Általános daganattan II. A daganatkeletkezés molekuláris mechanizmusa. Tímár József

HTML
DOWNLOAD

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "Általános daganattan II. A daganatkeletkezés molekuláris mechanizmusa. Tímár József"

Károly Pintér
9 évvel ezelőtt
Látták:

1 Általános daganattan II. A daganatkeletkezés molekuláris mechanizmusa Tímár József

2 Douglas Hanahan, Robert?A. Weinberg Figure?1 The Hallmarks of Cancer This illustration encompasses the six hallmark capabilities originally proposed in our 2000 perspective. The past decade has witnessed remarkable progress toward understanding the mechanistic underpinnings of eac... Hallmarks of Cancer: The Next Generation Cell Volume 144, Issue

originally proposed in our 2000 perspective.

3 Onkogének változásai malignus daganatokban 1./ amplifikáció (génkópia-szám sokszorozódás >2) 2./ transzlokáció (kromoszóma-törés, szabályozási zavar) 3./ pontmutáció (működési zavar) Eredmény: FOKOZOTT MŰKÖDÉS

5 ONKOSZUPPRESSZOR GÉNEK KÁROSODÁSA DAGANATOKBAN 1./ mutációs funkcióvesztés 2./ LOH: loss of heterozygosity (2 fékből egy elvész) 3./ kromoszóma-deléció EREDMÉNY 1./ proliferáció-gátlás csökken 2./ gátolt apoptosis 3./ csökkenő génhiba-kijavítás

10 DNS hibajavítás, p53

13 HER2 genetika rákokban HER2 mutation amplification emlőrák.:dicec-delp95 + Gyomorrák + Ováriumrák + Endometriális rák +

14 EGFR2/HER2 signaling Anti-HER2 antibody

15 HER2 emlőrákban 3+ CB11 immunhistochemistry Amp HER2/CEP17: FISH

16 EGFR genetika rákokban EGFR mutation amplification Glioblastoma-vIII/EC-del + tüdőadenocc TKex fejnyakirák EC-del + vastagbélrák EC-del + melanoma EC-del +(NM)

17 EGFR(1) AKT/mTOR S6K, GSK

18 EGFR3+ bélnyálkahártya

19 EGFR jelpálya Survival adaptátion K-----N Apoptosis-rezisztencia Motogenezis Mitogenezis

20 RAS és BRAF mutáció emberi rákokban Cancer type K-RAS H-RAS N-RAS B-RAF Pancreatic 60 (70-80)* Colorectal 32 (45-50)* (10-15)* Bile duct NSCLC (adenocarcinoma) (35)* Ovarian Endometrial Cervical Hepatocellular Myeloid leukemia Thyroid Breast Urinary bladder Malignant (70)* melanoma Renal cell

Ovarian 17 0 4 15 Endometrial 15 1 0 1 Cervical 9 9 1 0 Hepatocellular 8 0 10 3 Myeloid 5 0 14 1

21 EGFR-RAS paradoxon wtegfr wtras (EGFR ampl) CRC, NSCLC, HNSC wtegfr mutánsras (EGFR amp) CRC, NSCLC, pancreatic cancer mutánsegfr wtras (EGFR ampl) NSCLC mutánsegfr----mutánsras extreme rare

23 B-RAF aktiváló mutáció (V600E) Cutan melanoma 70% pajzsmirigyrák (pap) 50% Ovariális rák (low grade, serosus) 30% vastagbélrák 5-10%

24 RAS- BRAF paradoxon K-RAS- B-RAF mutáció egymást kizárja (tüdőrák, vastagbélrák) N-RAS- B-RAF mutációk kizárják egymást (melanóma)

25 Más kináz onkogének KIT mutation amplification GIST jm, TK - nonuv melanoma TK - PDGFR GIST EC-del, TK - DFSP fusion géne (coll) - ABL CML fusion gene (BCR) -

26 C-KIT mutations in GIST Exon 11 (juxtamembrán): EC domén deléció EC TK-domén Citoplazmatikus KIT-IHC Cod557,558: ROSSZ PROGNÓZIS!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! Exon 9, 13,17 mutációk rare (9-EC, 13,17 TK) Ex 17-mut: GLEEVEC RES CLASsic morphology::::::::::::::::::::::::::::::::: NO GENE-AMPLIFICATION (FISH nem szükséges) Tabone et al BBA 1741:165,2005

28 PDGF receptor mutációk GIST Exon 12 (deléció vagy missense) EC domén del Exon 18 (del or missense) GLEEVEC-RES Exon 14 pointmutation EC domén No parallel c-kit mutation Morfológia: pleiomorf, óriássejtes Lokalizáció: gyomor (ex14/cod2125) epitheloid PDGFR: citoplazmatikus (dot) Lasota et al. Lab Invest 86:94,2006 Martin et al. JCO 23:6190,2005

29 Breakpoint Cluster Region (BCR) Chr22-BCR (S/TK) Chr9-ABL onkogén (TK) t22-9: BCR-ABL (p210) Chronicus Myeloid Leukemia

30 Anaplastic Lymphoma Kinase struktúrája és szerepe apoptosis sejtmozgás Inzulin-receptor család tirozin-kináz tagja: Ligand: Midkine/pleiotropin Agyfejlődés, idegfejlődés szabályozó

31 ALK translokációk daganatokban: ALKOMAS génhiba daganat NBL ALK TK mutáció/ampl NBL ALK ALK-NPH 2/5 ALCL ALK ALK-ALO17 ALCL ALK ALK-TFG ALCL ALK ALK-SQSTM1 ALCL ALK ALK-MSN moesin ALCL ALK ALK-MYH9 myosin ALCL ALK ALK-HMGIC IMFT ALCL ALK ALK-RANBP2 IMFT ALK ALK-CARC IMFT ALK ALK-ATIC 2/2 inv ALCL, IMFT ALK ALK-CLTC 2/17 clathrin ALCL, IMFT ALK ALK-SEC31A ALCL, IMFT ALK ALK-TPM3 2/1 troponin ALCL, IMFT, histioc ALK ALK-TPM4 2/19 ALCL, MFT, oecc IMFT

32 ALK-transzlokáció tüdőrákban génhiba következmény ALK Mutáció/amp/LOH Y1604+ALK ALK EML4-ALK inv(2)(p21p23) ALK+IHC Konst akt ALK EML4-ALK CRC,BRC ALK TGF-ALK 2/3tr ALK+, konst akt ALK KIF5B-ALK 2/10tr ALK+, konst akt ALK génhiba: EGFRvad, KRASvad ALK génhiba: adenocarcinoma (pecsétgyűrűsejtes ) ALK génhiba: nemdohányzó, fiatal ffi

33 * * * * Pax8/tf

34 Pajzsmirigyrák pathway Gene defect histology % Membrane receptor MAPK signaling RET-TK mutation RET-TKfusion gene RAS mutation-c61 RAS mutation-c61 B-RAF mutation PAX8/PPAR g fusion medullary 100 papillary 15 follicular 40 papillary 15 papillary 45 follicular 30

35 Teljesgenom szekvenálás Myseq: 1000-USD genome

36 klasszikus Vastagbélrák keletkezése N APC K-ras DCC p53 Citoszkeleton Jelátvitel jelátvitel adhéziós transzkripció molekula T mutátor N MSH MDM2 TGFbRII APC/ K-ras/ DCC/ p53 Mutáció növekedési faktor receptor + klasszikus út T

37 Figure?2 Intracellular Signaling Networks Regulate the Operations of the Cancer Cell An elaborate integrated circuit operates within normal cells and is reprogrammed to regulate hallmark capabilities within cancer cells. Separate subcircuits, de...

38 Matematika Labeling index (LI): Ts/Tc (S-fázis,Sejtciklus-idő) Ki67 (ciklus-marker), mitotic index (M fázis) Növekedési frakció: proliferáló/ P+nyugvó) Sejtvesztési ráta: 1-számoltDT/mértDT

39 Sejtkinetika adatok DT (weeks) S-phase (hr) Cycle (hr) emlőrák vastagbélr ák tüdőrák NHL AML LI (%) Mitózis ráta MI/apoptosis ráta

40 Növekedés dinamika rákokban cell number (log10) population doubling Clinically detectable tumor 1 cm 3 / 1 gr Microscopic tumor: 1 mm 3/ 1 mg Breast cancer 5 year Cancer at death: 1 kg

42 Kompresszív Invaziv növekedés

43 Daganatos stróma Kötőszövet (fibroblasts)- Mallory trikróm festés

44 Figure?3 Emerging Hallmarks and Enabling Characteristics An increasing body of research suggests that two additional hallmarks of cancer are involved in the pathogenesis of some and perhaps all cancers. One involves the capability to modify, or...

45 Figure?4 The Cells of the Tumor Microenvironment (Upper) An assemblage of distinct cell types constitutes most solid tumors. Both the parenchyma and stroma of tumors contain distinct cell types and subtypes that collectively enable tumor growth...

46 Antitumor immune response (C.K. Brown, J.M. Kirkwood, 2001)

47 Tumorsejt Ag TCR MHC I CD28 CD8 + T-sejt Limfokin Antigénprezentáló sejt B7 CD28 MHC II Ag TCR CD4 + T-sejt

48 Antitumor immunológiai tolerancia (immun- escape ) lehetséges okai és mechanizmusai Tumorsejt Csökkent MHC-expresszió Tumor Ag csökkent expressziója, vagy kis affinitású kötődése TCR-hez (autoag!) Ag-feldolgozás zavara (DC: immunproteaszóma; tumorsejt: TAP-negatív Tumorsejt általi Ag-prezentáció nem megfelelő (kostimulációs szignál hiánya) Immun-inhibitor faktorok termelése (TGF-β, IL- 10, VEGF, α-msh, IL-6, PGE 2 ) Apoptózis-rezisztencia (granzyme-b receptor, Fas, APAF-1; bcl-2) Immunrendszer Ignorancia Anergia Szuppresszió

49 Tumor infiltrating (lymphoid)cells: TIL T sejt B sejt Makrofág neutrofil

50 Immunszuppresszió alapjai

51 Immunszuppresszió alapjai

52 Douglas Hanahan, Robert?A. Weinberg Figure?1 The Hallmarks of Cancer This illustration encompasses the six hallmark capabilities originally proposed in our 2000 perspective. The past decade has witnessed remarkable progress toward understanding the mechanistic underpinnings of eac... Hallmarks of Cancer: The Next Generation Cell Volume 144, Issue

53 Pediatric kidney cancer (nephroblastoma)

54 Tumor fészek Nutrient diffusion O2 diffusion (70 µm) (max. 250 µm) kapilláris

55 Hypoxia jelátvitel és a rák

56 Onkogenic signaling and HIF activation RAS-RAF-ERK mtor

57 Table 1. Physiological pro-angiogenic factors factor Growth factors VEGF165 VEGF121 VEGF189 VEGF206 PLGF-152/131 Ang-1 FGF1-9 HGF IGF-1,2 PDGF EGF G-CSF PD-ECGF (thymidine phosphorylase) Cytokines TNFα IL-1b IL-6 IL-8 Chemokine PBSF/SDF1 Hormones Bioactive lipids Matrix proteins Estrogen androgen leptin PAF PGE1,2 TXA2 12-HETE thrombin Fibrin CYR61, CTGF receptor FLT1 FLK1/KDR Neuropilin TIE2 FGFR c-met IGFR PDGFR EGF GCSFR TNFR1 IL-1R IL-6R IL-8R CXCR4 ER-β AR OB-Rb PAFR PGR TXR HETE-R (?) THRR αvβ3, V-cadherin αvβ3 Footnotes: EGF: epidermal growth factor, FGF: fibroblast growth factor, G-CSF: granulocyte-colony-stimulating factor, HGF: hepatocyte growth factor, IGF: insulinlike growth factor, PAF: platelet-activating factor, PDGF: platelet-derived growth factor, PD-ECGF: platelet derived endothelial growth factor, PGE1,2: prostaglandin E1,2, PLGF: placental growth factor, TXA2: thromboxanea2, VEGF: vascular endothhial growth factor

58 endothelsejt RCC sejt

59 VEGFR2 receptor signaling in endothelial cells

60 Cancer vessels Endotél----pericyta

61 A rák ereződésének formái Neoangiogenesis Postnatális vasculogenesis Ér incorporation Glomeruloid angiogenesis Vasculogén mimicry

62 VEGF CD34 Breast cancer (DIC) MVD

63 Vessel incorporation T

64 Glomeruloid vessels in brain micrometastases Host vessel elongation dilatation Döme et al Neuropath Exp Neurol,2003

65 Tumoral Sinuses in Melanoma and Breast Cancer Kellner B. MV S Tímár et al.por,2000

Hasonló dokumentumok

Általános daganattan II. A daganatkeletkezés molekuláris mechanizmusa

Általános daganattan II. A daganatkeletkezés molekuláris mechanizmusa Tímár r JózsefJ Douglas Hanahan, Robert?A. Weinberg Figure?1 The Hallmarks of Cancer This illustration encompasses the six hallmark