-d 6 ), vagy 1,3-dimetil-barbitursavat (625 mg, 4 mmol, 93a) vagy 1-indán-1,3(2)-diont (0,585 g, 0,004 mol 93b) adtunk. éhány csepp piperidin jelenlétében szobahőmérsékleten vagy 80 o C-on kevertettük a reakcióelegyet a következőkben megadott reakcióideig. A reakciókat minden esetben VRK-val követtük. A feldolgozást, és jellemzést lásd a következőkben. {[(8-Dimetilamino-naftalin)-1-il]metilidén}propándinitril (92): Reakcióidő: 7 óra. A kivált kristályokat szűrtük, és etanollal mostuk. 91 %; sárga kristály; p.: 161,3-161,7 o C; Rf = 0,77 (C 2 Cl 2 ); 51

52 1 MR δ (ppm, 400 Mz, CDCl 3 ) 8,78 (1, s, CC(C) 2 ), 7,95 (1, d, J = 7,9 z, 4- C), 7,72 (1, d, J = 7,9 z, 2-C), 7,57-7,47 (4, m, 3, 5, 6-C), 7,41 (1, d, J = 7,9 z, 7-C), 2,71 (6, s, C 3 ); 13 C MR δ (ppm, 400 Mz, CDCl 3 ) 166,3 CC(C) 2, 135,7 (C7a), 132,3 (C4) 130,7 (C4a), 129,1 (C7b,C1), 128,2 (C2), 127,8 (C5), 126,7 (C6), 126,5 (C3), 120,8 (C7), 115,2 (C), 113,5 (C), 75,5 CC(C) 2 46,0 ((C 3 ) 2 ); Elemanalízis: C számított: C, 77,71,, 5,30,, 16,99; Mért: C, 77,79,, 5,40,, 16,90. {[(8-( 2 6 )Dimetilamino-naftalin)-1-il]metilidén}propándinitril (92-d 6 ): Reakcióidő: 7 óra. A kivált kristályokat szűrtük, és etanollal mostuk. 98 %; sárga kristály; p. 161,3-161,7 o C; Rf = 0,77 (C 2 Cl 2 ); 1 MR δ (ppm, 600 Mz, CDCl 3 ) 8,81 (1, s, CC(C) 2, 7,95 (1, d, J = 7,9 z, 4-C), 7,72 (1, d, J = 7,9 z, 2-C), 7,57-7,47 (4, m, 3, 5, 6-C), 7.41 (1, d, J = 7,9); 13 C MR δ (ppm, 600 Mz, CDCl 3 ) 166,3 CC(C) 2, 135,7 (C7a), 132,3 (C4) 130,7 (C4a), 129,1 (C7b, C1), 128,2 (C2), 127,8 (C5), 126,7 (C6), 126,5 (C3), 120,7 (C7), 115,2 (C), 113,5 (C), 75,5 CC(C) 2 ; RMS számolt: C [M+] + 254,1564; Mért: 254, ,3-Dimetil-2,6-dioxo-5-(1,1-dimetil-1,2-dihidrobenzo[cd]indolium-2-il)-1,2,3,6- tetrahidropirimidin-4-olát (96a): Reakcióidő: 5 óra. A reakció során keletkezett csapadékot kiszűrtük, és etanollal mostuk. 97 %; rózsaszín kristály; p.: ,5 o C; Rf = 0,77 (C 2 Cl 2 ); IR ν max (KBr): 2954, 1674, 1608, 1468, 1424, 766, 676 cm -1 ; 1 MR δ (ppm, 400 Mz, DMS-d 6 ) 8,02 (1, d, J = 8,2 z, 6-C), 7,95 (1, d, J = 7,4 z, 8-C), 7,87 (1, d, J = 8,2 z, 5-C), 7,73 (1, dd, J 1 = 8,2, J 2 = 7,4 z, 7-C), 7,65 (1, dd, J 1 = 8,2, J 2 = 7,1 z, 4-C), 7,16 (1, d, J = 7,1 z, 2a-C), 7,08 (1, s, 2-C), 3,33 (6, br., (C 3 ) 2 ), 3,22 (3, s, 1-C 3 ), 2,95 (3, s, 3-C 3 ); 13 C MR δ (ppm, 400 Mz, DMS-d 6 ) 164,6 (C- - ), 162,4 (C6=), 152,8 (C2=), 147,2 (C8a), 136,5 (C2a), 131,0 (C5a), 129,7 (C4), 128,1 (C8b), 127,6 (C7), 126,2 (C6), 123,1 (C5), 52

53 119,1 (C3), 113,9 (C8), 93,5 (C2), 77,8 (C5), 51,1 ((C 3 ) 2 ), 27,4 (3-C 3 ), 26,7 (1-C 3 ); Elemanalízis: C számolt: C, 67,64,, 5,68,, 12,45; Mért: C, 67,79,, 5,77,, 12,34. 1-xo-2-(1,1-dimetil-1,2-dihidrobenzo[cd]indolium-2-il)-1-indén-3-olát (96b): Reakcióidő: 4 óra. A reakcióelegyet bepároltuk, és a nyers olajos terméket flash kromatográfiával tisztítottuk (eluens: C 2 Cl 2 - n-hexán 1:1). 95 %; sárga kristály; p.: 143,5-144 o C; Rf = 0,37 (C 2 Cl 2 ); IR ν max 3432, 2920, 1618, 1572, 1438, 1092, 1032, 670 cm -1 ; 1 MR δ (ppm, 400 Mz, DMS-d 6 ) 8,05 (1, d, J = 8,3 z, 6-C), 7,97 (1, d, J = 8,5 z, 8-C), 7,94 (1, d, J = 7,6 z, 5-C), 7,75 (1, dd, J 1 = 8,5, J 2 = 8,3 z, 7-C), 7,68 (1, dd, J 1 = 7,6, J 2 = 7,0 z, 4-C), 7,51-7,30 (4, br, indén-ar-c), 7,22 (1, d, J = 7,0 z, 3-C), 6,81 (1, s, 2-C), 3,28 (6, s, (C 3 ) 2 ); 13 C MR (DMS-d 6 ) 190,9 (C=), 189,7 (C- - ), 146,9 (C8a), 135,1 (C2a), 131,2 (C5a), 130,5 (C6 ), 129,6 (C4), 128,5 (C8b), 127,8 (C7), 126,3 (C5 ), 124,0 (C5), 120,7 (C4), 118,5 (C7, C4 ), 114,7 (C8), 93,7 (C2 ), 91,5 (C2), 51,1 ((C 3 ) 2 ); Elemanalízis C : számolt: C, 80,71,, 5,23,, 4,28; Mért: C, 80,37,, 5,11,, 4, Új naftazepin-származékok előállítása és analitikai jellemzése 1,2,3,3a,4,5-exahidro-1,3 -dimetil-2 -spiro[pirrolo[1,2-b]nafto[1,8-bc]- azepin-4,5 -pirimidin]-2,4,6 (1,3 )-trion (98a): Reakcióidő: 4,5 óra. A reakcióelegyet bepároltuk, és a nyersterméket etanolból kristályosítottuk át. 95%; fehér kristály; p.: ,5 o C; Rf = 0,50 (hexán EtAc, 70% - 30%); IR ν max 3042, 2962, 1742, 1664, 1576, 1452, 1382, 1262, 760 cm -1 ; 1 MR δ (ppm, 400 z, CDCl 3 ) 7,67 (1, dm, J = 8,2 z, 8-C), 7,37-7,26 z (3, m, 7, 9, 10-C), 7,11 (1, d, J = 6,9 z, 6-C), 6,76 (1, d, J = 7,4 z, 11-C), 4,36 (1, d, 53

54 J = 13,6 z, 5 x -C 2 ), 4,21-4,15 (1, m, 3a-C), 3,60-3,52 (1, m, 1 x -C 2 ), 3,43 (3, s, 3 -C 3 ), 3,35 (3, s, 1 -C 3 ), 3,29-3,18 (1, m, 1 y -C 2,), 2,87 (1, d, J = 1,6 z, 5 y - C 2 ), 2,04-1,92 (3, m, 2,3 x -C 2 ), 1,66-1,57 (1, m, 3 y -C 2 ); 13 C MR δ (ppm, 400 Mz, CDCl 3 ) 170,8 (C4,C6 ), 151,9 (C2 ), 149,4 (C11a), 136,1 (C8a), 134,9 (C5a), 128,0 (C8), 127,7 (C6), 126,3 (C11b), 126,2 (C7,C10), 120,4 (C9), 108,3 (C11), 72,9 (C3a), 61,0 (C4), 51,0 (C1), 42,6 (C5), 29,7 (3 -C 3 ), 29,4 (1 -C 3 ), 29,2 (C3), 24,5 (C2); Elemanalízis: C számolt C, 69,41,, 5,82,, 11,56. Mért: C, 69,10,, 5,82,, 11,30. 1,2,3,3a,4,5-exahidro-2-spiro[pirrolo[1,2-b]nafto[1,8-bc]azepin-4,2 -indén]-1,3(2)- dion (98b): Reakcióidő: 3 óra. A reakcióelegyet bepároltuk, és a nyers olajos terméket flash kromatográfiával tisztítottuk (eluens: C 2 Cl 2 - n-hexán 1:1). 96%; aranyszínű kristály; p.: ,5 o C; Rf = 0,45 (hexán EtAc, 70% - 30%), 0,75 (C 2 Cl 2 ); IR ν max 3414, 2960, 1698, 1454, 1324, 1260, 1032, 770 cm -1 ; 1 MR δ (ppm, 400 z, CDCl 3 ) 8,10-7,96 (2, m, 2, 4 -C), 7,93-7,82 (2, m, 5, 6 - C), 7,67 (1, d, J = 8,1 z, 8-C), 7,39-7,22 (3, m, 7, 9, 10-C), 6,98 (1, d, J = 6,8 z, 6-C), 6,79 (1, d, J = 6,1 z, 11-C), 4,15 (1, d, J = 13,4 z, 5 x -C 2 ), 4,08 (1, d, J = 9,6 z, 3a-C), 3,67-3,56 (1, m, 1 x -C 2 ), 3,24-3,09 (1, m, 1 y -C 2 ) 2,66 (1, d, J = 13,4 z, 5 y -C 2 ), 2,30-2,12 (1, m, 2 x -C 2 ), 1,97-1,72 (2, m, 2 y, 3 x -C 2 ), 1,40-1,27 (1, m, 3 y -C 2 ). 13 C MR δ (ppm, 400 Mz, CDCl 3 ) 203,6 (C3 ), 202,5 (C1 ), 150,2 (C11), 142,5 (C4 ), 142,5 (C3 a), 142,1 (C7 a), 141,7 (C7 ), 136,5 (C6, C5 ), 136,2 (C8a), 134,7 (C5a), 127,8 (C8), 127,4 (C6), 126,8 (C11a), 126,4 (C10), 126,1 (C7), 124,1 (C4 ), 123,8 (C7 ), 120,2 (C9), 108,6 (C11), 68,0 (C3a), 63,5 (C4), 51,1 (C1), 40,7 (C5), 29,5 (C3), 25,3 (C2); Elemanalízis: C számolt: C, 81,56,, 5,42,, 3,96; Mért: C, 81,65,, 5,39,, 3,83. 1,2,3a,4,5-exahidro-4-pirrolo[1,2-a]nafto[1,8-bc]azepin-4,4-dikarbonitril (96c): Reakcióidő: 7 óra. A reakcióelegyet bepároltuk, és a nyersterméket etanolból kristályosítottuk át. 98%; fehér kristály; 54

55 p.: 110,5-111 o C; Rf = 0,76 (hexán EtAc, 70% - 30%); IR ν max 3424, 2956, 2828, 1580, 1388, 1358, 1306, 1150, 1042, 760, 708 cm -1 ; 1 MR δ (ppm, 400 Mz, CDCl 3 ) 7,74 (1, d, J = 8,2 z, 8-C), 7,43-7,30 (3, m, 7,9,10-C), 7,26 (1, d, J = 6,9 z, 6-C), 6,84 (1, d, J = 7,6 z, 11-C), 4,18 (1, d, J = 13,4 z, 5 x -C 2 ), 3,91-3,84 (1, m, 3a-C), 3,57-3,48 (1, m, 1 x -C 2 ), 3,39 (1, d, J = 13,4, 5-C 2 ), 3,21-3,10 (1, m, 1 y -C 2 ), 2,67-2,48 (1, m, 2 x -C 2,), 2,31-2,11. (3, m, 2 y, 3-C 2 ); 13 C MR δ (ppm, 400 Mz, CDCl 3 ) 148,7 (C11a), 136,1 (C8a), 129,5 (C5a, C8), 128,3 (C6), 127,1 (C11b), 126,8 (C7), 126,5 (C10), 121,8 (C9), 116,0 (C), 110,0 (C11), 70,3 (C3a), 51,1 (C1), 43,5 (C4), 43,0 (C5), 30,2 (C3), 24,2 (C2); Elemanalízis C számolt: C, 79,10,, 5,53,, 15,37; Mért: C, 79,04,, 5,39,, 15,38. A vinilvegyület (92, 92-d 6 ) vagy a Zwitterion-származék (96a,b) (1 mmol) DMS-val (5 ml) készített oldatát hagyományos vagy mikrohullámú felfűtési technikát alkalmazva argon atmoszféra alatt kevertettük a 2.3. táblázatban megadott módon, és az ott leírt hozamokat kaptuk. A reakció lejátszódása után (amit VRK-val követtünk, eluens: EtAc - n- hexán, 1:1), az oldószert liofilizátorban, csökkentett nyomáson bepároltuk. A szilárd nyersterméket flash kromatográfiával tisztítottuk (eluens: EtAc - n-hexán 30% - 70%). A szilárdfázisú reakciókra vonatkozó reakcióidőket és termeléseket szintén a 2.3. táblázat tartalmazza. A reakcióelegy feldolgozása ezekben az esetekben is flash kromatográfiával történt (eluens: EtAc - n-hexán 30% - 70%). 1,1',3'-Trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2 -spiro[nafto[1,8-bc]azepin-3,5'-pirimidin]- 2',4',6'(1',3')-trion (97a): 97%, rózsaszín kristály; p.: 192,9-193,2 o C; Rf = 0,50 (hexán EtAc, 70% - 30%); IR ν max 3332, 3056, 2954, 2874, 1610, 1462, 1380, 1214, 1112, 1070, 1042, 954, 674 cm -1 ; 1 MR δ (ppm, 400 Mz, DMS-d 6, 60 o C) 7,66 (1, d, J = 8,2 z, 7-C), 7,35-7,20 (3, m, 6, 8, 9-C), 6,92 (1, d, J = 6,9 z, 5-C), 6,83 (1, d, J = 7,1 z, 10-C), 3,73 (4, br., 2, 4-C 2 ), 3,34 (6, s, 1 -C 3, 3 -C 3 ), 3,14 (3, s, 1-C 3 ); 55

56 13 C MR δ (ppm, 400 Mz, DMS-d 6 ) 152,3 (C10a), 152,1 (C2 ), 136,6 (C7a), 133,8 (C4a), 128,7 (C7), 127,9 (C5), 127,3 (C10b), 126,4 (C9), 126,1 (C6), 121,3 (C8), 110,0 (C10), 61,7 (C2), 59,3 (C3), 44,7 (C4), 41,4 (1-C 3 ), 29,6 (1 -C 3, 3 -C 3 ); Elemanalízis: C számolt: C, 67,64,, 5,68,, 12,46; Mért: C, 67,25,, 5,58,, 12,23. 1-til-1,2,3,4-tetrahidro-spiro[nafto[1,8-bc]azepin-3,2'-indén]-1',3'-dion (94b): 98%; sárga kristály; p.: 143,5-144 o C; Rf = 0,45 (hexán EtAc, 70% - 30%); IR ν max 3420, 3034, 2916, 2862, 2802, 1736, 1700, 1580, 1466, 1280, 1024, 770, 562 cm -1 ; 1 MR δ (ppm, 400 Mz, CDCl 3 ) 8,05-7,98 (2, m, 4, 7 -C), 7,90-7,84 (2, m, 5, 6 -C), 7,68 (1, d, J = 8,3 z, 8-C), 7,38-7,26 (3, m, 6, 7, 9-C), 7,00 (1, d, J = 7,1 z, 5-C), 6,83 (1, d, J = 7,2 z, 10-C), 3,50 (4, br., 2, 4-C 2 ), 3,17 (3, s, C 3 ); 13 C MR δ (ppm, 400 Mz, CDCl 3 ) 203,0 (C1,C3 ) 152,3 (C4,C7 ), 141,7 (C3 a,c7 a), 136,6 (C7a), 134,9 (C4a), 128,3 (C7), 127,8 (C5), 127,3 (C10b), 126,2 (C6, C9), 124,1 (C6, C5 ), 120,9 (C8), 109,6 (C10), 60,5 (C3), 60,3 (C2), 41,5 (1-C 3 ), 40,5 (C4); Elemanalízis: C számolt:c, 80,71,, 5,23,, 4,28; Mért: C, 80,37,, 5,11,, 4,19. 1-til-1,2-dihidronafto[1,8-bc]azepin-3,3(4)-dikarbonitril (97c): 94 %; fehér kristály; p.: 126,0-126,5 o C; Rf = 0,75 (hexán EtAc, 70% - 30%); IR ν max 3424, 3046, 2814, 2244, 1676, 1582, 826, 768 cm -1 ; 1 MR δ (ppm, 400 Mz, DMS-d 6 ) 7,75 (1, d, J = 8,2 z, 7-C), 7,43 (1, d, J = 8,1 z, 8-C), 7,32-7,40 (2, m, 6,9-C), 7,28 (1, d, J = 6,8 z, 5-C), 6,90 (1, d, J = 7,6 z, 10-C), 3,86 (2, br., 4-C 2 ), 3,83 (2, s, 2-C 2 ), 3,21 (3, s, C 3 ); 13 C MR δ (ppm, 400 Mz, DMS-d 6 ) 150,5 (C10a), 136,5 (C7a), 130,0 (C7), 129,6 (C4a), 128,9 (C5), 127,1 (C10b), 126,6 (C6, C9), 122,5 (C8), 116,1 (C, C), 110,9 (C10), 64,7 (C2), 42,4 (C4), 41,8 (C 3 ); Elemanalízis: C számolt:c, 77,71,, 5,30,, 16,99; Mért: C, 77,59,, 5,27,, 16,96. 56

57 1-( 2 3 )til-(2,2,4-2 3 )-1,2-dihidronafto[1,8-bc]azepin-3,3(4)-dikarbonitril (94c-d 6 ): 98 %; fehér kristály; p.: 126,0-126,5 o C; Rf = 0,75 (hexán EtAc, 70% - 30%); IR ν max 3424, 3046, 2814, 2244, 1676, 1582, 826, 768 cm -1 ; 1 MR δ (ppm, 400 Mz, DMS-d 6 ) 7,79 (1, d, J = 8,3 z, 7-C), 7,47-7,30 (4, m, 5, 7, 8, 9-C), 6,95 (1, d, J = 7,3 z, 10-C), 3,89 (1, s, 4-C 2 ); 13 C MR δ (ppm, 400 Mz, DMS-d 6 ) 150,5 (C10a), 136,5 (C7a), 130,0 (C7), 129,6 (C4a), 128,9 (C5), 127,1 (C10b), 126,6 (C6, C9), 122,5 (C8), 116,1 (C, C), 110,9 (C10), 42,4 (C4); RMS számolt: C [M+] + 254,1564; Mért: 254, Új 8-(2-,-Dialkilaminofenil)-1-vinilnaftalin származékok előállítása és analitikai jellemzése 8-(2-Pirrolidin-1-il-fenil)nafatalin-1-karbaldehid (112a): A kiindulási 8-brómnaftalin-1-karbaldehid (1,18 g, 0,005 mol) DME-os oldatához (150 ml), argon atmoszféra alatt hozzáadtuk a Pd(PPh 3 ) 4 -t (0,58 g, 0,005 mol,), majd 10 perc kevertetés után a reagens 2-(pirrolidin-1-il)-fenilboronsavat (1,43 g, 0,075 mol), végül a 0,2 M-os a 2 C 3 oldatot (75 ml). A reakcióelegyet 90 C-on kevertettük 1 órán át, és VRK-val követtük (eluens: n-hexán). A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hűtöttük, és jégre (100 g) öntöttük. Az elegyet Celliten szűrtük, és EtAc-tal mostuk. A vizes fázist EtAc-tal (3 x 100 ml) extraháltuk, és az összegyűjtött szerves fázisokat MgS 4 -on szárítottuk, majd bepároltuk. Az olajos nyersterméket flash kromatográfiával tisztítottuk Al 2 3 -on (eluens: n-hexán). 70 %, sárga olaj; Rf = 0,66 (Al 2 3, n-hexán); 1 MR δ (ppm, 400 Mz, CDCl 3 ) 9,56 (1, s, C), 8,05 (1, d, J = 7,8 z, 4-C), 7,88 (1, d, J = 8,4 z, 7-C), 7,86 (1, d, J = 7,2 z, 2-C, ), 7,63 (1, d, J = 6,6 z, 5-C), 7,57 (1, t, J = 7,5 z, 6-C), 7,52 (1, t, J = 7,2 z, 3-C), 7,31 (1, t, J = 7,2 z, 4 - C), 7,24 (1, d, J = 8,4 z, 6 -), 6,88 (1, t, J = 7,2 z, 5 -C), 6,85 (1, d, J = 8,4 z, 3 -C), 2,81-2,75 (2, m, 2 -C 2 ), 2,52-2,46 (2, m, 5 -C 2 ), 1,52-1,45 (4, m, 3,4 -C 2 ); 57

58 13 C MR δ (ppm, 400 Mz, CDCl 3 ): 193,9 (C), 148,1 (C2 ), 140,1 (C8), 136,7 (C4a), 134,9 (C1), 134,7 (C4), 133,2 (C6 ), 131,4 (C1 ), 131,1 (C8a), 129,8 (C4 ), 128,7 (C7, C2), 126,6 (C6), 125,8 (C3), 119,3 (C5 ), 115,9 (C3 ), 50,7 (C2,C5 ), 25,9 (C3, C4 ). RMS számolt: C [M+] + 302,1545; Mért: 302, (2-(Dimetilamino)-fenil)naftalin-1-karbaldehid (112b): Az előállítása megegyezik a 112a vegyülettel, a reagens boronsav, ebben az esetben 2-(dimetilamino-1-il)-fenilboronsav. A reakcióidő 4 óra. 40 %; sárga kristály; p.: 135,5-136,4 o C; Rf = 0,56 (Al 2 3, n-hexán); 1 MR δ (ppm, 600 Mz, CDCl 3 ) 9,53 (1, s C), 8,06 (1, d, J = 8,1 z, 5-C), 7,93-7,86 (2, m, 2, 4-C), 7,65-7,58 (2, m, 3, 7-C), 7,53 (1, t, J = 7,5 z, 6-C), 7,40 7,31 (2, m, 5, 6 -), 7,07 (1, t, J = 7,4 z, 4 -C), 7,02 (1, d, J = 7, 4, 3 -C), 2,24 (6, s, (C 3 ) 2 ); 13 C MR δ (ppm, 600 Mz, DMS-d 6 ) 193,5 (C=), 148,4 (C2 ), 138,5 (C8), 133,9 (C4a), 133,8 (C1 ), 134,6 (C4), 132,7 (C6 ), 131,2 (C7), 130,0 (C4 ), 129,8 (C1), 129,0 (C2), 128,9 (C8a), 128,5 (C5), 127,0 (C6), 125,8 (C3), 122,6 (C5 ), 118,9 (C3 ), 43,2 ((C 3 ) 2 ); Elemanalízis: C számolt: C, 82,88,, 6,22,, 5,09; Mért: C, 82,48,, 6,02,, 5,10. A megfelelő 8-fenil-naftalin-1-karbaldehid (112a-b) (0,004 mol) etanolos oldatához (40 ml) adtuk a reagens malonsavdinitrilt (0,264 g, 0,004 mol). éhány csepp piperidin jelenlétében szobahőmérsékleten kevertettük a reakcióelegyet (113a: 4 óra, 113b: 6 óra). A reakciókat VRK-val követtük (Al 2 3, eluens: n-hexán). A keletkezett csapadékot kiszűrtük, és etanolból átkristályosítottuk. ([8-[(2-Pirrolidin-1-il)fenil]naftalin-1-il]metilidén)propándinitril (113a): 97%, narancssárga kristály; p.: 170,7-171,4 o C; Rf = 0,66 (Al 2 3, n-hexán); 1 MR δ (ppm, 400 Mz, DMS-d 6 ) 8,26-8,18 (1, m, 4-C), 8,05 (1, dd, J 1 = 8,2, J 2 = 1,3 z, 5-C), 7,70-7,58 (5, m, 2, 3, 6, 7-C, C=C(C) 2 ), 7,34 (1, td, J 1 = 7,9, J 2 = 1,7 z, 4 -C), 7,14 (1, dd, J 1 = 7,5, J 2 = 1,7 z, 6 -C), 6,90-6,79 (2, m, 3,5 -C), 58

59 2,80-2,72 (2, m, 2, 5 -C 2 ), 2,43-2,34 (2, m, 2, 5 -C 2 ), 1,56-1,41 (4, m, 3,4 - C 2 ); 13 C δ (ppm, 400 z, DMS-d 6 ) 165,1 (C=C(C) 2 ), 147,8 (C2 ), 139,4 (C8), 133,7 (C6 ), 133,4 (C4), 133,2 (C4a), 130,3 (C1), 130,2 (C4 ), 130,1 (C8a), 130,1 (C7), 129,3 (C2), 128,3 (C5), 127,4 (C1 ), 126,6 (C6), 125,3 (C3), 117,3 (C5 ), 114,6 (C3 ), 113,6 (C), 112,8 (C), 81,4 (C=C(C) 2 ), 49,9 (C2, C5 ), 24,5 (C3,4 ); Elemanalízis: C számolt: C, 82,49,, 5,48,, 12,03; Mért: C, 82,18,, 5,30,, 11,66. ([8-[2-(Dimetilamino)-fenil]naftalin-1-il]metilidén)propándinitril (113b): 97 %; narancssárga kristály; p.: 149,5-149,2 o C; Rf = 0,51 (Al 2 3, n-hexán); 1 MR δ (ppm, 400 Mz, DMS-d 6 ) 8,23 (1, d, J = 8,1 z, 4-C), 8,06 (1, d, J = 8,3 z, 5-C), 7,73-7,60 (4, m, 2, 3, 6-C, C=C(C) 2 ), 7,56 (1, dd, J 1 = 7,2, J 2 = 1,2 z, 7-C), 7,43 (1, t, J = 7,4 z, 4 -), 7,27 (1, dd, J 1 = 7,4, J 2 = 1,7 z, 6 -C), 7,12 (1, td, J 1 = 7,4, J 2 = 1,0 z, 5 -C), 7,08 (1, dd, J 1 = 7,4, J 2 = 0,9 z, 3 -C), 2,24 (6, s, (C 3 ) 2 ); 13 C MR δ (ppm, 400 Mz, DMS-d 6 ) 164,4 (C=C(C) 2 ), 151,1 (C2 ), 138,5 (C8), 133,9 (C4a), 133,8 (C1 ), 133,7 (C4), 133,0 (C6 ), 130,6 (C7), 130,3 (C4 ), 129,8 (C1), 129,4 (C2), 128,9 (C8a), 128,6 (C5), 127,0 (C6), 125,3 (C3), 121,4 (C5 ), 117,6 (C3 ),113,6 (C), 112,9 (C), 81,0 (C=C(C) 2 ), 43,0 ((C 3 ) 2 ). Elemanalízis: C : számolt C, 81,71,, 5,30,, 12,99. Mért: C, 81,46,, 5,02,, 12, aftazonin-származék előállítása és analitikai jellemzése A 113a vagy 113b vinilvegyületet (1 mmol) 10 ml [bmim]bf 4 -ben kevertettük argon atmoszféra alatt 190 o C-on. A reakciót PLC-vel követtük nyomon. Miután a kiindulási vegyület csúcsa eltűnt a kromatogrammról a reakciót feldolgoztuk. A reakcióelegyhez vizet (50 ml) adtunk, és Et 2 -rel extraháltuk (3 x 50 ml). Az összegyűjtött éteres fázisokat MgS 4 - on kevertettük, majd szűrtük, és bepároltuk az oldószert. A nyersterméket flash kromatogáfiával tisztítottuk (eluens: n-hexán EtAc, 95-5). 3,4,5,6-exahidro-1-benzo[1,2-h]pirrolo[1,2-a]nafto[1,8-ef]azonin (115): 59

60 Reakcióidő: 3 óra. Rt: 113a: 12,8 perc és 115: 13,4 perc. Kromasil 100 C18 10 μm 25 x 0,4 kolonnán végezve a mérést 1 ml / perc áramlás mellett 30% víz acetonitril eluensben. 65 %, fehér kristály; p.: 223,0-223,4 o C; Rf = 0,66 (Al 2 3, n-hexán); 1 MR δ (ppm, 400 Mz, CDCl 3 ) 7,95 (1, dd, J 1 = 8,2, J 2 = 1,1 z, 14-C), 7,90 (1, dd, J 1 = 8,4, J 2 =1,1 z, 13-C), 7,54-7,47 (2, m, 12-, 15-C), 7,43-7,31 (2, m, 8, 16- C), 7,17 (1, dd, J 1 = 7,0, J 2 =1,2 z, 11-C), 7,13 (1, d, J = 7,9 z, 7-C), 6,92 (1, td, J 1 = 7,5, J 2 =1,0 z, 9-C), 6,66 (1, dd, J 1 = 1,6, J 2 = 7,5 z, 10-C), 4,43 (1, d, J = 14,5 z, 1 x -C 2 ), 4,08 (1, t, J = 7,1 z, 2a-C), 4,03-3,94 (1, m, 5 x -C 2 ), 3,34 (1, t, J = 7,7 z, 5 y -C 2 ), 3,16 (1, d, J = 14,5 z, 1 y -C 2 ), 2,96-2,25 (3, m, 3, 4 x -C 2 ), 1,78-1,65 (1, m, 4 y -C 2 ). 13 C δ (ppm, 400 Mz, DMS-d 6 ) 144,3 (C6a), 139,1 (C10b), 135,1 (C13a), 134,8 (C10a), 133,1 (C16), 133,0 (C10), 132,4 (C16b), 131,7 (C11), 131,3 (C14), 129,9 (C13), 129,6 (C8), 129,1 (C16a), 126,4 (C12), 126,3 (C15), 121,5 (C9), 119,6 (C7), 116,1 (C), 114,4 (C), 59,8 (C2a), 52,2 (C5), 46,4 (C2), 41,3 (C1), 33,4 (C3), 24,6 (C4). RMS számolt: C [M+] + 350,1657; Mért: 350, til-8,9-dihidrobenzo[b]napfto[1,8-de]azepin (116): 65%; Fehér kristály; p.: 115,5-116 o C; Rf = 0,55 (Al 2 3, n-hexán); 1 MR δ (ppm, 400 Mz, CDCl 3 ) 7,84-7,77 (2, m, 9, 10-C), 7,70 (1, d, J = 7,7 z, 6-C), 7,61 (1, d, J = 7,0 z, 6-C), 7,61 (2, m, 8, 16-C), 7,17 (1, dd, J 1 = 7,0, J 2 = 1,2 z, 11-C), 7,13 (1, d, J = 7,9 z, 7-C), 6,92 (1, td, J 1 = 7,5, J 2 = 1,0 z, 9-C), 6,66 (1, dd, J 1 = 7,5, J 2 = 1,6, 10-C), 4,43 (1, d, J = 14,5 z, 1 x -C 2 ), 4,08 (1, t, J = 7,1 z, 2a-C), 4,03-3,94 (1, m, 5 x -C 2 ), 3,34 (1, t, J = 7,7 z, 5 y -C 2 ), 3,16 (1, d, J = 14,5 z, 1 y -C 2 ), 2,96-2,25 (3, m, 3, 4 x -C 2 ), 1,78-1,65 (1, m, 4 y -C 2 ); 13 C MR δ (ppm, 400 Mz, DMS-d 6 ) 154,7 (2a-C), 138,4 (12a-C), 138,3 (6b-C), 133,6 (6a-C), 132,8 (6-C), 131,6 (7-C), 131,4 (12b-C), 129,2 (9-C), 129,0 (10-C), 128,6 (4-C), 126,5 (8-C), 125,6 (12-C), 125,3 (11-C), 122,8 (5-C), 114,6 (3-C), 66,4 (1-C 2 ), 41,8(- C 3 ); RMS számolt: C [M+] + 245,3184; Mért: 245,

61 Aminometil-származékok előállítása és analitikai jellemzése A kiindulási geminális dinitrilszármazék (5 mmol) toluolos oldatához (LiAl 4 -ről frissen desztillált) argon atmoszféra alatt hozzáadtam a reagens tributil-ónhidridet (7,5 mmol) és 2,2 - azobisz(2-metilpropionitril)-t (0,5 mmol). A reakcóelegyet 24 órán át forraltam 110 o C-on. A toluolt bepároltam a reakcióelegyről, és az olajos maradékot flash kromatográfiával tisztítottam eluensként toluol - EtAc, 95% - 5% elegyét alkalmazva. 1-til-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,8-bc]azepin-3-karbonitril (120a): 87 %; fehér kristály; p.: 69-69,5 o C; Rf = 0,54 (n-hexán EtAc, 80% - 20%); IR ν max 3520, 3046, 2928, 2866, 2238, 1706, 1582, 1508, 1390, 1264, 1024, 826, 772 cm -1 ; 1 MR δ (ppm, 400 Mz, CDCl 3 ) 7,67 (1, dd, J 1 = 8,2, J 2 = 1,2 z, 7-C), 7,39-7,26 (3, m, 6, 8, 9-C), 7,17 (1, dd, J 1 = 7,1, J 2 = 0,6 z, 5-C), 6,80 (1, dd, J 1 = 7,1, J 2 = 1,5 z, 10-C), 3,60-3,45 (4, m, 2, 4-C 2 ), 3,33-3,26 (1, m, 3-C), 3,08 (3, s, C 3 ); 13 C MR δ (ppm, 400 Mz, CDCl 3 ) 152,1 (C10a), 136,6 (C4a), 134,2 (C7a), 128,6 (C7), 127,2 (C5), 126,4 (C6), 126,3 (C9), 122,4 (C), 121,3 (C8), 109,7 (C10), 59,3 (C2), 41,8 (C 3 ), 37,4 (C4), 32,3 (C3); Elemanalízis: C számolt: C, 81,05,, 6,35,, 12,60; Mért: C, 80,79,, 6,35,, 12,56. Az enantiomereket Chiralcel AD 25 x 0.4 kolonnán PLC-vel választottuk szét 10% i-pr n-hexán eluenssel. A retenciós idők a két enantiomerre 1 ml / perc áramlás esetén 13,2 és 18,9 perc voltak. A kromatogramm a függelék 6.3. táblázatában látható. 1,2,3a,4,5-exahidro-4-pirrolo[1,2-a]nafto[1,8-bc]azepin-4-karbonitril (120b és 120c): A két diasztereomert flash koromatográfiával választottuk szét 10% EtAc n-hexán eluenssel. 120b-DS 1 : 41%; fehér kristály; p.: 112,0-112,5 o C; Rf = 0,54 (n-hexán EtAc, 80% - 20%); IR ν max 3426, 3040, 2948, 2826, 2232, 1578, 1452, 1314, 1176, 1148, 816, 764 cm -1 ; 1 MR δ (ppm, 600 Mz, CDCl 3 ) 7,55 (1, dm, J = 8,2 z, 8-C), 7,16-7,22 (3, m, 7, 9, 10-C), 7,01 (1, d, J = 6,8 z, 6-C), 6,69-6,62 (1, m, 11-C), 3,73 (1, t, J = 12,7 z, 5 α -C 2 ), 3,63 (1, tm, J = 7,1 z, 3a-C), 3,39 (1, t, J = 7,7 z, 1 y -C 2 ), 3,26-3,15 61

62 (1, m, 4-C), 3,06 (1, dd, J 1 = 12,7, J 2 = 5,6 z, 5 β -C 2 ), 3,02-2,91 (1, m, 1 x -C 2 ), 2,56-2,40 (1, m, 2 y -C 2 ), 1,89-2,04 (3, m, 2 x, 3-C 2 ); 13 C MR δ (ppm, 600 Mz, CDCl 3 ) 150,1 (C11a), 136,3 (C8a), 134,5 (C5a), 128,3 (C8), 126,7 (C10), 126,1 (C7), 121,6 (C), 120,4 (C9), 108,8 (C11), 64,0 (C3a), 51,0 (C1), 39,1 (C4), 38,2 (C5), 30,6 (C3), 24,7 (C2); Elemanalízis: C számolt C, 82,22,, 6,49,, 11,28; Mért: C, 82,28,, 6,22,, 11,25. Az enantiomereket Chiralcel AD 25 x 0.4 kolonnán PLC-vel választottuk szét 10% i-pr n-hexán eluenssel. A retenciós idők a két enantiomerre 1 ml / perc áramlás esetén 6,6 (49,95%) és 7,3 (49,79%) perc voltak. A kromatogramm a függelék 6.3. táblázatában látható. 120c-DS 2 : 39 %; fehér kristály; p.: 116,6-117,7 o C; Rf = 0,54 (n-hexán EtAc, 80% - 20%); IR ν max 3428, 2952, 2926, 2234, 1580, 1448, 1384, 1316, 1138, 820, 774, 754 cm -1 ; 1 MR δ (ppm, 600 Mz, CDCl 3 ) 7,66 (1, d, J = 8,2 z, 8-C), 7,33-7,20 (4, m, 6, 7, 9, 10-C), 6,70 (1, d, J = 7,1 z, 11-C), 3,90 (1, dd, J 1 = 13,8, J 2 = 7,4 z, 5 α -C 2 ), 3,70-3,65 (1, m, 3a-C), 3,40-3,37 (1, m, 1 y -C 2 ), 3,16-3,10 (1, m, 1 x -C 2 ), 3,04-2,95 (2, m, 4-C, 5 β -C 2 ), 2,13-2,04 (3, m, 3 y -C 2, 2-C 2 ), 1,96-1,87 (1, m, 3 x - C 2 ); 13 C MR δ (ppm, 600 z, CDCl 3 ) 149,3 (C11a), 136,2 (C8a), 133,7 (C5a), 128,2 (C8), 127,5 (C11b), 127,3 (C6), 126,4 (C7), 121,8 (C), 120,7 (C9), 108,4 (C11), 66,3 (C3a), 50,9 (C1), 39,1 (C4), 37,0 (C5), 31,4 (C3), 24,4 (C2). Elemanalízis: C számolt: C, 82,22,, 6,49,, 11,28. Mért: C, 82,20,, 6,15,, 11,51. Az enantiomereket Chiralcel AS 25 x 0.4 kolonnán PLC-vel választottuk szét 10 % i-pr n-hexán eluenssel. A retenciós idők a két enantiomerre 1 ml / perc áramlás esetén 10,8 perc (50,14 %) és 16,3 perc (49,86 %) voltak. A kromatogramm a függelék 6.3. táblázatában látható. A kiindulási nitrilvegyület (120a-c) (2,6 mmol) metanolos (20ml) (Mg/I 2 -ról desztillált) oldatához 0 C-on hozzáadtam a Boc 2 (5,2 mmol)-t és az icl 2 x ot (1,0 mmol). Az ab 4 -et (36,7 mmol) 1 óra alatt adagoltam be kis részletekben, úgy, hogy a hőmérséklet 5 C alatt maradt. 15 órán át szobahőmérsékleten kevertettem. 5 o C alatt 25%-os 62

63 ammóniaoldatot (15 ml) csepegtettem be, majd szobahőmérsékleten kevertettem az elegyet 1 órán át. Csapadék vált ki, amit szűrtem, és vízzel (2 x 20 ml) mostam. A csapadékot EtAcban (50 ml) feloldottam és telített ac 3 oldattal (3 x 50 ml) extraháltam. A szerves fázist MgS 4 -on szárítottam, majd bepároltam. Flash kromatográfiával tisztítottam, eluensként C 2 Cl 2 -t használtam. terc-butil-[(1-metil-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,8-bc]azepin-3-il)metil]karbamát (123a): 62%;fehér kristály; p.: 178,1-178,6 o C; Rf = 0,17 (n-hexán EtAc, 90% - 10%), 0,22 (C 2 Cl 2 ); IR ν max 3356, 2934, 2866, 2815, 1700, 1575, 1482, 1454, 1392, 1354, 1146, 1024, 1970, 776, 746 cm δ (ppm, 400 Mz, CDCl 3 ) 7,6 (1, dd, z, J 2 = 8,2, J 1 = 1,1z, 7-C), 7,24 7,28 (3, m, 6,8,9-C), 7,09 (1, d, J = 7,0 z, 5-C), 6,73 (1, d, J = 7,0 z, 10-C), 4,7 (1, br., C 2 ), 3,29 (1, d, J = 6,2 z, 2-C 2y ), 3,28 (1, d, J = 6,5 z, C 2x ), 3,05 3,23 (3, m, 2 y,4,4-c 2 ), 3,02 (3, s, C 3 ), 2,99 (1, dd, J 1 = 14,2, z, J 2 = 5,3 z, 2 x -C 2 ), 2,4 (1, m, 3-C), 1,48 (9, s, C(C 3 ) 3 ); 13 C δ (ppm, 400 Mz, CDCl 3 ) 156,8 (C= ), 153,0 (C10a ), 137,5 (C4a ), 136,6 (C7a ), 128,0 (C10b ), 127,4 (C7 ), 126,4 (C5 ), 126,2 (C9 ), 126,1 (C6 ), 120,5 (C8 ), 108,8 (C10 ), 80,1 (C (C 3 ) 3 ), 60,0 (C2 ), 44,3 (C 2 ), 42,6 (C 3 ), 41,3 (C3 ), 38,3 (C4 ), 29,1 (C(C 3 ) 3 ); Elemanalízis C : számolt C, 73,59,, 8,03,, 8,58,, 9,80; Mért C 73,10,, 8,20, 8,26. terc-butil-[(1,2,3a,4,5-hexahidro-4-pirrolo[1,2-a]nafto-[1,8-bc]azepin-3-il)metil] karbamát (123b): 50%, Fehér kristály; p.: 137,5-138,2; Rf = 0,14 (n-hexán EtAc, 90% - 10%), 0,22 (C 2 Cl 2 ); IR ν max 3356, 3266, 2934, 2866, 2810, 1700, 1576, 1482, 1454, 1392, 1354, 1318, 1146, 1024, 1970, 776, 746 cm -1 ; 1 MR δ (ppm, 400 Mz, CDCl 3 ) 7,57 (1, d, J = 8,2 z, 10-C), 7,28-7,10 (3, m, 7, 9, 10-C), 7,09 (1, d, J = 6,8 z, 6-C), 6,64 (1, dd, J 1 = 7,2, z, J 2 = 1,2 z, 11-C), 4,78 (1, br., ), 3,81 (1, td, J 1 = 5,3, J 2 = 1,4 z, 3a-C), 3,60 (1, m, C 2y ), 3,46 (1, td, J 1 = 8,0 z, J 2 = 1,9 z, 1-C 2y ), 3,19 (2, m, 5-C 2y, C 2x ), 3,02 (1, dd, J 1 63

64 = 16,9 z, J 2 = 9,2 z, 1 x -C 2 ), 2,92 (1, dd, J 1 = 13,3, z, J 2 = 6,0 z, 5 x -C 2 ), 2,34 (1, m, 5-C), 2,01 (2, m, 2, 3-C 2 ), 1,86 (1, m, 3-C 2 ), 1,43 (9, s, C 3 ); 13 C MR δ (ppm, 400 Mz, CDCl 3 ) 156,9 (C=), 151,3 (C11a), 138,0 (C5a*), 136,2 (C8a*), 127,9 (C11b), 127,0 (C8), 126,4 (C12), 126,0 (C7), 125,4 (C6), 119,4 (C11), 107,8 (C13), 80,1 (C(C 3 ) 3 ), 66,1 (C3a), 51,8 (C1), 44,5 (C4), 42,8 (C 2 ), 39,6 (C5), 29,1 (C(C 3 ) 3 ), 28,3 (C3), 25,7 (C2), *felcserélhető szénatomok; PLC: Acetonitril 90% - víz 10%, Rt: 4,80 min, 100 %. Elemanalízis: C számolt C, 74,97,, 8,01,, 7,95,, 9,08; Mért C 75,12,, 7,78, 7,86. terc-butil-[(1,2,3a,4,5-hexahidro-4-pirrolo[1,2-a]nafto-[1,8-bc]azepin-3-il)metil] karbamát (123c): 78%; fehér kristály; p.: 185,2-186,1 o C. IR ν max 3356, 3266, 2934, 2866, 2810, 1700, 1576, 1482, 1454, 1392, 1354, 1318, 1146, 1024, 1970, 776, 746 cm -1 ; 1 MR δ (ppm, 400 Mz, CDCl 3 ) 7,57 (1, d, J = 8,2 z, 7-C), 7,31-7,20 (3, m, 6, 8, 9-C), 7,06 (1, d, J = 6,9 z, 5-C), 6,64 (1, dd, J 1 = 7,2 z, J 2 = 1,6 z, 10-C), 4,78 (1, br., C 2 ), 3,70 (1, dd, J 1 = 13,4 z, J 2 = 6,5 z, 5 x -C 2 ), 3,37 (1, dd, J 1 = 8,4 z, J 2 = 6,5 z, 1-C 2 ), 3,18 (1, m, C 2y ), 3,06 2,99 (3, m, 1-C 2y, 3a-C, C 2x ), 2,65 (1, d, J = 13,5 z, 5-C 2y ), 2,12 (1, m, 4-C), 2,10 2,01 (2, m, 2, 2- C 2 ), 2,00 1,86 (2, m, 3, 3-C 2 ), 1,48 (9, s, C(C 3 ) 3 ); 13 C MR δ (ppm, 400 Mz, CDCl 3 ) 156,7 (C=), 150,5 (C11a), 136,6 (C5a*), 136,3 (C8a*), 127,8 (C11b), 127,1 (C8), 126,6 (C6), 126,4 (C10), 126,1 (C7), 119,4 (C9), 107,7 (C11), 80,1 (C(C 3 ) 3 ), 66,8 (C3a), 51,0 (C1), 47,6 (C4), 43,0 (C 2 ), 37,1 (C5), 31,5 (C3), 29,1 (C(C 3 ) 3 ), 25,0 (C2); PLC, Acetonitril 90% - víz 10%, Rt: 7,9 min, 100 %; Elemanalízis: C , számolt C, 74,97,, 8,01,, 7,95,, 9,08; Mért C 75,78,, 8,23, 7,87. A 119a és 119b mononitrilszármazék (2 mmol) TF-es (LiAl 4 -ről frissen desztillált) oldatához (20 ml) argon atmoszféra alatt 0 o C-on csepegtettem hozzá a TF / boránkomplexet (20 mmol). 3 óra forralás után jeges hűtés közben metanolt csepegtettem hozzá, majd félórán át forraltam. Csapadék vált ki, azt szűrtem, a szűrletet bepároltam és az olajos 64

65 nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítottam (eluens: EtAc, 60-40). A színtelen olajat EtAc-ban oldottam és sósavas EtAc-tal sósavas sóvá alakítottam. 1-(1,2,4,4a,5,6-exahidro[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5-il)metánamin-hidroklorid (122a): 85%, fehér kristály; p.: 180 o C bomlik; Rf = 0,10 (EtAc i-pr 3, 95% - 4% - 1%); 1 MR δ (ppm, 400 Mz, DMS) 9,00 (3, br., + 3 ), 7,10 (1, d, J = 7,3 z, 9-C), 7,02 (1, d, J = 7,3 z, 7-C), 6,81 (1, d, J = 7,3 z, 10-C), 6,71 (1, t, J = 6,7 z 8- C), 3,84 (1, dd, J 1 = 11,2 z, J 2 = 3,3 z, 4 y -C 2 ), 3,83 (1, dd, J 1 = 11,2 z, J 2 = 3,1 z, 2 y -C 2 ), 3,60 (1, td, J 1 = 11,7 z, J 2 = 2,5 z, C 2 2 ), 3,53 (1, dd, J 1 = 12,5 z, J 2 = 2,5 z, 4 x -C 2 ), 3,25 (1, t, J = 10,8 z, 2 x -C 2 ), 2,84 (1, td, J 1 = 12,1 z, J 2 = 3,5 z, C 2 2 ), 2,82 (1, m, 4a-C), 2,75 (1, dd, J 1 = 12,5 z, J 2 = 5,3 z, 1 y -C 2 ), 2,68 (1, dd, J 1 = 12,7 z, J 2 = 5,3 z, 6 y -C 2 ), 2,61 (1, dd, J 1 = 12,7 z, J 2 = 7,8 z, 6 x - C 2 ), 2,56 (1, dd, J 1 = 12,5 z, J 2 = 7,8 z 1 x -C 2 ), 2,04 (1, m, 5-C); 13 C MR δ (ppm, 400 Mz, DMS-d 6 ) 146,1 (C10a), 129,6(C9), 128,1 (C7), 124,4 (C6a), 119,3 (C8), 113,1 (C10), 70,0 (C2), 66,4 (C4), 58,2 (C5), 47,5 (C1), 44,8 (C 2-2 ), 34,6 (C5), 29,5 (C2); Elemanalízis: C Cl 3, számolt C, 61,53,, 7,94, Cl, 13,97,, 16,56; Mért: C, 61,33,, 7,74,, 16,46. 1-(1,2,4,4a,5,6-exahidro[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5-il)metánamin-dihidroklorid (122b): 79%, fehér kristály; p.: 180 o C-on elbomlik; Rf = 0,10 (EtAc i-pr 3, 95% - 4% - 1%); 1 MR δ (ppm, 400 Mz, DMS-d 6 ) 9,00 (3, br.s, + 3 ), 7,10 (1, t, J = 8,5 z, 9-C), 7,01 (1, d, J = 7,3 z, 7-C), 6,78 (1, d, J 1 = 8,5 z, 10-C), 6,72 (1, t, J 1 = 8,5 z, 8- C), 3,92 (1, dm, J = 9,8 z, 4 x -C 2 ), 3,80 (1, dd, J 1 = 11,0 z, J 2 = 3,1, 4 y -C 2 ), 3,73 3,54 (3, m, 1 y, 2 x, 2 y -C 2 ), 3,36 (1, dt, J 1 = 11,0 z, J 2 = 3,1 z, 4a-C), 3,04-2,61 (5, m, 1 x -, 6, -C 2, C 2 2 ), 1,93 (1, m, 5-C); 13 C MR δ (ppm, 400 Mz, DMS-d 6 ) 130,8 (C10a), 127,7 (C6a), 123,2 (C9), 119,1 (C7), 113,6 (C8), 105,5 (C10), 69,4 (C2), 67,3 (C4), 58,5 (C5), 48,6 (C1), 41,7 (C 2-2 ), 37,9 (C5), 31,2 (C2); 65

66 Elemanalízis: C Cl 2 3, számolt C, 53,80,, 7,29, Cl, 24,43,, 14,48; Mért: C, 53,70,, 7,20,, 14,38. A BC-aminok (400 mg) EtAc-os (20 ml) oldatához hűtés közben EtAc/Cl (0,6M, 10 ml) elegyét csepegtettem, és egy éjszakán át kevertettem. A fehér csapadékról dekantáltam a sósavas EtAc-ot és EtAc-tal, majd hexánnal mostam. A hexános oldatot leszűrtem, és a szűrőn hexánnal mostam a terméket. A fehér sót végül szárítószekrényben a felett szárítottam vákuumban, szobahőmérsékleten egy éjszakán át. 1-(1-til-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,8-bc]azepin-3-il)metánamin-dihidroklorid (124a): 80%; fehér kristály; p.: 150 o C-on bomlik; Rf = 0,30 (EtAc i-pr 3, 95% - 4% - 1%); IR ν max 3506, 2934, 2866, 2815, 1575, 1482, 1454, 1392, 1354, 1146, 1970, 776, 746 cm MR δ (ppm, 400 Mz, DMS-d 6 ) 7,59 (1, d, J = 8,2 z, 10-C), 7,31-7,20 (3, m, 7, 9, 10-C), 7,09 (1, d, J = 6,9 z, 6-C), 6,69 (1, dd, J 1 = 7,2 z, J 2 = 1,6 z, 11-C), 3,31 (1, dd, J 1 = 6,3 z, J 2 = 14,1 z, 1-C 2 ), 3,23 (1, dd, J 1 = 6,0 z, J 2 = 13,0 z, 3- C 2 ), 3,00 (5, m, C 3, 1, 3-C 2 ), 2,85 (1, dd, J 1 = 7,1 z, J 2 =12,3 z, 14-C 2 ), 2,77 (1, dd, J 1 = 7,3 z, J 2 = 12,3 z, 14-C 2 ), 2,28 (1, m, 2-C), 1,38 (2, br., 2 ). 13 C δ(ppm, 400 Mz, DMS-d 6 ) 153,4 (C12), 138,2 (C4), 136,7 (C8), 128,1 (C13), 127,2 (C7), 126,1 (C10), 126,1 (C6), 126,1 (C5), 120,1 (C9), 108,4 (C11), 60,5 (C1), 46,1 (C14), 44,3 (C2), 42,6 (C3), 38,6 (C3). Elemanalízis: C Cl 2 2 számolt C, 60,21,, 6,74, Cl, 23,70,, 9,36; Mért: C, 60,04,, 6,42,, 9,04. 1-(1,2,3a,4,5-exahidro-4-pirrolo[1,2-a]nafto[1,8-bc]azepin-3-il)metánaminhidroklorid (124b): 80%; fehér kristály; p.: 170 o C-on elbomlik; Rf = 0,35 (EtAc i-pr 3, 95% - 4% - 1%); IR ν max 3516, 3266, 2934, 2866, 1482, 1454, 1392, 1354, 1318, 1146, 1970, 776, 746 cm -1 ; 1 MR δ(ppm, 400 Mz, DMS-d 6 ) 8,32 (3, br., 3 + ), 7,58 (1, d, J = 8,2 z, 7-C), 7,22-7,30 (3, m, 6, 8, 9-C), 7,08 (1, d, J = 6,9 z, 5-C), 6,64 (1, t, J = 4,4 z, 10- C), 3,64 (1, t, J = 6,0 z, 3a-C), 3,36 (1, dd, J 1 = 6,1 z, J 2 = 8,8 z, 1 x -C 2 ), 2,80-66

67 3,20 (5, m, 1 y, 6 x, 6 y -C 2, C 2 ), 2,48 (1, m, 4-C), 1,79-1,99 (4, m, 2 x, 2 y, 3 x, 3 y - C 2 ); 13 C δ (ppm, 400 Mz, DMS-d 6 ) 150,1 (C11a), 136,4 (C5a), 135,2 (C8a), 126,8 (C11b), 126,3 (C8), 125,9 (C10), 125,4 (C7), 124,7 (C6), 118,5 (C9), 107,7 (C11), 65,0 (C3a), 50,8 (C1), 41,8 (C4), 40,4 ( 2 C 2 ) 37,9 (C5), 27,0 (C3), 24,5 (C2); Elemanalízis: C Cl 2 2 számolt C, 62,77,, 6,82, Cl, 21,80,, 8,61; Mért: C, 62,55,, 6,36,, 8,42. 1-(1,2,3a,4,5-exahidro-4-pirrolo[1,2-a]nafto[1,8-bc]azepin-3-il)metánamindihidroklorid (124c): 81%; fehér kristály; p.: 170 o C-on elbomlik; Rf = 0,35 (EtAc i-pr 3, 95% - 4% - 1%); IR ν max 3509, 3266, 2934, 2866, 1576, 1482, 1454, 1392, 1354, 1318, 1970, 776, 746 cm -1 ; 1 δ (ppm, 400 Mz, DMS-d 6 ) 8,35 (3, br., + 3 ), 7,59 (1, d, J = 8,2 z, 8-C), 7,37 (1, d, J = 6,5 z, 6-C), 7,30-7,22 (3, m, 7, 9, 10-C), 6,65 (1, t, J = 4,4 z, 11- C), 3,49 (1, dd, J 1 = 6,2 z, J 2 = 13,5 z, 5 x -C 2 ), 3,31 (1, t, J = 4,8 z, 1 x -C 2 ), 3,04-2,95 (2, m, 1 y, 5 y -C 2 ), 2,85 (1, dd, J 1 = 8,3 z, J 2 = 10,0 z 3 x -C), 2,67 (2, m, 2 C 2 ), 2,24 (1, m, 3 y -C), 1,99 (2, m, 2-C 2 ), 1,91-1,79 (2, m, 3-C 2 ); 13 C δ(ppm): 23,7 (C2), 30,1 (C3), 34,2 (C6), 44,1 (C5), 50,1 (C1), 65,8 (C4), 107,3 (C13), 118,5 (C11), 125,3 (C9), 125,8 (C12), 126,2 (C8), 126,3 (C10), 126,7 (C15), 134,9 (C7), 135,2 (C16), 149,4 (C14); Elemanalízis: C Cl 2, számolt C, 70,70, 7,33, Cl, 12,28,, 9,70; Mért C, 70,35, 7,03,, 9,29. 67

68 5. MEGBESZÉLÉS ÉS KÖVETKEZTETÉSEK Amint azt az irodalmi áttekintés 1.5. fejezetében bemutattam, a vinilszubsztituens és terc-amino csoport pozícionálásával bővíthető a terc-amino effektus alkalmazása. 4,5 Az Intézetünkben folyó kutatások során a bifenilszármazékok és azon piridazinon analógjai ( fejezet), valamint trifenilszármazékok és azok piridazin analógjai ( fejezet) esetén a terc-amino effektus számos esetben lejátszódott. Az én feladatom elsősorban a terc-amino effektus alkalmazásának kiterjesztése volt olyan gyűrűrendszerek esetén: i) ahol a vinil- és terc-aminocsoportot kondenzált biaril rendszer peri-helyzetében helyeztük el, ii) ahol a vinil- és terc-aminocsoportot olyan triaril rendszeren helyeztük el, ahol a három gyűrű közül kettő egymással kondenzált helyzetű. 6 A kondenzált biarilrendszer legjobb modellje a naftalingyűrű, ennek megfelelően a fejezetekben a peri-biszubsztituált naftalinszármazékok új típusú terc-amino effektus révén történő termikus ciklizációs reakciójával előállított orto- és peri-kondenzált vegyületeket ismertetem. A fejezetben kitérek a különböző szintézis módszerek, a mikrohullámú és a hagyományos felfűtési technikák alkalmazásának összehasonlítására. Ezt követően a fejezetben deuterált származékokkal a mechanizmus feltérképezése szempontjából elvégzett kinetikai vizsgálatokat tárgyalom. A 5.2 fejezetben áttérek a triaril rendszerek tárgyalására, ahol modellként 8-(2-dialkilaminofenil)-1-vinilnaftalinokat választottunk. Felismertük ugyanis, hogy a terc-amino átrendeződés ilyen esetekben is megvalósítható. Végül a 5.3. fejezetben a modellvegyületek átalakításával nyert aminometilnaftazepin-származékokat mutatom be, melyek feltételezett biológiai hatással rendelkeznek az SSA enzimen. 68

69 5.1. A terc-amino effektus új típusa:,-dialkil-8-vinilnaftalinamin származékok átrendeződése Dialkilamino-1-naftalinaldehidek és Knoevenagel-kondenzációjuk A termikus gyűrűzárás vizsgálatához szükséges modell vinilvegyületeket háromlépéses szintézissel állítottuk elő. aftilaminból (93) kiindulva dialkilaminonaftaldehideket (95a-b) nyertünk (5.1. reakcióvázlat). sec-amino-csoportként,dimetilamino- (95a) és pirrolidinocsoportot (95b) választottunk, az aminocsoport átrendeződési reakcióra gyakorolt hatásának vizsgálatához. A dialkilaminokból lítiumvegyületen keresztül jutottunk a dialkilamino-aldehidekhez (95a-b) dimetil-formamiddal. Az egyes helyzetben heteroatommal szubsztituált naftalingyűrűn két helyzetben játszódhatna le az elektofil szubsztitúció ami, a 2- és 8- szubsztituált termék képződéséhez vezethetne. A nitrogénatom irányítóhatásának köszönhetően a lítiálás szelektíven peri-helyzetben játszódik le R 1 R2 R 1 R2 i ii 93 94a 90 R 1,R 2 : 90% 94a-d 6 R 1,R 2 : -d 6 65% 94b 91 R 1 +R 2 : (C 2 ) 4 95% 95a 89 R 1,R 2 : 55% 95a-d 6 R 1,R 2 : -d 6 45% 95c R 1 +R 2 : (C 2 ) 4 55% Reakciókörülmények: (i) 89a: () 2 S 4, 89a-d 6 : (-d 6 ) 2 S 4, 2, a, 25 o C, 4 óra; 89b: Br(C 2 ) 4 Br, (i-pr) 2 Et, toluol, 110 o C, 15 óra; (ii) a, n-buli, Et 2, -60 o C, 1 óra, 25 o C, 48 óra, b, DMF, -60 o C, 1 óra, c, -20 o C, 3 óra reakcióvázlat: 8-dimetilaminonaftalin-1-karbaldehidek előállítása 69

70 Az aldehidekből három sorozat vinilszármazékot szintetizáltunk aktív metiléncsoportot tartalmazó reagensekkel (5.2. reakcióvázlat). C C 95a ii A i A % 92-d 6 98% A A - A A - a: b: - 96a 94% 96b 95% Reakciókörülmények: (i) malononitril, piperidin, Et, 25 o C, 7 óra; (ii) 93a: 1,3- dimetilbarbitursav, piperidin, Et, 25 o C, 5 óra; 93b: 1-indán-1,3(2)-dion, piperidin, Et, 25 o C, 6 óra reakcióvázlat: 8-dimetilaminonaftalin-1-karbaldehidek Knoevenagel-kondenzációja Elsőként malononitrilt használtunk a Knoevenagel-kondenzációhoz (5.2. reakcióvázlat), és ebben az esetben a várt 92 vinilvegyület keletkezett kiváló hozammal. A reakciót 1,3-dimetilbarbitursavval (DMB), illetve 1-indán-1,3(2)-dionnal (ID) is elvégeztük, gyűrűbe foglalva a vinilcsoportok β-szénatomját (5.2. reakcióvázlat). glepő módon, a gyűrűs reagensek esetén a vinilszármazékok helyett 96a-b 1,2- dihidrobenzo[cd]indolium származékokat izoláltunk kiváló hozamokkal. A vegyületek szerkezete könnyen megkülönbözethető a vinilszármazékoktól MR spektroszkópiai mérések alapján (5.1. táblázat). Az ikerionos szerkezetű vegyületek esetén az α-c csoport szén és hidrogén kémiai eltolódása alacsonyabb tartomány felé tolódik el (92a: 8,81 ppm és 166,3 ppm, míg 93b: 6,81 ppm és 91,5 ppm), a vinilvegyületekéhez képest, ami a szénatom sp 2 hibridállapotának sp 3 jellegűvé változását támasztja alá. A 93a vegyület szerkezetét 70

71 röntgendiffrakciós analízissel is igazoltuk. Az α-c - távolság nagysága (1,630 Ǻ) egyértelműen alátámasztja a kovalens kémiai kötés létrejöttét (5.2. táblázat, 73. oldalon). Wallis és munkacsoportja hasonló jelenséget vizsgált peri-diszubsztituált naftalinszármazékok esetén, ahol a nukleofil donor és elektronhiányos akceptor atomok közötti téren át ható kölcsönhatást röntgendiffrakciós mérésekkel azonosította. Egy esetben a 96a vegyület β-benzoil-β-nitrovinil-származékánál az MR minta vizsgálata során leírta naftazepingyűrű kialakulását is, de az átrendeződés szintetikus értékét nem aknázta ki, és nem hozta összefüggésbe a terc-amino effektussal sem. 90 A gyűrűs ikerionos vegyületek képződése egy új típusú terc-amino effektus eredménye. A vinilcsoport elektrofil α-szénatomja öttagú gyűrűt alakít ki a terc-amino nitrogénnel. asonló jelenség az fejezetben bemutatott fenantridinium vegyületek kialakulása, ott hattagú gyűrű alakul ki. A DMB- és ID-vinilvegyületek (96a-b) malonsavszármazékokkal (92) szemben mutatott fokozott gyűrűzárási készsége sztereoelektronos effektussal magyarázható. A nagyméretű csoportok térbeli zsúfoltsága miatt az elektrondonor és akceptor atomok közel kényszerülnek egymáshoz, elősegítve a kölcsönhatást. Az ikerionos (96a-b) termék geometriailag kedvező, és a negatív töltés nagy mértékű delokalizációja a gyűrűs elektronszívó szubsztituensen is elősegíti kialakulását. 71

72 A terc-amnio effektus új típusa: aftazepin-származékok Munkánk további célja szerint a peri-vinil-,-dialkil-naftalinamin származékok és a dihidrobenzo[cd]indolium származékok naftazepin-származékokká történő izomerizációját vizsgáltuk. A 92 és 96a,b vegyületekből DMS-ban melegítve rendre a 97a-c azepinszármazékok képződtek a terc-amino effektus révén (5.3. reakcióvázlat). A feltételezett mechanizmus ( fejezet, 5.5. reakcióvázlat) szerint az átrendeződés első lépésében az alkilamino-csoport α-szénatomjáról egy hidrogénvándorlás történik a vinilcsoport β-szénatomjára. A A A A táblázat 2.3. táblázat A A 97a-c 96a 94% 96b 95% A A a: b: c: C C 5.3. reakcióvázlat: peri-diszubsztituált naftalinszármazékok átrendeződése Az így kialakuló ikerionos szerkezetben az ellentétes töltésű szénatomok között alakul ki az új szén-szén kötés. A feltételezett mechanizmushoz a 96a és 96b vegyületek esetén az öttagú gyűrűnek először fel kell nyílnia ahhoz, hogy az átrendeződés végbemehessen. A 96b vegyület átrendeződését 1 MR spektroszkópiával nyomon követve a vinil-proton jelének kiszélesedését és kémiai eltolódásának csökkenését figyeltük meg (6.2. táblázat, függelék), ami a 96b vegyület nyitott formájára utal (5.3. reakcióvázlat). Az anilin-származékokon lejátszódó terc-amino effektus során az analóg hidrogénvándorlás kapcsán kétféle lehetőséget vetettek fel, orto-faciális szigmotróp hidrogénvándorlást vagy direkt hidridion átadást. A naftalinszármazékok esetén a hidridion átadás valószínűsíthető. 72

73 A fenti mechanizmusnak megfelelően a hidridion átadásban szerepet játszó atomok (α- C α -C), és az új kötést kialakító atomok (α -C β-c) távolsága kulcsszerepet játszik. A röntgendiffrakciós mérések alapján ezek a távolságok lerövidülnek (5.2. táblázat) táblázat: A 92; 96a,b; 97a-c karakterisztikus 1 -, és 13 C-MR kémiai eltolódásai C A A C A A R 1 R 2 C A A 2 R R 1 92: 8,81 / 166,3 96a: 7,08 / 93,5 97a: 3,87 / 42,4 96b: 6,81 / 91,5 97b: 3,73 / 44,7 97c: 3,50 / 40, táblázat: Az 92, 93 vegyületek röntgendiffrakcióval mért geometriai adatai C C C d - C C C d - C C α d C α α d C C α β d C C (Å) 92 96a 97 2,430 1,630 2,716 3,125 2,563 2,524 3,361 2,938 1,563 α α d C C 3,064 2,719 - Δ 0,000 0,471 0,264 ΔC 0,369 0,394 - δc α -0,242-0,158-0,324 δ 0,206 0,164 0,229 δ: A vagy C atom távolsága a naftalingyűrű síkjától. 73

74 ' 96a C C ' C C 97c 5.1. ábra: A 96a, 92 és 97c vegyületek szerkezete röntgendiffrakciós mérések alapján 74

75 A reakciókörülmények optimalizálása A vizsgált reakciókörülményeket a 5.3. táblázatban foglaltam össze. Az izomerizációhoz a DMS kiváló oldószernek bizonyult nemcsak a tradícionális, hanem mikrohullámú 93 körülmények között is. ldószer nélkül is lejátszódik azonban az izomerizáció. Utóbbi reakciót mikrohullámú felfűtéssel is megvalósítottuk. Korábbi saját eredményekkel ellentétben (1.3. fejezet) azt tapasztaltuk, hogy a vinilcsoport terminális szénatomját gyűrűben tartalmazó származékok ciklizációja nehezebben játszódik le, és 60 o C- on a 93a származék átrendeződése nem is játszódik le 24 óra alatt (5.3. táblázat). Az indoliumszármazékok (96a,b) ikerionos szerkezete stabilis a kedvező geometriának és a nagyfokú delokalizációnak köszönhetően. Az öttagú ikerionos gyűrű felnyílása nagyobb energiát igényel táblázat: Reakciókörülmények hatása az átrendeződésre oldószer hozam (%) t (óra) T ( o C) 92 97c DMS 85 23, c DMS 81 2, c DMS 81 0,2 100 * 92 97c olvadékban 61 3, c olvadékban 80 0,3 162 * 93a 97a DMS 0 24, a 97a DMS 81 5, a 97a DMS 80 0,7 100 * 93a 97a olvadékban 67 2, a 97a olvadékban 60 0,7 180 * 93b 97b DMS 85 15, mmol / 10 ml DMS, * mikrohullámú reaktorban (ChemDiscover) kivitelezett reakciók maximum teljesítmény 105 Watt 75

76 Az aminocsoport hatása az átrendeződésre A pirrolidinocsoportot tartalmazó aldehidek és aktív metilénvegyületek reakciója a kondenzációs reakció enyhe körülményei között már rövid idő alatt közvetlenül a 98a-c 1,2- dihidronafto[1,8-bc]azepin származékokat eredményezte, nem tudtunk vinilszármazékokat izolálni. A várt átrendeződés már etanolban, szobahőmérsékleten is lejátszódott. A reakciókat az izomerizáció sebességének növelése céljából 80 o C-on is elvégeztük. A dimetilaminoszármazékokhoz képest fokozott reakciókészséget a pirrolidino-származékok esetén sztereoelektronos és geometriai hatásokkal értelmezhetjük. i A A 95c 98a 87% 98b 84% 98c 97% A A a: Reakciókörülmények: (i) 98a: 1,3-dimetilbarbitursav, piperidin, Et, 80 o C, 3 óra; 98b: 1indán-1,3(2)-dion, piperidin, Et, 80 o C, 4,5 óra; 98c: malononitril, piperidin, Et, 80 o C, 7 óra. b: c: C C 5.4. reakcióvázlat: A pirrolidinszármazékok átrendeződése. A közel síkalkatú pirrolidincsoport nitrogénatomjának (98b) nemkötő elektronpárja és a naftalin π-rendszere között kölcsönhatás alakulhat ki. Ezt a kölcsönhatást csökkentené, ha a) ikerionos szerkezet, ha b) vinilszerkezet alakulna ki, mert mindkét esetben kifordulna a pirrolidingyűrű a naftalaingyűrű síkjából. A nagy térkitöltésű csoportok zsúfoltsága jelentős feszülést okozna. A nagy térkitöltésű csoportok olyan közel kerülnek egymáshoz, hogy a hidridion átadás könnyedén megvalósulhat, és az átrendeződéssel (5.3. reakcióvázlat) egy kedvezőbb geometriával rendelkező (98a-c) szerkezet jön létre. 76

77 5.4. táblázat: A 98a, 98c vegyületek röntgendiffrakcióval mért geometriai adatai C C C d - C C C d - C C α d C α α d C C α β d C C (Å) 98a 98c 2,740 2,817 2,533 2,515 1,564 1,560 α α d C C - - Δ 0,315 0,292 ΔC - - δc α -0,450-0,562 δ 0,390 0,436 δ: A vagy C atom távolsága a naftalingyűrű síkjától. ' 98a C C ' 98c 5.2. ábra: A 98a és 98c vegyületek szerkezete röntgendiffrakciós mérések alapján 77

78 Az átrendeződés mechanizmusvizsgálata A terc-amino effektus új típúsának mechanizmusát is vizsgáltuk. A feltételezett mechanizmus szerint az átrendeződés első lépésében az alkilamino-csoport α-szénatomjáról egy hidrogén vándorol át a vinilcsoport β-szénatomjára (5.5. reakcióvázlat). Az így kialakuló ikerionos szerkezetben az ellentétes töltésű szénatomok között alakul ki az új szén-szén kötés. Az anilinszármazékokon lejátszódó terc-amino effektus során az analóg hidrogénvándorlás kapcsán kétféle lehetőséget vettetek fel, orto-faciális szigmotróp hidrogénvándorlást vagy direkt hidridion átadást ( fejezet). A naftalinszármazékok esetén a hidridion átadás valószínűsíthető, és ahhoz, hogy alátámasszuk ennek intramolekuláris megvalósulását deutériummal jelzett analógot (92-d 6 ) állítottunk elő. A szintézis a nem deuterált analóg (92) szintézisével megegyező módon történt, az alkilezés során (-d 6 ) 2 S 4 -ot alkalmaztunk (5.1. reakcióvázlat, 5.2. reakcióvázlat). C C D CD 2 CD 3 i C D C CD 2 CD 3 C C D D D CD 3 92-d c-d 6 98% Reakciókörülmények: (i) DMS-d 6, 100 o C, 4 óra reakcióvázlat: A deutériummal jelzett analóg átrendeződése A deutériumok elhelyezkedésének változása és/vagy a molekula esetleges tömegváltozása érdekes információkat ígért. Az átrendeződés előtti és utáni vegyületből készített RMS mérések igazolták, hogy nem történt deutérium-vesztés (<99,8 %) a molekulában sem aprotikus sem protikus dipoláros oldószerben vizsgálva az árendeződést. A 92 vegyület átrendeződését deutériummal jelzett protikus oldószerben vizsgálva sem történt deutérium felvétel. Ezek az eredmények alátámasztják, hogy az átrendeződés intramolekuláris, az átrendeződés során nem történik sem hidrogén leadás, sem felvétel a reakció közegéből. Az átrendeződés kinetikáját összehasonlítottuk a 92 vegyület és 92-d 6 deuterált analógja esetén, és kiszámoltuk a kinetikus izotópeffektus nagyságát. A vinilvegyület 78

79 termikus izomerizációját DMS-d 6 -ban, 100 o C-on 2,5 percenként felvett 1 MR spektroszkópiás mérésekkel monitoroztuk (Függelék 6.1 táblázat). A kiindulási anyag vinilhelyzetű hidrogénatomjának 1 MR jelét (8,89 ppm, DMS-d 6 ) használtuk fel a reakció követésére. Az átalakulás során ennek a jelnek a fogyását viszonyítottuk a termékben megjelenő 10-helyzetű hidrogén jeléhez (6,90 ppm, DMS-d 6 ). Ezek a jelek, sem az oldószer, sem pedig a vinil-helyzetű hidrogén jelével nem fednek át. A jelek egymáshoz viszonyított nagysága egyenesen arányos a kiindulási vegyület és a termék koncentrációjának hányadosával, így ha a megfelelő protonjelek integráljainak logaritmusát az idő függvényében ábrázoljuk, akkor elsőrendű reakció esetén egyenest kapunk. Az egyenes meredeksége a reakció sebességi együtthatója (k (sec -1 )). A reakciót a kísérletek során legalább 80%-os átalakulásig követtük. A kinetikus izotópeffektus értéke (k /k D = / = ) alátámasztja, hogy a sebesség meghatározó lépésében valóban deutérium vándorlás történik. 79

80 5.2. A terc-amino effektus új kiterjesztése: 8-(2-,-dialkilaminofenil)-1-vinilnaftalin származékok átrendeződése A terc-amino effektus vizsgálatához szükséges fenilnaftalin- modellvegyületek Az alábbi fejezetben szeretném bemutatni a modellvegyületek előállítását. Két aromás gyűrű összekapcsolására a Suzuki-kapcsolás ma már elterjedt módszernek számít. A kapcsolás megvalósítása azonban számos esetben még ma is kihívás. A katalizátorok, reakcióközegek folyamatos fejlesztése új megoldásokat kínál. A Suzuki-keresztkapcsolási reakciók során C-C kötés alakul ki katalizátor segítségével. A katalizátorok általában palládiumvegyületek, melyekhez legtöbbször valamilyen ligandum kapcsolódik. A ligandum stabilizálja a palládium komplexet, lehetővé téve, hogy a reakció homogén fázisban játszódjon le. A folyamat nyitó lépése egy szerves (halogén) vegyület (Ar 1 ) oxidatív addíciója a 0 oxidációs állapotú palládiumra (5.3. ábra), melynek során fém-szén kötés alakul ki, és az átmenetifém oxidációs állapota +2-re nő. A kapcsolni kívánt másik molekularészlet (Ar 2 ) - általában boronsav - transzmetalálással kerül az átmenetifémre, ezzel kialakítva a transz-diaril-fém komplexet. Ezt követően a transz-szerkezetű komplex ciszszármazékká izomerizálódik át. Az izomerizáció után térbelileg lehetővé válik, hogy az új kötést kialakító szénatomok közel kerüljenek egymáshoz, ha a komlex geometriája ezt lehetővé teszi. A reduktív elimináció során képződik a végtermék, illetve az aktív katalizátor regenerálódik (5.3. ábra). Az oxidatív addíciós lépés mechanizmusa az aromás nukleofil szubsztitúciós reakiókkal mutat hasonlóságot. Ezért az arilgyűrű és azok szubsztituensei hasonlóan befolyásolják a reakció kimenetelét, mint az aromás nukleofil szubsztitúció esetén. 80

81 Ph 3 P PPh 3 Pd PPh 3 PPh 3 -PPh 3 +PPh 3 Ph 3 P PPh Pd 3 PPh 3 -PPh 3 +PPh 3 PPh 3 Pd PPh 3 (18 e - ) (16 e - ) (14 e - ) reduktív elimináció Ar 1 Ar 2 PPh 3 Pd(0) Ar 1 Br oxidatív addíció PPh 3 Ar 1 Pd(II) PPh 3 Ar 2 PPh 3 PPh 3 Ar 1 Pd(II) Br PPh 3 a abr PPh 3 Ar 1 Pd(II) Ar 2 PPh 3 PPh 3 Ar 1 Pd(II) PPh 3 Ar 2 B() 4 - transzmetalláció Ar 2 B() ábra: A Suzuki-keresztkapcsolási reakció mechanizmusa Az általunk előállítandó fenil-naftalin szerkezetet két építőelemre bonthatjuk, az 1,8- szubsztituált naftalin- és az 1,2-szubsztituált fenilrészre (5.3. ábra). A naftalinrész és fenilrész összekapcsolása több úton képzelhető el, attól függően, hogy a reagáló csoportokat hogyan helyezzük el a két gyűrűn. A 5.5. ábrán bemutatom a lehetséges párosításokat. Először az A utat választottuk, tekintettel arra, hogy az orto-formil-fenilboronsav a kereskedelemben könnyen hozzáférhető, és a 8-jód-,-dimetilamino-naftalin is szelektíven előállítható 8-,dimetilamino-naftalinból annak lítiumsóján keresztül. 81

82 C R 1 R 2 C R 2 R 1 A X R2 R 1 + C C C X + R 2 R 1 B() 2 B() 2 () 2 B R2 R 1 B + C X D C B() 2 + R 2 R 1 X 5.5.ábra: Fenilnaftalin-származékok előállításának retroszintetikus analízise A két biarilvegyületen sztérikusan zsúfoltak a csoportok, ami nehézséget jelenthet a keresztkapcsolás kulcslépésében a katalizátor-komplex kialakulásában. Biarilvegyületeket palládium katalizált Suzuki reakcióban Miyaura és Suzuki állítottak elő. 98 Az aril-halogenidet benzolban forralták, tetrakisz(trifenilfoszfin)palládium (Pd(PPh 3 ) 4 ) és 2M nátrium-karbonát jelenlétében, így jutottak bifenilekhez. Wolfe sztérikusan zsúfolt biarilszármazékok (102) előállítását oldotta meg 2,3-dimetil-1-klórbenzilből kiindulva (100), Pd(Ac) 2, KF és a 103, 104 (5.4. ábra) ligandok jelenlétében, tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten (5.6. reakcióvázlat)

83 Cl 3 C C 3 + B C 3 i C 3 3 C C Reakciókörülmények: (i) Pd(Ac) 2, 59 vagy 60 ligand, KF, tetrahidrofurán, 25 C (88-92%) reakcióvázlat: Sztérikusan zsúfolt biarilvegyületek szintézise C 3 C 3 P P ábra: Sztérikusan zsúfolt biaril rendszerek szintéziséhez alkalmazott ligandumok Az előzőekben említett körülményeket alkalmazva nem tudtuk a Suzuki-kapcsolást megvalósítani. A Wolfe munkájából bemutatott példa alapján a sztérikus kölcsönhatások önmagukban még nem elegendőek ahhoz, hogy megakadályozzák a reakciót. Valószínű, hogy a peri-helyzetű elektronban gazdag szubsztituens is meghatározó szerepet játszik a Suzukikapcsolás során. A nitrogénatom elektronküldő hatásával stabilizálhatja a katalizátorral kialakult komplexet, akadályozva ezzel a komplexből a halogénatom kilépését. Kocovsky és munkatársai hasonló megfigyelést írtak le a 8-bróm-1-naftilamin és acetamid-származékának (5.7. reakcióvázlat) 2-metoxi-naftalin-1-boronsavval történő kapcsolása során. A Suzuki-keresztkapcsolási reakciót ebben az esetben nem lehetett megvalósítani. Az izomer 2-metoxi-naftalin-3-boronsavval ugyanakkor az acetamidszármazék jó termeléssel (55 %) reagált. A két izomer boronsav közötti reaktivitásbeli különbséget az orto-szubsztituens sztérikus reaktivitáscsökkentő hatása okozza

84 R B() 2 = + 105a R: 105b R: C reakcióvázlat: Az orto-szubsztituens sztérikus reaktivitást csökkentő hatása Az előbbieket összegezve arra a következtetésre jutottunk, hogy ha a mi esetünkben összegződik az orto-szubsztituens sztérikus reaktivitást csökkentő hatása a boronsavban, valamint a peri-helyzetű nitrogén Lewis bázicitásának reaktivitást csökkentő hatása, az A út (5.5. ábra) megvalósításának lehetősége lényegesen lecsökken. A második, B út esetén (5.5. ábra) hasonló okok miatt szintén nem valósítható meg a szintézis. Kocovsky és munkatársai előállították az 1-dimetilamino-naftalin-8-boronsavat is, amely nem reagált Suzuki-kapcsolási reakciókban. A reaktivitás hiánya a peri-helyzetű B - kölcsönhatással értelmezhető, amit 11 B - MR spektroszkópiával támasztottak alá. A boronsav bór jelének kémiai eltolódása (δ = 10,56 ppm) jelentősen megnövekedett a kölcsönhatás miatt más boronsavakéhoz képest ( pl. PhB() 2 δ (B) = 2,36 ppm). Az előzőek alapján, peri-helyzetű szubsztituens Lewis bázicitásának csökkentése elősegíti a másik csoport reaktivitását. A peri-helyzetű csoportok elrendezésén ezért változtattunk. A C utat (5.5. ábra) választva a kisebb Lewis bázicitással rendelkező formilcsoportot helyeztük el a naftalingyűrűn, és a megfelelő orto-(secamino)arilboronsavakkal reagáltattuk. A formilcsoport elektronszívó hatása is kedvező a reakció szempontjából. Tekintettel arra, hogy a C út sikeresnek bizonyult, a D út kivitelezését a doktori munkám során nem végeztem el. A C reakcióút során a kereskedelemben vásárolt (8-brómnaftalin-1-il)metanol (107) oxidációjával jutottunk a 8-brómnaftalin-1-aldehidhez (108) (5.8. reakcióvázlat) 101 Br Br i % Reakciókörülmények:(i) 2 S, -klórszukcinimid, toluol, -25 o C, 2,5 óra, Et reakcióvázlat: 8-Brómnaftalin-1-aldehid előállítása 84

85 A Corey Kim oxidáció során dimetilszulfidból -klórszukcinimiddel képeztük az aktív reagenst. Ez deprotonálja az alkoholt, majd a trietil-amin hatására megkapjuk az aldehidet. A boronsavakat az irodalomból ismert eljárással 4,5 állítottuk elő a megfelelő aminovegyületekből, BuLi-ot használva a deprotonáláshoz. A lítiumsóból trimetoxiboráttal képzett származékot hidrolizáltuk savas körülmények között (5.8. reakcióvázlat, 5.9. reakcióvázlat). Br i ii B() % % Reakciókörülmények: (i) Br(C 2 ) 4 Br, (i-pr) 2 Et, toluol, 110 C, 15 óra; (ii) a, tetrahidrofurán, 2,5 M hexános n-buli, -78 o C, 1,5 óra; b, triizopropil-borát, -78 o C, 1 óra, 25 o C 12 óra, c, 1M Cl, -70 o C, 0,5 óra, 0 o C, 0,5 óra reakcióvázlat: 2-(Pirrolidin-1-il)-fenilboronsav szintézise i 64 B() % Reakciókörülmények: (i) 1. TMEDA / éter; 2. n-buli, 8 óra; 3. B(C 3 ) 3, -70 C, 24 óra, Ar; 4. 2, 1 óra reakcióvázlat: orto-(,-dimetilamino)fenilboronsav előállítása A 8-brómnaftalin-1-aldehiddel kiválóan végbement a kapcsolás az orto-(szekamino)arilboronsavakkal. Enyhe körülmények mellett, 1,2-dimetoxietánban forralva, tetrakisz(trifenilfoszfin)palládium katalizátor és 0,2 M nátrium-karbonát oldat jelenlétében, jó hozammal kaptuk a kívánt aldehideket. Az izomerizációs reakciók vizsgálatához szükséges vinilvegyületeket (115a,b) az aldehidek (114a,b) Knoevenagel-kondenzációs reakciójával állítottuk elő (5.10. reakcióvázlat). Vizsgálataink kiindulópontjául a dicianometilén-származékokat választottuk. 85

86 Br i R 2 R 1 ii C C R 2 R a R 1 +R 2 : (C 2 ) 4 70% 113a R 1 +R 2 : (C 2 ) 4 95% 112b R 1,R 2 : C 3 40% 113b R 1,R 2 : C 3 80% Reakciókörülmények: (i) 112a: boronsav 111, Pd[PPh 3 ] 4, 0,2M a 2 C 3, DME, 85 o C, 1 óra; 112b: boronsav 65, Pd[PPh 3 ] 4, 0,2M a 2 C 3, DME, 85 o C, 4 óra; (ii) 113a: malononitril, piperidin, Et, 25 o C, 4 óra; 113b: malononitril, piperidin, Et, 25 o C, 6 óra reakcióvázlat: 8-(2-Dialkilaminofenil)-1-vinilnaftalin modellvegyületek előállítása A 5.1. fejezetben bemutattam, hogy a terc-amino effektus esetén a molekulák geometriája, és a kiemelt atomok távolságai fontos szereppel bírnak. A peri, orto -helyzetben szubsztituált vinilvegyületek geometriájának vizsgálata céljából röntgendiffrakciós vizsgálatokat végeztünk. A vegyületek egykristály röntgendiffrakciós analízise során kiderült, hogy a pirrolidino- és vinilcsoport a naftalingyűrű síkjából kifordulva úgy helyezkedik el, hogy a naftalingyűrű síkjának azonos oldalára fordul, és a nitrogén nemkötő elektronpárját az -vinil szénatom felé fordítja (5.6. ábra, következő oldalon). A közöttük lévő távolság α- C 113a: 3,368 Å, 113b: 3,312 Å (5.5. táblázat). A mérések eredményei alapján valószínűsíthető némi téren át ható gyenge vonzó kölcsönhatás a terc-aminocsoport nukleofil nitrogénatomja és az elektrofil -vinilszénatom között. 86

87 Szerkezet Térbeli elrendeződés (röntgen kép) 113a C C ' ' ' 113b C C ' ' ' 5.6. ábra: A 113a és 113b vegyületek szerkezete röntgendiffrakciós mérések alapján 5.5.: táblázat: A 113a, 113b vegyületek röntgendiffrakcióval mért geometriai adatai C d - C C C C C C d - C C d C α d C α C α d C α C α d C α C β (Å) 113a 113b 3,368 3,312 2,818 2,844 4,234 3,977 3,901 3,739 d C α C α 3,871 3,588 Δ 0,179 0,361 ΔC 0,039 0,028 δc α -0,277-0,362 δ 0,167 0,258 δ: A vagy C atom távolsága a naftalingyűrű síkjától. 87

88 A terc-amnio effektus új kiterjesztése: aftazonin-származékok előállítása Munkánk további célja szerint a fenilnaftalin-származékok terc-amino effektus révén naftazoninná történő izomerizációs reakcióját vizsgáltuk. A vegyületek sem DMS-ban melegítve, sem olvadékban mikrohullámú melegítéssel nem változtak, nem kaptuk meg a kívánt gyűrűrendszereket. A nagyméretű csoportok és a naftalin gyűrű merev szerkezete miatt az ikerionos átmeneti szerkezet kialakulásának aktiválási energiája nagyon magas lehet. A sebességmeghatározó lépésben történő hidrogén átadáshoz a csoportok rotációjára van szükség, ahhoz hogy a hidrogéndonor és akceptor atomok még közelebb kerülhessenek egymáshoz. Ezért oldószerként az átmeneti állapot energiájának csökkentése érdekében a DMS-nál nagyobb polaritású és magas forráspontú [bmim]bf 4 ionos folyadékot választottuk. A kereskedelemben könnyen hozzáférhető [bmim]bf 4 a fenti tulajdonságok mellett vízzel elegyedik, de éterrel nem, így a feldolgozás során a termék egyszerűen kinyerhető belőle. A 113a vegyületből [bmim]bf 4 -ben melegítve 115 azoninszármazék képződött a tercier-amino effektus egy új típusa révén (5.12. reakcióvázlat). Az átrendeződést PLC-vel követtük nyomon, és a kromatogrammok alapján 98%-os konverziót értünk el. C C C C a C C 113a % Reakciókörülmények: (i) [bmim]bf 4, 190 o C, 3 óra reakcióvázlat: aftazonin gyűrű kialakítása új típusú terc-amino effektussal A peri-helyzetű csoportok rotáció során valószínűleg térben megközelítik egymást, és direkt hidridion átadás formájában valósul meg a sebességmeghatározó lépés. Az így kialakuló ikerionos szerkezetben az ellentétes töltésű szénatomok között alakul ki az új szénszén kötés, tíztagú gyűrűt alakítva ki. 88

89 glepő módon a 113b vegyület esetén más folyamat játszódik le hasonló körülmények között. PLC-vel nyomonkövetve a reakciót a kiindulási vegyület mellett két másik csúcs jelent meg a kromatogrammon. 1,5 óránál feldolgoztuk a reakcióelegyet. A váratlan 116 naftazepin-származék mellett melléktermékként 7-benz[de]antracén (117) képződött (5.13. reakcióvázlat). = C C i + 113b % % Reakciókörülmények: (i) [bmim]bf 4, 190 o C, 1,5 óra reakcióvázlat: Váratlan átrendeződés terc-amino effektus helyett Annak eldöntésére, hogy a 117 antracénszármazék közvetlenül a kiindulási vinilvegyületből vagy 116 naftazepinből képződött-e, megvizsgáltuk, hogyan viselkedik 116 a fentiekkel (5.13. reakcióvázlat, [bmim]bf 4, 190 o C, 1,5 óra) azonos körülmények között. Tapasztalatunk szerint 116 stabil maradt, tehát nem intermedier a kiindulási anyag fenantridinné történő átalakulása során. A termékek a kiindulási vegyületektől jól megkülönböztethetőek voltak jellemző 1 MR és 13 C MR kémiai eltolódásaik alapján (5.6. táblázat). A vinilvegyületekre jellemző vinilproton jele eltűnt, és 3 4 ppm körül jelentek meg az új C 2 csoport jelei. 89

90 5.6. táblázat: A 113a,b és 115, 116 vegyületek karakterisztikus 1 -, és 13 C-MR eltolódások C A A C A A 2 R R 1 113a: 7,64 / 165,1 115: 3,16 4,43 / 41,3 113b: 7,66 / 164,4 (116: 4,34 / 66,4) * * A nemvárt 114 naftazepin 1-C atomja és ahhoz kapcsolódó hidrogének. Munkám ezen szakaszában a terc-amino effektus alkalmazásának két új típusát mutattam be: (i) A 8-,-dialkilamino-nafatalin-1-karbaldehidek kondenzációja aktív metiléncsoportot tartalmazó reagensekkel vagy közvetlenül, vagy az izolált vinilszármazék, vagy az izolált benzo[de]kinolin-származék átrendeződésével eredményezte a naftazepineket. A mechanizmus vizsgálatok alapján a naftazepin kialakulása intramolekuláris hidridanion transzferrel történik.; (ii) 8-(2-,-dialkilaminofenil)-1-vinilnaftalinok átrendeződését azoninszármazékká, ahol meglepő módon a 2-,-dimetilaminofenil-származék, naftazepin-származékká alakult át. A röntgendiffrakciós vizsgálatok eredményei érdekes téren át ható kölcsönhatásokra hívták fel a figyelmet. A következő fejezetben a fenti vegyületek átalakításával nyert biológiailag aktív vegyületek szintézisét szeretném bemutatni Aminometil-naftazepin származékok A Szerves Vegytani Intézetben folyó SSA enzimre ható vegyületek kuatása során állítottuk elő 119a-b és 121a-c aminometil-származékokat (5.15. és reakcióvázlat). Tributil-ónhidridet alkalmazva redukálószerként megvalósítottuk az egyik cianocsoport szelektív redukcióját (5.13. reakcióvázlat). 102 A nitrilcsoportból redukcióval állítottuk elő az aminometil-származékokat. 90

91 Az aminometil-származékok között farmakológiai céllal kinolinszármazékokat (119ab) is előállítottunk. Ebben az esetben a 11g vegyület szintézise az irodalomban leírt módon történt, az orto-fluor-benzaldehidből kiindulva. C C + i C ii C 118 F 19g 1g Reakciókörülmények: (i) K 2 C 3, DMF, 110 o C, 5 óra; (ii) C 2 (C) 2, Et, 25 o C, 3 óra reakcióvázlat: 1g vegyület előállítása C C i C 4g 119a % 119b % Reakciókörülmények: (i) Tributil-ónhidrid, AIB, toluol, 110 C, Ar, 24 óra reakcióvázlat: Mononitril-származék előállítása A nitrilcsoport redukciója (5.15. és reakcióvázlat) diasztereomer (119a,b és 120b,c) és enantiomer párokat eredményezett. Az izomer párok azonos arányban képződtek a reakciók során a nyers reakcióelegyből készített királis tölteten végzett PLC mérések alapján. Királis töltetű oszlopokon vizsgálva az enantiomerek arányát is azonosnak találtuk (6.3. táblázat, függelék). A 120b,c vegyületek azepin gyűrűjének MR vizsgálata során értékes információkhoz jutottunk a gyűrű konformációjáról. A ukleáris verhauser hatás egy konformáció függő kölcsönhatás, és a két diasztereomer esetén más-más hidrogének között mérhető. A ESY mérések során szelektíven egy kiválasztott hidrogént gerjesztettünk, azt vizsgálva, hogy mely másik protonokkal mutat kölcsönhatást. Az egyik diasztereomer esetén (120b) a korreláció az 1-2 és 2-3β protonok között mutatkozott, míg a másik diasztereomer (120c) esetén 1-3β hidrogének között mérhető. Az MR adatoknak megfelelőn a 120b esetében a domináns 91

92 konformer boríték, míg a 120c esetében kád alakú. A csatolási állandók értéke és a modell alapján kalkulált diéderes szögek is összhangban vannak (5.7. ábra). C C R 2 R 1 C R i R 1 97c R 1 : C 3, R 2 : 98c R 1 +R 2 : (C 2 ) 3 120a R 1 : C 3, R 2 : 86% 120b R 1 +R 2 : (C 2 ) 3 41% 120c R 1 +R 2 : (C 2 ) 3 39% Reakciókörülmények: (i) Tributil-ónhidrid, AIB, toluol, 110 C, Ar, 24 óra reakcióvázlat: 120a-c mononitrtil-származék előállítása 92

93 120b C y 5 6 x 4 120c C y 5 4 x ábra: 120b-c vegyületek ESY kísérlet konformáció meghatározásához 93