KRÓNIKUS MYELOID LEUKAEMIA. Csomor Judit

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "KRÓNIKUS MYELOID LEUKAEMIA. Csomor Judit"

Zoltán Sipos
7 évvel ezelőtt
Látták:

1 69. Patológus Kongresszus Siófok szept okt. 2. KRÓNIKUS MYELOID LEUKAEMIA Tegnap és ma Csomor Judit % BCR-ABL% ,1 0,22% 0,16% 0,08% 0,01 0,001 0% 0% szept. febr. máj. okt. jan. ápr.

KRÓNIKUS MYELOID LEUKAEMIA Tegnap és ma Csomor Judit 1000 100

2 Történet 1850 Wirchow Bennett Erlich Lisauer Pusey 1900 Minot 1950 Goldman Damashek Nowell & Hugenford Rowly Goldman Ben-Neirach Melo Druker 2000

3 Történet 1846 Rudolph Wirchow Weißes Blut 1852 John Hughes Bennett Leukocythaemia -White cell blood

4 Történet 1880 Paul Erlich Krónikus myeloid leukaemia

5 Morfológia ~ 1925 A betegség definiálása, prognosztikus tényezők meghatározása 2 vagy 3 fázisú betegség. Krónikus fázisban megtartott érésű granulopoetikushyperplasia, éretlen sejtek a periférián, máj és lép infiltráció, accerelaltfázison keresztül 4-5 éven belül akut myeloid leukaemiába transzformálódik, és a beteg halálát okozza. ~ 1950 Jamshidi tű csontvelő biopszia

Krónikus fázisban megtartott érésű granulopoetikushyperplasia, éretlen sejtek a periférián,

6 Cytogenetika CML TÖRTÉNET Patológus Kongresszus Siófok Csomor Judit Peter Nowell és David Hungerford Philadelphia kromoszóma Janett Rowley t(9;22) (q34;q11)

7 Molekuláris genetika Abelson, Goff, Reddy, Shields, Klein, Heisterkampbernards, Groffen, Ben-Neirah, Konopka, Canani, Fialkov,Grosveld és még sokan mások BCR (22q11) alternatív 1 exonok cent e1 b2 b3 c1 c4 tel m-bcr M-bcr µ-bcr ABL (9q34) 1b 1a cent a2 a3 töréspontok régiója tel M e1-a2 b3-a2 b2-a ALL (~95%) CML (~55%) CML (~40%) c1-a CML (ritka)

még sokan mások BCR (22q11) alternatív 1 exonok2 34 5 678 910 11-15 16 171819 20 212223 cent e1 b2 b3 c1 c4 tel m-bcr

8 Molekuláris háttér bcr-abl fehérje aktív tirozinkináz BCR-ABL CBL P CRK P GRB-2 SOS PI3K P Ras Raf-1 P Bcl-2 AKT P MYC JUN P MAPK P ERK P Mek1 P Vinculin FAK Talin F-aktin P Antiapoptózis Proliferáció Sejtadhézió

9 Krónikus myeloid leukémia Kromoszóma eltérés t(9;22)= Philadelphia kromoszóma CML DNS mrns BCR-ABL fúziós gén a 22-es kromoszómán (és ABL- BCR reciprok fúziós gén a derivált 9-es kromoszómán) e13a2 vagy e14a2 fúziós transcriptum fehérje Betegség bcr-abl fehérje apoptosist gátló, mitotikus aktivitást fokozó, szelekciós előnyt biztosító, genetikai instabilitást okozó, onkogén, konstitutívan aktív tirozinkináz CML - elsősorban a granulopoesis kóros hyperplasiája, bi / trifázisos, progresszív lefolyású megbetegedés, transzformáció AML-be / csontvelő elégtelenség

mitotikus aktivitást fokozó, szelekciós előnyt biztosító, genetikai instabilitást okozó, onkogén, konstitutívan aktív tirozinkináz CML -

10 Etiológia Anafázis az osztódási orsóban a 9-es és 22-es kromoszómák szomszédok Murphy?

11 Terápia 1850 arzén irradiáció busulphan mustárnitrogén hydroxiurea csontvelő transzplantáció tirozinkináz gátlók interferon alfa 1992

12 Terápia CGP57148B: phenylaminopyrimidine derivát STI-571 Glivec Imatinib mesylate H TK inhibitory activity Stability TK to inhibitor hydrolysis Stabilizátor H N oldhatóság N N N N N O 1992 Brien Druker Cellular permeability permeabilitás N Batch 1: 331 mg, 26 August 1992 gátolja a c-abl, c-kit and PDGFR tirozinkinázokat vízben oldódó, szájon át szedhető szer nem mutagén

N O 1992 Brien Druker Cellular permeability permeabilitás N Batch 1: 331 mg, 26 August 1992

13 Hatásmechanizmus Bcr-Abl Substrate P PP Y Bcr-Abl Substrate ATP Imatinib P Foszfát csopot tirozin

14 Terápia Hammersmith study John M. Goldman Survival of 224 patients who received first line imatinib therapy therapy in Hammersmith Hospital ( ) Survival Survival for 246 patients treated with IFNa ( ) Time from diagnosis (years)

therapy in Hammersmith Hospital (2000-2008) Survival.6.5.

15 Terápia Hammersmith study John M. Goldman

16 Terápia Imatinib rezisztencia Fő kategóriák: Primer/ Intrinsic rezisztencia Szekunder / Szerzett rezisztencia - Alacsony intracellularis gyógyszerkoncentráció a1 glycoproteinhez kötődés a plazmában MDR1 overexpresszió - Bcr-abl fokozott expressziója Amplifikáció - Klonális evolúció Új kromoszóma abnormalitások kialakulása - Mutációk kialakulása az abl kináz domainban Nilotinib Dasatinib

plazmában MDR1 overexpresszió - Bcr-abl fokozott expressziója Amplifikáció - Klonális evolúció Új

17 Terápia CML Terápiával szembeni rezisztencia In vitro gyógyszerteszt In vivo gyógyszerteszt Mutáció Dasatinib Nilotinib Q252H Y253H E255K/V V299L T315I T315A F317L/I F359V/L

18 Terápia

19 Követés Betegség>10 12 sejt haematológiai remisszió C cytogenetikai remisszió C 1 ml vér Érzékenység 10-6 gyógyulás molekuláris remisszió =<10 6 sejt C

20 I. Pat. Haem. Lab. Vér és csontvelő cytologia, hisztológia Metafázis cytogenetika, metafázis FISH, interfázis FISH RT-PCR, szekvenálás

21 I. Pat. Haem. Lab. BCR-ABL RT-PCR vizsgálatok száma Budapest Beküldő Kórházak Nyugat- Magyarország SE I. Belgyógyászat Győr Eger SE II. Belgyógyászat Kaposvár Kecskemét SE III. Belgyógyászat Székesfehérvár Miskolc Szent Rókus Kórház Szombathely Szolnok ÁEK Tatabánya Gyula Veszprém Kelet- Magyarország ~256 beteg

22 I. Pat. Haem. Lab. Esetismertetés - betegkövetés 1 2 BCR-ABL% ,1 0,01 0, % ápr szept. 21,26% 3,2% nov. 11% 1,32% 0,8% 2,74% 0,37% 0,44% 0,2% 80% 16% 14% 0% 0% Ph febr máj szept jan ápr júl okt. 1% jan. 0,3% máj. 0,1% szept. BCR-ABL% ,1 0,01 0,001 95% 1,34% 1,25% 0,1% 0,04% ápr aug nov máj máj. 3 BCR-ABL% ,1 81% 0,22% 0,16% 0,08% 4 BCR-ABL% ,1 77% 72% 114% 35% 0,01 0, szept febr máj okt jan. 0% 0% ápr. 0,01 0, máj febr szept máj.

23 Esetismertetés mg imatinib 600 mg imatinib Interferon α

24 Esetismertetés 1000 Imatinib terápia Dasatinib terápia % 43% 70% BCR-ABL% ,1 0,01 0,001 Normál 0,1% 1,53% Y253H Y253H Mutáns nukleotid Mutáns nukleotid 0% ápr okt ápr febr máj okt.

25 A molekuláris vizsgálatok szerepe CML-ben - Szűrés - diagnózis felállítása - Kezelés monitorozása: CCyR-t követően használható módszer A kezelés korai fázisában a reakció típusa megjósolja a terápia hatásosságát Rezisztens betegek azonosítása Rezisztencia mutációk meghatározása A második generációs gyógyszerválasztásához ad segítséget Compliance ellenőrzés

26 Jövő Imatinib rezisztencia esetén a gyógyszerváltás optimális ideje?? Rezisztens betegek? Blasztos krízissel kezdődő betegség? Elsővonalbeli terápia? Komplett molekuláris válaszban dózisredukció, intermittáló kezelés? Érzékenyebb követés? Csontvelőtranszplantáció helye?

27 Matolcsy András, Rajnai Hajnalka, Csomor Judit, Csernus Balázs, Szepesi Ágota, Balogh Zsófia, Tímár Botond, Bödör Csaba, Csizmadia Annamária, Benyó Ilona, Fekete Erika, Bárányné P. Adrienne, Horváth Dorottya

Hasonló dokumentumok

II./3.3.2 fejezet:. A daganatok célzott kezelése

II./3.3.2 fejezet:. A daganatok célzott kezelése Kopper László A fejezet célja, hogy megismerje a hallgató a célzott terápiák lehetőségeit és a fejlesztés lényeges lépéseit. A fejezet teljesítését követően