Hyponatraemia és volumenreguláció

Átírás

1 Hyponatraemia és volumenreguláció Hyponatremia and volume regulation Sulyok Endre 1, Dóczi Tamás 2 1 Pécsi Tudományegyetem Egészségtudomány Kar, Egészségfejlesztési és Családgondozási Intézet 2 Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar, Idegsebészeti Klinika ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVIEW ARTICLES HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2008; 12 (4): ÖSSZEFOGLALÁS A szerzõk összefoglalják a sejtek, a szervek (központi idegrendszer) és a szervezet egészének hypotoniás stresszre bekövetkezõ adaptációs reakcióit. A kezdeti víz akkumulációt követõen a volumen expanzió fokozatosan megszûnik; a sejtek, szervek és a szervezet visszanyeri eredeti volumenét. A regulációs volumen csökkenés (RVD) alapját hierarchikus rendben egymásra épülõ, egymással szoros kölcsönhatásban mûködõ elemek képezik. A rendszer egyes elemei: a) a volumenváltozást érzékelõ szenzor, b) a jel transzformálása és az ozmolokat eltávolító rendszer aktiválása és c) az eredeti volumen megõrzése érdekében az RVS idõben történõ inaktiválása. A folyamatban meghatározó szerepe van a sejtmembrán ozmoszenzitív Cl - és mechanoszenzitív K + -csatornái aktiválásának és az anorganikus, valamint organikus ozmolok eliminálásának. Az adaptációs reakciók eredményeként a normovolaemia ozmol depléció árán biztosítható. Az elmúlt évtized kutatásai igazolták, hogy 1. a korai sejtduzzadás és az intracelluláris Cl -koncentráció csökkenése Na + -csatornákat aktivál és Na + áramlik a sejtekbe a folyamat Na + -csatorna-blokkoló benzamillal gátolható, 2. a különbözõ típusú agyoedemák kialakulásában és rezolúciójában a membrán vízcsatornák, aquaporinok, patogenetikai szereppel bírnak. DDAVP és vízterhelés együttes alkalmazásakor vagy a klinikumban a Schwartz Bartter-szindrómában a kezdeti hyponatraemiás volumen expanziót a folyadékterek fokozatos normalizálódása és a hyponatraemia stabilizálódása követi, melyet dilúcióval nem lehet magyarázni. A jelenségért a csökkent renális AVP-reaktivitás és a fokozott elektrolit vesztés a felelõs. A megfigyelések megteremtik új támadáspontú (AQP, Na + -csatorna, AVP-receptorok) terápiás eljárások bevezetésének elméleti lehetõségét a hyponatraemiát kísérõ celluláris és extracelluláris oedema kezelésére. Kulcsszavak: hyponatraemia, volumenreguláció, aquaporinok, nátriumcsatornák, AVP Levelezési cím: Dr. Sulyok Endre 7621 Pécs, János u. 11. Tel: 30/ esulyok@enternet.hu RÖVID TARTALOM A sejtek volumenregulációja hyponatreamiás környezetben Volumenszenzorok Jelátviteli mechanizmusok Az RVD folyamatának inaktiválása Az agyi volumenreguláció hyponatraemiás környezetben Aquaporinok és volumenreguláció Nátriumcsatornák és volumenreguláció Egésztest szintû RVD Konklúzió SUMMARY In this review the hyponatraemic stress-related adaptive reactions are outlined at cellular, organ (brain) and whole-body levels. After the initial water accumulation the volume expansion gradually diminishes and the cells, organs and the whole-body regain their original volume. The regulatory volume decrease is based on a complex, interrelated chain of events that requires the following steps: a) a sensor to detect transient volume changes, b) a signaling cascade to transduce the information of volume changes into the activation of pathways for osmolyte extrusion and c) inactivation of regulatory process in time to maintain original volume. The key element of this process is the activation of osmosensitive Cl and K + membrane channels and the extrusion of anorganic and organic osmoles. As a result of the adaptive reactions normovolaemia can be ensured at the expense of osmol depletion. During the last decade it has been established that 1. the early cell swelling and the concomitant fall in cellular Cl activate Na + channels and induce Na + influx into the cells, which can be inhibited with ENaC blocker benzamil, 2. membrane water channel proteins aquaporins have pathogenetic role in the development and/or resolution of different types of brain edema.

2 134 SULYOK ENDRE, DÓCZI TAMÁS HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA Combined administration of DDAVP and water load in experimental animals or Schwartz-Bartter syndrome in clinical settings are associated with an initial hyponatraemic volume expansion followed by gradual normalization of body fluid compartments and stabilization of hyponatraemia. These changes can not be accounted for by dilution alone but rather they can be attributed to increased renal electrolyte excretion and attenuated AVP-mediated antidiuresis. These observations may provide new theoretical approach for targeted treatment (AQP, ENaC, AVP receptors) of cellular and extracellular edema in patients with hyponatraemia. Key words: hyponatremia, volume regulation, aquaporins, sodium channels, AVP A hyponatraemiákkal kapcsolatos elméleti és klinikai-gyakorlati kérdések áttekintését az alábbi tényezõ indokolják: 1. Az elmúlt évtizedekben a hyponatraemia a leggyakoribb elektrolitzavarnak bizonyult. 2. Mind maga a hyponatraemia, mind annak korrekciója jelentõs morbiditással és mortalitással járhatnak. 3. A sejtek és az agy volumenregulációjának, valamint a vér-agy gát mûködésének teljesebb megismerése jelentõsen hozzájárult a hyponatraemia és a hyponatraemia korrekciója során kialakuló kórélettani történések megértéséhez és lehetõvé tette a korábbiaknál racionálisabb terápiás eljárások bevezetését. 4. A peptid és nempeptid természetû AVP-receptor antagonisták mint aquareticumok kifejlesztése új utakat nyitott a hyponatraemiák kezelésében. Az elektrolitmentes vízdiuresissel kielégítik a test szabadvíz-tartalmának izolált csökkentése kívánalmát és nem rontják a hyponatraemiákat gyakran kísérõ elektrolitdepletált állapotokat (1). A SEJTEK VOLUMENREGULÁCIÓJA HYPONATREAMIÁS KÖRNYEZETBEN Régi felismerés, hogy a vízpermeábilis membránnal rendelkezõ sejtek hypotoniás közegben megduzzadnak, az ozmotikus grádiensnek megfelelõen víz áramlik a sejtekbe. Ezt követõen azonban aktív volumenregulációs mechanizmusok eredményeként a sejtek volumene a hipoozmoláris környezet ellenére is fokozatosan csökken, mindaddig amíg el nem éri eredeti volumenét. Ennek az adaptációs folyamatnak (regulatory volumen decrease, RVD) a lényege, hogy a duzzadt, hypotoniássá vált sejtek ozmotikusan aktív részecskéket (ozmolokat) távolítanak el magukból eredeti volumenük és tonicitásuk helyreállításáig. Az aktív folyamatban a sejtfolyadék anorganikus (K + és Cl ) és organikus (aminosavak, polialkoholok, és aminok) összetevõi vesznek részt. Az RVD a következõ egymásra épülõ elemeket tételezi fel: a) a volumenváltozást érzékelõ szenzor, b) a jel transzformálása és az ozmolokat eltávolító rendszer aktiválása és c) az eredeti volumen megõrzése érdekében az RVD idõben történõ inaktiválása (2). Volumenszenzorok A legtöbb sejt membránjában elhelyezkedõ ioncsatorna fehérjéket a sejtek volumen növekedése aktiválja és ion kiáramlást indukál. Az ozmoszenzitív Cl -csatorna mûködésének számos sajátosságát ismerjük: anion szelektív, a legtöbb monovalens anionra nézve permeábilis, aktiválásához ATP szükséges, de a Ca 2+ -tól független. Aktivitását Cl -csatorna-gátlók széles sora csökkenti (4,4 -diisothyocyanatostilben-2,2 -diszulfonsav, 4-acetamido-4 -isothiacianatostilben-2,2 -diszulfonsav, 9-anthracen-carboxylsav, diphenylamin-2-carboxylat); az arachidonsav és más többszörösen telítetlen zsírsavak ugyancsak Cl -csatorna- átlónak bizonyultak (3). A sejtek hipoozmoláris duzzanata K + -csatornákat is aktivál. Ezen kívül igazolták a feszültség és a Ca 2+ -függõ, valamint a mechanoszenzitív K + -csatornák szerepét. Ez utóbbiakat a sejtmembrán feszülése vagy a cytoplasma ozmolaritásának csökkenése aktiválja. A klasszikus K + -csatorna-blokkolók (tetraaethylammonium, 4-aminopyridin) esetükben hatástalanok. Feltételezik, hogy a különbözõ K + -csatornák ugyanazon sejtben jelen vannak, az aktiválásukhoz szükséges ozmolaritásküszöb azonban különbözõ (4). Az organikus ozmolok sejtduzzanást követõ eliminálása feltehetõen azonos úton történik, melyek farmakológiai sajátosságai nagyban hasonlóak a Cl -csatorna sajátosságaihoz. Ennek megfelelõen a Cl -csatorna-blokkolók gátolják az organikus ozmolok kiáramlását is, ami arra utal, hogy az intracelluláris Cl -szint és membránon keresztül történõ Cl -áramlás jelentõsen befolyásolják az organikus ozmolok transzportját. A megfigyelések azt látszanak igazolni, hogy a Cl és az organikus ozmolok sejtduzzadást követõ eliminálása egy közös úton, a membránban található anioncsatorna-szerû molekulán keresztül történik (5). Jelátviteli mechanizmusok A tirozin-kináz-receptor (TKR) molekulák központi szerepet játszanak az ozmoláris stressz kiváltotta folyamatok mediálásában. Felépítésükre jellemzõ, hogy extra- és intracelluláris elembõl, valamint egy membránt átívelõ szakaszból állnak, az intracelluláris elem tirozin-kináz kötõhelyeket tartalmaz, ahol a foszforiláció bekövetkezik. A tirozin foszforilációját specifikus ligandok (növekedési faktorok) vagy ligandtól független tényezõk aktiválhatják. Ezen tényezõk között említendõk a sugárzás, az oxidatív stressz és a membrán feszülése hipoozmoláris közegben. Az elmúlt években ismertté vált TKR-ok kapcsolatát további fontos molekulákkal is igazolták, így az integrinek, az adhéziós molekulák, mitogénaktivált fehérjék, antiapoptotikus fehérjék és az onkogének foszforilációs hatása (6). A hipoozmotikus stresszre bekövetkezõ ozmotikus jelátviteli mechanizmusok leglényegesebb eleme a tirozinkinázok aktiválása és a cytoplasma Ca 2+ -koncentrációjának növekedése (7,8). A felsorolt elemek szigorú hierarchikus rendben, egymással szoros

3 2008; 12 (4): HYPONATRAEMIA ÉS VOLUMENREGULÁCIÓ 135 kölcsönhatásban mûködnek, a kölcsönhatás számos részlete és az RVD egymásra épülõ folyamatainak szabályozása azonban még tisztázásra vár. Az RVD folyamatának inaktiválása A hipozmoláris sejtduzzadás jellemzõ kísérõje a foszfolipázok (PLA 2, PLD) aktiválása és a következményes arachidonsav- és lizofoszfatidilkolinmobilizáció. Ismeretes, hogy az arachidonsav fontos szerepet játszik mind a K + -és Cl -csatornák aktiválásában, mind pedig az organikus ozmolok kiáramlásának szabályozásában. Ezen túlmenõen a foszfolipázok hatására képzõdõ lipidtermékek reaktív oxigéngyököket generálnak, melyek az ozmotikus jelátviteli rendszerben résztvevõ fehérjemolekulák redoxállapotának módosításával befolyásolják a folyamat egészét (9). AZ AGYI VOLUMENREGULÁCIÓ HYPONATRAEMIÁS KÖRNYEZETBEN Az agyi térfogat és a szöveti víztartalom pontos szabályozása fontos feltétele a központi idegrendszer zavartalan mûködésének mely a csontos koponyába zárva különösen érzékeny az intracraniális nyomás fokozódására. Általában megállapítható, hogy a hyponatraemia központi idegrendszeri következményei annál súlyosabbak, minél nagyobb mértékû és minél gyorsabban alakul ki a hyponatraemia. Az agyi volumenreguláció leglényegesebb vonásai megfelelnek az egyes sejtek esetében megfigyelt változásoknak. Akut hyponatraemia hatására az agy víztartalma gyorsan növekszik az agyoedema mértéke azonban változatlan hyponatraemia ellenére is fokozatosan mérséklõdik, vagyis az agy tökéletlen ozmométerként viselkedik. Az agy volumenének megõrzését szolgáló adaptív reakciók hagyományosan az alábbiakban foglalhatók össze: a) Elsõ lépésként már perceken belül bekövetkezik a Na + és Cl kiáramlása az agyi interstitiumból a liquorterekbe, és a liquorkeringés felgyorsul. b) A sejtmembrán Cl -ésk + -csatornáinak aktiválása révén a sejtek elektrolittartalma órák alatt csökken és az agyoedema mérséklõdik. c) Ezen mechanizmusok kimerülését követõen a hyponatraemia következtében a sejtek organikus ozmoljai csökkennek. Ezek osmotikusan aktív kis molekulák aminosavak (taurin, glutamát, glycin, alanin), polialkoholok (mioinozitol, szorbitol) és egyéb molekulák (kreatin, foszfokreatin, foszfoetanolamin, glicerofoszforilkolin, N-acetil-aszpartát, ã-aminovajsav) (10). Mivel a felsorolt organikus ozmolok egy része excitatorikus neurotranszmitter, azok sejtekbõl történõ kiáramlása és a szinaptikus terekben történõ akkumulációja fokozza a görcskészséget és hozzájárulnak a hyponatraemiás encephalopathia tüneteinek kialakulásához (12, 13). Ezzel szemben krónikus hyponatraemia esetén a központi idegrendszer organikus ozmol tartalmának nagymértékû csökkenése sem okoz számottevõ neurológiai tüneteket, bár újabb vizsgálatok szerint aszimptomatikus hyponatraemiás betegekben számos finom neurológiai eltérést lehet kimutatni (14). Sajátos változások figyelhetõk meg a hyponatraemia korrekciója esetén. Míg akut hyponatraemiában a gyors korrekció életmenõ, addig krónikus hyponatraemiában a plazmanátriumkoncentráció gyors emelése súlyos, maradandó idegrendszeri károsodáshoz vezet, melyet összefoglalóan ozmotikus demyelinizációnak neveznek. A patológiai történések háttere pontosan nem ismert, de alapvetõen két patogenetikai tényezõ szerepe igazoltnak tûnik; a plazmaozmolalitás gyors növekedése egyrészt a vér-agy gát megnyílását és ezen keresztül komplement és egyéb neurotoxikus plazma komponensek szöveti panetrációját okozza, másrészt az ozmotikus stressz a myelintermelõ sejtek apoptózisát indukálja. A két feltételezett mechanizmus jelentõségére utal, hogy a demyelinizált struktúrákban komplement komponenseket és apoptotikus markereket sikerült kimutatni (15-17). A gyors korrekciót követõ neurológiai károsodás kialakulásában további szerepet játszhat az anorganikus és organikus ozmolok posztkorrekciós szöveti változása. A plazmanátriumszint emelkedését az agyszövet nátriumtartalmának gyors növekedése kíséri, mely a kiindulási normálérték elérése után még tovább emelkedik (overshoot jelenség). Az organikus ozmolok celluláris felvétele rendkívül lassú, üteme jelentõsen elmarad a RVD során észlelt kiáramlás ütemétõl, és sajátos módon markáns különbségek mutathatók ki az egyes agyi régiókban. Minél elhúzódóbb a sejtek organikus ozmoltartalmának normalizálódása a hyponatraemia gyors korrekcióját követõen annál súlyosabb demyelinizációs laesio kiakulása várható (18-20). Alátámasztani látszanak az ozmolok celluláris reakkumulációjának jelentõségét azok a megfigyelések, melyeket uraemiás betegekben és experimentális uraemiában nyertek. Uraemiában a plazmanátrium koncetrációjának gyors és jelentõs változása ellenére sem alakul ki myelinolysis. Az ureanitrogén protektív hatását azzal magyarázzák, hogy megakadályozza az agyszövet nátriumtartalmának szupranormális szintre történõ emelkedését és gyorsítja a sejtek mioinozitol, glutamin, taurin és kreatin felvételét (21-23). További fontos megfigyelés, hogy a hyponatraemia gyors korrekcióját követõ myelinolysis mérsékelhetõ és a túlélés javítható exogén mioinozitol adásával (24). AQUAPORINOK ÉS VOLUMENREGULÁCIÓ Új távlatokat nyitott a volumenreguláció teljesebb megismerésében az aquaporinok (AQP) felfedezése. Az AQP-k a sejtmembrán víztranszportra specializálódott csatornafehérjéi, melyek a lipidtermészetû membránok vízpermeabilitását többszörösére növelik. Az AQP-k mediálta ozmotikus vízmozgás kétirányú és szimmetrikus, és különös jelentõsége van azokban a szervekben és szövetekben, melyek a volumenreguláció szempontjából kitüntetett szereppel bírnak. Az elmúlt 15 évben az AQP család 13 tagját azonosították, melyek közül az 1-4-es jelzésûek a vesében találhatók, míg az 1, 4 és 9 jelzésûeket a köz-

4 136 SULYOK ENDRE, DÓCZI TAMÁS HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA ponti idegrendszeri struktúrákban mutatták ki (25). A renalis AQP-k hiánya vagy csökkent expressziója a vese koncentrálóképességének beszûkülését vagy renalis diabetes insipidus kialakulását eredményezi oly módon, hogy lassítja vagy megakadályozza a luminális folyadék és a medullaris interstitium közötti ozmotikus equilibrium létrejöttét (26). A renalis AQP-k a vese koncentráló/hígító funkciójában játszott szerepük révén a szervezet egészének vízforgalmát szabályozzák. Az agyi AQP-k ezzel szemben a liquortermelés és az egyes agyi folyadékkompartmentek közötti vízmozgás meghatározó tényezõi. Erre utal, hogy az AQP1 a plexus chorioideusokban található, míg a legjelentõsebb agyszövet-specifikus AQP4-t elsõsorban az astrocyták lábnyúlványaiban és az ependyma sejtekben az agy-vér és az agy-liquor határon sikerült kimutatni. A hypothalamus nucleus supraopticusában és a nucleus suprachiasmaticusában lévõ AQP4-nek ozmoszenzor funkciót tulajdonítanak, és feltételezik, hogy az AVP-szekréciót szabályozza (27). Az AQP-k és az agyi volumenreguláció közötti szoros kapcsolatra utal, hogy az AQP4 hiánya, alacsony expressziója, hibás intracelluláris transzportja, a membránba történõ elégtelen rögzítése vagy diszfunkciója az agyoedema kialakulását vagy annak rezolúcióját jelentõsen befolyásolja (28). Három agyoedemaformát különítenek el, és mindhárom esetében sikerült igazolni az AQP4 patogenetikai szerepét az alábbiak szerint: 1. Cytotoxikus oedema: hyponatraemiában, az agyi ischemia korai fázisában a sejtek víztartalma fokozódik, az interstitiumból a víz az intracelluláris kompartmentbe áramlik. Munkacsoportunk elsõként mutatta ki, hogy hyponatraemia hatására az immunhisztokémiai vizsgálattal kimutatható AQP4 fehérje mennyisége megnõ anélkül, hogy az AQP4 mrns expressziója megváltozna. Feltételeztük a hyponatraemiás stressz következtében a csatorna fehérje poszttranszlációs módosulását, melynek lényege az AQP4 fehérje konformációváltozása és vízkonduktivitásának csökkenése a folyamat alapját feltehetõen az AQP4 foszforilációja képezi. Más szerzõk ismételten igazolták, hogy a foszforilált AQP4 vízpermeábilitása kisebb, következésképpen az agyoedema kialakulása szempontjából protektív hatású. Megfigyelésünket alátámasztották Manley és munkatársai experimentális adatai, akik kimutatták, hogy AQP4-hiányos egértörzsekben a citotoxikus agyoedema kisebb mértékû, az állatok neurológiai statusa és túlélése kedvezõbb, mint AQP4 jelenléte esetén (29,30). 2. Vasogen oedema: a vér-agy gát megnyílásával járó vazogén agyoedema esetében az oedema folyadékeliminálásában tulajdonítanak kitüntetett szerepet az AQP4-nek. AQP4 hiányában az AQP4-mediált transzcelluláris víztranszport lelassul, az oedema rezolúciója elhúzódik (31). 3. Hydrocephalushoz társuló oedema: a cysterna magnába injektált kaolinnal létrehozott obstruktív hydrocephalus modell felhasználásával Manley és munkatársai összehasonlították az agykamrák tágasságát egészséges és AQP4-hiányos egerekben. Megállapították, hogy a kamratágulat progressziója gyorsabb és a hydrocephalus súlyosabb az AQP4-hiányos állatokban. Feltételezik, hogy az ependymalis sejtek, a subependymalis astrocyták és gliasejtek csökkent vízpermeabilitása következtében a liquor subarachnoideális térbe történõ transzportja lelassul és a liquorelimináció késik (32). Tekintettel arra, hogy az agyoedema különbözõ formáiban az AQP4 patogenetikai szerepe eltérõ, az AQP4-orientált, célzott gyógyszeres kezeléssel szembeni elvárások is különbözõek. Míg citotoxikus oedema esetében az AQP4 gátlóktól, vazogén oedema esetében az AQP4-aktivátoroktól várható az oedemaképzõdés lassítása, illetve az oedem folyadék eliminálásának gyorsítása. NÁTRIUMCSATORNÁK ÉS VOLUMENREGULÁCIÓ Az RVD tradicionális elmélete szerint hypotoniás környezetben a sejtekbõl anorganikus ozmolok, köztük Na + -ok áramlanak ki, ily módon lehetõvé válik, hogy jelentõs sejtduzzadás nélkül alakuljon ki az extra- és az intracelluláris tér közötti ozmotikus equilibrium. Ezzel összhangban hypertoniás közegben a zsugorodó sejtek Na + -felvétele fokozódik a folyamatban fontos szerepet játszik az amilorid-szenzitív epithelialis Na + - csatornák (ENaC) aktiválása. Az ENaC aktiválásáért elsõsorban a vele ko-expresszálódó volumenszenzitív szerin/treonin kináz felelõs, mely nemcsak aktiválja a csatornafehérjét, hanem annak amiloridérzékenységét is csökkenti (33). Humán gliomasejtek esetében ugyancsak igazolták, hogy az amiloridszenzitív Na + -csatornák aktiválása hozzájárul a hypertoniás közegben zsugorodott sejtek Na + -felvételének fokozásához és eredeti volumenének helyreállításához (34). A közelmúltban a renalis kérgi gyûjtõcsatornák epithelsejt tulajdonságaival rendelkezõ A6 sejtkultúrán végzett vizsgálatok az RVD új aspektusaira hívták fel a figyelmet. Kimutatták, hogy hypotoniás stressz hatására ( mosm/kg H 2 O) a sejtvolumen 150%-os növekedését az intracelluláris Cl -koncentráció drámai, 45%-os csökkenése kíséri, ami jelentõsen meghaladja a K + -koncentráció 23%-os csökkenését. Cl - vagy K + -csatorna-blokkolók alkalmazása az RVD-t megakadályozza, a sejtek volumene és Cl -koncentrációja a hypotoniás stressz ellenére is változatlan marad. Az intracelluláris Cl -koncentráció nagyfokú csökkenését fontos szignálnak tekintik, melynek szerepe lehet az RVD-t kísérõ iontranszport, számos más sejtfunkció és génexpresszió szabályozásában (35). Izgalmas felismerés, hogy az RVD integráns része a protein tirozin-kináz (PTK) rendszeren keresztül történõ ENaC aktiválás és a celluláris Na + -felvétel fokozódása. Valóban, hypotoniás közegben a sejtek Na + -felvétele már perceken belül fokozódik és különbözõ receptor tirozin-kináz- (RTK) gátlókkal a folyamat dózisfüg-

5 2008; 12 (4): HYPONATRAEMIA ÉS VOLUMENREGULÁCIÓ 137 gõen csökkenthetõ. Az ENaC-blokkoló benzamil alkalmazásakor transzmembrán Na + -mozgás egyáltalán nem következik be (36). A hyponatraemia-indukált aktív Na + -transzport két fázisa különíthetõ el: a korai gyors fázisra jellemzõ, hogy a cytoplasmában preformáltan jelen lévõ ENaC a sejtmembránba transzlokálódik és segíti a sejtekbe történõ Na + -áramlást. A késõi, lassú fázis új ENaC fehérje szintézis következménye (37). A fenti experimentális adatok alapján feltételezzük, hogy a hyponatraemiás citotoxikus agyoedema kialakulásában a sejtek ENaC-mediált aktív transzportjának patogenetikai szerepe van. Patkányokban súlyos szisztémás hyponatraemia esetén az agyszövet víztartalma szignifikánsan megnõtt, és intracerebroventricularis (icv) ADH adásával a szöveti víz akkumuláció még tovább növekedett. Abban az esetben, ha a hyponatraemia létrehozása elõtt az állatok icv ENaC-gátló benzamil elõkezelésben részesültek, a szöveti víztartalom nem változott, citotoxikus agyoedema nem alakult ki. Eredményeink alapján felmerül annak elméleti lehetõsége, hogy az agyoedema megelõzésében/kezelésében helyet kap az ENaC-mediált Na + -transzport gyógyszeres módosítása (38). EGÉSZTEST SZINTÛ RVD A sejtek és különbözõ szervek (pl. agy) analógiájára a szervezet egésze is képes az extra- és intracelluláris tér volumenének megõrzésére AVP-excesszus és vízterhelés okozta krónikus hyponatraemiában. Patkánykísérletekben kimutatták, hogy DDAVP és vízterhelés együttes, tartós alkalmazása súlyos krónikus hyponatraemiát hozott létre. A hyponatraemia kialakulásáért a dilúciós effektus csak kis részben volt felelõs, hiszen a hyponatraemia fennállásának idõtartamával arányosan a retineált vízmennyiség fokozatosan csökkent, a plazma Na + - koncentrációja pedig egy alacsony szinten állandósult. Az egész test elektrolittartalmának meghatározása a K + -, Na + -éscl -tartalom nagyfokú csökkenését mutatta. Az eredmények úgy interpretálhatók, hogy dilúciós hyponatraemiában a szervezet csak jelentõs iondepléció árán képes folyadéktereinek volumenét megõrizni. Az elektrolitvesztés az intra- és az extracelluláris tereket egyaránt terheli. A vízretenció és az elektrolitvesztés részesedése a hyponatraemia kialakulásában számos tényezõtõl függ, többek között a hyponatraemia etiológiájától, létrejöttének sebességétõl, fennállásának idõtartamától és a folyamatos vízterhelés mértékétõl (39). A humán patológiában hasonló jelenség figyelhetõ meg az inappropriate ADH szekréciós szindrómában (SIADH, Schwartz Bartter-szindróma). A SIADH korai szakaszában antidiuresis, vízretenció, az ECF és ICF expanziója és a két folyadéktérben az ozmolok számának dilúciós csökkenése következik be. A volumenexpanzió késõbb RVD-t indukál, az ICFbõl organikus és anorganikus ozmolok távoznak, az ECF-bõl pedig elsõsorban NaCl a fokozott ANP-szekréció és pressure diuresis következtében. Ha a folyamat tartósan fennáll és a folyadékbevitelt korlátozzák, az ECF és ICF eredeti volumene helyreáll, de az ozmotikusan aktív részek száma mindkét folyadéktérben markánsan csökken. A normovolaemia biztosításában szerepe van az ADH antidiuretikus hatása csökkenésének, a renalis gyûjtõcsatornákban a V 2 R és AQP2 downreguláctiójának, valamint a medullaris keringés fokozódásának. Ezen tényezõk összessége a diuresis és natriuresis növelésével hozzájárul a dilúciós hyponatraemiában észlelt volumenexpanzió korrekciójához (40). KONKLÚZIÓ Összefoglaló munkánkban áttekintettük a hyponatraemiás stresszre bekövetkezõ sejt-, szerv- és szervezetszintû adaptációs reakciókat és a regulációs volumen csökkenés (RVD) molekuláris mechanizmusaira vonatkozó legújabb ismereteket. Bemutattuk, hogy az RVD során a sejtek anorganikus és organikus ozmoljainak eliminálása három egymásra épülõ, egymással szoros kölcsönhatásban mûködö mechanizmust tételez fel: a sejtduzzadást észlelõ szenzorokat, az új ozmotikus egyensúly kialakításához szükséges jelátviteli rendszereket és a volumen- memóriát, mely biztosítja, hogy az eredeti volumen helyreállítását követõen a celluláris ozmolok elimimálása befejezõdjék. A dolgozat különös hangsúlyt fektet annak ismertetésére, hogy a közelmúltban felfedezett vízcsatorna fehérjék AQP-k milyen fontos szerepet játszanak a membránokon keresztül történõ ozmotikus víztranszport mediálásában. Felhívja a figyelmet egy eddig ismeretlen vagy kellõen nem értékelt paradox jelenségre, miszerint az RVD korai szakaszában a sejtmembrán Na + -csatornáinak aktiválása és intracelluláris Na + -akkumuláció következik be. Az elméleti összefoglalóval a klinikai gyakorlat számára is fontos információt kívántunk nyújtani, bemutatva, hogy vízterhelés esetén, dilúciós hyponatraemiában a szervezet csak jelentõs iondepléció árán képes folyadéktereinek volumenét megõrizni. A megállapítás sürgeti annak a terápiás igénynek a kielégítését, hogy mielõbb rendelkezésre álljanak olyan szelektív vízhajtó szerek aquareticumok melyek nem okoznak további ionvesztést. Irodalom 1. Verbalis JG. Introduction. Am J Med. 2006; 119: S1-S3. 2. Pasantes-Morales H, Lezama RA, Ramos-Mandujano G, Tuz KL. Mechanisms of cell volume regulation in hypo-osmolality. Am J Med 2006; 119: S4-S Okada Y. Volume expansion-sensing outward-rectifier Cl - channel: fresh start to the molecular indentity and volume sensor. Am J Physiol 1997; 273: C755-C789.

6 138 SULYOK ENDRE, DÓCZI TAMÁS HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 4. Pasantes-Morales H, Morales Mulia S. Influence of calcium on regulatory volume decrease: role of potassium channels. Nephron 2000; 86: Junankar PR, Kirk K. Organic osmolyte channels: a comparative view. Cell Physiol Biochem 2000; 10: Hackel PO, Zwick E, Prenzel N, Ullrich A. Epidermal growth factor receptors: critical mediators of multiple receptor pathways. Curr Opin Cell Biol 1999; 11: Tilly BC, van den Berghe N, Tertoolen LG, Edixhoven MJ, de Jonge HR. Protein tyrosine phoshorylation is involved in osmoregulation of ionic conductances. J Biol Chem 1993; 268: Xu H, Zhao H, Tian W, Yoshida K, Roullet J-B, Cohen DM. Regulation of a transient receptor potential (TRP) channel by tyrosine phosphorylation: Src family kinase-dependent tyrosine phosphorylation of TRPV on TYR-253 mediates its response to hypotonic stress. J Biol Chem 2003; 278: Lambert IH. Regulation of the cellular content of the organic osmolyte taurine in mammalian cells. Neurochem Res 2004; 29: Arieff AI, Llach F, Massry SG. Neurolocigal manifestations and morbidity of hyponatraemia: correlation with brain water and electrolytes. Medicine 1976; 55: Verbalis JG, Gullans SR. Hyponatraemia causes large sustained reductions in brain content of multiple organic osmolytes in rats. Brain Res 1991; 576: Chebabo SR, Hester MA, Aitken PG, Somjen GG. Hypotonic exposure enchances synaptic transmission and triggers spreading depression in rat hyppocampal tissue slices. Brain Res 1995; 695: Tuz KL, Pena-Segura C, Franco R, Pasantes-Morales H. Depolarization, exocytosis and amino acid release evoked by hyposmolarity from cortical synaptosomes. Eur J Neurosci 2004; 19: Decaux G. Is asymptomatic hyponatraemia really asymptomatic? Am J Med 2006; 119: S79-S Baker EA, Tian Y, Adler S, Verbalis JG. Blood-brain barrier disruption and complement activation in the brain following rapid correction of chronic hyponatraemia. Exp Neurol 2000; 165: Adler S, Verbalis JG, Williams D. Effect of rapid correction of hyponatraemia on the blood-brain barrier of rats. Brain Res 1995; 679: Deluca GC, Nagy Z, Esiri MM, Davey P. Evidence for a role for apoptosis in central pontine myelinolysis. Acta Neuropathol 2002; 103: Lien YH, Shapiro JI, Chan L. Study of brain electrolytes and organic osmolytes during correction of chronic hyponatraemia: implications for the pathogenesis of central pontine myelinolysis. J Clin Invest 1991, 88: Verbalis JG, Gullans SR. Rapid correction of hyponatraemia produces differential effects on brain osmolyte and electrolyte reaccumulation in rats. Brain Res 1993; 606: Lien YH. Role of organic osmolytes in myelinolysis: a topographic study in rats after rapid correction of hyponatraemia. J Clin Invest 1995; 95: Soupart A, Silver S, Schroeder B. Rapid (24-hour) reaccumulation of brain organic osmolytes (particularly myoinositol) in azotemic rats after correction of chronic hyponatraemia. J Am Soc Nephrol 2002; 13: Van Reeth O, Decaux G. Rapid correction of hyponatraemia with urea may protect against brain damage in rats. Clin Sci 1989; 77: Soupart A, Pennincky R, Stenuit A, Decaux G. Azotemia (48 h) decreases the risk of brain damage in rats after correction of chronic hyponatraemia. Brain Res 2000; 852: Silver SM, Schroeder BM, Sterns RH, Rojiani AM. Myoinositol administration improves survival and reduces myelinolysis after rapid correction of chronic hyponatraemia in rats. J Neuropathol Exp Neurol 2006; 65: Agre P. Nobel lecture. Aquaporin water channels. Biosci Rep 2004; 24: Verkman AS. Roles of aquaporines in kidney revealed by transgenic mice. Semir Nephrol 2006; 26: Nielsen S, Nagelhus EA, Amiry-Moghaddam M, Bourque C, Agre P, Ottersen OP. Specialized membrane domaines for water transport in glial cells: high-resolution immunogold cytochemistry of aquaporin-4 in rat brain. J Neurosci 1997; 17: Sulyok E, Vajda Z, Dóczi T, Nielsen S. Aquaporins and the central nervous system. Acta Neurochir (Wien) 2004; 146: Vajda Zs, Promeneur D, Dóczi T, Sulyok E, Frokiaer J, Ottersen S, Nielsen S. Increased aquaporin-4 immunoreactivity in rat brain in response to systemic hyponatraemia. Biochem Biophys Res Comm 2000; 270: Manley GT, Fujimura M, Ma T, Noshita N, Filiz F, Bollen AW, Chan P, Verkman AS. Aquaporin-4 deletion in mice reduces brain edema after acute water intoxication and ischemic stroke. Nat Med 2000; 6: Papadopoulos MC, Manley GT, Krishna S, Verkman AS. Aquaporin-4 facilitates reabsorption of excess fluid in vasogenic brain edema. FASEB J 2004; 18: Bloch O, Manley GT, Verkman AS. Accelerated progression of kaolin-induced hydrocephalus in aquaporin-4 deficient mice. J Cereb Blood Flow Metab 2006; 26: Böhmer C, Wagner CA, Beck S, Moschen I, Melzig J, Werner A, Lin J-T, Lang F, Wehner F. The shrinkage-activated Na + conductance of rat hepatocytes and its possible correlation to renac. Cell Physiol Biochem 2000; 10: Ross SB, Fuller CM, Bubien JK, Benos DJ. Amiloride-sensitive Na + channels contribute to regulatory volume increases in human glioma cells. Am J Physiol Cell Physiol 2007; 293: C1181-C Miyazaki H, Shiozaki A, Niisato N, Marunaka Y. Physiological significance of hypotonicity-induced regulatory volume decrease: reduction in intracellular Cl - concentration acting as an intracellular signal. Am J Physiol Renal Physiol 2007; 292: F1411-F Taruno A, Niisato N, Marunaka Y. Hypotonicity stimulates renal epithelial sodium transport by activating JNK via receptor tyrosine kinases. Am J Physiol Renal Physiol 2007; 293: F128-F Niisato N, van Driessche W, Liu M, Marunaka Y. Involvement of protein tyrosine kinase in osmoregulation of Na + transport and membrane capacitance in renal A6 cells. J Membr Biol 2000; 175: Sulyok E, Pál J, Vajda Zs, Dóczi T. Benzamil prevents brain water accumulation in hyponatraemic rats. Neurosurg Submitted for publication. 39. Verbalis JG. Pathogenesis of hyponatraemia in an experimental model of the syndrome of inappropriate antidiuresis. Am J Physiol 1994; 267: R1617-R Verbalis JG. Whole-body volume regulation and escape from antidiuresis. Am J Med 2006; 119: S21-S29.

7 EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES éves serdülõk vérnyomás- és BMI-értékeinek nemzetközi összehasonlítása International comparison of blood pressure and BMI values in schoolchildren aged years Baráth Ákos 1, Boda Krisztina 2, Tichy Marietta 1, Károly Éva 3, Túri Sándor 1 1 Szegedi Tudományegyetem Gyermekgyógyászati klinika és Gyermekegészségügyi központ, Szeged 2 Szegedi Tudományegyetem Orvosi Informatikai Intézet, Szeged 3 Hetényi Géza Megyei Kórház, Szolnok HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2008; 12 (4): ÖSSZEFOGLALÁS Jelen tanulmány része egy os keresztmetszeti vizsgálatnak, amely célul tûzte ki, a magyar serdülõk vérnyomás referencia adatainak meghatározását a éves korosztályban. Keresztmetszeti vizsgálatunkban éves serdülõ adatait dolgoztuk fel. A vérnyomásmérést nemzetközi ajánlásoknak megfelelõen, hitelesített, automata vérnyomásmérõvel végeztük. Vizsgálatainkban a vérnyomás és a testtömeg között találtuk a legszorosabb korrelációt, ezért meghatároztuk az obesitas elõfordulását is. A túlsúly és az obesitas elõfordulása 23,4% (3347 serdülõ-iotf kritérium). Összehasonlító vizsgálatunkban a magyar, olasz és izraeli arab serdülõk vérnyomásértékei magasabbak, mint a kínai és gánai kortársaiknak. A magyar serdülõk (11-16 éves) átlagosan magasabbak és testtömegük is nagyobb, mint az török kortársaiknak, ennek megfelelõen magasabb átlagos vérnyomást is mértünk. Az életkor elõrehaladtával a különbségek csökkennek. Az általunk is tapasztalt regionális különbségek a morfometriai adatokban, a genetikai háttérben, eltérések az étkezési és más kulturális szokásokban mind szerepet játszhatnak a gyermekkori vérnyomás variabilitásában. Ez ismételten megerõsíti, hogy szigorú körültekintés mellett érdemes minden populációnak (etnikai és földrajzi értelemben is) meghatároznia a saját referencia értékeit, valamint fontos a serdülõk vérnyomás- és testtömeg-monitorozása. Kulcsszavak: serdülõk, vérnyomás, hypertonia, obesitas SUMMARY The present study comprised part of a larger cross-sectional survey performed in Hungary in the period , which was designed to reveal the representative age-, gender- and height-specific percentile values for the SBP and the DBP in Hungarian children aged years. We now compare our findings with data on Italian, Israeli Arab, Ghanaian, Chinese and Turkish adolescents. A second aim was to determine the prevalence of overweight and obesity. Analyses were performed on Hungarian children aged years. All BP measurements were made with a validated, automated, digital device. Criteria recommended by international guidelines were used. The prevalance of overweight and obesity among the Hungarian children was found to be 23.4% (3347 adolescents; International Obesity Task Force criteria). The Hungarian, Italian and Israeli Arab adolescents have higher BP levels than their Ghanaian and Chinese counterparts. The Hungarian adolescents proved to be taller and heavier than their Turkish counterparts, and accordingly have higher SBP levels. The differences decreased with age. Regional differences in morphometry and the genetic background, disparate eating habits and other cultural factors may account for differences in BP levels during childhood. Thus, each individual population needs to use its own normal standards to define a measured BP level in childhood. As the prevalence of overweight and obesity is increasing worldwide, it is important that countries carefully monitor the weight and BP status of their children and adolescents. Key words: adolescents, blood pressure, hypertension, obesity Levelezési cím: Dr. Baráth Ákos Szegedi Tudományegyetem Gyermekgyógyászati klinika és Gyermekegészségügyi Központ 6721, Szeged Korányi fasor Tel.: Fax: a.barath@gmail.com RÖVID TARTALOM Bevezetõ Résztvevõk és módszerek Eredmények Megbeszélés Köszönetnyilvánítás Ezúton mondunk köszönetet a vizsgálat kivitelezésében segítséget nyújtóknak: dr. Dénes Ilona, dr. Honvéd Melinda, dr. Gajdács Ágnes, dr. Móricz Mária, dr. Kozocsa Gabriella, dr. Ignatovics Ilona, dr. Halász Katalin, dr. Vörös Baranyi Mária, dr. Zielbauer Magdolna valamint Börcsök Tiborné, Szabóné Tóth Gabriella, Pataki Edit, Nagy Jánosné, Elek Istvánné, Nagyné Radics Viola, Molnárné Mészáros Edit, Tandariné Pusztai Judit, Szikszayné Csikós Ibolya, Knébel Györgyné, Grósz Károlyné, Menczel Szilveszterné, Szûcs Lászlóné, Zöldy Péterné, Gyorgyevics Jován, Baráthné Nagy Gabriella, Csikósné Antalik Mária, Kánai Margit, Kovács Katalin, Tóth Urbán Judit, Mosonyiné Sülyi Judit, André Andrea, Fásiné Szabó Berta, Vasicsek Jánosné. A szerzõk köszönetet mondanak vizsgálatban részt vevõ gyermekeknek.

8 140 BARÁTH ÁKOS ÉS MUNKATÁRSAI HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA BEVEZETÕ Évente legalább egyszer szükséges lenne a gyermekek, különösképpen pedig a serdülõk, szakképzett orvosok által végzett szakszerû vérnyomásmérése (1-3). Ez jól kivitelezhetõ lehetne az évenkénti iskolai vizsgálatok során, ám az átfogó és megbízható systolés és diastolés referenciaértékek, amik lehetõvé tehetnék a pontos értelmezést, ezidáig hiányoztak. A hypertonia diagnózisához egy mesterséges határvonalat kell húzni, ami gyermekkorban a populáció statisztikai megoszlása alapján állítható fel (1-3). A gyermekkori hypertonia manapság elfogadott definíciója a kornak, nemnek és magasságnak megfelelõ 95 percentilis értéket meghaladó systolés vagy diastolés vérnyomás (másrészt az átlag + 2SD) (1-3). Szerencsére számos korábbi tudományos közlemény foglalkozik a problémával és sikerült a normál és a magas vérnyomás közötti küszöbértéket definiálniuk, kornak, nemnek és magasságnak megfelelõ csoportokba osztva a vizsgált gyermekeket. Standardizálták a vérnyomásmérést és a kezelést is (1-3). Viszont számos populációs vizsgálat bizonyítja, hogy a vérnyomás nemcsak a kortól, nemtõl, testtömegtõl és a magasságtól függ, hanem földrajzi és etnikai különbséget is mutat (4, 5). A vérnyomásértékek, valamint az emelkedés mértéke populációról populációra változik, és kialakításában szerepet játszanak genetikai, demográfiai és környezeti tényezõk (1-3, 6, 7). Az elmúlt években két vizsgálat is zajlott Magyarországon, amelyek felismerve a referenciaadatok szükségességét, igyekeztek pótolni a hiányt, ezzel segítséget kívántak nyújtani az ezen a területen dolgozóknak. Páll és mtsai (7), valamint Túri és mtsai (8) meghatározták a éves korig a hiányzó értékeket. Jelen tanulmány része a Túri és mtsai által ban végzett vizsgálatoknak. Korábbi közleményünkben megadtuk a évesek kor-, nem- és magasságspecifikus vérnyomás-normálértékeket, most pedig célkitûzésünk, hogy a kapott adatokat a nemzetközi adatok (olasz, izraeli arab, ghánai, kínai és török) tükrében is értékeljük. Továbbá, korábbi vizsgálatok és saját eredményeink is azt mutatják, a legszorosabb korreláció a vérnyomás és a testtömeg között van (6-9). Ezért célkitûzésünk volt még, hogy meghatározzuk a serdülõ bevonásával a túlsúly és az elhízás prevalenciáját. RÉSZTVEVÕK ÉS MÓDSZEREK Vizsgálatainkat ban végeztük éves gyermek bevonásával, akik közül 6876 lány és 7414 fiú volt. A részvételi arány 98,52% volt. A gyerekek a szegedi és a szolnoki régióban tanultak, 80 iskolában. A vérnyomásmérést az iskolaorvosok és a körzeti gyermekorvosok végezték, figyelembe véve a nemzetközi ajánlásokat (1-3). A vizsgálatról a gyerekek és a szülõket is tájékoztattuk, valamint a gyerekeknek elmagyaráztuk a vizsgálat menetét. A mérések név nélkül zajlottak. A vizsgálatban résztvevõket megkértük, hogy a mérés elõtti egy órában tartózkodjanak a dohányzástól, és ne fogyasszanak kávét és egyéb alkoholos italt. A vérnyomásmérés az osztálytermekben, délelõtt folyt, standard körülményeket biztosítva. A méréseket ülõ helyzetben, a jobb felkaron végeztük, validált, automata, digitális oszcillometriás készülékkel (Omron M4), 5 perc nyugalmat követõen. Ez a készülék jól használható szûrõvizsgálatokban, de gyakori újrakalibrálás szükséges (200 mérésenként). Az oszcillometriás készülék elõnye, hogy mentes a megfigyelõ befolyásától, különösen a diastolés vérnyomásérték megállapításakor, csökkenti a leolvasási hibákat, valamint könnyen és gyorsan használható nagyszámú mérés esetében. A mandszettát az irodalmi elõírásoknak megfelelõen választottuk meg, a felkar kerületének megfelelõen, legalább annak kétharmadát lefedte (kicsi: cm; közepes: cm; nagy: cm). (1-3). A háromszori vérnyomásmérés során az egyes mérések között öt perces szünetet tartottunk, közben a mandzsettából teljesen eltávolítottuk a levegõt. A referenciaértékek meghatározásához a 3 mérés átlagát vettük. Csökkenõ tendenciát tapasztaltunk a három mérés során (átlagolva a teljes populációra SBP: 113>110>110, DBP: 68>66>65). A vizsgálatból kizáró oknak számított bármilyen krónikus/akut betegség, anaemia, kardiológiai, endokrinológiai vagy renalis eredetû betegség. A vizsgálatban egészséges gyerekeket vontunk csak be, aminek kritériuma volt: 1. jól érezze magát, 2. láz vagy egyéb betegség hiánya, 3. szekunder hypertonia hiánya, 4. nem állt antihypertensiv kezelés alatt a vizsgálat idején. A vérnyomás mellett megmértük a magasságukat és a testtömeget is és kiszámítottuk a BMI-t. Nemzetközi ajánlások adatait figyelembe véve (International Obesity Task Force-IOTF) túlsúlyról a 85 és 95 percentilis közé esõ, míg elhízásról a 95 percentilist meghaladó BMI esetén beszélhetünk (10). A nemzetközi adatok tükrében is szerettük volna megvizsgálni a saját eredményeinkat, amelyhez az alábbi munkákat vettük figyelembe: Olasz (11) A méréseket higanyos vérnyomásmérõvel végezték. Három mérés (2-5 perc) átlagát vették. A K1-es és a K5-ös Korotkoff-féle hang alapján állapították meg a systolés és diastolés vérnyomást. Izraeli Arab (12) A méréseket higanyos vérnyomásmérõvel végezték. Három mérés (5 perces intervallumban) átlagát vették. A K1-es és a K4-es Korotkoff-féle hang alapján állapították meg a systolés és diastolés vérnyomást 2 Hgmm-es pontossággal. Ghánai (13) A méréseket oszcillometriás, digitális vérnyomásmérõvel végezték (Omron M5-I monitor). Két mérés (1 perces intervallum) átlagát vették. Kínai (14) A méréseket higanyos vérnyomásmérõvel végezték. Három mérés (legalább 30 másodperc volt két mérés között) átlagát vették. A K1-es és a K5-ös Korotkoff-féle hang alapján állapí-

9 2008; 12 (4): ÉVES SERDÜLÕK VÉRNYOMÁS ÉS BMI-ÉRTÉKEINEK NEMZETKÖZI ÖSSZEHASONLÍTÁSA táblázat. Demográfiai adatok kor és nem szerint Fiúk n Testtömeg (kg) Magasság (cm) tották meg a systolés és diastolés vérnyomást. Török (15) A méréseket higanyos vérnyomásmérõvel végezték. Két mérés (5-10 perces intervallum) átlagát vették. A K1-es valamint a K4-es (3-12 éves korig) és a K5-ös (13-18 éves korig) Korotkoff-féle hang alapján állapították meg a systolés és diastolés vérnyomást. Statisztikai analízis Statisztikai analízishez az SPSS for Windows 13.0 és a SAS for Windows 9.1 verzióját használtuk. A demográfiai adatokat átlag ± standard deviáció (SD) formában az 1. táblázatban foglaltuk össze. BMI (kg/m 2 ) SBP (Hgmm) DBP (Hgmm) ,6±12,2 149,6±8,5 19,3±4,1 107,8±11,9 65,8±9, ,7±13,3 156,2±9,1 19,8±4,4 110,1±12,5 65,9±8, ,5±14,2 161,8±9,2 20,2±4,3 114,0±12,8 68,0±9, ,4±14,0 169,1±9,0 20,7±4,5 116,1±13,2 68,1±9, ,7±14,3 173,3±7,5 21,4±4,1 117,6±12,1 71,3±8, ,7±14,2 175,9±7,4 21,8±4,0 116,3±12,0 72,1±8,2 Lányok n Testtömeg (kg) Magasság (cm) BMI (kg/m 2 ) SBP (Hgmm) DBP (Hgmm) ,4±10,8 150,2±7,7 18,7±3,7 107,0±11,6 64,9±8, ,9±12,2 155,7±7,4 19,6±4,1 110,3±12,2 66,4±8, ,5±12,1 160,0±6,7 20,4±4,2 112,6±12,4 68,5±9, ,8±11,3 163,5±6,8 20,8±3,8 113,2±12,5 68,3±9, ,8±10,7 163,8±6,5 21,1±3,7 114,1±10,9 69,5±8, ,4±11,3 164,7±6,2 21,5±3,7 113,7±11,9 69,0±8,8 átlag±sd EREDMÉNYEK Az 1. táblázatban összefoglaltuk a résztvevõ demográfiai adatait. A vérnyomás-értékek a két nemben hasonlóak voltak a pubertást megelõzõen, de a fiúk esetében a pubertáskori emelkedés kifejezettebb. Mindkét nem esetén, minden korcsoportban az átlagos vérnyomás-értékeket összehasonlítottuk az irodalomban megtalálható más nemzetek adataival (olasz, izraeli arab, ghánai, kínai és török). Az 1. ábra grafikusan szemlélteti az egyes nemzetek systolés vérnyomásértékei közötti különbséget. A magyar, olasz és izraeli arab serdülõk systolés értékei a legmagasabbak. Õket követik a ghánaiak, majd a kínaiak. Hasonló tendencia tapasztalható a diastolés vérnyomás adatok esetén (nincs ábrázolva). Továbbá, összehasonlítottuk a magyar és a török serdülõk 90 percentilis systolés és diastolés vérnyomásértékeket (2. ábra A, B) és az 50 percentilis magasság és testtömeg értékeket (2. ábra C, D) (15). A magyar fiúk és lányok magasabbak és testtömegük is nagyobb, mint török kortársaiknak. Hasonló eredményt kapunk, ha a 95 percentilis BMI értékeket hasonlítjuk össze (16). Ennek megfelelõen a magyar éves serdülõk systolés vérnyomása is magasabb volt. Ezzel ellentétben a diastolés értékek a török serdülõknél voltak magasabbak. Azt találtuk, hogy a demográfiai adatokban és a vérnyomásértékekben tapasztalt különbség a kor elõrehaladtával csökken. A 2. táblázatban az általunk számított 85 és 95 percentilis értékeket foglaltuk össze. Összehasonlítva ezeket az adatokat az általánosan elfogadott IOTF standardokkal (10), elmondhatjuk, hogy az általunk számított határértékek magasabbak, mint a nemzetközi ajánlásban szereplõ határértékek. A túlsúlyosság és az elhízás összesített elõfordulása vizsgálatunkban az IOTF kritériumok szerint 23,4% (3347 serdülõ). A túlsúly prevalenciája fiúk esetében 17,9%, míg a lányoknál 15,7% és összesítve 16,8%. Az obesitas prevalenciája fiúk esetében 7,9%, lányoknál 5,2% és 6,6% összesítve. Vizsgálataink szerint a túlsúlyos és obes serdülõknek (BMI >85 percentilis) átlagosan 11/6 Hgmm-rel maga- 1. ábra. Magyar fiúk (A) és lányok (B) vérnyomásértékeinek összehasonlítása az olasz (10), izraeli arab (11), ghánai (12) és kínai (13) serdülõk adataival.

10 142 BARÁTH ÁKOS ÉS MUNKATÁRSAI HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2. ábra. Magyar serdülõk systolés (A) és diastolés (B) vérnyomásértékeinek 90 percentilis értéke, valamint a magasság (C) és a testtömeg (D) 50 percentilis értékeinek összehasonlítása a török serdülõk adataival (14) 2. táblázat. BMI határértékek (85 és 95 percentilis), valamint a túlsúly és az obesitas elõfordulása kor és nem szerint magyar serdülõkben Kor (év) Lányok (n=6976) Fiúk (n=7414) 85 percentilis 95 percentilis 85 percentilis 95 percentilis 11 22,4 (131) 27,6 (66) 23,4 (133) 28,3 (69) 12 22,9 (126) 28,7 (59) 24,0 (120) 30,0 (60) 13 24,0 (128) 30,3 (64) 24,2 (136) 31,5 (71) 14 24,0 (106) 30,5 (50) 24,4 (113) 31,1 (56) 15 24,2 (139) 30,8 (69) 25,3 (138) 32,0 (66) 16 24,3 (82) 31,3 (42) 25,2 (95) 31,3 (46) Összesen n=712 (10,4%) n=350 (5,1%) n=735 (9,9%) n=368 (5,0%) sabb a vérnyomása, mint a normál testtömegû (BMI <85 percentilis) kortársaiknak (3. ábra). MEGBESZÉLÉS Hazánkban a éves serdülõk systolés és diastolés vérnyomás adatai nem álltak rendelkezésre, ezért magyar serdülõkön vizsgálatunk volt az elsõ, amely adatokat szolgáltatott a vérnyomáseloszlásról a fent említett korosztály tekintetében. A magyar serdülõk vérnyomás-normálértékeinek hiánya miatt a hazai szakemberek ezidáig amerikai irányelvek (1-3) adatait használták a hypertonia diagnózisához. Köztudomású, hogy a vérnyomás és vele párhuzamosan a hypertonia elõfordulása is az életkor elõrehaladtával egészen a fiatal felnõttkorig növekszik, de vérnyomásértékek, valamint az emelkedés mértéke populációról populációra változik (1-3, 6, 8, 9, 17). Az etnikai csoportok közötti különbségek jól láthatók az 1. ábrán. Az általunk is tapasztalt regionális különbségek a morfometriai adatokban (a pubertás megjelenése, a túlsúly és az obesitas elõfordulása), a genetikai háttérben, eltérések az étkezési és más kulturális szokásokban mind szerepet játszhatnak a gyermekkori vérnyomás variabilitásában. Adatainkat egy török tanulmányéval összevetve azt tapasztaltuk, hogy a magyar serdülõk magasabbak és testtömegük szintén nagyobb, mint török kortársaiknak. Ennek megfelelõen a systolés vérnyomást is magasabbnak

11 2008; 12 (4): ÉVES SERDÜLÕK VÉRNYOMÁS ÉS BMI-ÉRTÉKEINEK NEMZETKÖZI ÖSSZEHASONLÍTÁSA ábra. Magyar túlsúlyos (BMI> 85 percentil) és nem túlsúlyos (BMI< 85 percentil) serdülõk vérnyomás-értékeinek az összehasonlítása találtuk a éves magyar serdülõknél. Ugyanilyen eredményt kaptunk, amikor a túlsúly és az elhízás elõfordulását vetettük össze (török: 10,6% és 2,1% a lányoknál, míg a fiúknál 11,3% és 1,6%; magyar: 15,7% és 5,2% a lányoknál, míg a fiúknál 17,9% és 7,9%,) (16). Ez az elég jelentõs különbség szerepet játszhat a magasabb vérnyomás kialakulásában. A serdülõkori hypertoniás esetek többségében az egyetlen kórjelzõ az obesitas, ami az emelkedett vérnyomást valószínûsítheti és megfigyelések bizonyítják, hogy az obesitas és ezzel együtt a hypertonia is egyre gyakoribb gyermekkorba (18-21). A felnõttekhez hasonlóan, az obesitas prevalenciája gyermekkorban is etnikai csoportonként változik (10). Ezért fontos felmérni a túlsúlyosság és az elhízás elõfordulását a magyar gyermekek körében is. Korábban kimutatták, hogy a gyermekkori obesitas prevalenciája Európában fokozatosan növekszik keletrõl nyugat felé, illetve északról dél felé haladva (22). A több tucat nemzet adatait magába foglaló közlemény adatai szerint a túlsúlyosság elõfordulása >15 % Kanadában, az Egyesült Államokban, Angliában, Skóciában és Wales-ben, valamint egyes dél-európai (Görögország, Olaszország, Málta, Portugália és Spanyolország) országokban. A túlsúlyosság elõfordulása 10 és 15 % közötti az észak-európai országokban (Dánia, Finnország, Norvégia és Svédország), a legtöbb nyugat- és közép-európai államban (Ausztria, Belgium, Franciaország, Németország, Hollandia és Svájc) és négy kelet-európai országban (Horvátország, Magyarország, Macedónia és Szlovénia). További hét kelet-európai országban a túlsúlyosság elõfordulása 10% alatti (Cseh Köztársaság, Észtország, Litvánia, Lettország, Lengyelország, Oroszország és Ukrajna) (22). Ebben az összefoglalóban, ami ben készült, éves magyar serdülõ adatait írták le. Ezek szerint a túlsúly elõfordulása 10,6% volt, míg az elhízásé 2,4% volt a magyar gyermekek körében (22). Ezzel ellentétben, mi serdülõt vontunk be a vizsgálatba. Az IOTF kritériumok szerint mi a túlsúly prevalenciáját 16,8%-nak, míg az elhízás elõfordulását 6,6%-nak mértük. A túlsúlyt vagy elhízást 3347 serdülõ 3. táblázat. Pearson korrelációs koefficiens az SBP, a DBP, a testsúly, a testmagasság, a BMI és az életkor között Kor Testtömeg (kg) Magasság (cm) BMI SBP DBP Kor 1,477(**),648(**),220(**),230(**),211(**) Testtömeg,477(**) 1,692(**),867(**),452(**),340(**) (kg) Magasság,648(**),692(**) 1,262(**),314(**),245(**) (cm) BMI,220(**),867(**),262(**) 1,407(**),294(**) SBP,230(**),452(**),314(**),407(**) 1,619(**) DBP,211(**),340(**),245(**),294(**),619(**) 1 ** A korreláció szignifikáns (p <,.01, kétmintás teszt) 4. ábra. Normál testsúlyú és túlsúlyos serdülõk átlagos systolés és diastolés vérnyomásértékeinek összehasonlítása

12 144 BARÁTH ÁKOS ÉS MUNKATÁRSAI HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA esetében találtunk, ami 23,4%. Ez jelentõsen eltér a korábbi adatoktól, aminek az egyik oka lehet, hogy a mi adataink városi gyermekektõl származnak. A fiúk esetében mind a túlsúly, mind pedig az elhízás gyakoribb volt. Vizsgálatainkból az is kiderült, hogy a hazai adatokból számított 85 és 95 percentiles határértékek magasabbak, mint a nemzetközi ajánlásokban szereplõ referenciaértékek. Az IOTF ajánlás eltérõ földrajzi régiók adatait tömöríti magába: hat nemzet keresztmetszeti vizsgálatainak értékeit tartalmazza (Brazília, Nagy-Britannia, Hong Kong, Hollandia, Szingapúr és az Egyesült Államok). Az ajánlással egy általánosan elfogadható definíciót kívántak felállítani a gyermekkori túlsúlyra és elhízásra vonatkozóan (10). Ebbõl adódóan az ajánlás heterogenitása okozhatja az eltérést. Mi tehát a gyermekkori vérnyomás normáltartománya? A hypertonia diagnózisához egy mesterséges határvonalat kell húzni, ami gyermekkorban a populáció statisztikai megoszlása alapján állítható fel (1-3). Ha az obesitast betegségként kezeljük, mégpedig miért ne tehetnénk, akkor a túlsúlyosak vérnyomás-értékeiket nem vehetjük számításba a normálérték megállapításakor. Összehasonlítva az általunk vizsgált teljes populáció és a 85 percentilis alatti populáció vérnyomásértékeit, 2/1 Hgmm-es eltérést tapasztalhatunk (4A és B ábra). Tehát, ha mi úgy adjuk meg a referencia értékeket, hogy nem zárjuk ki a túlsúlyosokat és obeseket, akkor az eredményeink torzulhatnak. Eredményeinket az irodalomban megtalálható más nemzetek adataival összevetve azt találtuk, hogy a magyar, olasz és arab serdülõk (11-16 éves korig) vérnyomása közel azonos, míg a ghánaiak és kínaiak vérnyomása alacsonyabb. Sajnos arról egyik tanulmány sem nyilatkozik, hogy az obesek adatait kizárták-e? Az elmúlt évtizedekben egy elég nyilvánvaló pozitív szekuláris trend figyelhetõ meg a testméret változásában, amivel párhuzamosan a vérnyomásértékek átlagos növekedése is észrevehetõ. Ennek megfelelõen, ha az egyes populációk között összehasonlítjuk a vérnyomás normálértékeket úgy, hogy az obesek értékeit nem zárjuk ki, akkor gyakorlatilag ott kapjuk a legnagyobb értékeket, ahol a túlsúly és az obesitas a legnagyobb arányban fordul elõ. Korábbi vizsgálatokkal megegyezõen, a legszorosabb korrelációt mi is a vérnyomás és a testtömeg között találtuk (3. táblázat) (7, 8). Az obes gyermekeknek magasabb a vérnyomása, mint a normál testtömegû kortársaiknak (23, 24). Úgy tûnik a testtömeg az egyik fõ meghatározója a vérnyomásnak, ezért az egyén testméreteit és a korát is figyelembe kell venni az értékelésnél. Vizsgálatunknak van pár korlátja. Elõször is, nem tudtuk figyelembe venni a környezeti tényezõket. A vizsgálatokat tovább bonyolíthatja, hogy az étkezési szokások (pl. sóbevitel) és a fizikai aktivitás jelentõs befolyással bír a vérnyomásra, de ezeket a tényezõket nem sem tudtuk figyelembe venni. Ezenkívül, a protokollt és a módszereket próbáltuk az irányelveknek megfelelõen összeállítani. Az összehasonlításhoz vett közlemények közül a ghánai esetében használtak még oszcillometriás, automata készüléket, míg az olasz, az arab, a kínai és a török esetében higanyos vérnyomásmérõt használtak. Korábbi közlemények úgy foglalnak állást, hogy mindkét módszer egyformán alkalmazható a gyermekkori vérnyomásmérésben (7, 25). Az oszcillometriás készülék elõnye, hogy mentes a megfigyelõ befolyásától, különösen a diastolés vérnyomás érték megállapításakor, csökkenti a leolvasási hibákat, valamint könnyen és gyorsan használható nagyszámú mérés esetében, mint egy ilyen epidemiológiai vizsgálat során (26). A hypertonia diagnózisához három különbözõ alkalommal mért vérnyomásmérést ajánlanak, de mi egy alkalommal háromszor mértünk vérnyomást, és ennek átlagát használtuk. A vizsgálat méreteibõl adódnak ezek a hiányosságok. Az elmúlt évtizedekben a világ alapvetõ demográfiai, szociális, gazdasági és környezeti változáson ment keresztül. Ezek a tényezõk és az antropometriai adatokban tapasztalható növekedés idõrõl idõre a referenciatáblázatok megújítását teszik szükségessé. Köztudomású, hogy a vérnyomás és a hypertonia prevalenciája is emelkedik gyermekkorban (27). Mi több, a gyermekkori hypertonia többek között az atherosclerosis korai kialakulását vonja maga után, ami már fiatal felnõttekben cardiovascularis komplikációkat okozhat (27). Mindezek tükrében a korai felismerés és a megfelelõ terápia szükséges a komplikációk és a szervkárosodások elkerülése végett. Mindenképpen ajánlatos tehát már gyermekkorban a vérnyomás évenkénti kontrollja. Világszerte növekszik a túlsúlyos és elhízott, valamint a hypertoniások gyermekek száma, ezért minden országnak fontos, hogy idõrõl idõre ellenõrízzék a fiatalok testtömegét és ezzel párhuzamosan a vérnyomásukat. IRODALOM 1. Task Force on Blood Pressure Control in Children. National Heart, Lung, and Blood Institute, Bethesda, Maryland. Report of the Second Task Force on Blood Pressure Control in Children Pediatrics 1987; 79(1): National High Blood Pressure Education Program Working Group on Hypertension Control in Children and Adolescents. Update on the 1987 Task Force Report on High Blood Pressure in Children and Adolescents: a working group report from the National High Blood Pressure Education Program. Pediatrics 1996; 98: National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents. (2004) The fourth report on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood pressure in children and adolescents. Pediatrics 114: Muntner P, He J, Cutler JA, Wildman RP, Whelton PK (2004) Trends in blood pressure among children and adolescents. 291(17):

13 2008; 12 (4): ÉVES SERDÜLÕK VÉRNYOMÁS ÉS BMI-ÉRTÉKEINEK NEMZETKÖZI ÖSSZEHASONLÍTÁSA Winkleby MA, Robinson TN, Sundquist J, Kraemer HC (1999) Ethnic variation in cardiovascular disease risk factors among children and young adults: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, JAMA 281(11): Rosner B, Prineas RJ, Loggie JM, Daniels SR(1993) Blood pressure nomograms for children and adolescents, by height, sex, and age, in the United States. J Pediatr 123(6): Pall D, Katona E, Fulesdi B, Zrinyi M, Zatik J, Bereczki D, Polgar P, Kakuk G(2003) Blood pressure distribution in a Hungarian adolescent population: comparison with normal values in the USA. J Hypertens 21(1): Túri S, Baráth A, Boda K, Tichy M, Károly E (2008) Blood pressure reference tables for hungarian adolescents aged years. Kidney Blood Press Res 31(1):63-9. Epub 2008 Feb 6 9. Sharma BK, Sagar S, Wahi PL, Talwar KK, Singh S, Kumar L (1991) Blood pressure in schoolchildren in northwest India. Am J Epidemiol 134(12): Cole TJ, Bellizzi MC, Flegal KM, Dietz WH (2000) Establishing a standard definition for child overweight and obesity worldwide: international survey. BMJ 320(7244): Menghetti E, Virdis R, Strambi M, Patriarca V, Riccioni MA, Fossali E, Spagnolo A (1999) Blood pressure in childhood and adolescence: the Italian normal standards. Study Group on Hypertension of the Italian Society of Pediatrics. J Hypertens 17(10): Jaber L, Eisenstein B, Shohat M (2000) Blood pressure measurements in Israeli Arab children and adolescents. Isr Med Assoc J 2(2): Agyemang C, Redekop WK, Owusu-Dabo E, Bruijnzeels MA (2005) Blood pressure patterns in rural, semi-urban and urban children in the Ashanti region of Ghana, West Africa. BMC Public Health 5: Wang X, Wang B, Zhang F, Chen C, et al. (1998) Blood pressure at age 3-24 years in a rural community in Anhui, China. Ann Epidemiol 8(8): Tumer N, Yalcinkaya F, Ince E, et al. (1999) Blood pressure nomograms for children and adolescents in Turkey. Pediatr Nephrol 13(5): Oner N, Vatansever U, Sari A, Ekuklu E, Güzel A, Karasalihoðlu S, Boris NW (2004) Prevalence of underweight, overweight and obesity in Turkish adolescents. Swiss Med Wkly 134(35-36): Ataei N, Aghamohammadi A, Yousefi E, et al. (2004) Blood pressure nomograms for school children in Iran. Pediatr Nephrol 19: Sorof J, Daniels S (2002) Obesity hypertension in children. A problem of epidemic proportions. Hypertension 10:1161/ Flynn JT, Alderman MH (2005) Characteristics of children with primary hypertension seen at a referral center. Pediatr Nephrol 7: Robinson RF, Batisky DL, Hayes JR, Nahata MC, Mahan JD (2004) Body mass index in primary and secondary pediatric hypertension. Pediatr Nephrol 19(12): Reade EP, Whaley C, Lin JJ, McKenney DW, Lee D, Perkin R (2004) Hypopnea in pediatric patients with obesity hypertension. Pediatr Nephrol 19(9): Janssen I, Katzmarzyk PT, Boyce WF, Vereecken C, Mulvihill C, Roberts C, Currie C, Pickett W (2005) Health Behaviour in School-Aged Children Obesity Working Group. Comparison of overweight and obesity prevalence in school-aged youth from 34 countries and their relationships with physical activity and dietary patterns. Obes Rev 6(2): Sorof JM, Poffenbarger T, Franco K, Bernard L, Portman RJ (2002) Isolated systolic hypertension, obesity, and hyperkinetic hemodynamic states in children. J Pediatr 140: Dietz WH (2004) Overweight in childhood and adolescence. N Engl J Med 350: Lithell H, Berglund L (1998) Validation of an oscillometric blood pressure measuring device: a substudy of the HOT Study. Hypertension Optimal Treatment. Blood Press 7: Chiolero A, Bovet P, Paradis G, Paccaud F (2007) Has blood pressure increased in children in response to the obesity epidemic? Pediatrics 119(3): Klumbiene J, Dambraus Kaite-Guadaviciene TV, Zaborskis A, Shatchkute A (1997) Blood pressure tracking from childhood to early adulthood. Medicine 33:97 112

14 146 KONGRESSZUSI BESZÁMOLÓ HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA KONGRESSZUSI BESZÁMOLÓ Beszámoló az Európai Gyermekkori Klinikai Kutatások Társasága (European Society of Pediatric Clinical Research) 17. kongresszusáról A Társaság idei kongresszusát június én Innsbruckban tartotta. A konferencia célkitûzése megalakulásától fogva megjelenési fórumot biztosítani a fiatal kutatók számára. Irásbeli jelentkezés és a tudományos bizottság szelekciója alapján évente 25-30, döntõen közép és kelet-európai fiatal kap lehetõséget arra, hogy kutatási eredményeit bemutassa. Az egyes centrumokból érkezõ fiatalokat a centrumvezetõk, ill. mentoraik is elkísérik. Az elõadások mellett igen nagy hangsúlyt kap a diszkusszió, melybe a seniorok mellett a fiatalok is bekapcsolódnak. Egy-egy téma érdekessége, az elõadás újdonsága sokszor a diszkusszió kapcsán válik nyilvánvalóvá. A konferenciát a gyermekkori kutatások laboratóriumi módszerei c. tanfolyam egészítette ki (2nd WORKSHOP: LABORATORY METHODS IN PEDIATRIC RESEARCH), melyen a sejtkultúrától a FACS vizsgálatokik számos érdekes módszer elméleti és gyakorlati hátterébe nyerhettek betekintést a hallgatók. A diszkussziót segítõ mentorok voltak: Prof. Dr. Jörg Dötsch, Kinderklinik Erlangen, Medical University Erlangen, Germany cand.med. Thomas Giner, Univ.-Klinik für Pädiatrie I, Medical University, Innsbruck, Austria Univ.-Prof. Dr. Margarethe Hochleitner, Vice-Rector, Medical University, Innsbruck, Austria Prof. Dr. Hana Hrstková, 1 st Department of Pediatrics, Faculty of Medicine, Brno, Czech Republic Prof Dr. László Kovács, Department of Pediatrics, Faculty of Medicine, Bratislava, Slovak Republik Univ.-Prof. Dr. Dirk Meyer, Institute for Molecular Biology, Leopold-Franzens-University, Innsbruck, Austria Prof. Dr. Ludmilla Podracka, Department of Pediatrics, Faculty of Medicine, Kosice, Slovak Republik Prof. Dr. György Reusz, 1 st Department of Pediatrics, Semmelweis University, Budapest, Hungary cand.med. Magdalena Riedl, Univ.-Klinik für Pädiatrie I, Medical University, Innsbruck, Austria Prim. Dr. Jaroslav Skvor, Local Hospital, Usti nad Labern, Czech Republic cand.med. Lisa Thiemann, Univ.-Klinik für Pädiatrie I, Medical University, Innsbruck, Austria Univ.-Prof. Dr. Radvan Urbanek, Emeritus, Chairman of Pediatrics, Medical University Vienna, Austria Univ.-Prof. DDr. Reinhard Würzner, Department of Microbiology, Medical University, Innsbruck, Austria Univ.-Prof. Dr. Lothar Bernd, Zimmerhackl Univ.-Klinik für Pädiatrie I, Medical University, Innsbruck, Austria A névsorból látható, hogy a gyermeknephrológia és hypertonia területe különös hangsúllyal szerepelt a témák között. A következõkben az olvasó figyelmébe ajánljuk a konferencia elõadás-összefoglalóit. Bár a szerzõk fiatal, kezdõ kutatók, kutatási eredményeik, vitakészségük figyelemre méltóak. Dr. Reusz György

15 2008; 12 (4): KONGRESSZUSI BESZÁMOLÓ 147 glucose and lipid metabolism were measured at baseline and after two year s lifestyle modification. Results: There was no significant difference in the prevalence of cardiovascular risk factors (CRF) between Gr.2 and Gr.3. Fasting PGL > 5,5 mmol/l was found in 1 (3%), 2 (3%) and 6 (23%) cases; HOMA index > 4,4 in 7 (24%), 21 (37%) and 9 (35%) subjects; OGIS index <400 in 3 (10%), 29 (51%), 11 (42%) schoolchildren of Gr.1,2,3 respectively. Lifestyle modification significantly improved BMI, systolic BP, serum trigliceride and HDL-cholesterol levels and insulin sensitivity. Conclusion: PGL measured 180 minutes after GC may define an important subgroup of pre-diabetic children. The similar prevalence of CRF in both praediabetic groups underlines the importance of this subgroup. Lifestyle modification for two years improves CRF in this population. NEW TRENDS IN THE DIAGNOSIS AND THERAPY OF INSULIN RESISTANCE SYNDROME IN SCHOOLCHILDREN Zita Berla, MD, Tamás Kálovics, MD, Tamás Szamosi, MD, PhD Second Pediatric Department Med. Fac. Semmelweis University, Budapest, Hungary The aim of the study: Insuline resistance syndrome (IRS) of schoolchildren may contribute to cardiovascular diseases (CVD) of young adults. The investigation of different steps, baseline screening parameters and treatment of IRS may help the prevention. EFFECT OF HYPEROXIA ON T CELL SURVIVAL Áron Cseh1, Péter Svec3, Ádám Vannay2, Krisztina Rusai1, Gergõ Mészáros1, Gergely Toldi1, Beáta Szebeni1 1 First Department of Pediatrics, Semmelweis University, Budapest, Hungary, 2 Szentágothai Knowledge Centre, Semmelweis University, Budapest, Hungary, 3 First Department of Pediatrics, Comenius University, Bratislava, Slovakia Methods: Schoolchildren (53 boys and 61 girls; age 5-17 years) because of adverse family history of CVD, hypertension, and obesity were investigated. Patients were divided into 3 groups according to baseline plasma glucose level (PGL) 120 and 180 minutes after glucose consumption (GC): (Gr.1) PGL 5,5 mmol/l 180 min., and 7,8 mmol/l 120 min after GC (Gr.2) PGL ³ 5,5 mmol/l 180 min., and 7,8 mmol/l 120 min after GC, (Gr.3) PGL ³ 7,8 mmol/l 120 min. after GC. Body mass index (BMI), blood pressure (BP) and parameters of The aim of the study: High oxygen concentrations (hyperoxia), often required in the treatment of preterm infants and critically ill patients. Resuscitation of newborn infants with 100% oxygen has many disadvantages such as retinopathy of prematurity (ROP), bronchopulmonary dysplasia (BPD), periventricular leucomalacia (PVL) and necrotizing enterocolitis (NEC). Moreover, neonatal oxygen supplementation may increase the risk of childhood cancer, like lymphatic leukemia and hepatoblastoma among premature infants. The duration of cell survival in the setting of hyperoxia

16 148 KONGRESSZUSI BESZÁMOLÓ HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA depends on hyperoxia-induced activation of intracellular survival pathways. One pathway with known effect on cell survival is phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K)/ Akt (protein kinase B) pathway. Up to this day there is no data about the role of Akt (Akt1, Akt2 and Akt3 isoforms) in protection of T cells against apoptosis in normobaric hyperoxia. Methods: Jurkat T cells were exposed to either normobaric hyperoxia in a hyperoxic chamber (95% O 2 /5% CO 2, 37 C) or normoxia in a standard incubator (21% O 2 /5% CO 2,37 C) for 10 min, 30 min, 60 min, 16h and 24h. After the exposure, mrna expression of total Akt and Akt1, Akt2, Akt3 isoforms were examined by SYBR Green-based real-time reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) on a Light Cycler system. The ratio of phosphorilated (activated)- and total Akt positive cells and apoptosis (using AnnexinV/PI assay) were also measured by flow cytometry. Statistical analysis was performed by one-way ANOVA and Friedman-test. Results: There was a significant increase in the percentage of single Annexin-V-positive (early apoptotic) cells after 24h of hyperoxia compared to 24h of normoxia (p<0.001). mrna expression of total Akt, as well as Akt1, Akt2 and Akt3 isoforms were significantly increased after 24h of hyperoxic exposure (p<0.001 vs. 24h normoxia). The ratio of phospho-akt and total Akt positive cells was also significantly elevated at 24h following hyperoxic exposure (p<0.005 vs. 24h normoxia). Conclusions: Our results may suggest the contribution of Akt kinase to the T cell survival against hyperoxia- mediated apoptosis. PULSE WAVE VELOCITY IN HEALTHY AND RENAL TRANSPLANT CHILDREN O Cseprekal, É Kis, AJ Szabó, T Tulassay, GS Reusz Semmelweis University, 1st Department of Paediatrics, Budapest, Hungary Background: Arterial elasticity decreases with age. This process is accelerated in end-stage renal disease and may be reversed by transplantation. Arterial stiffness can be characterized by pulse wave velocity (PWV), which is an independent predictor of cardiovascular morbidity and mortality. Our aim was to determine the normal values and to examine the determining factors of PWV in healthy children (H, n=270). Renal transplant patients were also examined (Tx, n=25) and were compared with H. Patients and methods: PWV was measured by applanation tonometry. The correlation between age (A), height (H), weight (W), systolic (S) and diastolic (D) blood pressure, heart rate (HR), respectively were analyzed. The severely growth retarded Tx group (P<0.05) was compared to age (A) then height and weight (H/W) adjusted controls. To find an age independent parameter, PWV was indexed BSA, weight and height (PWV/BSA, PWV/w, and PWV/h). To confirm validity of PWV/h PWV Z and Zh score were assessed. First: as the deviation of PWV from normal values of height-age percentiles of the normal population (PWV-Z). Second: height and PWV percentile boundaries of our age groups were created and standard deviation of PWV was calculated (PWV-Zh). Results: There are significant positive correlation between A (r=0.63), H (r=0.53), W (r=0.46), S (r=0.43), D (r=0.29) and negative correlation between HR (r=-0.22) and PWV (p<0.001) in H. Age proved to be the main predictor of PWV (ß=0.7, SE=0.68). Tx differs significantly only from H/W (p<0. 05). PWV/h, PWV-Z and PWV-Zh were independent of age. There is an expressive significant positive correlation between PWV/h and PWV-Z (r=0.91) and PWV-Zh (r=0.8), respectively. Conclusion: By multivariate analysis only age is the significant determinant of PWV in healthy children. PWV-Z and PWV-Zh are universal age-independent parameters of PWV in cases of growth retardation; PWV/h is a simple alternative of PWV-Z and useful in the evaluation of arterial stiffness of Tx patients with growth retardation. Supported by OTKA and ETT 435/2006. ROLE OF HELICOBACTER PYLORI INFECTION IN PATHOGENESIS OF AUTOIMMUNE THYROIDITIS K. Stechova 1, R. Pomahacova 2, K. Flajsmanova 1, J. Hrabak 3, M. Durilova 1, K. Bohmova 1, J. Varvarovska 2 1 Department of Paediatrics, 2nd Faculty of Medicine, Charles University in Prague, Czech Republic 2 Department of Paediatrics, Faculty of Medicine Pilsen, Charles University in Prague, Czech Republic 3 Department of Microbiology, Faculty of Medicine Pilsen, Charles University in Prague, Czech Republic Aim: Exogenous factors including infection may play a role in pathogenesis of autoimmune thyroiditis. Our aim was to study the relationship of Helicobacter pylori (H.pylori) infection and autoimmune thyroiditis by monitoring cellular reactivity against H.pylori. Methods: Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) were isolated from 6 patients suffering from autoimmune thyroiditis who were positive for H. pylori infection (THYRpos), 11 H. pylori negative patients (THYRneg), 6 H. pylori positive healthy controls (CONTRpos) and 7 H. pylori negative healthy controls (CONTRneg), age and sex matched. In vitro, PBMCs were stimulated with H. pylori lysate and H. pylori lipopolysacharide for 72 hours and production of 23 cytokines and chemokines prior and post stimulation was analysed by protein array. Results: Basal as well as stimulated cytokine and chemokine production differed within groups. The lowest cytokine and chemokine production was observed in CONTRneg group. Very prominent differences were observed especially in production of regulatory cytokines prior and post stimulation within groups - particularly in IL-10. H. pylori lysate stimulated massive IL-10 production in all

17 2008; 12 (4): KONGRESSZUSI BESZÁMOLÓ 149 groups, the lowest reaction was seen in CONTRneg group (but still statistically significant). Increased production of TGF-beta1 after H.pylori stimulation was observed in CONTRneg group whereas in other groups the production of TGF-beta1 was rather down-regulated. Conclusions: Our data show that regulation of cytokine and chemokine orchestration is impaired in thyroiditis patients as well as in H. pylori positive healthy subjects but further study is clearly necessary. This impaired balance may lead to maintenance of H. pylori infection on one side and to the development of affiliated diseases such as the autoimmune ones on the other. Supported by IGA MZÈR No NR HOMOZYGEOUS DELETION OF FACTOR H RELATED PROTEIN 1 (FHR-1) IN ATYPICAL HAEMOLYTIC URAEMIC SYNDROME (AHUS) AND ACTIVATION OF TERMINAL COMPLEMENT COMPLEX (TCC) T. Giner 1, B. Petzlberger 1, J. Scheiring 1, S. Martini 2, S. Fründ 3, M. Bulla 3, T. Knüppel 4, J.Drube 5, S. Wygoda 6, J. Dötsch 7,H. Fehrenbach 8, N. Jeck 9, T. Müller 10, Ch.Jacobi 11, M. Kirschfink 12, S. Heinen 13, Ullmann R 14, Janecke A 15, D. Orth 16, R. Würzner 16, L.B. Zimmerhackl 1 1 Univ. Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde, Innsbruck, 2 Krankenhaus München Schwabing, 3 Univ. Kinderklinik Münster, 4 Univ. Kinderklinik Heidelberg, 5 Medizinsche Hochschule Hannover, 6 Klinikum St. Georg, Leipzig, 7 Univ. Kinderklinik Erlangen, 8 Univ. Kinderklinik Memmingen, 9 Univ. Kinderklinik Marburg, 10 AKH Wien, 11 Univ. Kinderklinik Freiburg, 12 UK Heidelberg, 13 HKI Jena, 14 MPI für Molekulargenetik, Berlin, 15 Institut für Humangenetik und 16 Institut für Hygiene, MU Innsbruck Introduction: A deficiency of complement inhibiting factors (factor H, I, MCP) has been found in patients with ahus. Recently factor H related protein 1 (FHR-1) defects have been found. FHR-1 has homology to factor H. However it s role in HUS remains to be determined. Materials and Methods: TCC was analysed in 92 healthy people as a control group, 24 patients (pts) with ahus, 5 pts with typical HUS and the parents of 5 ahus pts. TCC was analysed by ELISA (enzyme linked immuno sorbent assay). Tested were samples of serum (S), plasma and activated serum with zymosan (zs) to detect TCC turnover and mobilization. FHR-1 deletions were analysed by PCR and comparative genome hybridization. Results: Patients with ahus had significantly more FHR-1 deletions (p<0,01). TCC in the control group were similar between male and female persons and also the distribution relating age were the same. Median normal values were: serum (8,3 µg/ml), plasma (1,22 µg/ml), zs (526,26 µg/ml) and a zs/s ratio of (78). The ahus patients showed significant higher serum (18,32 µg/ml*) and plasma (2,74 µg/ml*) values and the ratio (29*) of zserum/serum was significantly lower in ahus patients (p<0,001), which reflects higher activity, consumption and turnover of TCC. Conclusion: Patients with ahus demonstrate increased TCC turnover and mobilisation independent of FHR-1 deletion. This indicates a causative role of the membrane attack complex C5b-9. FHR-1 deletion is another risk factor for ahus but the functional role in the complement axis remains to be determined. ADHD RISK IN PREMATURELY BORN CHILDREN WITH PERINATAL BRAIN DAMAGE Peter Gradišnik, Hojka Gregoriè-Kumperšèak, University Medical Centre Maribor, Slovenia The aim of the study: Attention- deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a highly heterogeneous disorder not only clinically, but also in terms of etiologic bases. A genetic imbalance in catecholamine metabolism in the cerebral cortex is the underlying reason for the most patients, but many environmental factors have also been identified. Preterm birth carries more than twice the relative risk for developing ADHD. We tried to determine if there is a relationship between the presence of perinatal periventricular brain-tissue damage and the later ADHD development in prematures. Methods: The research included 105 prematures, who had completed brain ultrasound during the first week. The children were neurologically examined and their motor development was followed-up. ADHD symptoms were assessed in the age of 8 years, using the Vanderbilt Attention Deficit Hyperactivity Disorder Diagnostic Rating Scales. Diagnose was made according to the DSM IV classification. The perinatal risk factors were compared with the incidence of ADHD. By the binary logistic regression method, the relative risk of the ADHD occurrence was established for each of the potential factors. Results: Within 19% of our patients, an isolated haemorrhage brain-tissue lesion was found; with 15.2% an isolated ischemic damage; with 17.1% both hemorrhagic and ischemic lesions were found. Severe brain lesions, defined as lesions of the third or fourth degree, were present with 11.4% children. At the time of assessment 14 our patients met diagnostic criteria for ADHD. 7 patients had the predominantly inattentive type, 3 patients the hyperactive-impulsive type and 4 patients the combined ADHD type. Pregnancy and labor characteristics, gestational age, birth-weight, presence of perinatal asphyxia, employment of tocolitic therapy and intrauterine growth retardation proved to be statistically unconnected with the later ADHD development. Correlation of subsequent ADHD with white matter damage proved to be statistically significant (p<0.05) only for the hemorrhagic, but not ischemic lesions. Male sex was also associated with an increased risk for ADHD.

18 150 KONGRESSZUSI BESZÁMOLÓ HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA Conclusion: These findings suggest that haemorrhagic, but not ischemic perinatal brain lesions are important risk factors, contributing to the higher ADHD incidence among prematures. Our results support the hypothesis that considers ADHD to be a disorder of executive function attributable to the frontostriatal circuitry dysfunction. EFFECT OF BAROREFLEX ON BLOOD PRESSURE VARIABILITY K. Krontorádová1, H. Hrstková1, J. Štastná 1, Z. Nováková 2, N. Honzíková 2, B. Fišer 2, E. Závodná 2, A. Krticka 3, P. Honzik 4 1 I-st Department of Paediatrics, Faculty Faculty of Medicine, Masaryk University and Faculty Hospital in Brno; 2 Department of Physiology, Faculty of Medicine, Masaryk University; 3 Department of Electrical and Electronic Engineering, Faculty of Military Technology, University of Defence; 4 Department of Control and Instrumentation, Faculty of Electrical Engineering and Communication, University of Technology, Brno, Czech Republic The aim of the study: Systolic blood pressure variability around 0.1 Hz is suppressed by baroreflex. The baroreflex sensitivity can be expressed as BRS (ms/mmhg) or as BRSf (mhz/mmhg). BRS and BRSf are highly correlated, but BRS is inter-beat interval (IBI) dependent, whereas BRSf is not. That means that BRSf is correlated to baroreceptor sensitivity only, BRS is increased also by high tonic vagal nerve activity. The evaluation of the ability to suppress systolic blood pressure variability (SBPv) by baroreflex (BRS and BRSf) at a frequency of 0.1 Hz was the aim of the present study. Methods: We studied 58 subjects (20-22 years) in sitting and resting position. Systolic and diastolic blood pressures (SBP, DBP) and inter-beat intervals (IBI) were recorded beat-to-beat for 5 min (Finapres). BRS, and BRSf were determined by the spectral method at 0.1 Hz frequency range. To make a comparison of the quantitative effects of BRS and BRSf on SBPv possible, both variables were expressed as multiples of standard deviations: BRSsd = (BRS mean BRS) / SD of BRS; BRSfsd = (BRSf mean BRSf) / SD of BRSf. Results: A negative correlation was found between SBPv and BRSsd (r = , p<0.05), and between SBPv and BRSfsd (r = , p<0.05). The multiple regression analysis showed higher regression coefficient of BRSfsd than of BRSsd (SBPv = *IBI/ms *BRSsd 1.85*BRSfsd, F = 2.92, p<0.05). Conclusion: The analysis revealed that the cardiac interval independent index BRSf [mhz/mmhg] is a better indicator for evaluation of the effectivity of baroreflex sensitivity to suppress the SBP variability than the cardiac interval dependent index BRS [ms/mmhg]. Supported by grant: VVZ MSMT No and MSM MUTATION ANALYSIS OF BETA MYOSIN HEAVY CHAIN AND CARDIAC TROPONIN-T GENES IN CHILDREN AND YOUNG ADULTS SUFFERING FROM HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY Losonczi L. 1, Sepp R. 2, Kádár K. 3, Csanády M. 2, Fekete Gy. 1 1 Semmelweis University, Faculty of Medicine, 2nd Department of Pediatrics, Budapest, Hungary 2 University of Szeged, Faculty of Medicine, 2nd Department of Internal Medicine and Cardiology Center, Szeged, Hungary 3 Gottsegen György Hungarian Institute of Cardiology, Pediatric Heart Centre, Budapest, Hungary The aim of the study: Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is characterized by asymmetrical septal hypertrophy, rhythm disorders and an increased risk of sudden cardiac death. Genetic origin including mutations of beta myosin heavy chain (MYH7) and troponin-t (TNNT2) genes with 30% of incidence is very common. Our aim was to analyze mutations of MYH7 and TNNT2 genes in children and young adults (< 35 years). Patients and methods: 26 patients (16 boys, 10 girls, age: 1 month 29 years, mean: 13 years) suffering from HCM were examined with molecular genetic methods. After isolating DNA from peripheral blood, polymerase chain reaction (PCR) with primers specific to the head and the hinge region of MYH7 (exon 3-23) and exon 8, 11, 14, 15, 16 of TNNT2 genes were made. Mutation analysis was performed using denaturing high performance liquid chromatography, then samples showing positive chromatograms were sequenced. Results: MYH7 mutations: four mutations [Arg249Gln (exon 9), Val606Met (exon 16), Glu924Lys (exon 23), del Glu 930 (exon 23)], four exonic polymorphisms [Thr63Thr (exon 3), Phe244Phe (exon 8), Asp376Asp (exon 12), Thr960Thr (exon 23)], and two intronic polymorphisms [2477 G>T (intron 2), 5658 C>T (intron 11)] earlier published in literature were detected in Hungarian patients. TNNT2 mutations: a novel mutation, a deletion of a glutamic acid in exon 11, at one of the amino acid positions between was found - this mutation has not been published in the literature so far. In another patient, two polymorphisms were found in intron 14 (base 18497C>G, base 18585C>T). Conclusion: Because the genotype-phenotype correlations in HCM are not completely understood, treatment is based on clinical findings. However, knowing the confirmed genetic etiology in children and young adults and having the possibility to analyze the MYH7 and TNNT2 genes with specific and sensitive methods, it is advised to make molecular genetic examination in children suffering from HCM, especially if the disease shows familial occurrence.

19 2008; 12 (4): KONGRESSZUSI BESZÁMOLÓ 151 FIRST CHILD WITH MOLECULAR GENETICALLY PROVEN LOWE SYNDROME IN THE CZECH REPUBLIC Malina M1, Dušek J 1, Stará V 1, Cinek O 1, Ludwig M 2, Seeman T 1 1 Department of Pediatrics, University Hospital Motol and 2nd Medical Faculty, Prague, CZ 2 Department of Biochemistry- Central Laboratory, University Hospital, Bonn, Germany Lowe syndrome-clinical background (oculo-cerebro-renal, OCRL) is a multisystem disorder, characterized by congenital cataract, central nervous system abnormalities, mental retardation, hypotonia and proximal renal tubulopathy of Fanconi type. High mortality is present in infantile period due to tendencies to metabolic failure. Renal functions are progressively deteriorating through childhood and after 10th year most of the patients are candidates for renal replacement therapy (RRT). Ten percent of boys with OCRL show IQ over 70, but majority have severe mental retardation. Therefore, RRT methods are ethical question at issue. Lowe syndrome-genetics: It is a rare X-linked disease, with estimated incidence in the general population of approximately 1: The OCRL gene responsible for Lowe syndrome resides at chromosome Xq25. It codes enzyme phosphatidylinositol-(4,5)- bisphosphate-5-phosphatase, which is localized to trans Golgi network and is presumed to play a role in regulating membrane traffic. Case report: Patient with remarkable signs of the Lowe syndrome is regularly examined at our department since newborn period. Complex renal tubular disorder is present. GFR (according to Schwartz) ranges about 174 ml/min/1,73m2. Clinical picture suspected for Lowe syndrome resulted in further molecular genetic examination. Methods: Genomic DNA was isolated from peripheral blood. All 24 exons with flanking intron/exon junctions of the OCRL gene were amplified from genomic DNA using polymerase chain reaction (PCR). All exons of the OCRL gene were directly sequenced using BigDye terminator kit on the automated sequencer Applied biosystems ABI 373. Results: We have found a novel frameshift mutation (c.636_638delagcinsga) resulting in premature truncation of the protein. Protein is cut before the catalytic domain, so it is presumably nonfunctional. Position of the mutation according to database of mutations in the OCRL gene is at 212 codon and the stop codon follows 20 aminoacids later. Summary: Our patient showed fully developed clinical components of the Lowe syndrome. Phenotypical diagnosis was then proven by molecular diagnostics. The remarkable clinical signs correspond to the severe mutation that terminates protein synthesis before the first quarter and renders the enzyme nonfunctional. KINETIC MEASUREMENTS ON FLOW CYTOMETER: SIMULTANEOUS MONITORING OF INTRACELLULAR PROCESSES IN SOLUBLE CELLS Gergõ Mészáros, Ambrus Kaposi, Gergely Toldi, Zoltán Kovács, Barna Vásárhelyi, András Treszl First Department of Pediatrics, Semmelweis University, Budapest, Hungary Flow cytometry (FACS) enables the sequential determination of intracellular analytes and ph values in millions of cells loaded with specific ionophore dyes over a period of time. This provides a unique opportunity to measure intracellular processes simultaneously in different kinds of millions of cells during cell activation. However, FACS is not utilized widely to this purpose as there was no reliable method to analyze and describe kinetic alterations. With current software one is able to estimate some parameters, but individual measurements cannot be compared on an objective way. Our innovation is the development of multiple FACS assays and a platform for mathematical characterization of measured data. We created two FACS assays on BD FACS Aria instrument. The first one monitors calcium flux, generation of reactive oxygen species and mitochondrial membrane potential, while the second one monitors mitochondrial calcium flux, nitric oxide generation and plasma membrane potential in CD4+ and CD8+ lymphocytes simultaneously before and after the administration of a lymphocyte activator. This technique may be used to investigate purposes (i.e. to test the impact of any agent (such as immunmodulatory drugs) on cellular processes in lymphocytes) and to diagnostic purposes (i.e. to test the alteration of lymphocyte activation characteristics in disease). REGRESSION OF TARGET ORGAN DAMAGE AND METABOLIC ABNORMALITIES IN CHILDREN WITH PRIMARY HYPERTENSION PROSPECTIVE STUDY Niemirska Anna, Litwin Mieczyslaw Department of Nephrology, Kidney Transplantation and Arterial Hypertension Children s Memorial Health Institute - Warsaw, Poland Although primary hypertension (PH) begins already in childhood there are still controversies when to start antihypertensive treatment. Moreover, in contrast to adult studies there are scanty data on effectiveness of antihypertensive treatment, regression of target organ damage (TOD) and metabolic abnormalities in children with PH. The aim of the study was to assess influence of 12 months standard non-pharmacological and pharmacological antihypertensive therapy on blood pressure (BP) control and predictors of TOD and metabolic abnormalities regression. 63 children and adolescents (20 girls, 43 boys) aged years with yet untreated PH were included to the study. 24-hour ambulatory blood pressure monitoring (ABPM), left ventricular mass index (LVMi), carotid intima-media thickness (cimt), carotid wall cross sectional

20 152 KONGRESSZUSI BESZÁMOLÓ HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA area (WCSA), blood lipids, uric acid (UA), hscrp, lipoprotein(a) (lp(a)), waist-to-hip (WHR) and waist-to-height (WH/t) ratio were evaluated before and 12 months after start of treatment. Results: On average systolic and diastolic BP decreased (130 9 vs 127 8, p = 0.006; 72 8vs69 7,p= 0.03, respectively). There was no change in body mass index but WHR ( vs , p = 0.007) and W/Ht ( vs , p=0.02) decreased. LVMi ( vs g/m height 2.7, p =0.0001), cimt ( vs mm, p = 0.03) and WCSA ( vs mm 2,p = ) also decreased. Lp(a) ( vs mg/l, p = 0.02), hscrp ( vs mg/l) and UA ( vs mg/dl, p = 0.04), LDL-cholesterol ( vs mg/dl, p = 0.04) and fraction LDL2 of cholesterol ( vs mg/dl, p = 0.007) decreased. Pts who lowered BP had decreased basal cimt values ( vs mm, p = 0.01) and lower hscrp ( vs mg/l, p = 0.01) in comparison with those who did not lower BP at second examination. There was no difference in change of blood pressure and exposure to metabolic risk factors in pts in whom LVMi decreased after 12 mts and pts in whom LVMi was the same. When regression of TOD was evaluated it occurred that decrease in WHR and WH/t ratio were the only variables which differed significantly between groups with regression of TOD and progression/ stabilization of TOD. Treatment efficacy was not related to gender. Conclusions: 1. Standard non-pharmacological and pharmacological treatment is effective in terms of BP lowering, regression of TOD and metabolic abnormalities in adolescents with PH. 2. Greater basal values of cimt in those pts who did not lower BP suggest that early hypertensive arterial injury may influence effects of antihypertensive treatment. 3. Decrease of abdominal fat tissue distribution was the only variable differentiating pts with TOD regression from those in whom TOD progressed. IDENTIFICATION OF MUTATIONS IN CALCIUM-SENSING RECEPTOR GENE (CASR) IN PAEDIATRIC PATIENTS WITH CALCIUM DISTURBANCES Barbora Obermannová, Zdenìk Šumník, Ondøej Cinek and Jan Lebl Department of Paediatrics, 2nd Medical Faculty, Charles University in Prague, Czech Republic Background and the aim of the study: Parathyroid hormone (PTH) is the major regulator of serum calcium levels. Its secretion from the parathyroid is regulated by signals from the calcium-sensing receptor (CaSR) reacting to changes in blood calcium concentration. The intact function of CaSR is necessary for maintaining the serum calcium levels within the physiological range. More than one hundred different mutations, both lossof-function (inactivating) and gainof-function (activating), are known in the CASR gene. The heterozygous inactivating mutations have been reported in familial benign hypocalciuric hypocalcaemia (FBHH). Homozygous; rarely de-novo heterozygous mutations were found in individuals with neonatal severe primary hyperparathyroidism (NSHPT). Activating mutations have been shown to result in an autosomal dominant hypocalcaemia with hypercalciuria (ADHH). From the group of the patients with calcium disturbances we have chosen the individuals with phenotype reminiscent of CASR mutations and performed molecular genetic analysis. Methods: Exons and intron-exon boundaries of the CASR gene were amplified and direct sequenced using published primers. Results: In a newborn presented with severe manifestation of NSHPT, the gene sequencing revealed the already described heterozygous missense CASR mutation R185Q. The mother of the child was homozygous for the wild type allele; the father is unknown. This case demonstrates how seriously the NSHPT phenotype can develop even when caused by a heterozygous mutation: this may be attributable to a combination of dominant-negative action of the mutant allele and intrauterine fetal hyperparathyroidism developed in the mother s normocalcaemic environment. In a girl with clinical manifestation of ADHH and in her father treated for primary hypoparathyroidism, we identified a novel heterozygous mutation - the deletion of eight nucleoides in the seventh exon of the CASR gene (c.2703_2710del). Conclusion: The identification of the CASR gene mutations in children allows establishing the exact diagnosis, which markedly influences the therapeutic procedure and patient s prognosis, while genetic counseling in the affected family is also provided to allow early diagnosis in the asymptomatic family members. The protective role of ERYTROPOIETIN (EPO) in renal ischemic reperfusion (I/R) injury: gender differences Á Prókai 1, A Fekete 1, P Degrell 2, V Müller 3, L Wagner 2, K Rusai 1, N Bánki 1, Á Vannay 1, B Szebeni 1, AJ Szabó 1,4 1 Semmelweis University I.st. Dept. of Pediatrics, 2 University of Pécs II.nd. Dept. of Internal Medicine, 3 Semmelweis University Dept. of Pulmonology, 4 Szentágothai Research Center Background: We have demonstrated that renal I/R injury induces gender dependent heat shock protein (HSP)72 expression protecting Na + /K + ATPase-a1 translocation. The protective role of EPO was revealed during I/R injury in several organs. Therefore, we have tested, whether EPO has an effect on HSP72 expression and Na + /K + ATPase-a1 translocation following renal I/R injury and whether this effect is gender dependent? Methods: rhuepo (1000 U/kg i.p.) or vehicle was administered 24 hours