A depresszió egyénre szabott terápiája

Átírás

1 A depresszió egyénre szabott terápiája Kovács Gábor Pozitron Diagnosztikai Központ Kötelező szintentartó 2014 október

2 Idézet A pszichofarmakoterápia kritizálói a kritikáikat az alábbi pontokban foglalják össze (Stier M. Ethische Probleme in der neuromedizin Campus. Verlag, Frankfurt, New York, 2006.) 1. A pszichés folyamatoknak, a pszichés betegségeknek nincsen közvetlen fizikai vagy kémiai okuk. 2. A pszichés megbetegedések, pszichés zavarok nem tekinthetôk betegségeknek. 3. A pszichés tünetek megjelölés alapvetôen egy relatív megfigyelô által önkényesen definiált értékelést tartalmaz. 4. A pszichofarmakoterápia során alkalmazott gyógyszerek agykárosodást és más mellékhatásokat okoznak. 5. A pszichofarmakoterápia hatásának értékelése kultúra- és társadalomfüggô. 6. A pszichofarmakológia széles körben elterjedt alkalmazása a medicinában valójában különbözô érdekcsoportok által mesterségesen gerjesztett jelenség. Szebik I. Neuroetika LAM 2014;24(4):

3 Idézet Kéri szerint egy-egy medicina a maga behatárolt mechanizmusával durván beavatkozik a rendszerbe, és nem képes természetes úton visszaállítani a biológiai eltéréseket teljes összetettségükben. Ezért is lenne érdemes a pszichológiai kezeléssel kezdeni, és csak akkor jöhetnének a gyógyszerek, ha a terápia hatástalan, vagy a tünetek nagyon súlyosak. HVG 2013 november 23.

4 Pszichoterápiák Hatékonyság A depresszió remissziója Egy adott antidepresszívum % Egy adott pszichoterápia % Hatásmechanizmus Mellékhatás / adverz reakciók

5

6

7

8

9 A haladás iránya NIH - Barry D. Lebowitz, PhD; Rajesh Parikh, MD Dialogues Vol 11, N

10 A jövő medicina paradigmája / 4P Prediktive (előre jelző) Betegség / állapot Rizikó! Terápia Formája, mennyisége, ideje, hatékonyság. Preemptive (kezdeményező) Prevenció Klinikai folyamat visszafordítása Participatory (közreműködő) Personalised (egyénre szabott) Diagnózis / állapot Terápia

11 Értelmezések Egyénre / személyre igazított terápia A n=12 betegségcsoportból: A11/A12/A9 X n=17 gyógyszercsoportból: X15/X14/Z3..Ymg Zmg Hatékonyság? Mellékhatás? Interakció?

12 STARD üzenete Jó hír Remisszió a betegek 70 %-a!!! Gaynes, BN. Psychiatry Services 2009 nov Rossz hír Első lépés 1/3 remisszó Hosszú idő a második 1/3 gyógyulásáig 1/3 nem gyógyult Van-e 5., 6.lépés Th rezisztencia összefügg az idő faktorral!?

13 Értelmezések Egyénre / személyre szabott terápia Kezelendő állapot: A43 Rendelkezésre álló összes terápia közül: X32 gyógyszer - dózis

14 Egyénre szabott (farmako)terápia farmakogenetika gének farmakogenomika terápiás biomarkerek betegség biomarkerek terápiás biomarkerek gyógyszer Farmako - kinetika Farmako - dinámia hatás Biokémia faktorok (CYP, UGT, PgP) Klinikai állapot környezet. komorbiditás komedikáció Biokémiai, funkcionális/strukturális faktorok Klinikai változás

15 Egyénre szabott (pszicho)terápia pszichogenetika gének pszichogenomika terápiás biomarkerek betegség biomarkerek terápiás biomarkerek pszichoterápia processing hálózatok újra rendezése hatás Pszichofiziológiai, funkcionális/strukturális faktorok Klinikai állapot környezet. komorbiditás komedikáció Pszichofiziológiai, funkcionális/strukturális faktorok Klinikai változás

16 Értelmezések Stratified medicine rétegzett (méretezett) medicina / terápia Kezelendő: 52 (m-mb-db-o) Rendelkezésre álló összes terápia közül: X32 gyógyszer - dózis

17 Genetikai vulnerabilitas Depresszió pszichobiológiai modellje Stress (korai / aktuális chr) HT, NA transzmisszió Proinflammatoros cytokinek Perinatalis hatások BDNF HPA dysreguláció Komorbiditás Gyógyszerek Hippocampus térfogat Prefrontalis kéreg aktivitás Rizikó tényezők!!! Limbikus aktivitás Depresszió Palazidou E BMB 2012 nyomán

18 Genetikai vulnerabilitas Depresszió pszichobiológiai modellje Stress (korai / aktuális chr) HT, NA transzmisszió Proinflammatoros cytokinek BDNF HPA dysreguláció Hippocampus térfogat Prefrontalis kéreg aktivitás Limbikus aktivitás Depresszió Palazidou E BMB 2012 nyomán

19 Using the high-risk family design to identify biomarkers for major depression Phil. Trans. R. Soc. B 2013 Ardesheer Talati, Myrna M. Weissman and Steven P. Hamilton

20 Három generációs családvizsgálat Magas kockázat vizsgálat Rizikóval rendelkező utódok vizsgálata Betegség manifesztációja előtt Vizsgálat Kezdet 1982 Vizsgáltak 1. generáció depressziós vs non depr 2. generáció biológiai gyerekek 3. generáció biológiai unokák Magas kockázatú csoport A depressziós csoport leszármazottai Alacsony kockázatú csoport Non depressziós csoport leszármazottai Vizsgálatok Bázis, év Pszichopatológia EEG MRI genetika

21 Pszichopatológia a harmadik generációban Talati A. et al Phil. Trans. R. Soc. B 2013 febr

22 Pszichopatológia életkori megjelenése!!! Talati A. et al Phil. Trans. R. Soc. B 2013 febr

23 Biomarkerek

24 Elektrofiziológiai marker EEG alfa aszimmetria (j b) 2. generáció 3. generáció Talati A. et al Phil. Trans. R. Soc. B 2013 febr

25 Neuroimaging marker MRI jobb bal Talati A. et al Phil. Trans. R. Soc. B 2013 febr

26 Genetikai marker ss allél Talati A. et al Phil. Trans. R. Soc. B 2013 febr

27

28 Strukturális és funkcionális rendellenességek / betegség oki összefüggés? betegség rendellenesség betegség rendellenesség betegség rendellenesség

29 Követéses vizsgálat Vizsgálati személyek N = 86 Életkor = 12 év Vizsgálat Pszichopathológia éves korig Neuroimaging 12 és 16 év Bázis 12 év endpoint 16 év Eredmény Depressziós epizód n = 30 Neuroimaging depressziós vs nem depressziós Fejlődésben alterált Limbikus (hippocampus, amygdala, n. accumbens)és striatalis hálózatok Whittle S. et al Am J Psychiatry 2014;171:

30 Genetikai vulnerabilitas Depresszió pszichobiológiai modellje Stress (korai / aktuális chr) HT, NA transzmisszió Proinflammatoros cytokinek BDNF HPA dysreguláció Hippocampus térfogat Prefrontalis kéreg aktivitás Limbikus aktivitás Depresszió Palazidou E BMB 2012 nyomán

31 Biológia & pszichológia

32 Affective információ feldolgozás neuronális hálózatok kontroll felbecsülés modulálás zöld alapvető input-output pálya kék serotonin/dopamin input piros PFC leszálló pályái modulálás Válasz generálódik Affective modulálás P. Willner et al. / Neuroscience and Biobehavioral Reviews 37 (2013)

33 stressz válasz/affectiv & cognitiv feldolgozás, szabályozás (neuroimaging vizsgálatok összegzése alapján) Treadway and PizzagalliBiology of Mood & Anxiety Disorders2014

34 Stressz depresszió P. Willner et al. / Neuroscience and Biobehavioral Reviews 37 (2013)

35 Stresszor stressz vulnerabilitás Első epizódok depresszió Erős stresszor jelentős vulnerábilitás Erős stresszor enyhe vulnerabilitás Gyenge stresszor jelentős vulnerabilitás Krónikussá válás? Th rezisztencia?

36 Affektív betegségek kindling szenzitizációs modell EPIZÓDOK STRESSZOROK KIVÁLTOTT SPONTÁN POST (1994)

37 Antidepresszívum intracerebrális hatása

38 Stress / depresszió neuronális körök Szerotonin aktivitás P. Willner et al. / Neuroscience and Biobehavioral Reviews 37 (2013)

39 Stress / depresszió AD Szerotonin aktivitás - + SSRI P. Willner et al. / Neuroscience and Biobehavioral Reviews 37 (2013)

40 Stress / depresszió AD Szerotonin aktivitás NA-DA SSRI P. Willner et al. / Neuroscience and Biobehavioral Reviews 37 (2013)

41 AD helyreállítja a neuronális köröket P. Willner et al. / Neuroscience and Biobehavioral Reviews 37 (2013)

42 connectionist-inspired network model Tanti A, Belzung C. British Journal of Pharmacology(2010)159,

43 Tanti A, Belzung C. British Journal of Pharmacology(2010)159,

44 AD Perifériásan adott szer központi hatás Farmakodinámia Anatómiailag nem specifikus De nanotechnológia Farmakokinetika Metabolizmus Membránon átjutás Perifériásan adott szer perifériás hatás

45 Depresszió manifesztációja/terápiája fenotípus azonos(hasonló) kialakulásban más-más dominancia terápia jellege!? Genetikai adottságok Környezeti hatások -stressz -immun -vascularis -endokrin -.. Stresszor Materialis/non vulnerabilitas / resilience fiziológiai / pszichológiai fenotípus depresszió

46 genetikai dominancia

47

48

49

50 Genetikai dominancia th választás Genetikai jellemzők 5HTLPR allél gyakorlat S/S pszichoterápia L/L farmakoterápia elmélet S/S allél» depresszogén környezeti hatásokra érzékenyebbek

51 immunológiai dominancia

52 Neuroimmunológiai faktorok és depresszió etiológiája/lefolyása H.A. Eyre et al. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2014

53 Neuroimmunológiai faktorok és depresszió etiológiája/lefolyása H.A. Eyre et al. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2014

54 infliximab McNally L et al CNS Spect 2008

55 Celecoxib depresszió Kyoung-Sae Na, Kang Joon Lee, Ji Sung Lee, Young Sung Cho, Han-Yong Jung Efficacy of adjunctive celecoxib treatment for patients with major depressive disorder: A metaanalysis Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 48 (2014) 79 85

56 Depresszió add on celecoxib vs placebo HAMD változás Na Kyung-Sae et al Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2014

57 Depresszió add on celecoxib vs placebo Response arány Na Kyung-Sae et al Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2014

58 Depresszió add on celecoxib vs placebo Remisszió arány Na Kyung-Sae et al Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2014

59 Infliximab, a TNF-alpha antagonist treatment in patients with ankylosing spondylitis: the impact on depression, anxiety and quality of life level I. Ertenli, S. Ozer, S. Kiraz, S. B. Apras, A. Akdogan, O.Karadag, M. Calguneri, U. Kalyoncu Rheumatology International February 2012, Volume 32, Issue 2, pp

60 Infliximab depresszió & SPA SPA comorbid depresszió N=16 Terápia Infliximab infúzió 0., 2., 6. hét Eredmény SPA változás nem szignifikáns Depresszió változás szignifikáns

61 A randomized controlled trial of the tumor necrosis factor antagonist infliximab for treatment-resistant depression: the role of baseline inflammatory biomarkers. Raison CL, Rutherford RE, Woolwine BJ, Shuo C, Schettler P, Drake DF, Haroon E, Miller AH. JAMA Psychiatry Jan;70(1):31-41.

62 Infliximab terápia rezisztens depresszió Infliximab TNF antagonista Vizsgálat Terápia rezisztens depressziósok (ambuláns) HAMD-17 Infliximab (n=30) vs placebo (n=30) Nincs általános hatás CRP > 5mg/L Szignifikáns különbség!!!

63 Stressz dominancia

64 Stressz strukturális változás Duman RS Dialogues Clin Neurosci.2014;16:11-27

65 Depresszió ketamin terápia Duman RS Dialogues Clin Neurosci.2014;16:11-27

66 preemptive megelőzés

67 Stressz dominancia

68 Meditáció neurofiziológiai változások

69 Infectologiai / immunologiai dominancia

70 AD Perifériásan adott szer perifériás hatás Perifériásan adott szer központi hatás Farmakodinámia Anatómiailag nem specifikus De nanotechnológia Farmakokinetika Metabolizmus Membránon átjutás Interakció

71 Depresszió komorbid szomatikus betegségekben Evans et al Biological Psychiatry 2005

72 Interakció mamma cc depresszió tamoxifen (gyógyszer) CYP2D6 endoxifen (aktív metabolit)

73 Interakció mamma cc depresszió tamoxifen (gyógyszer) CYP2D6 endoxifen (aktív metabolit) paroxetin

74 Interakció mamma cc depresszió tamoxifen (gyógyszer) CYP2D6 endoxifen (aktív metabolit) paroxetin

75 Interakció hypertonia - depresszió nebivolol (gyógyszer) CYP2D6 metabolit (inaktív)

76 Interakció hypertonia - depresszió nebivolol (gyógyszer) CYP2D6 metabolit (inaktív) SSRI

77 Interakció hypertonia - depresszió!!! nebivolol (gyógyszer) CYP2D6 metabolit (inaktív) SSRI

78 AD metabolizáló enzimek CYP450 1A2 3A4 2B6 2C9 2C19 2D6 bupropion + citalopram duloxetin + + escitalopra m fluoxetine fluvoxamine + + mirtazapine paroxetine + + reboxetine + sertraline venlafaxine + +!!!

79 Kérdés Irányelvek (guideline)? Bipoláris 800 oldal!? Protokollok? Algoritmusok?.. nem döntést helyettesítő hanem döntést segítő módszer / rendszer kell Nierenberg A.A. CNS Spectr 2010?!