A COPD kezelési stratégiájának célkitűzései

Átírás

1 A COPD kezelési stratégiájának célkitűzései dr. Juhász Erzsébet 1, dr. Kovács Tamás 2, dr. Horváth Alpár 2, dr. Tomisa Gábor 2, dr. Brúgós László 3, dr. Szilasi Mária 3 1Szent Kristóf Szakrendelő, XI. kerületi Tüdőgondozó, Budapest 2 Chiesi Hungary Kft, Budapest 3 Debreceni Egyetem Klinikai Központ, Tüdőgyógyászati Klinika, Debrecen A 2000-es évektől megjelent vizsgálatok eredményeit tanulmányozva kijelenthető, hogy a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) kialakulásának és progressziójának megítélése az elmúlt időszakban jelentősen megváltozott. Ez több alkalommal szükségessé tette a nemzetközi szakmai irányelv (GOLD) frissítését és a kezelés alapelveinek a megváltoztatását. Ennek hatására a hazai szakmai és fi nanszírozási protokoll is gyökeresen átalakult. Az irányelvekben tapasztalható változások könnyebb megértését és a mindennapi gyakorlatba való beépítését megkönnyítik a gyakorló orvosok közötti kötetlen megbeszélések, aminek egyik hatékony formája a 6 8 fős kisebb csoportokban történő tapasztalatcsere. A tavaszi hónapokban a COPD több aktuális kérdését is érintő témában oszthatták meg a tapasztalataikat és gondolataikat ezen megbeszéléseken résztvevő pulmonológusok. Hasznos észrevételek, vélemények jellemezték úgy a találkozást megelőző anonim online kérdőívre adott válaszokat, mint a kötetlen formában zajló ezt követő megbeszéléseket. Közleményünkben szeretnénk áttekintést adni ezen megbeszélések eredményeiről, kiemelten a tüdőgyógyászokat napjainkban is intenzíven foglalkoztató optimális hörgőtágítás és gyulladásgátlás jelentőségének kérdésköréről, valamint a COPD kezelés beazonosított rövid és hosszú távú céljairól. Kulcsszavak: COPD, mortalitás, pneumónia rizikó, társbetegségek, gyulladáscsökkentő hatás Objectives of COPD treatment strategy Based on the results of studies published since 2000 it can be concluded that opinion of the development and progression of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) has considerably changed in recent times. This change has necessitated updating The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) and changing the basic principles of treatment several times. This has led to radical changes in the Hungarian professional and fi nancing protocol. Easier understanding of and implementation into everyday practise of the changes in the guidelines are facilitated by informal talks between practising physicians. An effective way of this is exchange of experience carried out by participants of small groups consisting of 6 8 people. In the spring months pulmonologists participating in such groups were able share their experience with other colleagues in the fi eld of current issues of COPD. Lots of useful observations and opinions were typical features of both the answers to the anonymous online questionnaire and the informal meetings that followed. Our publication respresents an overview of the results of these talks, with special emphasis on the importance of optimal bronchodilation and infl ammation blocking, issues that pulmonologists are concerned with these days. The publication also features the identifi ed short- and long-term goals of COPD management. Key-words: COPD, mortality, risk of pneumonia, comorbidity, antiinflammatory effect MEDICINA THORACALIS 69. ÉVF

2 SZPONZORÁLT KÖZLEMÉNY DECEMBER Bevezetés A COPD kialakulásával és progressziójával kapcsolatban közel 30 évig elfogadott volt, hogy a betegség alapját az extracelluláris mátrix proteolízise okozza. A gyulladásos sejtekből származó elasztázok lebontják az elasztint, mely a tüdőszerkezet fokozatos, definitív károsodását eredményezi. A 2000-es évek elején jelentek meg azok a közlemények, amelyek bizonyítékokkal szolgáltak arra, hogy más jellegű mechanizmus is áll a háttérben. Úgy a nagy-, mint kislégutakban krónikus gyulladás zajlik fokozott váladéktermelődéssel. A kislégutak falát a gyulladásos sejtek masszívan infiltrálják (makrofágok, neutrofilek, limfociták), károsodnak a tüdő regeneratív funkciói, ami simaizom proliferációt, fibrotikus átalakulást, fokozott autofagocitózist és sejt apoptozist eredményez. A kislégutak falvastagsága fokozatosan növekszik, a légúti átmérő csökken (1). Jellemzően a kislégutak falában limfoid folliculusok alakulnak ki a bakteriális kolonizációra reagáló adaptív immunválasz részeként (2), az alveolusok fala károsodik, aminek következtében változó intenzitású szövetpusztulás, emphysaema alakul ki. Évtizedek alatt a patofiziológiai háttér jobb megismerése következtében egyre hatékonyabb kezelési lehetőségek jelentek meg. A nemzetközi GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) ajánlás a bővülő ismeretek eredményeként folyamatosan frissül. A 2012-es változatban a COPD osztályozása és kezelése tekintetében már megjelenik az egyénre szabott megközelítés. A 2014-es GOLD-ot további fontos vizsgálati eredményekkel egészítették ki. A tüdőfunkció mellett hangsúlyosan szerepel benne, mint kezelési elvet jelentősen befolyásoló tényező, a beteg életminősége és az exacerbációk miatti egészségügyi ellátások száma. A 2016-os ajánlás még ennél is tovább megy. Az enyhe és középsúlyos COPD-s betegek egy jelentős részére is jellemző együttes megjelenésű köhögést és köpetürítést összefüggésbe hozza a mortalitás fokozódásával. Ezen szakmailag fontos és érdekes változások sorozata eredményezte azt, hogy a tüdőgyógyász kollégák körében felmerült az igény arra, hogy kiscsoportokban egyeztessék véleményüket és megbeszélhessék tapasztalataikat. A mindennapi gyógyító munkájuk során gyakran találkoznak olyan betegekkel és helyzetekkel, amikor a folyamatosan változó szakmai ajánlások mentén el kell gondolkodni a betegek számára a legkedvezőbb terápiás megoldásokon. A megbeszélések kiemelt célja, hogy felszínre hozza a napi nehézségeket, valamint teret biztosítson az egyéni tapasztalatok megvitatására. Ez év tavaszán a Chiesi Hungary Kft biztosított hátteret a tapasztalatcseréhez. Kiemelt témák: a COPD rövid és hosszútávú terápiás céljai, optimális hörgőtágítás és gyulladásgátlás jelentősége, legfontosabb klinikai célkitűzések, hatás-kockázat összefüggések, a COPD-s gyulladás befolyásolásának lehetőségei. Érdekes kérdésként vetődött fel: a COPD-s betegek egyedi különbségei befolyásolják-e a várható klinikai eredményeket a különböző készítmények esetében, és ha igen, hogyan? A megbeszélések 2016 február márciusában zajlottak nyolc alkalommal, 6 8 fős csoportokkal. A megbeszélés előtt egy 22 kérdésből álló kérdőív került kiküldésre egy random módon kiválasztott pulmonológus csoport számára, akik ismereteink alapján reprezentálni hivatottak területi eloszlásban a magyarországi pulmonológus hálózatot. Mindemellett fontos szempont volt, hogy legalább 5 éves szakrendelői vagy tüdőgondozói tapasztalattal is rendelkezzenek. A kiküldött online kérdőívet 68 pulmonológus töltötte ki, akik később meghívást kaptak a szakértői megbeszélésekre. A résztvevők demográfiai jellemzői: A 68 válaszadó átlag életkora 53 (34 73) év volt. 65%-uk 50 év feletti, nők:férfiak 3:1 arányban, 55 orvos (80,9%) elsődleges munkahelyként a járóbeteg-ellátást, míg 13 (19,1%) kolléga a fekvőbeteg-ellátást jelölte meg. Földrajzi megoszlás szerint a Közép-Magyarországi régióban dolgozó orvosok voltak legtöbben (47%), Kelet-Magyarország 31%- kal, Nyugat-Magyarország pedig 22%-kal képviseltette magát. A felmérésben résztvevő kollégák a gyakran előforduló légzőszervi megbetegedések közül leggyakrabban asztmás és COPD-s betegekkel találkoznak, majd ezt követik az alsó-, felső légúti fertőzések, illetve a daganatos megbetegedések. Terá- 280 MEDICINA THORACALIS 69. ÉVF. 6.

3 A (n=152) 9,9 7,9 37,5 1,5 0,7 3,3 2,0 23 0,4 1,3 11,8 2,6 1,6 B (n=739) 6,5 7,4 26,7 7 21,8 22,2 0,5 2,4 1,9 C (n=13) 15,42 7,7 7, ,8 0,5 2,1 D (n=604) 2,1 6,5 1,4 6,9 3,1 0,7 14,9 2,1 0,7 58,4 0,7 2,3 D1 (n=143) 9,8 9,8 16,1 53,8 0,3 D2 (n=308) 1,6 6,5 7,1 1,6 1,4 17,5 0,6 14 1,4 58,4 23 2,3 0,3 D3 (n=153) 2,6 2,6 3,3 3,9 2,9 3,3 5,2 8,5 5,2 0,9 62,7 1,9 0,6 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Betegek (%) csak SABA LABA+LAMA ICS/LABA ICS/LABA+LAMA LABA ICS ICS+LABA (külön eszköz) LAMA+ICS+LABA (külön eszköz) LAMA ICS+LAMA egyéb ICS+LABA-t tartalmazó kombinációk Egyéb kezelések D1: csak magas légzésfunkciós kockázat, D2: csak gyakori exacerbációk. D3: magas légzésfunkciós és gyakori exacerbációs kockázat (a szerzők megjegyzése: a csoportba sorolt betegek száma nem reprezentatív a COPD-s populációra. Különösen nem a magyarországi betegek csoporteloszlására) 1. ábra A különböző farmakoterápiák eloszlása az egyes GOLD (2011) súlyossági csoportokban (9) piás döntéseikben legfontosabbnak a randomizált klinikai vizsgálatok eredményeit tartják. Ettől csak minimálisan marad el a való élet vizsgálatok eredményeinek befolyásoló szerepe. Az elmúlt években több olyan közlemény is született, amelyben az ICS tartalmú (ICS, ICS+LABA fix kombinációjú) készítmények szakmai irányelvnek vagy finanszírozási protokollnak megfelelő használatát vizsgálták. Ezekből egyesek ICS túlhasználatot írtak le (3, 4). Tekintettel az ismeretek bővülésére, a gyakorlati tapasztalatok halmozódására felmerül a kérdés: túlhasználat-e ez, vagy egyszerűen csak arról van szó, hogy a kezelő orvosok optimalizálják, a beteg panaszai, tünetei alapján a szükségleteknek megfelelően egyénre szabják a terápiát? Úgy a klinikai, mint a molekuláris szintű vizsgálatok és a több, mint húszéves kezelési tapasztalat alátámasztják az ICS+LABA fix kombináció hatásosságát COPD-ben (5, 6). Mivel a COPD számos fenotípussal rendelkezik, ez nem jelenti azt, hogy minden beteg esetében azonos mértékben hatásos az említett kombináció (7). A GOLD irányelv szerint az elmúlt 10 évben széles körben javasolt terápiaként szerepelt. Kiemelten azon betegek esetében, akik kórtörténetében az exacerbáció bizonyítható (évi 1 kórházi kezelést igénylő, vagy évi 3 enyhe, vagy 2 közepesen súlyos exacerbációk esetén) (8). Egy nyugat-európai adatokat feldolgozó széles körben ismert közlemény alapján, a COPD-s betegek (függetlenül a súlyossági állapottól) jelentős mértékben részesülnek ICS-tartalmú terápiában (9). Ezen közleményben a legújabb GOLD besorolást tovább finomították egy napjainkban egyre több helyen javasolt módszerrel, miszerint a D csoportot felosztják D1, D2 és D3 csoportra. D1 csak a magas légzésfunkciós kockázat (alacsony FEV 1 ), D2- csak a magas exacerbációs kockázat, D3 mindkettő alapján került a D-be a beteg (1. ábra). Így az ICS szempontjából legfontosabb D csoport egy viszonylag egyszerű fenotípus szerinti felosztása jött létre. MEDICINA THORACALIS 69. ÉVF

4 SZPONZORÁLT KÖZLEMÉNY DECEMBER Az eredmények alapján megállapítható, hogy ICS tartalmú kezelést már A és B-ben is kap a betegek 30 40%-a, ahol jórészt az alkalmazási előiratoknak megfelelő kritériumok a felmérés idején még nem álltak fenn. D-ben a betegek 75%-a kap ilyen kezelést. A nem exacerbációs kockázat, hanem csak légzésfunkciós értékeik alapján D-be kerülőknél is 65% ez az arány. A szakértői csoport orvosainak véleménye alapján ez és ehhez hasonló vizsgálatok járulnak hozzá ahhoz a megalapozatlan állításhoz, mely gyakran elhangzik különböző szakmai rendezvényeken: Magyarországon ICS túlhasználat van. A kérdőíves felmérés alapján, a résztvevő orvosok megerősítették, hogy ugyan egyetértenek egyes fenotípusok esetében a terápia intenzitásának korábbi fokozásával, de idehaza sokkal szorosabban követik a szakmai iránymutatást. Ez valójában azt jelenti, hogy a lépcsőzetesség elvét alapul véve a hörgőtágító kezelést azon esetekben látják szükségesnek kiegészíteni gyulladásgátlással, amikor az intenzív hörgőtágítás ellenére továbbra is tünetes a beteg vagy állapotromlások fordulnak elő. Nyugat Európában a betegek dominánsan a háziorvosnál kerülnek diagnosztizálásra és kezelésre. A háziorvosok érthető módon első vonalban az általuk leghatékonyabbnak vélt készítményeket alkalmazzák, mivel ezzel biztosítják számukra a legmegbízhatóbb hatást, a legkevesebb orvos beteg találkozást. Felmerül a kérdés: idehaza mennyiben valósulnak meg a GOLD ICS/LABA kombinációra vonatkozó ajánlásai, megkapja-e minden beteg az ICS/LABA kezelést, vagy esetleg túl sok beteg kapja a korán elkezdett ICS/LABA alkalmazás miatt? A kérdőív rákérdezett, hogy mi a felmérésben résztvevők véleménye a magyarországi ICS használatról, létezik-e ICS túlhasználat? Az esetek 84%-ban 50% FEV 1 alatt, illetve a tünetes és gyakran exacerbáló betegek esetében alkalmazzák az ICS-t. Mindössze az esetek 2,9%-ban fordul elő, hogy a COPD korai stádiumában bevezetésre kerül a terápiába. Döntésük oka a válaszok szerint az ICS/ LABA kombináció erősen gyulladáscsökkentő hatása, valamint a közepesen súlyos és a súlyos exacerbációk hatékony megelőzése. A COPD-ben tapasztalható gyulladás és ezáltal a közepesen súlyos és súlyos exacerbációk számának csökkentésére vagy az exacerbációk közötti idő elnyújtására a megkérdezettek 69,1%-a ICS tartalmú készítményt használ első vonalban, míg a LABA/LAMA fix kombinációval csak 12%-uk indulna el, önmagában a LAMA mono terápiaként 6,3%-ot képvisel. Érdekes eredmény, hogy egyéni tapasztalatok alapján a gyakran használt ICS-ek (beclomethasone, budesonide, fluticasone) gyulladáscsökkentő hatásában még dózisekvivalencia esetén is eltérő hatást tapasztalnak. (1 5- ig terjedő skálán osztályozva azt, hogy a különböző ICS tartalmú készítmények gyulladáscsökkentő hatása egyedi vagy csoporttulajdonság, az érték 1,65, tehát a válaszok, ezáltal az egyéni tapasztalat erősen az egyedi tulajdonság irányába tolódik el). A napi gyakorlatban tapasztalt eltérő hatást természetesen nem csak a hatóanyag, hanem a használt eszközök tulajdonságai is jelentősen befolyásolják (10, 11). A hatékony terápia személyre szabásában ennek a szempontnak is jelentősége van. Nem igazoltak ICS túlhasználatot a Juhász és mtsai 2013-ban végzett vizsgálat adatai sem, mely a COPD akut exacerbációval kórházi felvételt igénylő betegek adatait elemezte (12). A COPD akut exacerbációja miatt kórházba került betegek (n=201) 51,7%-a kapott ICS tartalmú fix kombinációs kezelést kórházi felvételét megelőzően. A kórházi kezelést igénylő COPD-s betegek közül 163 beteg tartozott a GOLD III-IV. (C, D) súlyossági csoportba, és közülük az exacerbáció előtt a 63,2%-a kapott ICS tartalmú kombinációt. Ez az adat, bár csak kis szeletkéje a gondozott COPD-s betegeknek és a felmérés csak egy centrumra korlátozódott az ICS túlhasználattal ellentétben inkább azt a kérdést veti fel: az ICS túlhasználati félelem csapdájában megkapja-e minden indokolt esetben a beteg az ICS/LABA készítményt? Rövid és hosszú távú terápiás célok COPD-ben Mielőtt a beteg súlyosságához és a beteg aktuális állapotához igazított terápiát elindítjuk, mindig ér- 282 MEDICINA THORACALIS 69. ÉVF. 6.

5 demes előre definiálni az elvárásokat, és szükséges kitűzni a rövid és hosszú távú célokat. Felmérésünk szerint a hazai gyakorlatban rövidtávon a köhögés, köpet mennyiségének (30,2%), valamint a dyspnoe (reggeli légszomj 24,9%) csökkentése, továbbá a napközbeni aktivitás (22,7%) fenntartása, míg hosszútávon a súlyos exacerbációk elkerülése (20,9%), a mortalitás csökkentése (18,1%) és fejfej mellett az életminőség fenntartása (17,8%) és a progresszió csökkentése (17,4%) a legfontosabb cél. Ezen célok elérésében fontos a dohányzásról való leszoktatás, az életmód változtatás kérdéseinek megvitatása a beteggel. A terápiás cél az orvos számára általában jól definiált. A célkitűzések megbeszélése a beteggel, hogy mit várunk a javasolt terápiától, és ellenkezőleg, mi fog történni, ha nem használja rendszeresen, gyakran nehéz feladat, mivel az a tapasztalat, hogy első alkalommal kevés információt tud befogadni a beteg. Ezt figyelembe véve előbb a rövidtávú célokat célszerű megbeszélni a beteggel, majd későbbi kontrollok alkalmával a hosszabb távú célokat. Mortalitás csökkentés COPD-ben A COPD-s beteg terápiája során a legmagasabb szintű célkitűzés egyike a mortalitás csökkentése (13). A mortalitás csökkentésének megítélését nehezíti a gyakorló orvos számára az a tény, hogy a COPD-s betegek halálához nagyon gyakran nem a COPD progressziója vezet, hanem bizonyos társbetegség okozza, úgymint cardiovascularis komplikáció, daganat, stroke, más eredetű légzési elégtelenség (14). A COPD mortalitás több vizsgálatban is végpontként szerepel. Ugyanakkor tudtunkkal még nem készült olyan vizsgálat, amely minden kétséget kizáróan bebizonyította volna, hogy a farmakoterápia eszközeivel a COPD-s betegek teljes populációján mérve a mortalitást lehetne csökkenteni. A legemblematikusabb TORCH vizsgálatban (fluticasone/salmeterol) elsődleges végpontként szerepelt, és végül mindössze 2 ezreddel (p=0,052) maradt el a szignifikancia határtól az ICS/LABA kombinációs kar a placebóhoz képest (15). Így a kérdés továbbra is nyitott maradt. Egy 2010-ben publikált elemzésbe azokat az addig fellelhető vizsgálatokat válogatták be, melyekben a mortalitáscsökkenés megbízhatóan rögzítve volt. 27 randomizált, kontrollált vizsgálat több mint betegének adatait dolgozták fel (16). Az eredményeket áttekintve, elgondolkodtató, hogy a 10 mono LABA vizsgálat eredménye alapján arra a következtetésre jutottak, hogy a LABA-k bár igen fontos tüneti hatással rendelkeznek, mégis a placebóval szemben nem hoznak szignifikáns előnyt a mortalitásban. Hasonló eredményt mutat 9 mono LAMA, elsősorban tiotropiummal végzett vizsgálat elemzése is, miszerint a LAMA-knak a tüneti hatása fontos, de a placebóval szemben nem igazolódott szignifikáns előnyük a mortalitásban. Az ICS/LABA készítmények esetében egy-egy korábbi vizsgálatban publikált ellentmondó eredménnyel szemben szignifikáns mortalitáscsökkentést igazoltak, ami 10 vizsgálat eredménye alapján 17%-os átlagot mutat. A vizsgálatok eredményét figyelembe véve a szakértői csoport úgy foglalt állást, hogy: attól még, hogy egy adott terápiával nem készült evidencia, az nem azt jelenti, hogy evidencia lenne, hogy az adott terápia nem hatásos! A kérdőíves felmérés alapján a várttal ellentétben a mortalitás ugyan nem a legfontosabb szempont a mindennapi gyakorlatban, de kiemelt helye így is kétségtelen. Az ICS/LABA-k esetében cáfoló és megerősítő elemzések alapján valószínűsíthető az a következtetés, hogy COPD-s betegek egyedi különbségei befolyásolják a mortalitás szempontjából várható klinikai eredményeket. Minden COPD-s beteg anamnézise, társbetegségei és compliance-e való élet körülmények között más és más. A betegeknek eltérő a hozzáállása az állapotuk elfogadásához, és másként fogadják a dohányzásról való leszokás lehetőségét is. A COPD heterogén betegség, a teljes COPD-s populációra kifejtett ICS hatás kérdéses, viszont valószínű, hogy vannak olyan szubcsoportok, akiknél a mortalitás csökkentése igaz lehet. Ismert eredmény, hogy a krónikus bronchitises betegek esetén jobbak a tapasztalatok a tünetek és exacerbációk befolyásolásában (17). Klinikai evidencia hiányában a gyakorló orvos feladata, hogy MEDICINA THORACALIS 69. ÉVF

6 SZPONZORÁLT KÖZLEMÉNY DECEMBER ki tudja választani azokat a betegeket, akiknél akár a mortalitás csökkentése is reális cél lehet. A hörgőtágítók hatása következtében javul a beteg terhelhetősége, csökken a rohamoldó használat, javul a szövetek oxigén ellátása, mérséklődik a fulladás és átmenetileg stagnál vagy növekszik a FEV 1. Nehezebb az optimális gyulladásgátlás hatásának a megítélése. Ebben segít a köhögés és köpet befolyásolásának a mértéke, és az exacerbációk gyakoriságának és súlyosságának a csökkenése. A hosszútávú célkitűzések elérése, mint a beteg tünetmentessége, életminőségének javulása csak optimális terápiás kurzus esetén valósulhat meg, amihez hozzájárul az exacerbációk megelőzése, a progresszió lassítása és a mortalitás csökkentése. A köhögés és köpet összefüggése a mortalitással Az elmúlt években több közlemény is foglalkozott a fulladás kezelésének fontosságával. A köhögés és köpet, mint a COPD-ben zajló gyulladással összefüggő panaszok viszont valamelyest háttérbe szorultak. A 2016-os GOLD ajánlás ezzel kapcsolatban egy igen fontos új felismeréssel él. A köhögés és köpet összefüggésben áll a mortalitással az enyhe és kp. súlyos COPD-s betegeknél. Folyamatos követése és kezelése igen fontos. Ennek bizonyítéka a Lung Health Study, amelynek dohányzás leszoktató programjában 5887 középsúlyos-, súlyos COPD-s beteget követtek 12,5 éven át (18). A betegeket a fő panaszok szerint 4 csoportba osztották: 1. köhögés és köpet: 31,2%, 2. köhögés: 17,4%, 3. köpet: 11,9%, 4. nincs köhögés és köpet: 39,5%. Retrospektív statisztikai értékelést végeztek. A vizsgálat jelentősége, hogy adatokkal támasztotta alá a klinikai panaszok jelentőségét a betegség prognózisában. A köhögés+köpet csoportban a betegek halálozási rizikója 27%-kal volt magasabb a sem köhögéssel, sem köpetürítéssel nem rendelkező betegekhez képest, és ez lényegesen meghaladja a fulladás mortalitási rizikóját is (2 ábra). Ebből a köhögés+köpet csoportból került ki a legtöbb, nem daganatos eredetű légzési elégtelenség okozta halálozás is. Korábbi vizsgálatokban is igazolták, hogy a köhögés és a köpet együttesen jelentősen fokozzák a COPD-s betegek akut exacerbációját, és így jelentősen felgyorsítják a betegség progresszióját (19, 20, 21). Pneumóniarizikó A jövőbeli rizikó vizsgálható a hatás oldaláról mely leginkább az állapotromlások elkerülését, a morbiditás és a mortalitás csökkentését jelenti. Azonban ez megjelenhet a mellékhatások oldalá- 2. ábra A tünetek és a halálozás kockázata közötti összefüggés a vizsgálat 12 éve alatt (18) 0 0,2 0,4 0,6 0, ,2 1,4 1,6 1,8 2,0 284 MEDICINA THORACALIS 69. ÉVF. 6.

7 1. táblázat Pneumóniakockázat mértéke a különböző klinikai vizsgálatokban (22) Klinikai vizsgálatok Hatóanyagok és a napi dózisuk (µg) A vizsgálat hossza A pneumónia %-os aránya a betegek között ICS/LABA LABA Különbség* Calverley et al, NEJM 2007 (TORCH) # FP/Salm 1000/100 vs Salm év 19,6 13,3 6,3 Kardos et al, AJRCCM 2007 # FP/Salm 1000/100 vs Salm hét 4,5 1,4 3,1 Calverley et al, ERJ 2003 # BUD/Form 800/24 vs Form hónap 3,1 2,7 0,4 Ferguson et al, Resp Med 2008 FP/Salm 500/100 vs Salm hónap 7,0 4,0 3,0 Rennard et al, Drugs 2009 BUD/Form 400/12 vs Form hónap 3,0 3,4-0,4 Rennard et al, Drugs 2009 BUD/Form 200/12 vs Form hónap 3,0 3,4-0,4 Anzueto et al, COPD 2009 FP/Salm 500/100 vs Salm hét 6,6 2,5 4,1 Carlverley et al, Resp Med 2010 # BDP/Form 400/24 vs Form hét 2,1 0,4 1,7 Carlverley et al, Resp Med 2010 # BUD/Form 800/24 vs Form hét 2,9 0,4 2,5 Sharafkhaneh et al, Resp Med 2012 # BUD/Form 800/24 vs Form hónap 6,4 2,7 3,7 Sharafkhaneh et al, Resp Med 2012 BUD/Form 400/24 vs Form hónap 4,7 2,7 2,0 Dransfield et al, Lancet RM 2013 # FF/Vil 100/25 vs Vil hét 6,3 3,8 3,0 Wedzicha et al, Resp Med 2014 # BDP/Form 400/24 vs Form hét 3,8 1,8 2,0 FP/Salm = fluticasone propionate/salmeterol; BUD/Form = budesonide/formoterol; FF/Vil = fluticasone furoate/vilanterol; BDP/Form = beclometasone dipropionate/formoterol *A jelzett értékek az ICS/LABA és LABA karok közötti abszolút különbséget jelentik. # A vizsgálatot a gyógyszer forgalomba hozatali engedélye szerinti hatáserősségével és adagolásával végezték. ról is. A PRAC (Az Európai Gyógyszerügynökség Farmakovigilancia Kockázatértékelési Bizottsága) a rendelkezésre álló megfigyeléses és randomizált klinikai vizsgálatok metaanalízisei alapján úgy döntött, hogy a (COPD-s betegeknél jelentkező) pneumóniát gyakori gyógyszer-mellékhatásként kell feltüntetni valamennyi ICS tartalmú készítmény kísérőiratában. Az ICS tartalmú készítmények előny-kockázat profilját azonban továbbra is kedvezőnek ítélte. Tekintettel arra, hogy ez egy igen népszerű téma volt az elmúlt időszakban, ezért a kérdőív egyik kérdése erre vonatkozott. Mit gondolnak, milyen gyakorisággal fordul elő pneumónia a napi gyakorlatukban? A válaszadók 58,9%-a ezt az arányt 1 3% közzé tette, de közel 27,9%-a úgy ítéli meg, hogy fokozott pneumónia kockázatot nem tapasztal! Ez azt mutatja, hogy a hazai szakemberek többsége ezt a rizikót marginális problémának tartja. Az alkalmazási előiratok hiteles és elsődleges forrásnak tekintendők. Ugyanakkor fontos megjegyezni, hogy az alkalmazási előiratok is a hatósághoz beérkezett spontán és forszírozott mellékhatás bejelentések adataiból származnak, ezért érdemes egy pillantást vetni a különböző klinikai vizsgálatok eredményeire is. Ez azért is érdekes kérdés, mivel egyre gyakrabban felmerül, hogy a mellékhatástól való félelem miatt kimarad az ICS a terápiából. Az 1. táblázatban összegzésre kerültek azok a klinikai vizsgálatok, amelyekben az elmúlt több, mint 10 évben jelentős betegszámon vizsgálták ICS tartalmú kombinációk pneumóniát okozó hatását (22). A vizsgálatok érdekessége, hogy szerepelnek benne a mono LABA karon tapasztalt esetek is. Fontos hangsúlyozni, hogy nemcsak az ICS-sel kombinált esetben van ilyen mellékhatás, hanem a hörgőtágító önálló használata esetén is tapasztalták. Érdekes módon egy adat látszik kirívónak, a TORCH vizsgálat eredménye. Ez direktben nem összehasonlítható a többi eredménnyel, hiszen itt 3 év kumulált adatai látható, míg a többi eset jórészt 1 év adatait reprezentálja. Ez az érték korrekciót követően is valamivel magasabbnak tűnik, mint a BUD/Form és BDP/Form rizikót okozó hatása. A kérdőívre adott válaszok szerint a mindennapi gyakorlatban nem fordul elő gyakrabban a pneu- MEDICINA THORACALIS 69. ÉVF

8 SZPONZORÁLT KÖZLEMÉNY DECEMBER mónia az ICS-t használó betegeknél, mint akik nem kaptak még ICS-t. Mind emellett érdekes eredmény, hogy az ICS csökkenti a pneumóniával kapcsolatos mortalitást. Akik nem kaptak ICS-t, azoknál súlyosabb formában zajlik le a gyulladás (23). Egy gyógyszer alkalmazása a mellékhatás rizikója mellett egy másik rizikót is magában rejt, mégpedig, ha nem használják. Ezt az állítást erősíti meg a FORWARD vizsgálat (24) utólagos elemzése, melyben a BDP/Form kombinációs készítmény összehasonlítva a mono LABA-val bár 13 pneumoniával többet okozott, de eközben 125 olyan exacerbációt előzött meg, mely megtörtént volna, ha nem kap ICS/LABA-t a beteg (3. ábra). A tüdőgondozói gyakorlatban az ICS okozta pneumónia gyakorisága úgy a kérdőív, mint a kiscsoportos megbeszélések összegzett eredménye alapján jelentősen elmarad a klinikai vizsgálatban tapasztalt számokhoz képest, viszont jelentős hatása van az exacerbációk csökkentésében. Egybehangzó véleményként fogalmazódott meg, hogy ha egy COPD-s beteg exacerbáció miatt kapott ICS/LABA kombinációt, annál a betegnél később sem célszerű leállítani a gyógyszert, annak ellenére sem, ha nem exacerbál ezt követően. Az exacerbáció hiánya az ICS/LABA preventív szerepét bizonyítja. Több beteg esetében, akiknél leállításra került az ICS, mivel nem volt exacerbációjuk az elmúlt 1 évben, azt tapasztalták, hogy súlyos állapotban kerültek vissza a gondozóba, és erősen romlottak a légzésfunkciós értékeik. Ilyen esetekben néhány betegnél csak az orális szteroid segített. Ezek alapján megfogalmazható, hogy a mellékhatás egy igen fontos és figyelendő tényező, de az ICS-ek hatása a betegek nagy populációján meghaladja az okozott rizikót. Ezek a gondolatok megerősítik a következő szempontokat: A gyógyszereket a hatásuk miatt adjuk, és amennyiben mellékhatás figyelhető meg, akkor van tennivaló, nem előtte, míg nem tudjuk, okoz-e majd mellékhatást. A mellékhatások nem általában jönnek létre, Csoportok BDP/FF, Ecacerbációk BDP/FF, Pneumónia FF, Exacerbációk FF, Pneumóniák Δ BDP/FF vs FF = 25 eset Esetek száma Napok Δ BDP/FF vs FF = + 13 eset 3. ábra A kisrészecskés beclomethasone/formoterol exacerbáció csökkentő és pneumónia rizikót okozó hatása a formoterollal szemben (post hoc analízis a FORWARD vizsgálat adatai alapján) (25) BDP/FF -beklometazon-dipropionát/formoterol-fumarát-dihidrát FF - formoterol-fumarát-dihidrát 286 MEDICINA THORACALIS 69. ÉVF. 6.

9 hanem konkrét betegeknél, ilyenkor természetesen van tennivalója a kezelőorvosnak. Az esetek jelentős részében a farmakoterápia következtében megjelenő mellékhatás összefüggésben van az adott beteg komorbid állapotával. A beteg komorbiditásai mentén érdemes előre átgondolni az adott gyógyszer várható mellékhatásait. COPD társbetegségei Napjainkban még nem teljesen tisztázott, hogy a COPD-hez gyakran társuló betegségek ennek következményei (pulmonalis eredetű gyulladásos overspill ), a tüdőbetegség is az általános szisztémás gyulladásos szindróma része, vagy csak közös epigenetikai tényezők játszanak szerepet a betegségek kialakulásában, mint a kor, a dohányzás, a levegőszennyeződés, az alkoholfogyasztás, a nem megfelelő diéta és a mozgáshiány (26, 27). Az viszont nem kérdés, hogy a COPD-s betegek jelentős része a kor előrehaladtával egyre több krónikus betegségben szenved, melyek közül gyakoriságukat tekintve kiemelkednek a cardiovascularis (CV) megbetegedések (28, 29). A hörgőtágítók használata alapvetően biztonságos, de mégis egyes betegek szintjén igen fontos feladat, hogy az antikolinerg és béta-agonista gyógyszerek szívfrekvenciát emelő rizikóját legalább annyira figyelembe vegyük, mint pl. a sokszor megemlített pneumóniát. Miközben a leggyakoribb komorbiditás szempontjából a hörgőtágítók rizikót jelenthetnek, addig az ICS-ek esetében ezt nem várjuk. Sőt egyes vizsgálatok, mint például az EUROSCOP vizsgálat (30), azt igazolta, hogy az ICS/LABA készítmény (BUD/Form) csökkenti a C-reaktív protein (CRP) szintet és a szisztémás gyulladást, ezáltal csökkenti az ezzel összefüggő CV mortalitást. Nehezíti a kérdés pontos megválaszolását az a tény, hogy a randomizált vizsgálatok egy jelentős részében nem mérhető a CV mortalitás-rizikó, mivel a magas kardiovaszkuláris rizikót képviselő betegeket kizárják a vizsgálatok egy jelentős részéből. A COPD-ben zajló gyulladás befolyásolásának lehetősége Elgondolkodtató, hogy az ICS hatása COPD-ben igen erős górcső alatt van, ami valóban elmarad az asztmában tapasztalt hatástól. Viszont a hörgőtágítókkal szemben egyáltalán nem vagyunk ilyen szigorúak, melyek ugyanúgy nem tudnak az asztmához hasonló hatást elérni. Míg a hörgőtágítók asztmában több mint 10%-kal, vagy ennek többszörösével emelik a FEV 1 -et, addig egy tisztán COPD-s beteg esetében jó, ha pár százalékkal képesek erre. Másik oldalról az ICS-t támadások érik, mivel közlemények szerint az ICS nincs hatással a neutrofil gyulladásra, ami a COPD alapját képezi. A gyulladásos kaszkád alapján felvetődik a kérdés, hogy a makrofágok szintjén hatásos terápia kellő hatékonysággal képes-e csökkenteni a neutrofil sejtek aktiválását is. A makrofág a karmester, mely citokineken keresztül irányítja, toborozza a neutrofil granulocytákat (31). A Plumb és munkatársainak a vizsgálata a sejtszámváltozás helyett a gyulladásos kaszkád fő citokinjeire fókuszált (32). Ezek termelődését csökkenti a beklometazon-17-monoproprionát (BMP-17), amely a beklometazon-diproprionát (BDP) aktív metabolitja. A BMP-17 hatékonyan csökkenti a makrofágok IL-6 és TNF-alfa felszabadulását, és kisebb mértékben, de csökkenti az IL-8 felszabadulást. Barnes és mtsai szerint az inhalált kortikoszteroidnak COPD-ben nincsen hatása a neutrofil gyulladásra. Viszont Confalonieri vizsgálata egyértelműen bizonyítja, hogy a BDP csökkenti a neutrofil gyulladást (33). Ebben a vizsgálatban megállapították, hogy mindössze 2 hónapos BDP kezelés 27%-kal csökkentette a neutrofil granulociták számát az indukált köpetben, valamint, azt is, hogy a BDP-vel kezelt betegek nagy részében a neutrofil sejtek száma jelentősen csökkent a kezelés előtti értékekhez képest. Ezek a vizsgálatok felvetik a lehetőséget, hogy különbség van az egyes ICS-ek hatásai között. A kérdés természetesen úgy is felmerül, hogy a különféle hatóanyagok különböző eszközökben érhetőek el, melyek különböző karakterisztikával érik el a tüdő megfelelő szegmenseit (10, 11). Így a két változó mentén MEDICINA THORACALIS 69. ÉVF

10 SZPONZORÁLT KÖZLEMÉNY DECEMBER felvethető, hogy a napi gyakorlatban az egy csoportba tartozó hatóanyagok terápiás eredményessége nem egyforma. Konklúzió Az elmúlt években jelentős mennyiségű vizsgálat történt COPD-s betegekkel összefüggésben. Ennek egyrészt oka, hogy a COPD-s betegek kezelésében továbbra is jelentős kihívások vannak, másrészt az újabb és újabb terápiás opciók fejlesztői igazolni kívánják készítményük létjogosultságát. Emiatt lényegében szinte mindenre találunk publikált klinikai eredményt és annak ellenkezőjére is. Annak ellenére, hogy a COPD válaszkészsége összehasonlíthatatlanul gyengébb az asztmáéhoz képest, mégis látható előrelépés bizonyos területeken. A jól megválasztott hörgőtágítás jelentősen javíthatja a betegek nehézlégzését, légzésfunkcióját és terhelhetőségét, valamint az állapotromlásokat is ritkíthatja. Erre ráépülve a gyulladásgátlóval kiegészített hörgőtágítás további tüneteteket számol fel és az életminőséget is tovább javítja, miközben további állapotromlásokat előz meg. Mivel a COPD egy igen heterogén betegség, ezért a teljes populáció szintjén mérhető átlagos eredményességhez képest a szélsőértékek igen nagyok lehetnek. Emiatt a klinikai vizsgálatok eredményeinek napi gyakorlatra fordítása igen nehézkes. Tovább nehezíti a gyakorló orvos dolgát az, hogy a betegek állapotát és halálát jelentősen befolyásolják a komorbid és multimorbid állapotok. Mára nem kérdés, hogy a leggyakoribb komorbiditások pl. cardiovascularis ismerete mentén érdemes a farmakoterápiát átgondolni, és a várható mellékhatásokra felkészülni. A találkozókon résztvevő pulmonológusok viszszajelzései egyértelműen megerősítik, hogy szükség van kisebb csoportokban átbeszélni a felmerülő problémákat, ami megkönnyíti meghozni a helyes döntéseket a mindennapi munkájukat érintő változások kapcsán. Az összefoglalónkkal fel szeretnénk hívni a figyelmet arra, hogy a színes tudományos háttér megismerése mellett igen fontos a mindennapi gyakorlat megvitatása, valamint a populáció szintű vizsgálati eredmények mellett az egyénre szabott terápiás gyakorlat megosztása egymással. A jelenlegi tudományos környezetben megnő a felkészült, gondolkodó és saját tapasztalataira támaszkodó megfontolt orvosi magatartás jelentőssége. A szerzők köszönetüket fejezik ki a szakértői csoport minden tagjának aktív közreműködésükért. Konstruktív részvételükkel jelentősen hozzájárultak a klinikai vizsgálati és a napi gyakorlatban tapasztalható eredmények közötti hasonlóságok és különbségek jobb megismeréséhez és megértéséhez. A cikk megjelenését a Chiesi Hungary Kft. támogatta. IRODALOMJEGYZÉK 1. Tuder R, Petrache I.: Pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. J Clin Invest 2012; 122 (8): Hogg JC et al.: The Nature of Small-Airway Obstruction in Chronic Obstructive Pulmonary Disease N Engl J Med 2004; 350: Watz H, Ferguson GT, Grönke L, Voss F, Abrahams R, Buhl R: Inhaled Corticosteroid Plus Long-Acting Beta2-Agonist Therapy Is Overused In The Treatment Of Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Post Hoc Analyses Of Two 1-Year Studies. Pneumologie 2016; 70 - P Price D, Bichel K, West D, Carter V, Ashton VL, Stewart R: Prescribing patterns for UK patients commencing first maintenance therapy for COPD. European Respiratory Journal : P Sin DD, Wu L, Anderson JA, et al.: Inhaled corticosteroids and mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005; 60: Nannini L. J., Poole, P.J., Milan, S. J., Holmes, R., & Normansell, R. Combined corticosteroid and long-acting beta2-agonist in one inhaler versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 11. Art. No.: CD doi: / cd pub4 7. Agusti A, MacNee W: The COPD control panel towards personalised medicine in COPD. Thorax 2013: 68: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease Available from: goldcopd.org/ 9. Vestbo J., Hurd S.S., Agusti A.G., Jones P.W., Vogelmeier C., Anzueto A. et al: Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187: Farkas Á, Jókay Á, Füri P. és mtsai: Computer Modelling as a Tool in Characterization and Optimization of Aerosol Drug Delivery 2015 Nov 15;6: doi: /aaqr MEDICINA THORACALIS 69. ÉVF. 6.

11 11. Jókay Á, Farkas Á, Füri P. et al: Computer modeling of airway deposition distribution of Foster( ) NEXThaler( ) and Seretide( ) Diskus( ) dry powder combination drugs. Eur J Pharm Sci Jun 10;88: doi: /j.ejps Epub 2016 Mar Juhász E. és mtsai: A kórházi kezelést igénylő akut COPD-s exacerbációk adatainak elemzése előadás, MTT Allergológiai és Légzéspatológiai, valamint Légzésrehabilitációs Szekciója, illetve az MTT Társult Egyesülete közös Tudományos Ülése és a Fiatal Pulmonológusok Kazuisztikai Fóruma, , Absztrakt füzet 6. oldal, A Lopez-Campos JL, Ruiz-Ramos M, Soriano JB: Mortality trends in chronic obstructive pulmonary disease in Europe, : a jointpoint regression analysis. Lancet Respir Med 2014: 2: Dal Negro RW, Bonadiman L.and Turco P: Prevalence of different comorbidities in COPD patients by gender and GOLD stage. Multidisciplinary Respiratory Medicine (2015) 10: Peter M.A. Calverley, M.D. et al.: Salmeterol and Fluticasone Propionate and Survival in Chronic Obstructive Pulmonary Disease, N Engl J Med 2007;356: Agnes Kliber, Larry D Lynd, Don D Sin: The effects of long-acting bronchodilators on total mortality in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. Respiratory Research 2010, 11:56 DOI: / Jen R, Rennard SI, Sin DD: Effects of inhaled corticosteroids on airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease a systemic review and meta-analysis. Int J COPD 2012: 7: Putcha N et al: Chronic productive cough is associated with death in smokers with early COPD. COPD Aug;11(4): Miravitlles M: Cough and sputum production as risk factors for poor outcomes in patients with COPD. Respiratory Medicine (2011) 105, Kim V, Han MK, Vance GB, Make BJ, Newell JD, Hokanson JE, Hersh CP, Stinson D, Silverman EK, Criner GJ. COPDGene Investigators: The chronic bronchitic phenotype of COPD: an analysis of the COPDGene study. Chest 2011; 140(3): Burgel PR, Nesme-Meyer P, Chanez P, Caillaud D, Carré P, Perez T, Roche N: Initiatives Bronchopneumopathie Chronique Obstructive Scientifi c Committee: Cough and sputum production are associated with frequent exacerbations and hospitalizations in COPD subjects. Chest 2009; 135(4): Singh D, Corradi M, Spinola M, Petruzzelli S and Papi A: Extrafine beclometasone diproprionate/formoterol fumarate: a review of its effects in chronic obstructive pulmonary disease. Primary Care Respiratory Medicine (2016) 26, 16030; doi: /npjpcrm Kew KM et al.: Cochrane Database Syst Rev 2014, 3: CD Wedzicha J.A., Singh J D., Vestbo et al: Extrafine beclomethasone/ formoterol in severe COPD patients with history of exacerbations. Respiratory Medicine (2014) 108, Corradi M, Spinola M, Guasconi A, Cohuet G, Montagna I, Bizzi A, Petruzzelli S: Association of incident pneumonia and exacerbations with extrafine beclometasone dipropionate/formoterol (BDP/ FF) in severe COPD patients: A post-hoc analysis of FORWARD study. london-2016.aspx?idparent= elérés dátuma: Barnes PJ.: Systemic manifestations and comorbidities of COPD. Eur Respir J 2009; 33(5): Ito K, Barnes PJ: COPD as a disease of accelerated lung aging Chest, 2009; jan, 135(1): Mannino DM, et al.: Economic Burden of COPD in the Presence of Comorbidities Chest 2015; 148(1): Sin D.D. et al.: Mortality in COPD: Role of comorbidities. Eur Respir J Dec;28(6): Löfdahl CG, et al.: Possible protection by inhaled budesonide against ischaemic cardiac events in mild COPD. Eur Respir J 2007;29: Barnes P.J. Am J Respir Cell Mol Biol 2009; Vol 41. pp Plumb J, Robinson L, Lea S, Banyard A, Blaikley J, Ray D, et al. (2013) Evaluation of Glucocorticoid Receptor Function in COPD Lung Macrophages Using Beclomethasone-17-Monopropionate. PLoS ONE 8(5): e doi: /journal.pone Confalonieri M. et al.: Inhaled corticosteroids reduce neutrophilic bronchial inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax Jul;53(7): MEDICINA THORACALIS 69. ÉVF