(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Méret: px
Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "(11) Lajstromszám: E 004 698 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA"

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 8706 A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 8706 B (1) Int. Cl.: A61K 31/16 (06.01) A61P /00 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 06 PCT/US 03/0766 () Elsõbbségi adatok: 0434 P US 0430 P US P US 0431 P US P US P US P US (73) Jogosult: Algorx, Cranbury, NJ 0812 (US) (74) Képviselõ: dr. Török Ferenc, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (72) Feltalálók: BURCH, Ronald, Wilton, CT (US); CARTER, Richard, B., Washington Crossing, PA (US); LAZAR, Jeff, Austin, TX (US) (4) Kapszaicinoidok alkalmazása (7) Kivonat A találmány bizonyos megvalósításai olyan eljárásra vonatkoznak, amelyben egy bizonyos helyen jelentkezõ fájdalmat enyhítenek egy arra rászoruló emberben vagy állatban, ahol a kapszaicinoiddózist injektálással vagy infiltrálással adagolják, ahol továbbá segédanyagokat is együtt adagolhatnak. HU T2 A leírás terjedelme 34 oldal (ezen belül lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány területe Ez a bejelentés egy sajátos helyen, például ízületek, inak, idegek, izom és egyéb lágy szövetek gyulladásával, idegkárosodással és neuropátiákkal társult, valamint lágy szövetekben vagy csontban levõ tumorok fájdalmának a csökkentésére szolgáló kompozíciókra és módszerekre irányul. A találmány háttere A kapszaicint, a solanaceae családba tartozó növényekbõl (csípõs csilipaprikák) származó csípõs anyagot régóta használják a kis átmérõjû afferens idegrostokra, C¹rostokra és A¹delta-rostokra amelyekrõl úgy gondolják, hogy fájdalmat jeleznek kifejtett szelektív hatása miatt kísérleti eszközként. Állatokban végzett tanulmányok alapján úgy tûnik, hogy a kapszaicin C¹rost-membrán depolarizációt vált ki azáltal, hogy nyit kalcium és nátrium által átjárható kationcsatornákat. Nemrégen klónoztak egy kapszaicinhatásokra reagáló receptort. A kapszaicint könnyen meg lehet kapni a capsicum frutescens vagy capsicum annum gyümölcsének etanolos extrakciójával. A kapszaicin N¹(4¹hidroxi-3-metoxi-benzil)-8-metil-non-transz-6-enamid kémiai néven ismert. A kapszaicin gyakorlatilag oldhatatlan vízben, de jól oldható alkoholban, éterben, benzolban és kloroformban. A kapszaicint gyógyászatilag helyi fájdalomcsillapítóként használták. A kapszaicin kereskedelmileg beszerezhetõ Capsaicin USP-ként a Steve Weiss & Co.¹tól, 3 East 68 th Street, New York, NY 021, és szintetikusan is elõállítható publikált módszerekkel. Lásd Michalska et al. Synthesis and Local Anesthetic Properties of N¹substituted 3,4-Dimethoxyphenethylamine Derivatives, Diss Phar, Pharmacol., Vol. 24, 17 (1972) (Chem. Abstr. 77, a) cikkét, amely kinyilvánítja az N¹pentil- és az N¹hexil- 3,4-dimetoxi-fenil-acetamidokat, amelyeket a megfelelõ szekunder aminokká redukálnak. A kapszaicin meg van említve az Egyesült Királyság, Ausztrália, Belgium, Egyiptom, Németország, Magyarország, Olaszország, Japán, Lengyelország, Portugália, Spanyolország és Svájc gyógyszerkönyveiben, és korábban meg volt említve az Egyesült Államok gyógyszerkönyvében és a National Formularyben is. Az FDA monográfiákat készített az emberi használatra szolgáló recept nélküli (OTC) fájdalomcsillapító gyógyszertermékekrõl. Ezek említik a kapszaicint és a capsicumkészítményeket, amelyeket recept nélkül kapható külsõ fájdalomcsillapítókként való használatkor biztonságosnak és hatásosnak tekintenek. A kapszaicin az FDA által elismert egyetlen Capsicum kémia anyag. A capsaicin (USP) nem kevesebb mint 1% teljes kapszaicinoidot tartalmaz, ami jellegzetesen 63% tiszta kapszaicinnak felel meg. A USP kapszaicin %- ban transz-kapszaicint, és prekurzorként dihidrokapszaicint és nor-dihidrokapszaicint is tartalmaz. A kapszaicin által kifejtett hatások közé tartoznak: (i) az ofnociceptorok aktiválása perifériás szövetekben; (ii) perifériás nociceptorok végsõ deszenzitizálása egy vagy több stimulusmodalitássá; (iii) szenzitív A¹deltaés C¹rost afferensek sejti degenerálása; (iv) neuronális proteázok aktiválása; (v) az axonális transzport blokkolása; és (vi) a nociceptiv rostok abszolút számának csökkentése a nem nociceptiv rostok számának befolyásolása nélkül. A klinikailag legáltalánosabban tanulmányozott kapszaicinadagolási formák a kapszaicint tartalmazó krémek (Zostrix, Zostrix¹HP és Axsain). Ezeket a termékeket a fájdalmas állapotok széles spektrumán ideértve az oszteoartritiszt vizsgálták. A helyileg adagolt kapszaicin hatékonysága azonban artritisz esetén általában korlátozottnak bizonyult. Korábbi publikációk leírják a kapszaicin helyi adagolását különbözõ állapotok kezelésére. Például a számú amerikai szabadalom (Bernstein) a kapszaicint külsõ fájdalomcsillapítóként használó módszereket és kompozíciókat ír le. Az számú amerikai szabadalom (Bernstein) kompozíciókat és módszereket ír le fájdalmas gyulladásos vagy allergiás rendellenességek kezelésére. Az számú amerikai szabadalom (Adekunle et al.) módszereket ír le nem kenõcsszerû kapszaicingél készítésére fájdalomcsillapító helyi adagoláshoz. Az számú amerikai szabadalom (Adekunle et al.) közvetett módszereket ír le orofaciális fájdalom kezelésére helyileg alkalmazott kapszaicinnel. Az számú amerikai szabadalom (Davis et al.) fájdalom kezelésére olyan transzdermális gyógyászati készítményeket ír le, amelyek kapszaicint, egy nem szteroid gyulladásgátló anyagot és parnabrómot tartalmaznak. A számú amerikai szabadalom (Robbins et al.) 7,%¹os kapszaicinkrém adagolását írja le epidurális markaininjekciókkal kombinálva olyan páciensek számára, akik hosszú ideig kitartó lábfájdalomtól szenvednek. A számú amerikai szabadalom (Robbins) azt írja le, hogy kapszaicintartalmú tapaszokat helyi érzéstelenítéssel kombinálnak perifériás neuropátia kezelésére. A szakmában leírták helyi kapszaicin alkalmazását olyan állapotok kezelésére is, mint a melleltávolítás utáni fájdalom szindróma [Watson and Evans, Pain 1, 7 79 (1992)]; fájdalmas diabetikus neuropátia [Tandan et al., Diabetes Care, 8 13 (1992); The Capsaicin Study Group, Arch Intern Med 1, 22 9 (1991)]; posztherpetikus neuralgia [Watson et al., Pain 33, 333 (1988); Watson et al., Clin. Ther., 26 (1993); Bernstein et al., J. Am Acad Dermatol 21, (1989)] és fájdalom Guillain Barre-szindrómában [Morganlander et al., Annals of Neurology 29, 199 (1990)]. A kapszaicint oszteoartritisz kezelésében is felhasználták [Deal et al., Clin Ther 13, (1991); McCarthy és McCarthy, J. Rheumatol 19, 4 7 (1992); Altman et al., Seminars in Arthritis and Rheumatism 23, 33 (1994)]. Emellett a számú amerikai szabadalom (LaHann) leírja kapszaicin vagy egy kapszaicinanalóg és egy opioid fájdalomcsillapító kombinációjának orális és szubkután vagy intramuszkuláris adagolását. A számú amerikai szabadalom (LaHann) leírja a kapszaicin intratekális, epidurális, intramuszkuláris, intravénás, intraperitoneális és szubkután adagolását, lépcsõs adagolást alkalmazva. 2

3 Emberek hosszú ideig ki voltak téve különbözõ gyógyászati indikációkra használt, kapszaicint tartalmazó, fûszerekbõl és helyi készítményekbõl álló étkezési források hatásainak. Ez a széles körû tapasztalat nem tárt fel a kapszaicinnak való kitétellel kapcsolatban jelentõs vagy tartós káros hatásokat. A kapszaicin által nem mielinezett érzékelõ afferens idegrostokra kifejtett lehetséges gyógyászati hatások újabb meghatározása ennek a vegyületnek a gondos megfontolását kívánja további gyógyászati fejlesztések céljára. A kapszaicin képes nociceptorok deszenzitizálására perifériás szövetekben, ezért különbözõ klinikai kísérletekben megállapították lehetséges fájdalomcsillapító hatásait is. Minthogy azonban magának a kapszaicinnak az alkalmazása gyakran okoz égõ fájdalmat és hiperalgéziát, eltekintve a kezelt neuropátiás fájdalomtól, a betegek tûrése rossz volt, és a kiesések száma a klinikai próbák alatt meghaladta az ötven százalékot. Azt hisszük, hogy a spontán égõ fájdalom és a hiperalgézia a kapszaicin alkalmazási helyén a perifériás nociceptorok erõteljes aktiválásának és idõleges érzékenyítésének tulajdonítható. Ez az aktiválás és érzékenyítés a deszenzitilázási fázist megelõzõen lép fel. Az aktiválási fázis gátja lehet a kapszaicin használatának az elõidézett fájdalom miatt. Ezért elõnyös lenne olyan módszerekrõl és készítményekrõl gondoskodni, amelyek hatékony koncentrációban tartalmaznak kapszaicint vagy kapszaicinanalógokat a fájdalomcsillapító hatás elõidézésére olyan mellékhatások nélkül, amelyek rendes körülmények között együtt járnak a kapszaicin alkalmazásával. A találmány céljai és összefoglalása A találmány kapszaicin használatára vonatkozik olyan gyógyszer elõállításában, amely lehetõvé teszi fájdalmat csökkentõ módszer alkalmazását egy helyen arra rászoruló emberben vagy állatban, ahol az említett módszer az alábbi lépésekbõl áll: egy rászoruló embernek vagy állatnak egy fájdalmas egyedi helyen egyetlen injektálható, implantálható vagy infiltrálható kapszaicindózist adagolunk olyan mennyiségben, amely hatásos az említett egyedi hely denerválásában és az említett helyrõl kisugárzó fájdalom enyhítésében anélkül, hogy az egyedi helyen kívül hatást váltanánk ki, az említett hatásos dózis 1 g-tól 000 g¹ig terjedõ mennyiségû, legalább 9%¹os tisztaságú transz-kapszaicint tartalmazó kapszaicin, amikor az említett dózist injektáljuk vagy implantáljuk egy egyedi helyre, amely az alábbiak közül van kiválasztva: sebészeti hely, nyitott seb, a test egy helye, intraartikuláris hely, interkosztális hely, intraszinoviális hely, intraartériás hely, intraspinális hely, burza, ín, ínszalag, csont, izom, ideg, egy sérülés helye és egy tumor helye, lágy szövetben vagy csontban, vagy az említett hatásos dózis 1 g-tól 000 g¹ig terjedõ mennyiségû, legalább 9%¹os tisztaságú transzkapszaicint tartalmazó kapszaicin, amikor az említett dózist infiltrálással adagoljuk egy sebészeti helyre vagy egy nyitott sebbe; együtt adagolunk egy hatásos mennyiségû kiegészítõ anyagot, amely egy nem szteroid gyulladásgátló anyagból áll. A jelen találmány vonatkozik továbbá egy injektálható vagy implantálható olyan gyógyászati készítményre, amely egy rászoruló emberben vagy állatban enyhíti egy helyen a fájdalmat, amely készítmény a következõket tartalmazza: 1 g és 000 g közötti mennyiségû kapszaicint, amely legalább 9% tisztaságú transzkapszaicint tartalmaz, egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot injektáláshoz vagy implantáláshoz, és legalább egy kiegészítõ anyagot, amely egy nem szteorid gyulladásgátló anyagot tartalmaz hatásos mennyiségben ahhoz, hogy csökkentse a kapszaicin nem kívánt hatását, és egy infiltrálható gyógyászati kompozíciót rászoruló emberben vagy állatban egy helyen a fájdalom enyhítésére, amely tartalmaz: 1 g és 000 g közötti mennyiségû kapszaicint, amely legalább 9% tisztaságú transz-kapszaicinból áll, egy gyógyászatilag elfogadható hordozót infiltráláshoz, és legalább egy kiegészítõ anyagot, amely egy nem szteroid gyulladásgátló anyagot hatásos mennyiségben tartalmaz ahhoz, hogy csökkentse a kapszaicinoid nem kívánt hatását. Annak érdekében, hogy az itt leírt találmány teljesebben legyen érthetõ, a következõ meghatározásokat adjuk ennek a leírásnak a céljaira. Az injektálás kifejezés a kapszaicin adagolását jelenti egy egyedi helyre egy ember vagy állat bõrén keresztül. Az implantálás kifejezés a kapszaicin adagolását jelenti egy egyedi helyre olyan módon, hogy a kapszaicindózist beültetjük egy ember vagy állat bõrébe, szövetébe, izmaiba, inaiba, ízületeibe vagy egyéb testrészeibe. Az infiltrálás vagy infiltrálható kifejezés egy ember vagy állat egyedi sebészeti helyére vagy nyitott sebébe való adagolást jelent. A kapszaicinoid kifejezés itt használva kapszaicint jelent. Az akut fájdalom minden olyan fájdalmat jelöl, amely gyorsan alakul ki, amit rövid, súlyos lefolyás követ, például fejfájás, rákkal kapcsolatos fájdalom, törések, feszülések, ficamok, valamint csontok, ízületek, ínszalagok és inak ficamai esetén. A krónikus fájdalom olyan fájdalmat jelent, amely hosszú idõn keresztül tart, vagy jellemzõ, hogy gyakran visszatér, például a halálos betegségekkel, artritisszel, autoimmun betegségekkel járó fájdalom vagy a neuropátiás fájdalom, amelyet degeneratív betegségek, például diabetes mellitus vagy gerincdegeneráció okoz, vagy amely traumatikus sérülést vagy sebészi beavatkozást követõ idegi megrázkódtatásból származik. Az itt használt helyi érzéstelenítõ kifejezés olyan gyógyszert vagy gyógyszerkeveréket jelent, amely helyi zsibbadtságot és/vagy analgéziát okoz. Együttes adagolás alatt vagy azt értjük, hogy mind a kapszaicint, mind egy további, gyógyászatilag hatékony anyagot, például helyi érzéstelenítõt vagy fenolt tartalmazó egyetlen kompozíciót adagolunk, vagy pe- 3

4 dig a kapaszaicint és a további, gyógyászatilag hatékony anyagot vagy anyagokat külön készítményekként adagoljuk elég rövid idõtartamokon belül ahhoz, hogy a tényleges eredmény egyenértékû azzal, amit akkor kapunk, amikor mindkét vegyületet egyetlen készítményként adagoljuk. A rajzok rövid leírása A következõ rajzok szemléltetik a találmány megvalósítási módjait. Az 1. ábra olyan grafikon, amely g, 0 g és 0 g kapszaicindózis plazmakoncentrációját mutatja, ahol a kapszaicint az 1. példában szemléltetett Osteoarthritis Safety Studyba bevett személyek tanulmányozása céljából adagoltuk. A 2. ábra olyan grafikon, amely a VAS-skálaértékek százalékos csökkenését mutatja az alapvonalhoz viszonyítva olyan személyek tanulmányozása során, akiket felvettünk az 1. példában ismertetett Osteoarthritis Safety Studyba. A 3. ábra olyan grafikon, amely az NRS fájdalomértéket mutatja olyan személyek tanulmányozása során, akiket a 2. példában ismertetett Osteoarthritis Efficacy Studyba vettünk fel. A 4. ábra olyan grafikon, amely a VAS fájdalomérték összehasonlítását mutatja olyan személyek között, akik a 3. példában szemléltetett bütyökmûtét-hatékonysági tanulmányban vettek részt. Az. ábra olyan grafikon, amely olyan személyek százalékos összehasonlítását mutatja, akik mentõ gyógyszerezést kívántak, és a 3. példában szemléltetett bütyökmûtéthatékonyságot vizsgáló tanulmányban vettek részt. A találmány részletes leírása Az itt ismertetett készítményeket és módszereket egy sajátos helyen fájdalom kezelésére lehet használni a továbbiakban kapszaicinoid -nak nevezett kapszaicin hatásos mennyiségével. Egy elõnyös megvalósítás esetén a módszerek a kapszaicinoid hatásos mennyiségének adagolását jelentik egy helyre egy emberben vagy állatban az adott helyen a fájdalom enyhítése céljából. Egy másik megvalósítási mód esetén a módszerek abban állnak, hogy érzéstelenítést hozunk létre azon a helyen, ahová a kapszaicinoidot adagolni kell, és azután a kapszaicinoid hatásos mennyiségét adagoljuk a helyre. Az érzéstelenítést elõidézhetjük közvetlenül a helyen vagy egy távoli helyen, ami anesztéziát okoz azon a helyen, ahová a kapszaicinoidot kell adagolni. Például epidurális regionális érzéstelenítést idézhetünk elõ olyan pácienseken, akiknek a kapszaicinoidot a deréktól lefelé esõ helyen kell adagolni. Egy másik változat szerint a lokális érzéstelenítõt regionális blokádként, proximális blokádként, szomatikus blokádként vagy neuraxiális blokádként adagolhatjuk Az érzéstelenítõt adagolhatjuk általános érzéstelenítõként, spinális blokádként, epidurális blokádként vagy idegblokádként. Egy helyi érzéstelenítõ adagolásának kivitelezésekor a helyi érzéstelenítõt elõnyösen a kapszaicinoid adagolása elõtt adagoljuk úgy, hogy a helyi érzéstelenítõ idõleges érzéstelenítést idéz elõ a kapszaicinszerû vegyülettel kezelendõ területen. A felhasználható helyi érzéstelenítõ anyagok példáiként az alábbiakat nevezzük meg: bupivakain, ropivakain, dibukain, prokain, kloroprokain, prilokain, mepivakain, etidokain, tetrakain, lidokain és xilokain, valamint azok keverékei és bármilyen egyéb, a szakmában ismert és gyógyászatilag elfogadható helyi érzéstelenítõ. A helyi érzéstelenítõ lehet só alakjában, például hidroklorid, bromid, acetát, citrát, karbonát vagy szulfát. Elõnyösebben a helyi érzéstelenítõ anyag szabad bázis alakjában van. Elõnyös helyi érzéstelenítõ anyag például a bupivakain. A bupivakain esetében a szabad bázis lassabb kezdeti felszabadulást nyújt, és elkerüli a helyi érzéstelenítõ anyag korai zsibbasztó hatását az infiltráció helyén. Egyéb helyi érzéstelenítõk eltérõ módon hathatnak. A jellegzetesen szisztémásan adagolt helyi érzéstelenítõ anyagok felhasználhatók olyan esetekben is, amikor az adagolás módja csupán helyi hatást eredményez, nem pedig szisztémás hatást. A helyi érzéstelenítõ dózisa az adagolt érzéstelenítõtõl, valamint attól a helytõl függ, ahova a helyi érzéstelenítõt adagoljuk. Például olyan esetekben, amikor a helyi érzéstelenítõt regionális blokádon (például könyökblokádon) keresztül adagoljuk, a helyi érzéstelenítõ dózisa körülbelül 1 ml¹tõl körülbelül ml¹ig terjed 0,%¹os oldat (például bupivakain) esetén. Egyéb megvalósítási módokban egy 2%¹os (például lidokain) oldat 2 mg/kg (max. 0 mg) dózisát adagolhatjuk intraartikuláris infiltráció útján. Egyéb megvalósítási módok esetén a helyi érzéstelenítõ dózisa 0, ml és körülbelül ml között lehet 0, %¹os oldat esetén. Egy másik megvalósításnál fenolt adagolhatunk a mûtét helyén vagy nyitott seb esetén, amelyet egy helyi érzéstelenítõ helyett (vagy a mellett) használunk a terület érzéstelenítése céljából. A fenolt elõnyösen a kapszaicinszerû vegyület adagolása elõtt adagolhatjuk, vagy pedig együtt is adagolhatjuk a kapszaicinszerû vegyület dózisával. Együttes adagolás alatt azt értjük, hogy mind a kapszaicinszerû vegyületet, mind a fenolt tartalmazó egyetlen készítményt adagoljuk, vagy pedig a kapszaicinszerû vegyületet és a fenolt különálló készítményekként adagoljuk elég rövid idõn belül ahhoz, hogy a tényleges eredmény megegyezzen azzal, amit akkor kapnánk, ha mindkét vegyületet egyetlen készítményként adagolnánk. A jelen találmány elõtt, például a számú amerikai szabadalomban (LaHann) a kapszaicint olyan anyagként írták le, amely analgéziát idéz elõ, amikor szisztemikus úton (vagyis intratekálisan, epidurálisan, intramuszkulárisan, intravénásan, intraperitoneálisan és szubkután úton) adagolják. Az állatkísérleteket lépcsõzetes adagolással végezték, amirõl szándékosan azt állították, hogy csökkenti vagy kiküszöböli a kapszaicin mellékhatásainak egy részét. Azt írják benne, 4

5 hogy a kapszaicin, amikor az ultraibolya besugárzás elõtt szisztemikusan adagolták mg/kg vagy kisebb végsõ dózisokban, meggátolta a besugárzás által elõidézett hiperalgéziát, de nem növelte a fájdalomküszöböt a rendes érték fölé, csupán amikor nagyobb kapszaicindózisokat adagoltak szisztemikusan, vagyis a végsõ kapszaicindózisok 0 mg/kg értékûek vagy nagyobbak voltak, növekedett a fájdalomküszöb. LaHann úgy vélte (de nem bizonyította példával), hogy emberekben klinikai felhasználásra 0,0 mg/kg és 00 mg/kg közötti dózisok elfogadhatók voltak, és elõnyös volt a 0, mg/kg és 00 mg/kg közötti dózis. A patkányok 1 és 17 gramm közötti súlyúak voltak, és a teljes adagolt kapszaicindózis 27 mg/kg-tól 2 mg/kg¹ig terjedt (vagy a szubkután injektált teljes dózis körülbelül 3,37 mg¹tól körülbelül 17,8 mg¹ig terjedõ mennyiségû kapszaicin volt). Újabban az számú amerikai szabadalom (Campbell et al.) leír 0,1 ml injekció-térfogatot és 0,01% és % közötti kapszaicinkoncentrációt parenterális adagoláshoz, amibõl 0,01 mg és 00 mg közötti teljes kapszaicindózis számítható térfogat és koncentráció alapján. Ezzel szemben a jelen találmány esetében mikrogramm mennyiségû kapszaicin egyedi elszigetelt helyekre, mûtét utáni helyekre vagy nyitott sebekbe való adagolása, amivel fájdalmat lehet kezelni és/vagy enyhíteni, jelentõs elõnyöket jelent a milligrammnyi mennyiségeknek rendszeresen való kitétellel szemben, amivel gyógyászati hatást kívántak elérni az érzékelõ ideg funkciójának korlátozott területen való megváltoztatása révén. A jelen találmányban körülbelül 1 g-tól 000 g¹ig terjedõ mennyiségû egyetlen dózist adagolunk injekció vagy implantáció útján, és ezzel szelektív, erõsen lokalizált módon pusztítjuk el vagy hatástalanítjuk a fájdalom kialakulásáért felelõs C¹rostot és/vagy A¹delta-rostot diszkréten lokalizált területeken az adott helyrõl származó fájdalom kiküszöbölése céljából, miközben minimálisra csökkentjük a C¹rost és/vagy az A¹deltarost aktiválásából és/vagy károsodásából származó lehetséges kedvezõtlen következményeket a fájdalom helyén kívül. Bizonyos elõnyös megvalósítások esetén körülbelül ¹tõl körülbelül 00 mikrogrammig terjedõ mennyiségû kapszaicint adagolunk a fájdalom helyén. Bizonyos elõnyös megvalósítások esetén az adott helyen adagolt kapszaicin mennyisége elõnyösen körülbelül 0 mikrogrammtól körülbelül 00 mikrogrammig terjed. Bizonyos egyéb megvalósításoknál az adott helyen adagolt kapszaicin mennyisége elõnyösen körülbelül mikrogrammtól körülbelül 00 mikrogrammig terjed, elõnyösen mikrogrammtól körülbelül 0 mikrogrammig és legelõnyösebben körülbelül 3 mikrogrammtól körülbelül 0 mikrogrammig terjed. Más szavakkal a jelen találmány arra irányul, hogy egyetlen kapszaicindózist adagoljunk injektálással vagy implantálással olyan mennyiségben, amely nagymértékben csökkentett ahhoz a dózistartományhoz képest, amelyet korábban a szakemberek elõnyösnek tekintettek az idegrostok hatástalanítására egy diszkrét lokalizált területen szisztemikus hatás kiváltása nélkül (például egy hatást e diszkrét lokalizált helyen túl). A jelen találmány más megvalósításai esetén körülbelül 1 g-tól 000 g¹ig terjedõ mennyiségû egyetlen kapszaicindózist adagolunk infiltrálás útján, amivel szelektíven és erõsen lokalizáltan pusztítjuk el vagy tesszük hatástalanná a fájdalom kialakulásáért felelõs C¹rostot és/vagy A¹delta-rostot diszkréten lokalizált területeken abból a célból, hogy megszüntessük az errõl a helyrõl származó fájdalmat, miközben minimálisra csökkentjük a C¹rost és/vagy A¹delta-rost aktiválásából és/vagy károsodásából a fájdalom helyén kívül bekövetkezõ lehetséges káros következményeket. Bizonyos elõnyös esetekben körülbelül 0 mikrogrammtól körülbelül 000 mikrogrammig terjedõ mennyiségû kapszaicint adagolunk a mûtét helyére vagy a nyitott sebbe. Bizonyos elõnyös megvalósítások esetén a mûtéti helyre vagy a nyitott sebbe adagolt kapszaicin mennyisége és/vagy elõnyösen a kapszaicintartomány körülbelül 00 g-tól körülbelül 000 g¹ig terjed. Más szavakkal, a jelen találmány kapszaicin egyetlen dózissal történõ adagolására irányul infiltrálás útján olyan mennyiségben, amely nagymértékben csökkent ahhoz a dózistartományhoz viszonyítva, amelyet korábban a szakemberek hasznosnak tekintettek az idegrostok érzéketlenítéséhez egy diszkrét lokalizált területen szisztemikus hatás (például ezen diszkrét lokalizált helyen túli hatás) kiváltása nélkül. A találmány szerinti készítményekben és módszerekben felhasznált kapszaicinszerû vegyület maga a kapszaicin. A találmány szerinti készítményekben és módszerekben felhasznált tisztított kapszaicin lényegileg a transz-izomerbõl áll. A kapszaicin transz-izomerje a vanilloidreceptoron fejt ki hatást; a jelen találmány szerinti módszerek és készítmény különösen hasznos olyan rendellenességek vagy fájdalom kezelésében, amelyeket könnyíteni lehet a vanilloidreceptorok aktiválása által a VR¹1 mechanizmuson keresztül. Míg az USP capsaicin csak körülbelül % transz-kapszaicint tartalmaz, és a maradék dihidrogén-kapszaicin és nor-dihidrokapszaicin prekurzorokból áll. A készítmény elõnyösen lényegileg transz-kapszaicinból áll, például elõnyösen körülbelül 97%-nál nagyobb tisztaságú, elõnyösen körülbelül 98%-nál nagyobb tisztaságú, még elõnyösebben körülbelül 99%-nál több transz-kapszaicint tartalmaz. A transz-izomert elõnyösen a / számú, 03. április 8¹án benyújtott ideiglenes amerikai bejelentésben leírt négylépcsõs lépcsõs eljárással szintetizáljuk és tisztítjuk; ennek a bejelentésnek a tartalmát teljes egészében referenciaként iktatjuk be. A / számú amerikai bejelentéssel összhangban a kapszaicin transz-izomerjének szintetizálására szolgáló módszer a következõ lépésekbõl áll: a) 3¹metil-butint halovaleriánsavval és/vagy haloalkánsavval alkilezünk, és így 8¹metil-6-noninsavat és/vagy annak alkinsavanalógjait kapjuk; b) az említett 8¹metil-6- noninsavat redukáljuk, és így transz-8-metilnonénsavat kapunk; c) a 8¹metil-nonénsavat aktiválva egy savkloridot kapunk; és d) 4¹hidroxi-3-metoxi-ben-

6 zil-amin-hidrokloridot a savkloriddal acilezünk, és így transz-kapszaicint kapunk. Bizonyos megvalósítási módok szerint a jelen találmányban való felhasználás céljára a kapszaicin elõállítási módszerének a) lépése a következõ lépésekbõl áll: i) vízmentes tetrahidrofuránt (THF) hexametil-foszforamiddal (HMPA) elegyítünk, és az elegyet körülbelül 78 C és körülbelül 7 C közötti hõmérsékletre lehûtjük; ii) az i) lépés elegyéhez 3¹metil-butint adunk, majd cseppenként adunk hozzá egy bázist körülbelül 78 C és körülbelül 6 C közötti hõmérsékleten, és így egy második elegyet kapunk; iii) a második elegyet felmelegítjük körülbelül C¹ra és körülbelül percen át keverjük; és iv) cseppenként hozzáadjuk egy halovaleriánsav oldatát vízmentes tetrahidrofuránban körülbelül C¹on körülbelül perc alatt, majd fokozatosan felmelegítjük szobahõmérsékletre, és egy éjjelen át keverjük; így egy reakcióelegyet kapunk. Bizonyos egyéb megvalósítási mód szerint az a) lépés nyers közbensõ termékének elõállítására szolgáló módszer továbbá az alábbi lépéseket foglalja magában: i) 3 M sósavat (HCl) adunk egy reakcióelegyhez, és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk; és ii) az extrahált reakcióelegyet konyhasóoldattal mossuk, és így egy nyersterméket kapunk. Bizonyos kiviteli alakok esetén a jelen találmányban felhasznált kapszaicin elõállítási módszerének b) lépése az alábbi lépéseket foglalja magában: i) feloldjuk az említett 8¹metil-6-noninsavat vízmentes tetrahidrofurán és terc-butil-alkohol (t¹buoh) elegyében, és így egy oldatot kapunk, amelyet lehûtünk körülbelül C és C közötti hõmérsékletre; ii) ammóniát (NH 3 ) kondenzálunk az oldatra körülbelül 0 C és körülbelül C közötti hõmérsékleten; iii) darabonként nátriumcseppeket adunk hozzá, és körülbelül perc és körülbelül 2 óra közötti idõn át keverjük körülbelül 4 C és körülbelül C közötti hõmérsékleten, és iv) ammónium-kloridot (NH 4 Cl) adunk hozzá, majd felmelegítjük szobahõmérsékletre, és az NH 3 ¹t éjjelen át hagyjuk elpárologni, amivel egy reakcióelegyet kapunk. A b) lépés reakciójának iii) lépése továbbá magában foglalhat egy olyan lépést, hogy darabonként lítiumot adunk hozzá, és körülbelül perctõl körülbelül 2 órán át tartó ideig keverjük körülbelül 6 C és körülbelül 4 C közötti hõmérsékleten. Bizonyos egyéb megvalósítások esetén a nyers közbensõ terméket adó b) lépés még a további lépésekbõl áll: i) vizet adunk egy reakcióelegyhez; ii) 6 N HCl-dal körülbelül 2 és körülbelül 3 közötti ph¹ra megsavanyítjuk a reakcióelegyet; iii) etil-acetáttal extraháljuk a reakcióelegyet, konyhasóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát (Na 2 SO 4 ) fölött szárítjuk; és iv) szûrjük, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és így a b) lépés nyers közbensõ termékét kapjuk. Bizonyos megvalósítási alakok esetén a jelen találmányban felhasznált kapszaicin elõállítási módszerének c) lépése a következõ lépésekbõl áll: i) cseppenként tionil-halogenidet adunk a 8¹metil-nonénsavhoz szobahõmérsékleten körülbelül perctõl körülbelül percig terjedõ idõ alatt egy oldat képzése céljából; ii) körülbelül 0 C és körülbelül 7 C közötti hõmérsékleten körülbelül egy órán át melegítjük az oldatot; és iii) vákuumban eltávolítjuk a tionil-halogenid feleslegét körülbelül C és körülbelül 4 C közötti hõmérsékleten, és így a c) lépés közbensõ termékét kapjuk. Bizonyos megvalósítási módok esetén a jelen találmányban felhasznált kapszaicin elõállítási módszerének d) lépése a következõ lépéseket foglalja magában: i) 4¹hidroxi-3-metoxi-benzil-amin-hidrokloridot és dimetil-formamidot (DMF) elegyítünk; ii) részletekben szobahõmérsékleten az i) lépés elegyéhez N nátriumhidroxidot (NaOH) adunk és körülbelül percen át keverjük; iii) vízmentes éterben cseppenként savhalogenidet adunk hozzá körülbelül 0 C és körülbelül C közötti hõmérsékleten körülbelül perctõl körülbelül egy óráig terjedõ idõn át, és azután iv) fokozatosan melegítjük az elegyet szobahõmérsékletre és éjjelen át keverjük. A d) lépés bizonyos kiviteli alakok esetén az alábbi lépéseket tartalmazza: i) vizet adunk az elegyhez, és etil-acetáttal extraháljuk az elegyet, és így etil-acetátos extraktumot kapunk; ii) 1 N HCl-dal mossuk az említett extraktumot, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal (NaHCO 3 ) mossuk; iii) az oldatot konyhasóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát (Na 2 SO 4 ) fölött szárítjuk; és iv) szûrjük, és vákuumban eltávolítjuk az oldószereket nyerstermék nyerése céljából. Bizonyos elõnyös megvalósítási módok esetén a transz-kapszaicin vagy a kapszaicin közbensõ termék elõállítási módszere a lépések [például a), b), c) és/vagy d)] egyike vagy több lépés után továbbá abban áll, hogy a nyersterméket oszlopkromatografálással, gyorskromatografálással vagy hasonlóval tisztítjuk, szilikagélt használva és etil-acetát és hexán elegyével eluálva, amivel nyers transz-kapszaicin terméket kapunk. Miután a 4 lépéses eljárással a fentebb leírt módon kialakítottuk a kapszaicint, a transz-kapszaicin terméket elõnyösen tisztítási eljárásnak vetjük alá, amely a következõ lépésekbõl áll: i) feloldjuk a nyers transzkapszaicin terméket éter és hexán elegyében, és az elegyet körülbelül C és körülbelül 4 C közötti hõmérsékletre melegítjük; ii) az elegyet szobahõmérsékletre lehûtjük, miközben körülbelül 2 órán át keverjük; és iii) az elegyet leszûrjük, és így tisztított transz-kapszaicin terméket kapunk. Egy másik módszer szerint vagy a fentebb leírt tisztítási eljárás(ok)hoz csatlakozva a kapszaicint további tisztítási eljárásnak vetjük alá, amit a kapszaicin félprep tisztításaként vagy félpreparatív tisztításaként is említünk. A félprep tisztításban a kapszaicint vagy a korábban megtisztított kapszaicint félpreparatív HPLCvel (nagynyomású folyadékkromatográfiával) tisztítjuk, ami elõnyösen olyan transz-kapszaicin terméket szolgáltat, amely körülbelül 97%-nál nagyobb tisztaságú, elõnyösen körülbelül 98%-nál nagyobb tisztaságú, még elõnyösebben körülbelül 99%-nál több kapszaicint tartalmaz. Az elõállításnál az aktív hatóanyag legalább körülbelül 9% tiszta transz-kapszaicint tartalmaz. A legelõnyö- 6

7 sebb megvalósítások esetén az elõállítás legalább körülbelül 99%¹os tiszta transz-kapszaicint eredményez. A kapszaicinnak a VR¹1 receptoron mutatott kollektív aktivitására tekintettel úgy gondoljuk, hogy a találmány szerinti bizonyos megvalósítások esetén lehetõség van arra, hogy a találmány szerinti módszerekben és a készítményekben alkalmazott transz-kapszaicin mennyisége csökkenni fog azokhoz a készítményekhez viszonyítva, amelyek a kapszaicin kevésbé tiszta formáját (például USP capsaicint) tartalmazzák. A kapszaicint akár nyers extrahált alakban, USP capsaicinként vagy tisztított kapszaicinként alaposan tanulmányozták különbözõ in vitro próbákban és számos állatfajon in vivo. A jelen találmány szerinti módszerek szerinti kapszaicinszerû termék egyetlen dózisának az adagolása minimálisra csökkenti és/vagy meggátolja a kapszaicin szisztemikus szolgáltatását a következõ célokra: a) C¹rostok és/vagy A¹delta-rostok szelektív, nagymértékben lokalizált elpusztításának vagy hatástalanításának az elõidézése a fájdalom elõidézéséért felelõs diszkrét lokalizált területen (például intraartikuláris ízületekben, intraburzálisan) abból a célból, hogy csökkentsük vagy kiküszöböljük az egy diszkrét helyrõl származó fájdalmat (vagyis antinocicepciót produkáljunk), és b) a lehetõ legkisebbre csökkentsük a C¹rostnak és/vagy A¹delta-rostnak a fájdalom helyén kívüli aktiválása és/vagy károsodása folytán elõálló lehetséges hátrányos következményeket (vagyis a homeosztatikus mechanizmusok károsodását, amilyen a szívreflex [például a Bezold Jarisch-reflex] vagy a mikturációs reflex [például az ürítés sürgetése] vagy az idegrostok erõsítése a központi idegrendszerben). A fájdalomcsillapító hatás elõnyösen a fájdalom enyhülését eredményezi legalább körülbelül 48 és legalább 1 óra közötti idõtartamon át, elõnyösen körülbelül nap és körülbelül 21 nap közötti ideig, elõnyösebben körülbelül 4 hét és körülbelül hét közötti ideig, még elõnyösebben legalább körülbelül 6 hét és körülbelül 8 hét közötti ideig és legelõnyösebben legalább 16 héten át vagy még hosszabb ideig. Adagolórendszereket is lehet használni kapszaicin és helyi érzéstelenítõk adagolására, amelyek módszerspecifikus blokádot létesítenek, miként ezt Schneider et al. ismertették [Anesthesiology, 74, (1991)], vagy olyan fizikai-kémiai tulajdonságokat mutatnak, amelyek alkalmasabbá teszik õket késleltetett felszabadulásra, továbbá egyetlen injekciós blokádra, miként ezt Masters et al. ismertették [Soc. Neurosci. Abstr., 18, 0 (1992)], amely tanítást referenciaként ebbe a leírásba is beiktatunk. Egy példaként ismertetett adagolórendszer mikrogömböket tartalmaz, ahol az érzéstelenítõ egy polimer mátrixba van beágyazva 0,1 90 súly%, elõnyösen 7 súly% mennyiségben. Lehetséges egy rendszert úgy megalkotni, hogy az sajátos terhelést szolgáltasson, és azután fenntartsa a dózisszintet a polimerbe beágyazott gyógyszer százalékos mennyiségének és a mátrix alakjának az irányításával, a helyi érzéstelenítõ alakja (szabad bázis a sóval szemben) és a termelés módszere mellett. A naponta felszabadult gyógyszer mennyisége a mátrixba beágyazott gyógyszer százalékos mennyiségével arányosan nõ (például %¹ról %¹ra, majd %-ról %¹ra). Az adagolórendszerek egyéb formái lehetnek mikrokapszulák, lemezek, gyöngyök és pelletek, amelyek egyes esetekben egy pépbe vagy szuszpenzióba ágyazhatók. Az adagolórendszerek legelõnyösebben szintetikus biolebomló polimerbõl vannak kialakítva, bár egyéb anyagokat is fel lehet használni az adagolórendszerek kialakítására, ideértve a fehérjéket, a poliszacharidokat és a nem biolebomló szintetikus polimereket. Legelõnyösebb, ha a polimer in vivo egy évnél rövidebb idõ alatt bomlik le, ahol a polimernek legalább 0%¹a 6 hónapon belül vagy rövidebb idõ alatt bomlik le. Még elõnyösebben a polimer egy hónapon belül jelentõs mértékben lebomlik, és legalább a polimer 0%¹a nem mérgezõ maradékokká bomlik le, amelyeket a test eltávolít, és a kapszaicin és az érzéstelenítõ 0%¹a két héten belül felszabadul. A polimereknek elõnyösen hidrolízissel felületi erózió útján is le kell bomlaniuk, nem pedig tömegerózióval, úgyhogy a felszabadulás nemcsak hogy folyamatosan megmarad, hanem lineáris is. Azok a polimerek, amelyek kielégítik ezt a követelményt, a következõk lehetnek: egyes polianhidridek, poli(hidroxisavak), így a tejsav és a glikolsav kopolimerjei, ahol a tejsav és a glikolsav súlyaránya nem lehet nagyobb 4:1-nél (vagyis 80 súly% vagy kevesebb tejsav súly% vagy több glikolsav mellett) és olyan poliortoészterek, amelyek egy katalizátort vagy egy bomlást gyorsító vegyületet tartalmaznak, például amelyek legalább 1 súly% anhidridkatalizátort, így maleinsavanhidridet tartalmaznak. Egyéb polimerek lehetnek proteinpolimerek, így zselatin és fibrin, valamint poliszacharidok, mint a hialuronsav. A politejsav nem hasznos, mert ahhoz, hogy in vivo lebomoljon, legalább egy év szükséges. A polimereknek biokompatibiliseknek kell lenniük. A biokompatibilitást javítja a polimert alkotó valamelyik monomer és/vagy a polimer átkristályosítása átlagos technikák alkalmazásával. Egyéb lokális hordozó- vagy adagolórendszereket is lehet használni, például Haynes et al. lecitinmikrocseppeit vagy liposzómáit [Anesthesiology 63, (198)], vagy az számú amerikai szabadalmi leírás (Domb) szerinti polimer foszfolipid mikrorészecskéket. A szakemberek számára ismertek módszerek megfelelõ adagolórendszerek gyártására kapszaicinnak önmagában vagy a helyi érzéstelenítõvel együtt való adagolásához. A kialakítások arra is alkalmasak lehetnek, hogy mind az érzéstelenítõt, mind a kapszaicint adagolják vagy egyidejûleg, vagy pedig egymást követõen. A helyi érzéstelenítõt elõnyösen közvetlen injektálással, implantálással vagy infiltrálással lehet adagolni arra a helyre, ahova a kapszaicint vagy kapszaicinanalógot adagoljuk, például a helyi érzéstelenítõt közvetlenül a beteg vagy fájdalmat okozó testrészbe vagy a sérült idegbe, vagy abba az idegbe, amely a fájó területrõl elvezeti a fájdalmat, vagy annak a területnek a regionális blokkolását elõidézve, amely magában foglalja azt a helyet, ahova a kapszaicint kell adagolni. 7

8 Egy másik megvalósítási mód szerint a helyi érzéstelenítõt elõnyösen érzéstelenítõnek az injektálásával vagy implantálásával lehet adagolni a gerinc melletti epidurális területre a páciens dereka alatt keletkezõ fájdalom esetén, vagy közvetlenül egy ízületbe a páciens dereka fölött keletkezõ fájdalom esetén. Egy proximális neurális blokád elõzetes adagolása eléggé érzéketleníti a C¹rostokat a következõ kapszaicinadagolás várt csípõs mellékhatásaival szemben. Olyan megvalósítás esetén, amikor az érzéstelenítõt mikrogömbök alakjában adagoljuk, a mikrogömböket injektálhatjuk, implantálhatjuk vagy infiltrálhatjuk egy üreges tûn keresztül, vagy a pelleteket vagy lemezeket sebészeti úton helyezhetjük az idegek mellé a sebészi beavatkozás elõtt vagy egy seb kezelése vagy kimosása után. A mikrogömböket önmagukban adagolhatjuk, amikor mind a kapszaicint, mind a helyi érzéstelenítõt tartalmazzák, vagy olyan oldattal kombinálva, amely a kapszaicint hatásos mennyiségben tartalmazza ahhoz, hogy meghosszabbítsa a mikrogömbökbõl felszabadult érzéstelenítõ általi idegblokádot. A szuszpenziók, pépek, gyöngyök és mikrorészecskék jellegzetesen tartalmaznak egy gyógyászatilag elfogadható folyékony hordozóanyagot, például steril sóoldatot, steril vizet, foszfáttal pufferolt sóoldatot vagy egyéb szokásos hordozóanyagokat a páciensnek való adagolás elõsegítéséhez. Úgy gondoljuk, hogy a kapszaicindózis várt mellékhatásai attól az intenzív nociceptorkisüléstõl vannak, amely a nociceptor deszenzitizálása elõtt az ingerlési fázis alatt következnek be. Egy érzéstelenítõnek, így egy idegblokádnak a korábbi adagolása azonban proximálisan vagy közvetlenül az adagolás helyén kiküszöböli vagy lényegileg csökkenti az ilyen mellékhatásokat. Ha az érzéstelenítõ alkalmazása ellenére jelentkezik valamilyen áttörési fájdalom, ezt a fájdalmat egy fájdalomcsillapító adagolásával, így egy nem szteroid gyulladásgátló anyag vagy narkotikus fájdalomcsillapító (vagyis az ópium különbözõ alkaloidjai, így morfin, morfinsók és morfinanalógok, így normorfin) adagolásával kezelni lehet. Szükség esetén a kapszaicin adagolását meg lehet ismételni. Érzéstelenítõ adagolása a kapszaicin ezt követõ adagolásával együtt enyhíti a fájdalmat annak helyén hosszabb idõn keresztül. A pácienseket ellenõrizni lehet a fájdalom enyhülése és a megnövekedett mozgáskészség alapján olyan helyzetben, amikor a fájdalom egy ízületben van. A kezelést meg lehet ismételni, ha szükséges a szimptómák korlátozásához. A jelen találmány szerinti készítményeket és módszereket fel lehet használni fájdalommal társult különbözõ állapotok kezelésére azáltal, hogy egy sajátos helyen, egy sebészeti helyen vagy nyitott sebben fájdalomenyhülést idézünk elõ. A kezelendõ állapotok példáiként említjük a nociceptid fájdalmat (intakt idegutakon keresztül továbbított fájdalom), neuropátiás fájdalom (az idegszerkezetek sérülése által okozott fájdalom), idegsérülésbõl eredõ fájdalom (neuromák és folyamatos neuromák), neuralgiából eredõ fájdalom (idegek megbetegedésébõl és/vagy gyulladásából eredõ fájdalom), mialgiákból eredõ fájdalom (izommegbetegedésbõl és/vagy ¹gyulladásból eredõ fájdalom), fájdalmat kiváltó pontokkal társult fájdalom, tumorokból eredõ fájdalom lágy szövetekben, neurotranszmitter diszregulációs szindrómákkal társult fájdalom (neurotranszmitter molekulák mennyiségi/minõségi szétszakadásai szignáltranszmisszióval társulva rendes idegekben) és ortopédiás rendellenességekkel társult fájdalom, így a láb, a térd, a csípõ, a gerinc, a vállak, a könyök, a fej és a nyak sebészi beavatkozást igénylõ rendellenességei. A fájdalomkimutatásban részt vevõ receptorok elég találóan utalnak a kártékony ingerek nociceptorreceptoraira. Ezek a nociceptorok szabad idegvégzõdések, amelyek közvetlenül a bõr alatt végzõdnek, hogy észleljék a bõrfájdalmat. A nociceptorok inakban és ízületekben is megtalálhatók szomatikus fájdalom jelzésére és testszervekben zsigeri fájdalom jelzésére. A bõrben nagyon sok fájdalomreceptor van, és ezért itt a fájdalom érzékelése jól meghatározott, és a fájdalom forrását könnyen lehet helyhez kötni. Az inakban, ízületekben és testszervekben kevesebb fájdalomreceptor van. Ezért nem könnyû meghatározni a fájdalom forrását. A nociceptorok száma nyilvánvalóan befolyásolja a fájdalomérzés idõtartamát is. A bõrfájdalom jellegzetesen rövid idõtartamú, azonban új ingerek hatására újra megjelenhet, míg a szomatikus és a zsigeri fájdalom hosszabb idõtartamú. Fontos megjegyezni, hogy majdnem az összes testszövet el van látva nociceptorokkal. Mint fentebb kifejtettük, ez egy fontos tényezõ, mert a fájdalomnak elsõdleges figyelmeztetõ funkciói vannak. Ha nem éreznénk fájdalmat, és ha a fájdalom nem befolyásolná kellemes életérzésünket, nem keresnénk segítséget, amikor testünkben fájdalmat érzünk. A nociceptiv fájdalom elõnyösen lehet mûtét utáni fájdalom, összpontosított fejfájás, fogfájás, mûtéti fájdalom, súlyos égésekbõl származó fájdalom, szülés utáni fájdalom, angina, nemzõszervi és húgyúti fájdalom, sportsérülésekkel (tendonitis, bursitis stb.) kapcsolatos fájdalom és ízületelfajulással kapcsolatos fájdalom, valamint cystitis. A neuropátiás fájdalom általában magában az idegben levõ rendellenességekkel jár, így az axon vagy az ínhüvely elfajulásával. Például bizonyos neuropátiák esetén a mielinhüvely sejtjei és/vagy a Schwann-sejtek diszfunkciósok, degeneratívak lehetnek és elhalhatnak, miközben az axon sértetlen marad. Egyébként bizonyos neuropátiákban éppen az axon lehet sérült, és bizonyos neuropátiákban az axonok és a mielinhüvely sejtjei és/vagy a Schwann-sejtek játszanak szerepet. A neuropátiákat azon az alapon is megkülönböztethetjük, hogy milyen az a folyamat, amelynek révén jelentkeznek, és hol van a helyük (például a gerincvelõben keletkeznek, és kifelé irányulnak vagy fordítva). Az idegek közvetlen sérülése, valamint sok szisztemikus betegség elõidézhet ilyen állapotot, amilyen az AIDS/HIV, a herpes zoster, a szifilisz, a cukorbaj és különbözõ autóimmun betegségek. A neuropátiás fájdalmat gyakran írják le égetõ vagy szaggató típusú fájdalomként, vagy bizsergõ vagy viszketõ fájdalomként, és intenzitása 8

9 3 4 0 folytonos és inkább elgyöngítõ lehet, mint a kezdeti sérülés vagy a kiváltó betegségi folyamat. A jelen találmány szerinti módszerekkel kezelhetõ neuropátiák közül a következõket említjük meg: akut növekvõ motorikus paralízis szindrómák az érzékelõ funkció változó zavarával; szubakut szenzorimotorikus paralízis szindrómák; krónikus szenzorimotorikus polineuropátia szindrómák szerzett formái; a genetikus krónikus polineuropátia meghatározott formáinak szindrómái; visszatérõ vagy visszaesõ polineuropátia szindrómák; és mononeuropátia vagy többszörös neuropátiák szindrómái [Adams és Victor, Principles of Neurology, 4. kiadás, McGraw-Hill Information Services Company, p. 36 (1989)]. Az akut növekvõ motorikus paralízis szindrómák az alábbi csoportból vannak kiválasztva: akut idiopátiás polineuritisz, Landry Guillain Barre-szindróma, akut immunközvetítésû polineuritisz, fertõzõ mononukleózisos polineuritisz, hepatitis polyneuritis; diftériás polineuropátia; porfiriás polineuropátia; toxikus polineuropátia (például tallium); akut axonális polineuropátia; akut panautonóm neuropátia; vakcinogén, szerogén, paraneoplasztikus, poliartériás és lupus polineuropátia. A szubakut szenzorimotorikus paralízis szindrómák az alábbi csoportból vannak kiválasztva: hiányállapotok (például beriberi, pellagra, B12-vitamin-hiány); nehézfém/ipari oldószer mérgezések (például arzén, ólom); gyógyszer-túladagolás (például izoniazid, diszulfurám, vinkrisztin, taxol, kloramfenikol); urémiás polineuropátia; cukorbetegség; szarkoidózis; ischaemiás neuropátia és perifériás vaszkuláris betegség; AIDS; és besugárzás (radioterápia). A krónikus szenzorimotorikus szindrómák az alábbi csoportból vannak kiválasztva: karcinóma, mielóma és egyéb rosszindulatú betegségek; paraproteinémiák; urémia; beriberi (rendszerint szubakut), diabétesz, hipo¹/hipertiroidizmus; konnektív szövetbetegség; amiloidózis; lepra és szepszis. A genetikai krónikus polineuropátiák az alábbi csoportból vannak kiválasztva: domináns mutiláló szenzorikus neuropátia (felnõttkori); visszaesõ mutiláló szenzorikus neuropátia (gyermekkori); fájdalom iránti kongenitális érzéketlenség; spinocerebelláris degenerációk, Riley Day szindróma; univerzális anesztézia szindróma; polineuropátiák w/metabolikus rendellenesség; és vegyes szenzorimotorikus típusú autonóm polineuropátiák. A visszatérõ/visszaesõ polineuropátiák az alábbi csoportból vannak kiválasztva: idiopátiás polineuritisz; porfiria; krónikus gyulladásos poliradikuloneuropátia; mononeuritis multiplex; beriberi/gyógyszertúladagolás; refsum betegség és tangier betegség. A mono¹/sokszoros neuropátiák az alábbi csoportból vannak kiválasztva: magas vérnyomás által kiváltott szélütések; traumatikus neuropátiák (például besugárzási vagy elektromos sérülés); vakcinogén szérum (például veszettség, himlõ); herpes zoster; neoplasztikus infiltráció; lepra; diftériás sebfertõzések; vándorló érzékelési neuropátia; övsömör és posztherpetikus neuralgia. A neurotranszmitter diszregulációs fájdalom szindrómák, amelyeknél nem játszanak szerepet rendellenes vagy sérült idegek, olyan normális idegektõl származnak, amelyek a különbözõ neurotranszmitter molekulák mennyiségében és/vagy minõségében szakadásokat mutatnak, amelyek társulnak az egyik neurontól egy másik neuronhoz való jelátvitellel. Pontosabban: érzékelõ transzmitterek szabadulnak fel egy idegsejt afferens végzõdésén, és ezeket egy másik idegsejt afferens végén receptorok fogják fel. Ezek kémiai hírvivõk, amelyek továbbítják a jelet. Számos transzmittert ismerünk, ideértve a glutamátot, a szerotonint, a dopamint, a norepinefrint, a szomatosztatint, a P¹anyagot, a géntõl függõ kalcitonin peptidet, a kolecisztokinint, az opiátokat és a szaponinokat. Változások a transzmitterek mennyiségében és a neuropeptidfelszabadulásban, módosulatok az afferens receptorban, változások a transzmitter és/vagy a neuropeptidek felvételében egyaránt okozhatnak minõségi változást az idegi jelátadó folyamatban. Ennek eredményeként a téves jelátvitelt a test fájdalomként érzékeli. Egy jellemzõ neurotranszmitter diszregulációs szindróma, amelyet a jelen találmánnyal lehet kezelni, fibromialgiával jár, ami egy szokásos állapot, amelyet krónikus általános fájdalomtörténet és az izmokban és a kötõszövetben levõ 18 meghatározott tenderpont -hely közül legalább 11¹nek a fizikai vizsgálati bizonyítéka jellemez [Wolfe et al., Arthritis Rheum 33, 1 72 (1990)]. Szokásosan társult állapotok közül említjük az irritáló gyomor szindrómát, a fejfájást, az irritáló hólyag szindrómát (intersticiális cystitis), az alvászavart és a fáradtságot [Goldenberg, Current Opinion in Rheumatoloy 8, , (1996); Moldofsky et al., Psychosom Med. 37, (197); Wolfe et al., (1990); Wolfe et al., J. Rheum. 23, 3 (1996); Yunus et al., Semin Arthritis Rheum 11, 1 71 (1981)]. A fibromialgia kóroktanával kapcsolatos uralkodó nézet szerint egyensúlytalanság és/vagy diszreguláció léphet fel a neurotranszmitter funkciójában a központi idegrendszeren (CNS) belül vagy az agyban, vagy pedig a gerincvelõben, és a CNS vonatkozásában az izmokban és a kötõszövetben szabályozó idegpályákon keresztül [Goldenberg, 1996; Russel, Rheum Dis Clin NA, (1989); Russel et al., J. Rheumatol. 19, 1 9 (1992); Vaeroy et al., Pain 32, 21 6 (1988); Wolfe et al., 1996]. A neurotranszmitterek kémiai hírvivõk, aminosavak, biogén aminok és neuropeptidek, amelyeket egyéb idegsejteken levõ receptorokkal egymásra ható idegsejtek, valamint egyéb sejttípusok emittálnak, ideértve izom- és immunsejteket. A megnövelt fájdalomérzethez vezetõ neurotranszmitter egyensúlytalanság együtt járhat minõségi és/vagy mennyiségi csökkenéssel az olyan neurotranszmitterek funkciójában, mint a glutamát, a szerotonin, a dopamin, a norepinefrin, a szomatosztatin, a P¹anyag, a génnel rokon kalcitonin peptid, a kolecisztokinin, az opiátok és a szaponinok. A fibromialgiára a szerotoninhatás viszonylagos hiánya és a P¹anyag viszonylag túlzó hatása jellemzõ. Ez az egyensúlytalanság a központi idegrendszerben a fájdalomjelzés megnövelt modulációját eredményezi, aminek neurogén fájdalom a következménye [Matucci-Cerinic, Rheumatic Disease Clinics of North 9

10 America 19, (1993); Bonica, The Management of Pain, Lea and Febiger, 2. kiadás, Philadelphia, pp (1990)]. Hasonló mechanizmusok mûködhetnek, amelyek társult állapotokat okoznak, például a neurotranszmitter jelzéseinek diszregulációja a gyomor izomzatában irritáló gyomor szindróma szimptómákhoz, így görcsökhöz, diaréhoz és/vagy konstipációhoz vezet. A neurotranszmitter diszregulációs fájdalom szindrómák közül a korlátozás szándéka nélkül a következõket említjük meg: általános szindrómák, lokalizált szindrómák; kraniofaszciális fájdalom; vaszkuláris betegség; rektális, perineum- és externális genitália fájdalom; és a lábszár/láb helyi szindrómái. Az általános szindrómák az alábbi csoportból vannak kiválasztva: csonkfájdalom, kaozalgia, reflex szimpatetikus disztrófia, fibromialgia vagy diffúz miofaszciális fájdalom és égések. A lokalizált szindrómák az alábbi csoportból vannak kiválasztva: trigeminális neuralgia; akut herpes zoster; panautonóm neuralgia; genikulátus; neuralgia genukulata (Romsay Hunt szindróma); glosszofaringeális neuralgia; vagus idegneuralgia és okcipitális neuralgia. A kraniofaciális fájdalom temporomandibuláris fájdalmat foglal magában. A szubokcipitális és cervikális muszkuloszkeletális rendellenességek a következõ csoportból vannak kiválasztva: miofaszciális szindróma, amely lehet cervikális ficam, cervikális hiperextenzió (ostrocsapás); sternocleidomastoid izom; trapezius izom; és stilohioid növés szindróma (Eagle-szindróma). A vaszkuláris betegség az alábbi csoporttól van kiválasztva: Raynaud-betegség; Raynaud-tünet; fagyási sérülés; erythema pernio (fagydaganatok); akrocianózis és livedo reticularis. A rektális, perineum és külsõ genitáliák fájdalma az alábbi csoportból van kiválasztva: iliohipogasztrikus neuralgia; iliolingvinális ideg; genitofemorális ideg- és tesztikuláris fájdalom. A láb/lábszár helyi szindrómái az alábbi csoportból vannak kiválasztva: laterális bõrneuropátia (neuralgia paraesthetica); obturátor neuralgia; femorális neuralgia; sciatica neuralgia; a láb interdigitális neuralgiája (Morton-féle metatarsalgia vagy neuroma); injekciós neuropátia és fájós lábak és mozgó lábujjak. A szakemberek fájdalomintenzitást megállapító skálákat használnak jellemzõen fájdalomválasztékok és terápiás hatások kiértékelésére. A vizuális analóg skála (VAS) egy mérõeszköz, amely mér egy olyan jellemzõt, amelyrõl azt hisszük, hogy értékek sorozatán keresztül halad, és nem teszi könnyen lehetõvé a közvetlen mérést. Például egy páciens által érzett fájdalom a nullától a fájdalom szélsõséges mennyiségéig mehet folytonosan, és közvetve mérhetõ a VAS használata révén. Mûködés szempontjából a VAS rendszerint egy 0 mm hosszú vízszintes vonal, amelynek mindkét vége beírt szavakkal van rögzítve, például nincs fájdalom az egyik végén és nagyon súlyos fájdalom a másik végén. A páciens megjelöli a vonalon azt a pontot, amelyrõl azt gondolja, hogy a jelen állapotának megfelelõ érzékelést képvisel. A VAS-skálát úgy határozzuk meg, hogy mm¹ekben mérjük a vonal bal kéz felõli végétõl azt a pontot, amelyet a páciens megjelöl. A 0 mm¹es vizuális analóg skálát (VAS), amely egy sokoldalú és könnyen használható egydimenziós skála, sok mûszer beállítására elfogadták. Az itt leírt kapszaicinoidokat és módszereket fel lehet használni sok olyan állapot kezelésére, ahol a kapszaicinoidot injektálással, implantálással vagy infiltrálással adagolhatjuk páciens egy sajátos helyére, egy sebészeti helyére vagy egy nyitott sebére korlátozás nélkül, ideértve az akut vagy krónikus fájdalom, a nociceptiv és neuropátiás fájdalom, a pre- és posztoperatív fájdalom, a rák által okozott fájdalom, a neurotranszmitter diszregulációs szindrómákkal és ortopédiás rendellenességekkel társuló fájdalom, a sportsérülések okozta fájdalom, az akut traumatikus fájdalom, a nociceptiv fájdalom és a neutrotranszmitter diszregulációs szindrómák kezelését. Krónikus posztherniorráfiás fájdalom kezelése Egy elõnyös megvalósítási mód szerint az itt kinyilvánított kapszaicinoidok és módszerek felhasználhatók krónikus posztherniorráfiás fájdalom kezelésére/csillapítására. A krónikus posztherniorráfiás fájdalom a páciensek %-ánál fordul elõ, ahol szociális következmények bizonyos típusú aktivitást a páciensek körülbelül %-ára korlátoznak, és a páciensek 1 4%¹át krónikus fájdalmat kezelõ klinikákra utalják. Az idegkárosodás feltehetõleg a legvalószínûbb patogén tényezõ, de a terápia sajátos elvei nem alapulnak bizonyításon, és szokásos fájdalomcsillapítóktól újbóli operációig terjednek hálóeltávolítással és különbözõ típusú idegmetszésekkel anélkül, hogy elegendõ ellenõrzõ tanulmányt végeznének véletlenszerû adatokkal vagy azok nélkül. A krónikus posztherniorráfiával társuló fájdalomtól szenvedõ páciensekben a kapszaicinszerû vegyület dózisa arra a helyre adható, ahol a sebészeti beavatkozás történt, vagy pedig a bevágást közvetlenül körülvevõ területen. Morton-féle neuromával társult fájdalom kezelése Egy másik elõnyös megvalósítási mód esetén az itt kinyilvánított kapszaicinszerû vegyületeket és módszereket fel lehet használni Morton-féle neuromával társult fájdalom kezelésére/enyhítésére. Úgy gondoljuk, hogy a Morton-féle neuroma nagy valószínûséggel egy mechanikusan elõidézett degeneratív neuropátia, amely középkorú nõk esetében nagy gyakorisággal fordul elõ a harmadik közönséges digitális idegen. Ezt a neuropátiás fájdalom jól meghatározott mintájának tekintjük. A Morton-féle neuroma szokásos orvosi kezelése szteroidok helyi injektálását jelenti, gyakran lidokainnal együtt. Amikor a nem sebészi eszközök nem enyhítik a páciens szimptómáit, a támadó neuroma sebészi eltávolítása dorzális megközelítéssel a páciensek közel 80%-ánál drámai módon enyhítheti a szimptómákat. A páciensek %¹a azonban a neuroma visszatérését tapasztalja (itt csonk- vagy amputációs neuromáról van szó), ami gyakran súlyosabb fájdalmat okoz, mint az eredeti neuroma, és általában ellenáll a kezelésnek.

11 A találmány szerinti kapszaicinszerû vegyület adagolása hasznos a Morton-féle neuromával kapcsolatos neuropátiás fájdalom kezelésére, és csökkentheti a csonk- vagy amputációs neuromával társuló fájdalom visszatérését. A mell eltávolításával járó fájdalom kezelése Egy elõnyös megvalósítási mód szerint az itt kinyilvánított kapszaicinszerû vegyületek és módszerek felhasználhatók a mell eltávolításával társuló fájdalom kezelésére/enyhítésére. A mell eltávolítása komoly fájdalommal jár, és a mûtét után jelentõs opioiddózisok alkalmazását igényli. Így rendkívül kívánatosak az olyan fájdalomcsillapító technikák, amelyek lehetõvé teszik a fájdalom jó szabályozását, miközben minimálisra csökkentik az opioid mellékhatásait. A mell eltávolítását igénylõ páciensben a kapszaicinszerû vegyület adagolása csökkentheti az opioidfogyasztás mennyiségét és az eljárással együtt járó posztoperatív fájdalmakat. A mell eltávolítását igénylõ páciensekben a kapszaicinszerû vegyület dózisát arra a helyre lehet adagolni, ahol a mûtétet elvégezték vagy a sebészeti helyet körülvevõ izomra, szövetre és csontokra Középvonali sternotómiával társuló fájdalom kezelése Egy másik elõnyös megvalósítási mód szerint az itt kinyilvánított kapszaicinszerû vegyületeket és módszereket fel lehet használni a középvonali sternotómiával társuló fájdalom kezelésére/enyhítésére. A középvonali sternotómiát olyan páciensek esetén végzik, akik különbözõ indikációjú szív¹, tüdõ- vagy mediasztinális mûtéteken esnek keresztül. A mûveletet a szegycsont fölött függõleges vonali bemetszéssel végzik. A felülfekvõ középvonali izomhüvely és izom kettéosztása után a szegycsontot középvonalán kettéosztják a szegycsonti rovátkától a xifoid nyúlványig, egy sternális fûrészt vagy egy Lebsche-féle szikét használva. A csonthártya vérzõ széleit pontelektrokautériával kezelik. A csontvelõ hemosztázisát úgy érhetik el, hogy a csontvelõbe benyomott csontviaszt vagy egy gélhab/trombin elegyet használnak. Ezután egy sternális retraktort helyeznek rá, hogy a sternális széleket elválasszák egymástól és fenntartsák a sebészeti kitettséget. A kapszaicinszerû vegyület dózisát közvetlenül a sternális szélekre, a mûtött helyet körülvevõ izomra és/vagy szövetre vagy közvetlenül a csontra (például a szegycsontra) lehet adagolni. Az eljárás befejezésekor a sternális széleket ismét közelítik egymáshoz rozsdamentes acél huzallal. A megmaradó sebet faszciális rétegekkel lezárják. A medián sternotómia sternális instabilitást eredményez, és a fájdalom a mûtét után nemcsak lényeges opioiddózisokat kíván, hanem lényeges mennyiségû ápolónõi és fizikai terápiás idõt is a páciensek talpra állításához. Így rendkívül kívánatosak a fájdalomcsillapító technikák, amelyek jó fájdalomszabályozást biztosítanak, miközben minimálisra csökkentik az opioid mellékhatásait. Egy kapszaicinszerû vegyület adagolása medián sternotómiát igénylõ páciensben csökkentheti az opioidfogyasztás mennyiségét, valamint az eljárással együtt járó mûtét utáni fájdalmakat. Ortopédiai rendellenességek Az itt kinyilvánított kapszaicinszerû vegyületek és módszerek felhasználhatók ortopédiai rendellenességekkel együtt járó fájdalom kezelésére/enyhítésére. A találmány szerinti vegyületek és módszerek alkalmazása útján kezelhetõ ortopédiai rendellenességek, amelyeket korlátozás nélkül sorolunk fel, a következõk: a térd, a vállak, a hát, a csípõ, a gerinc, a könyökök, a láb, a kéz és egyéb szervek rendellenességei, amelyek a test sajátos helyén vagy felületén okoznak fájdalmat. Az ezeket a helyeket befolyásoló ortopédiai rendellenességek, amelyeket a korlátozás szándéka nélkül sorolunk fel, a következõk: burzitisz, tendonitisz, oszteoartritisz és reumatoid arthritis. A) Burzitisz A burzitisz a burza gyulladása. A burzák zsákszerû mélyedések vagy lehetséges mélyedések, amelyek szinoviális folyadékot tartalmaznak, és a szövet olyan helyein találhatók, ahol dörzsölés történik (például ahol inak vagy izmok kitüremlések fölött vannak). A burzák megkönnyítik a normális mozgást, minimálisra csökkentik a mozgó részek közötti súrlódást, és érintkezhetnek ízületekkel. Normális állapotban a burza csúszófelületet biztosít, amely alig van kitéve súrlódásnak. Olyankor keletkezik probléma, amikor egy burza gyulladásba jön. A burza elveszti csúsztatóképességét, és mozgatásakor egyre jobban irritálódik. Amikor a burzitisznek nevezett állapot bekövetkezik, a csúszós burzazsák megduzzad és gyulladásba jön. A megduzzadt burza nagyobb tömege erõsebb súrlódást okoz a már összeszûkült térben. Egyúttal a simán csúszó burza felülete göröngyössé és durvává válik. Egy gyulladásba jött burza mozgása fájdalmat és irritációt okoz. Burzitisz rendszerint a vállban fordul elõ (szubakromiális vagy szubdeltoid burzitisz). Egyéb helyei lehetnek az olekranonon (bányászkönyök), a prepatellán (szobalánykönyök) vagy a szuprapatellán, a retrokalkáneán (Achilles), a csípõ iliopektineális részén (iliopsoas), a medence iszkiális részén (tengerész- vagy takácsülep), a combcsont nagyobb trochanteriáján, és az elsõ metatarzális fejen (begyulladt bütyök). Burzitiszt okozhat trauma, krónikus túlterhelés, gyulladásos artritisz (például köszvény, reumatoid arthritis) vagy krónikus fertõzés (például piogén organizmusok, különösen Staphylococcus aureus; tuberkulózist okozó organizmusok, amelyek most ritkán okoznak burzitiszt). A láb ortopédiás rendellenességei, amelyeket korlátozási szándék nélkül sorolunk fel, a következõk: saroksarkantyúk, tyúkszemek, bütykök, Morton-féle neuroma, kalapácsujjak, bokaficam, bokatörések vagy metatarzálok vagy szezamoid csont vagy lábujjak, plantáris faszcitisz és az Achilles¹ín sérülései. A kéz ortopédiás rendellenességei közül korlátozási szándék nélkül az alábbiakat adjuk meg: artritisz, karpális alagút szindróma, ganglionciszták, ínproblémák, így laterális epicondylitis, medialis epicondylitis, forgató csuklótendonitisz, 11

12 de Quervain-féle tenosynovitis és behajlított ujj/behajlított hüvelykujj. Egyéb ortopédiai rendellenességek, amelyeket korlátozási szándék nélkül sorolunk fel, a következõk: Paget-betegség, scoliosis, a puhaszövetek sérülései, így húzódások, ficamok és feszülések, hosszú csonttörések és különbözõ egyéb sportsérülések, amelyek közül megemlítjük a patelláris tendonitiszt és a lumbáris feszültséget. A nem fertõzött burzitisz kezelése fõleg abból állt, hogy a megfelelõ testrészt idõlegesen pihentették vagy immobilizálták, és nagy dózisban adtak NSAID-okat, néha narkotikus fájdalomcsillapítókat, ami hasznos lehet. Az önkéntes mozgást növelni kell a fájdalom csillapodásával párhuzamosan. Az ingagyakorlatok különösen hasznosak a vállízület számára. Amikor a nyugalom önmagában nem elegendõ, célszerû a váladék leszívása és 0, 1 ml depókortikoszteroidok ( vagy mg/ml triamcinolon-diacetát) intraburzális injektálása legalább 3 ml helyi érzéstelenítõvel keverve 1% helyi érzéstelenítõvel (például lidokain) infiltrálás után; ez a kiválasztott kezelés, amikor a nyugalom önmagában nem elegendõ. A depókortikoszteroid dózisát és az elegy térfogatát a burza mérete szerint szabjuk meg. Újbóli leszívás és injekció lehet szükséges ellenálló gyulladás esetén. Szisztemikus kortikoszteroidok ( mg/nap prednizolon vagy egyenértékû anyag 3 napon át) esetenként adagolandók ellenálló akut esetekben, miután kizártuk a fertõzést és a köszvényt. A krónikus burzitiszt akut burzitiszként kezeljük, kivéve, amikor kevésbé valószínû, hogy a sínbehelyezés és a pihenés segít. A burzitisz kezelésére a sebészi beavatkozás ritkán szükséges, és rendszerint csak krónikus esetekben kerítenek rá sort, amikor a hagyományos terápia nem eredményez javulást. A legáltalánosabb sebészi kezelés, ha szükség van rá, a bemetszés és a dréncsõ (I és D elnevezéssel), és csupán fertõzött burza esetében használjuk. A sebész elõször érzésteleníti egy érzéstelenítõvel a bõrt, és azután egy szikével felnyitja a burzát. Végül a sebész lecsapolja a gyulladásban levõ burzában jelen levõ folyadékot. Néha szükséges az egész burza sebészi kimetszése. Ezt csak akkor javallják, ha a burza megduzzadása problémákat okoz. A kapszaicinszerû vegyületet injekcióval lehet adagolni olyan helyre és módon, mint ahogyan jelenleg a kortikoszteroidok lokalizált injekcióit használjuk. Például bizonyos megvalósítások esetén a kapszaicindózist a burzába adagoljuk intraartikuláris injekcióval. Egy másik megvalósítási alak szerint a kapszaicinszerû vegyületet infiltrálással lehet adagolni a burzába és/vagy a burzát körülvevõ szövetbe és izomba B) Tendonitisz Az itt kinyilvánított kapszaicinszerû vegyületeket felhasználhatjuk tendonitisszel (az inak gyulladása) és tendonitisz sebészi kezelésével társuló fájdalom kezelésére/enyhítésére. Amikor az inak gyulladásba jönnek, az inak megfeszítésével járó tevékenység irritálóvá és fájdalmassá válik. Az ok gyakran ismeretlen. A tendonitisz a legtöbb esetben középkorú vagy idõsebb személyeknél fordul elõ, minthogy csökken az inak érhálózata; az ismétlõdõ mikrotrauma növelheti a sérülést. Ismételt vagy extrém trauma (rövid szakadás), feszültség vagy túlzott (szokatlan) fizikai megterhelés játszik leggyakrabban szerepet. A tendonitisz legáltalánosabb oka a túlterhelés. Általában az egyének elkezdenek egy fizikai megterheléssel kapcsolatos programot vagy növelik a gyakorlat szintjét, és tapasztalni kezdik a tendonitisz tüneteit. Az ín nincs hozzászokva az új igénybevételi szinthez, és ez a túlterhelés gyulladást és tendonitiszt okoz. A tendonitisz fájdalmat, érzékenységet és merevséget idéz elõ a mozgás által igénybe vett ízület közelében. Az általános orvosok rendszerint nem szteroid gyulladásgátló gyógyszereket (NSAIDs) használnak a teniszkönyök kezelésére, azonban nincsenek manapság olyan próbák, amelyek ezeket összehasonlítanák egyéb fájdalomcsillapítókkal, és egy tanulmány során nem találtak klinikailag fontos elõnyt a placebóval szemben. Tüneti enyhülést nyújt az ín nyugalma vagy mozdulatlanná tétele (sínbe vagy gipszbe tétele), hõ alkalmazása krónikus gyulladás vagy hideg alkalmazása akut gyulladás esetén (azt kell alkalmazni, amelyik használ a páciensnek), helyi fájdalomcsillapító gyógyszerek és nem szteroid gyulladásgátlók 7 napon át. A különbözõ gyulladásgátló gyógyszerek ínrendellenességek gyógyításában játszott szerepének kritikai áttekintése során korlátozott bizonyítékát találták a rövid távú fájdalomenyhítésnek, és nem találták a hatékonyság bizonyítékát középtávú klinikai kezelés esetén sem. A kortikoszteroidinjekciók használata vegyes eredményeket adott a fájdalomenyhítésben, és néha nem találtak kellõ bizonyítékot használatának alátámasztására. Kezelésként használtak az ínhüvelybe injektált 0, 1 ml depókortikoszteroidot (például dexametazon-acetátot, metil-prednizolon-acetátot, hidrokortizon-acetátot) azonos vagy kétszeres térfogatú 1%¹os helyi érzéstelenítõvel (például lidokainnal), a súlyosságtól és a helytõl függõen. Ha nem lehet azonosítani a gyulladás konkrét helyét, az injekciót vakon vagy a maximális érzékenység helyéhez közel adják be. Különösen ügyelni kell arra, hogy magába az ínba ne injektáljunk (ami nagyobb ellenállást nyújt), mert ez gyengítõ vagy szakító hatású lehet aktív személyekben. Egy kevésbé gyulladt hely újbóli vizsgálata 3 vagy 4 nap eltelte után gyakran feltárja a specifikus sérülést, és egy második injekciót nagyobb pontossággal adhatunk. Az injektált rész pihentetése tanácsos az ínszakadás kockázatának csökkentése érdekében. Bár viszonylag ritkák az intrartikuláris és lágyszöveti szteroid injekcióval társuló bonyodalmak, ha komplikáció lép fel, súlyos és bénító következményekkel járhat az egyén számára. Az alanyok kis része nem reagál csupán egyetlen kortikoszteroidinjekcióra, és egyes alanyok, akik 4 hét alatt javultak, a legrosszabb tüneteket mutatták 6 hónap elteltével. Ezért, tekintetbe véve a közmegegyezésnek ezt a hiányát, és mivel nincs jó bizonyíték a lokális kortikoszteroidinjekciók használatának alátámasztására, és ismeretlenek a szteroidok használatának hosszú távú mellékhatásai, alternatív kezelést kell keresni. Rit- 12

13 kán van szükség sebészeti beavatkozásra, kivéve a bõrös-csontos alagutakat (miként a de Quervain-féle betegségben) vagy a krónikus gyulladás tenoszinovektómiáját (mint a reumatoid arthritis). A jelen találmány egy megvalósítási módja szerint a térd, a vállak, a csípõ, a medence, a gerinc, a könyökök, a lábszár és a láb tendonitiszével társuló fájdalmat kapszaicinszerû vegyület injektálásával kezeljük, amit hasonló módon végzünk, mint a lokalizált kortikoszteroidinjekciót. Például olyan esetekben, amikor kapszaicinszerû vegyületet használunk a váll tendonitiszével vagy burzitiszével társult fájdalom kezelésre/enyhítésére, a kapszaicinszerû vegyület dózisát injekcióval adagolhatjuk a szubakromiális burzába, ahol az injekciós tût az acromium és a humerus közötti térbe szúrjuk be a váll oldalsó részén. A jelen találmány egy másik megvalósítási módja esetén, amikor a tendonitisz kezelésére sebészi beavatkozásra van szükség, a tendonitisszel járó fájdalmat és a térd, vállak, csípõ, medence, hátgerinc, könyökök, lábszár és láb tendonitiszének sebészi beavatkozásával járó fájdalmat úgy kezeljük, hogy egy kapszaicinszerû vegyületet közvetlenül végzett infiltrálással adagolunk az érintett ínba. Egyéb megvalósítási alakok esetén és az érintett ínba való adagoláson kívül a kapszaicint infiltrálással lehet adagolni az izomba és az érintett ínt körülvevõ szövetbe C) Oszteoartritisz Az itt kinyilvánított kapszaicinszerû vegyületek és módszerek felhasználhatók oszteoartritisszel (degeneratív ízületi betegség) és oszteoartritisz sebészeti kezelésével kapcsolatos fájdalom kezelésére/enyhítésére. Az oszteoartritiszre jellemzõ az ízületi porc meghibásodása. A porc az ízületnek az a része, amely védi a csontok végeit. A porcmeghibásodás azt okozza, hogy a csontok egymáshoz dörzsölõdnek, ami fájdalmat és mozgékonyságvesztést okoz. Az oszteoartritisz leggyakrabban középkorú és idõsebb embereket érint, és nagyon enyhe fokozattól nagyon súlyos fokozatig terjedhet. Befolyásolja a kezeket és a súlyt viselõ ízületeket, így a térdeket, csípõket, lábakat és a hátat. Sok tényezõ van, amely oszteoartritiszt okozhat, ideértve a korlátozás szándéka nélkül a kort, a genetikát, az elhízást, a sporttal összefüggõ tevékenységeket, a munkával összefüggõ tevékenységeket vagy a baleseteket. Az oszteoartritisz kezelése arra összpontosít, hogy csökkentsék a fájdalmat és javítsák az ízület mozgását, és ez a következõbõl állhat: gyakorlatok az ízületek rugalmasan tartásához és az izomerõ növeléséhez. Nagyon különbözõ gyógyszereket használnak a fájdalom kezelésére, ideértve a kortikoszteroidokat és az NSAID-okat, a gyulladásba jött és NSAID-okra nem reagáló ízületekbe fecskendezett glükokortikoidokat. A gyulladás nélküli enyhe fájdalom esetén acetaminofént lehet használni; hõ/hideg terápia használható átmeneti fájdalomcsillapításra; ízületvédelemmel lehet megelõzni a fájdalmas ízületek feszülését vagy feszültségét; a sebészet (néha) enyhíti a sérült ízületek krónikus fájdalmát; és a súlyszabályozás a súlyhordozó ízületeken levõ rendkívüli feszültség ellenõrzésére. A sebészi kezelést a sérült ízületek helyreállítására vagy megjavítására súlyos, legyengítõ betegség esetén javasolják. A sebészi megoldás lehet: artroplasztika (a sérült ízület teljes vagy részleges helyettesítése egy mesterséges ízülettel); artroszkópiás sebészet szakadt és sérült porc lenyesésére és az ízület kimosására; oszteotómia (egy csont elhelyezkedésének megváltoztatása annak érdekében, hogy könnyítsenek a csontra vagy ízületre nehezedõ feszültségen); és artrodézis (csontok sebészeti egyesítése, rendszerint a gerincoszlopban). Az oszteoartritisszel és az oszteoartritisz sebészeti kezelésével járó fájdalmat kezelni/enyhíteni lehet az érintett ízületbe infiltrálással adagolt kapszaicinszerû vegyületekkel (például intraartikuláris injekcióval az érintett helyen vagy intraartikuláris infiltrációval és/vagy az érintett ízületet körülvevõ szövet és izom injekciós kezelésével, ideértve korlátozás nélkül a térd oszteoartritisz-rendellenességeit). D) Reumatoid arthritis Az itt kinyilvánított kapszaicinszerû vegyületek és módszerek felhasználhatók a reumatoid artritisszel és a reumatoid arthritis kezelésére vagy enyhítésére szolgáló sebészi beavatkozással együtt járó fájdalom kezelésére/enyhítésére. A reumatoid arthritis egy krónikus, szisztemikus gyulladásos betegség, amely a test többszörös ízületeinek szinoviális hártyáit érinti. Minthogy a betegség szisztemikus, a betegségnek számos ízületen kívüli vonása is van. A reumatoid arthritis a test számos ízületét befolyásolhatja, ideértve a térdet, a bokát, a könyököt és a csuklót. Azok az ízületek, amelyek a betegségben érdemileg érintettek, rendszerint érzékenyek, megduzzadtak, és valószínûleg csökkentett mozgást mutatnak. A betegséget szerzett autoimmun betegségnek tekintik, és úgy tûnik, hogy genetikai tényezõk is szerepet játszanak benne. A progresszív reumatoid arthritisben szenvedõ páciensekben ízületi patológia jelenhet meg megfelelõ konzervatív rendszabályok ellenére. Az ilyen páciensekben az ízületi funkciók elvesztése rendszerint a mûködõképesség elvesztését okozza. Ezért a sebészeti beavatkozást rendszerint olyan ízületeken végzik el, amelyek a páciens számára jelentõs funkcióvesztést okoztak. A sebészi beavatkozás azonban nincs minden kockázat nélkül, és ezért gondosan kell eldönteni a sebészi beavatkozást. A szinovektómiát azért végzik, hogy eltávolítsák az ízületi savós hártya megbetegedett részeit. Ideális esetben az ilyen típusú sebészi beavatkozást a porc tönkremenetele elõtt végzik. Az ízület teljes plasztikáját akkor végzik el, amikor az ízületet alkotó csontok károsodása következett be, ami jelentõs funkcióvesztést eredményez, vagy jelentõs fájdalom jelentkezik az ízületben, ami gátolja a mûködést. A teljes kifejezés azt jelenti, hogy az ízületet képezõ mindkét csont végein beteg részek vannak, amelyeket sebészetileg eltávolítanak, és ember által készített komponensekkel (vagyis protézissel) helyettesítenek. 13

14 A csípõ és a könyök szokásos helyei a reumatoid arthritisben szenvedõ páciensek teljes ízületi plasztikájának, és ezért egyúttal a sebészeti beavatkozás sok bonyodalmának a helyei is. A bonyodalmak lehetnek: infekciók, diszlokáció, a prosztetikus komponensek kioldódása a csontból, a prosztetikus komponensek törése és a csontok törése a prosztetikus készülékek miatt, rendszerint a csontsûrûség elvesztésének eredményeként. Egyes esetekben, ahol nem sikerül a teljes ízület pótlása, a prosztetikus komponenseket eltávolítják a csontból. A csípõízület esetében ez az eljárás (Girdlestone-kivágás) a combcsontot az anatómiai nyak vagy fej nélkül hagyja, aminek az eredménye egy lágyszöveti ízület a combcsont és a medence között. Egyes páciensekben a hát nagyon fájdalmassá és/vagy mechanikusan nem funkcionálóvá válik. Ezeknél a pácienseknél teljes hátartroplasztika lehet szükséges. Bizonyíték van arra, hogy azoknak a pácienseknek a többségénél, akiknél teljes hátatroplasztikát végeztek, a késõbb jelentkezõ jelentõs fájdalmat követõen lényeges mértékben csökkent a fájdalom. Számos különbözõ gyógyszerosztály van, amelyeket különbözõ reumatikus betegségtípusok kezelésére használnak. Ezek az osztályok felölelik a fájdalmat szabályozó fájdalomcsillapítókat, a kortikoszteroidokat, a húgysavszintet csökkentõ gyógyszereket, az immunszuppresszív gyógyszereket, a nem szteroid gyulladásgátló gyógyszereket és a betegséget módosító reumaellenes gyógyszereket. A reumatoid artritisszel és a reumatoid arthritis sebészeti kezelésével társuló fájdalmat kezelni/enyhíteni lehet az érintett ízületbe infiltrálással bevitt kapszaicinszerû vegyületekkel. Más megvalósítási esetekben és az érintett ízület kezelése mellett a kapszaicinszerû vegyületet az izomba és az érintett ízületet körülvevõ szövetbe végzett infiltrálással lehet adagolni. E) Hátfájás Az itt kinyilvánított kapszaicinszerû vegyületeket és módszereket fel lehet használni a hátfájással együtt járó fájdalom kezelésére/enyhítésére. A hátfájás a második legáltalánosabb ok az orvosok felkeresésére az Egyesült Államokban. Az alsó hátfájásnak számos oka van. Az alsó hátfájás leggyakoribb okai a következõk: a hát hirtelen sérülése, ami elõfordulhat gépkocsibalesetben, eleséskor, sportolás közben és egyéb módokon; nõgyógyászati állapotok, így endometriózis, menstruációs görcsök, fibroid tumorok és terhesség okozza nõknél néha az alsó hátfájdalmat, és az alsó hát izmainak, idegeinek és ínszalagjainak a feszülése. Elcsúszott porckorongok, becsípett idegek, ülõidegzsába, öregedés és fertõzések az alsó hátfájás egyéb gyakori okai. A lumbális feszültség kezelése abban áll, hogy pihentetik a hátat (újbóli sérülés elkerülése érdekében), gyógyszerezik a fájdalom és az izomgörcs enyhítése céljából, helyi hõkezelést alkalmaznak, masszírozást végeznek, és végül helyrehozó gyakorlatot végeznek az alsó hát és az alhasi izmok zygapophysialis ízületeinek az erõsítése céljából, amelyeket inkább mint sima vagy Z ízületekként ismernek, és amelyek a gerinc hátsó (poszterior) részén a csigolyák mindkét oldalán találhatók, ahol a gerinc túlnyúlik a szomszédos csigolyákon. A sima ízületek stabilitást nyújtanak, és lehetõvé teszik, hogy a csigolya hajolni és csavarodni tudjon. A szomszédos csigolyák két felületébõl tevõdnek össze, amelyeket vékony porcréteg választ el egymástól. Az ízületet zsákszerû kapszula veszi körül, és szinoviális folyadékkal van töltve (olyan kenõfolyadékkal, amely csökkenti a két csontfelület közötti súrlódást, amikor a gerinc mozog, és táplálja is a porcot). A sima ízületben fellépõ probléma (így gyulladás, irritáció, duzzanat vagy artritisz) alsó háti fájdalmat okozhat. Diagnosztikai próbák rendellenességet mutathatnak a sima ízületben, ami arra utalhat, hogy a sima ízület a fájdalom forrása. Néha azonban rendes tanulmányozás eredményei lehetnek jelen, miközben a sima ízület még mindig a fájdalom forrása, és rendellenes eredmények nem mindig utalnak a sima ízület által okozott fájdalomra. Annak meghatározására, hogy valóban a sima ízület okozza¹e a hátfájást, helyi érzéstelenítõ (például blokád) injekciót lehet használni. Ha kis mennyiségû fájdalomcsillapító vagy érzéstelenítõ gyógyszer injektálása a sima ízületbe csökkenti vagy megszünteti a fájdalmat, ez azt jelzi, hogy a sima ízület lehet a fájdalom forrása. Ez a sima izom injekciójának diagnosztikai felhasználása. Ha egyszer egy sima ízületrõl pontosan kimutatható, hogy az a fájdalom forrása, érzéstelenítõ anyagok terápiás injektálása és gyulladásgátló gyógyszerezés hosszabb idõre is fájdalommentességet adhatnak. Ilyen helyzetekben a kapszaicinszerû vegyületek adagolása csökkentheti az ilyen fájdalmat. A pácienseknek ébrenlétük alatt adhatók injekciók a sima izomba helyi érzéstelenítõ mellett, mialatt képesek kommunikálásra. Néha az eljárás alatt az egészségügyi szolgáltató gyógyszereket is adagolhat, hogy a páciens számára kellemesebbé tegye a kezelést. Az injektálást rendszerint úgy hajtják végre, hogy a páciens a hasán fekszik egy röntgenkészülék alatt. Az injektálási mûvelet alatt EKG készülék, vérnyomásmérõ és véroxigénmérõ készülékek be lehetnek kapcsolva. Mihelyt meghatározta a megfelelõ helyet, az orvos injektálja az érzéstelenítõt (gyakran lidokain vagy bupivikain) és a gyulladásgátló gyógyszert (rendszerint egy kortikoszteroid). Ez az eljárás azután megismételhetõ az érintett sima ízületek számának függvényében. F) Saroksarkantyú Az itt kinyilvánított kapszaicinszerû vegyületek és módszerek felhasználhatók saroksarkantyúval vagy saroksarkantyú sebészeti kezelésével kapcsolatos fájdalom kezelésére/enyhítésére; a saroksarkantyú egy csontkinövés vagy ¹kitüremkedés, ahol a láb bizonyos izom- és lágyszövet-szerkezetei csatlakoznak a sarok aljához. Legáltalánosabban a plantáris izomhüvely, egy széles, szalagszerû szerkezet, amely a sarokcsonttól a lábujjak aljáig terjed, gyulladásba jön, és elkezdõdnek sarokfájdalom tünetei. Minthogy ez a gyulladás egy bizonyos idõn át folytatódik kezeléssel vagy 14

15 anélkül, valószínûleg kialakul egy saroksarkantyú. Ha a sarokfájdalmat korán kezelik, a konzervatív terápia gyakran eredményes, és a sebészi beavatkozást rendszerint el lehet kerülni. A saroksarkantyú korai jelei rendszerint plantáris faszcitisznek tulajdoníthatók, ami a plantáris izomhüvely gyulladása. Valószínûleg ez a legáltalánosabb oka a sarokfájdalomnak, amit a pedikûrösök látnak. Az emberek minden csoportjában látható; futók, atléták, hétvégi harcosok, emberek, akiknek jelentõs mennyiségû járást vagy emelést kívánó munkájuk van, és olyanok, akik nemrég meghíztak. Kezdetben a páciensek tapaszt kapnak a lábukra, és a betegség kimutatása után kortizoninjekciókat vagy rövid ideig tartó gyulladásgátló gyógyszerezést kapnak szájon át. Gyakorlatokat éjszakára sínbe tevést és fizikai terápiát használnak kiegészítõ módszerekként a gyulladás csökkentésére. Ha ez eredményes, méretre készített ortopéd cipõvel kezelik a plantáris izomhüvely rendellenes feszültségét és feszülését, aminek eredményeként a tünetek többsége vissza szokott fejlõdni. Egyes esetekben a konzervatív terápia eredménytelen, és sebészeti beavatkozást javasolnak. Sok esetben endoszkópiás eljárást alkalmaznak, amit plantáris faszciotómiának neveznek, amelynél a plantáris izomhüvely néhány rostját a sarok mindkét oldalának kis bevágásaival szabadítják fel. A gyógyulás gyakran két hét vagy kevesebb, amikor a páciens a sebészeti beavatkozás után 24 órával már járni tud egy sebészeti cipõvel. Amikor a plantáris izomhüvely mikoherninációt szenved (elszakad), kakastaréj fejlõdhet ki. Ha korán kezelik, még a sarkantyús páciensek is a szimptómák kielégítõ enyhülését találják konzervatív terápiával, így pihenéssel, ragtapasszal, injekciókkal és ortopéd cipõkkel. Sajnos, vannak olyanok, akiknek a tünetei elég súlyosak ahhoz, hogy meggátolják õket munkájuk végzésében vagy pihenési tevékenységükben, és ilyenkor sebészi beavatkozást javasolnak. A sebészi beavatkozás azt jelenti, hogy a plantáris izomhüvely egy részét felszabadítják a sarokcsontba való beágyazásától, és egyúttal eltávolítják a sarkantyút. Az eljárás alatt sokszor találnak becsípõdött idegeket (neuromákat), amelyek hozzájárulnak a fájdalomhoz, és ezeket eltávolítják. A saroksarkantyú alatt gyakran találnak egy gyulladásban levõ folyadékzsákot, amelyet kiegészítõ vagy véletlenszerû burzának neveznek, és ezt szintén eltávolítják. A mûtét utáni gyógyulás rendszerint gipszpapucs és minimális súly viselését jelenti 2¹3 héten keresztül. Bizonyos esetekben eltávolítható rövid szárú járócsizmát vagy térd alatti gipszet alkalmaznak. Ezek eltávolítása után megengedik rendes súlyok cipelését, és a pácienst fizikai terápiával kezelik. Amikor a kapszaicinszerû vegyületet plantáris izomhüvellyel kezelik, a kapszaicinszerû vegyület dózisát elõnyösen a megtámadott területre adott injekcióval adagolják. Amikor sebészeti beavatkozásra van szükség, a kapszaicinszerû vegyület dózisát a sebészi beavatkozás elvégzése után a sarokcsontba adagolják elõnyösen infiltrálással és/vagy a sarokcsontot körülvevõ szövetbe és izomba Laparoszkópiás kolecisztektómiával társult fájdalom kezelése Egy másik elõnyös megvalósítási mód esetén az itt kinyilvánított kapszaicinszerû vegyületeket és módszereket fel lehet használni laparoszkópiás kolecisztektómiával társult fájdalom kezelésére/enyhítésére. A laparoszkópiás kolecisztektómia gyakorlatilag helyettesítette a nyílt sebészi kolecisztektómiát. A laparoszkópiás kolecisztektómián átesett pácienseknek azonban még mindig vannak fájdalmaik. A sebészi beavatkozást követõ fájdalomszabályozás opioidok használatát jelenti, különösen a sebészeti beavatkozás utáni elsõ néhány napon. A kapszaicinszerû vegyület adagolása olyan páciensnek, aki laparoszkópiás kolecisztektómián esett keresztül, csökkentheti az opioidfogyasztás mennyiségét és az eljárással együtt járó mûtét utáni fájdalmakat. A laparoszkópiás kolecisztektómiát igénylõ páciensekben a kapszaicinszerû vegyület dózisát injekcióval, infiltrálással vagy mind injekcióval, mind infiltrálással lehet adagolni. Amikor a kapszaicinszerû vegyület dózisát injekcióval adagoljuk, a kapszaicinszerû vegyületet közvetlenül a vágás helyére vagy a sebészeti helyet közvetlenül körülvevõ területre lehet injektálni. Más kiviteli alakok esetén a kapszaicinszerû vegyület dózisát arra a helyre lehet adagolni, ahol a mûtétet elvégezték, vagy pedig a seb lezárása elõtt a mûtét helyét körülvevõ izmokra, szövetre és csontokra. Bizonyos megvalósítási módok esetén az itt kinyilvánított kapszaicinszerû vegyületeket és módszereket fel lehet használni a laparoszkópiánál invazívabb sebészeti beavatkozást igénylõ kolecisztektómiával társuló fájdalom kezelésére/enyhítésére. Infiltrációs dózis A jelen találmány elõnyös megvalósítása esetén az infiltrálásra használt egységdózisban levõ kapszaicinszerû vegyület dózisa körülbelül 1 g-tól körülbelül 000 g¹ig terjedõ mennyiségû kapszaicin, elõnyösen körülbelül 0 g-tól körülbelül 000 g¹ig terjedõ mennyiségû kapszaicin, elõnyösebben körülbelül 0 g-tól körülbelül 000 g¹ig terjedõ mennyiségû kapszaicin, vagy egy vagy több kapszaicinszerû vegyület terápiásan ekvivalens mennyisége. Bizonyos elõnyös megvalósítási módok esetén a kapszaicin dózisa körülbelül 00 g-tól körülbelül 000 g¹ig terjed, vagy egy vagy több kapszaicinszerû vegyület gyógyászatilag ekvivalens mennyisége. Elõnyösen a kapszaicinszerû vegyületet injektáláshoz vagy implantáláshoz gyógyászatilag és fiziológiailag elfogadható hordozóban adagoljuk. Bizonyos megvalósítási módok esetében az infiltráláshoz alkalmas kapszaicin/kapszaicinszerû vegyület dózisai körülbelül 0 g-tól körülbelül 000 g¹ig terjedõ mennyiségû kapszaicint (transz-8-metil-nvanillil-6-noneamid), elõnyösen körülbelül 0-tól körülbelül 000 g¹ig terjedõ mennyiségû, elõnyösebben körülbelül 00 g-tól 000 g¹ig terjedõ mennyiségû, legelõnyösebben 000 g dózist jelent nociceptiv fájdalom, neuropátiás fájdalom, idegkárosodásból származó fájdalom, mialgiákból származó fáj-

16 dalom, fájdalmat kiváltó pontokból származó fájdalom, lágyszöveti tumorokból származó fájdalom, neurotranszmitter diszregulációs szindrómákkal társult fájdalom és ortopéd rendellenességekkel társult fájdalom esetén. Bizonyos elõnyös megvalósítási módok esetén egy helyi érzéstelenítõ injekciót a kapszaicinszerû vegyület adagolása elõtt a hely szomszédságában lehet adagolni, például a fentebb és a csatolt példákban leírt módon. Egyéb megvalósítási módok esetén fenolt lehet használni a helyi érzéstelenítõ helyett vagy a mellett Injektálható dózis A jelen találmány elõnyös megvalósítási módja esetén az egységdózisú injekcióban/implantátumban levõ kapszaicinszerû vegyület dózisa körülbelül 1 gtól körülbelül 000 g¹ig terjedõ mennyiségû kapszaicin, elõnyösen körülbelül g-tól körülbelül 00 g¹ig terjedõ mennyiségû kapszaicin, elõnyösebben körülbelül 0 g-tól körülbelül 00 g¹ig terjedõ mennyiségû kapszaicin, vagy egy vagy több kapszaicinszerû vegyület gyógyászatilag ekvivalens mennyisége. Bizonyos elõnyös megvalósítási módok esetén a kapszaicindózis körülbelül 0 g-tól körülbelül g¹ig terjed. A kapszaicinszerû vegyületet elõnyösen gyógyászatilag és fiziológiailag elfogadható, injektálásra vagy implantálásra alkalmas hordozóban adagoljuk. Bizonyos egyéb megvalósítási módok esetén a kapszaicin/kapszaicinszerû vegyület injektálásra vagy implantálásra alkalmas dózisai körülbelül 1 g-tól körülbelül 00 g¹ig terjedõ mennyiségû kapszaicin (transz-8- metil-n-vanillil-6-noneamid), elõnyösen körülbelül g-tól körülbelül 0 g¹ig terjedõ mennyiségû, elõnyösebben körülbelül 3¹tõl 0 g¹ig terjedõ mennyiségû, legelõnyösebben 0 g kapszaicin noniceptiv fájdalom, neuropátiás fájdalom, idegsérülésbõl származó fájdalom, mialgiákból származó fájdalom, fájdalmat kiváltó pontokból származó fájdalom, lágyszöveti tumorból származó fájdalom, neurotranszmitter diszregulációs szindrómákkal társult fájdalom és ortopédiás rendellenességekkel társult fájdalom kezelésére. Az érzéstelenítõszernek a találmány szerinti kapszaicinszerû vegyületekkel és módszerekkel való együttes adagolása hosszabb idõn keresztül enyhíti vagy csillapítja a fájdalmat az adagolás helyén. ízületi fájdalmak tekintetében bizonyos elõnyös megvalósítási módok esetén egyetlen kapszaicinszerû vegyület egységdózisának injektálása vagy implantálása enyhíti a fájdalmat a kezelés helyén legalább körülbelül 1 hónapig, elõnyösen legalább 3 hónapig és jellegzetesen bizonyos megvalósítási módok esetén körülbelül 3¹tól körülbelül 6 hónapig tartó idõszakon keresztül. Ízületi állapotokkal kapcsolatos fájdalom vonatkozásában, így oszteoartritisz esetén bizonyos elõnyös megvalósítási módoknál egyetlen egységdózisú kapszaicinszerû vegyület injektálása vagy implantálása csökkenti a fájdalmat a kezelés helyén legalább körülbelül 3 hónaptól legalább körülbelül 4 hónapig terjedõ idõszakon keresztül. A mûtét utáni fájdalom vonatkozásában bizonyos elõnyös megvalósítások esetén egyetlen egységdózisú kapszaicinszerû vegyület injektálása vagy implantálása csökkenti a fájdalmat a kezelés helyén legalább körülbelül 1 héten át és bizonyos megvalósítási módok esetén legalább körülbelül 1 hónapon keresztül. Olyan helyzetben, ahol a kezelés az ízületben történik, a pácienseknél a fájdalom enyhülése és megnövekedett mozgáskészség figyelhetõ meg. A kezelést szükség szerint meg lehet ismételni a tünetek szabályozása érdekében. Bizonyos elõnyös megvalósítási módok esetén helyi érzéstelenítõ injekciót lehet adni a kezelés helyének szomszédságában a kapszaicinszerû vegyület adagolása elõtt, például a fentebb és az alábbi példákban leírt módon. Egyéb megvalósítási módok esetén fenolt lehet használni a helyi érzéstelenítõ helyett vagy annak kiegészítéseként. Injektálható/implantálható és infiltrálható készítmények Olyan megvalósítási módok esetén, ahol a kapszaicinszerû vegyületet injektálással, implantálással vagy infiltrálással adagoljuk, a kapszaicinszerû vegyületet egy meghatározott helyre adagoljuk olyan módon, hogy a bõr vagy egy mûtéti hely vagy sebnyílás külsõ rétegén injektálással áthatolunk a sebnyílás (például szövet, izom és csont) helyéig egy olyan eszközzel, amely a szakemberek számára ismert hatóanyagok infiltrálással történõ adagolásához, például egy tûvel vagy egy fecskendõvel. A kapszaicinszerû vegyület dózisát elõnyösen úgy készítjük elõ injektáláshoz, implantáláshoz vagy infiltráláshoz, hogy beiktatjuk egy gyógyászatilag és fiziológiailag elfogadható hordozóanyagba a páciens (például ember vagy állat) mûtéti helyére vagy sebnyílásába való adagoláshoz. Például a kapszaicinszerû vegyületet fel lehet oldani olajokban, propilénglikolban vagy egyéb olyan oldószerekben, amelyeket általánosan használnak injektálható, implantálható vagy infiltrálható oldatok készítéséhez. A megfelelõ, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok lehetnek elõnyösen vizes hordozóanyagok, nemvizes hordozóanyagok, mikrobaellenes anyagok, izotóniás anyagok, pufferek, antioxidánsok, szuszpendáló- és diszpergálószerek, emulgeálószerek, kelátképzõ anyagok és azok bármilyen kombinációja vagy keveréke. A vizes hordozóanyagok elõnyös példái közül megemlítjük a nátriumkloridos injekciót, a bakteriosztatikus nátrium-klorid-injekciót, a Ringer-injekciót, az izotóniás dextrózinjekciót, a steril vizes injekciót, a bakteriosztatikus nátrium-kloridos injekciót, a Ringer-injekciót, az izotóniás dextrózinjekciót, a bakteriosztatikus steril vizes injekciót, a dextrózos-laktátos Ringer-injekciót és ezek bármilyen kombinációit vagy keverékeit. A nemvizes parenterális hordozóanyagok elõnyösen lehetnek növényi eredetû fixált olajok, gyapotmagolaj, kukoricaolaj, szezámolaj, mogyoróolaj és ezek bármilyen kombinációja vagy keveréke. Az antimikrobiális anyagok baktériumölõ vagy gombaölõ koncentrációkban elõnyösen lehetnek fenolok, krezolok, merkuriálok, benzil-alkohol, klór-butanol, 16

17 3 4 0 etil- és propil-p-hidroxi-benzoesav-észterek, timerozál, benzalkónium-klorid, benzetónium-klorid és azok elegyei. Az izotóniás anyagok elõnyösen lehetnek nátrium-klorid, dextróz és azok bármilyen kombinációja vagy keveréke. A pufferek elõnyösen lehetnek acetát, foszfát, citrát és azok bármilyen kombinációja vagy keveréke. Az antioxidánsok elõnyösen lehetnek aszkorbinsav, nátrium-hidrogén-szulfát és azok bármilyen kombinációja vagy keveréke. A szuszpendáló- és diszpergálószerek elõnyösen lehetnek nátrium-karboximetil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon) és azok bármilyen kombinációja vagy keveréke. Az emulgeálószer elõnyösen lehet poliszorbát 80 (Tween 80). A fémionok kelátképzõ anyaga elõnyösen lehet etilén-diamin-tetraecetsav. További, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok elõnyösen lehetnek még etil-alkohol, polietilénglikol, glicerin és propilénglikol vízzel elegyedõ hordozókhoz, és nátrium-hidroxid, sósav, citromsav és tejsav ph¹beállításhoz és azok bármilyen kombinációja vagy keveréke. A választott, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagtól függõen a kapszaicinoid dózisát vizes oldatként vagy szuszpenzióként lehet adagolni injektáláshoz, implantáláshoz vagy infiltráláshoz. Az injekciók vagy infiltrációk öt különbözõ típusba különíthetõk el egy általános osztályozás szerint: (i) infiltrálásra alkalmas gyógyszerek vagy oldatok vagy emulziók; (ii) puffereket, hígítószereket vagy egyéb adalék anyagokat nem tartalmazó száraz, szilárd vagy folyékony koncentrátumok, amelyek megfelelõ hordozóanyagok hozzáadásakor olyan oldatokat szolgáltatnak, amelyek minden szempontból megfelelnek az infiltrálás követelményeinek; (iii) a (ii) alatt leírt készítmények, azzal az eltéréssel, hogy egy vagy több puffert, hígítószert vagy egyéb hozzáadott anyagot tartalmaznak; (iv) szilárd anyagok, amelyek megfelelõ folyékony közegben vannak szuszpendálva, és amelyeket nem szánnak intravénás vagy a gerinccsatornába történõ injektálásra; és (v) száraz szilárd anyagok, amelyek megfelelõ hordozóanyagok hozzáadásakor olyan készítményeket szolgáltatnak, amelyek minden tekintetben megfelelnek a Steril Szuszpenziók (lásd: H. C. Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4. kiadás, 198, p. 238) követelményeinek. Bizonyos egyéb megvalósítási módok esetén egy felületaktív anyagot elõnyösen kombinálni lehet az itt korábban leírt egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal úgy, hogy a felületaktív anyag vagy a puffer meggátolja a kapszaicinszerû vegyület adagolásával együtt járó kezdeti szúró vagy égetõ kellemetlen érzést; ilyen hordozóanyagok a nedvesítõszerek, az emulgeálószerek, a szolubilizálóanyagok és/vagy az antimikrobiális anyagok. A megfelelõ felületaktív anyagok lehetnek nátriumsztearil-fumarát, dietanol-amin-cetil-szulfát, polietilénglikol, izosztearát, polietoxilezett ricinusolaj, benzalkónium-klorid, nonoxil, oktoxinol 9, polioxi-etilén-szorbitán-zsírsavak (poliszorbát,, és 80), nátriumlauril-szulfát, szorbitán-észterek (szorbitán-monolaurát, szorbitán-monooleát, szorbitán-monopalmitát, szorbitán-monosztearát, szorbitán-szeszkvioleát, szorbitántrioleát, szorbitán-trisztearát, szorbitán-laurát, szorbitán-oleát, szorbitán-palmitát, szorbitán-sztearát, szorbitán-dioleát, szorbitán-szeszkviizosztearát, szorbitánszeszkvisztearát, szorbitán-triizosztearát), lecitin, azok gyógyászatilag elfogadható sói és kombinációi. Amikor a találmány szerinti készítményekben egy vagy több felületaktív anyagot használunk, azokat kombinálni lehet például egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, és a végsõ készítményben például körülbelül 0,1%-tól körülbelül %¹ig terjedõ mennyiségben, elõnyösebben körülbelül 0,%-tól körülbelül %¹ig terjedõ mennyiségben lehetnek jelen. A puffereket a gyógyszer stabilitásának biztosítása céljából is használhatjuk; a gyógyszer gyógyászati hatékonyságának ellenõrzésére (Ansel, Howard C., Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4. kiadás, 198); és/vagy a kapszaicinadagolással együtt járó kezdeti csípõs vagy égetõ érzés okozta kellemetlenség kiküszöbölésére. Megfelelõ pufferokként a korlátozás szándéka nélkül az alábbiakat nevezzük meg: nátriumhidrogén-karbonát, nátrium-citrát, citromsav, nátriumfoszfát, azok gyógyászatilag elfogadható sói és kombinációi. Amikor egy találmány szerinti készítményben egy vagy több puffert használunk, azokat kombinálhatjuk például egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, és az a végsõ készítményben például körülbelül 0,1%-tól körülbelül %¹ig, elõnyösebben körülbelül 0,%-tól körülbelül %¹ig terjedõ mennyiségben lehet jelen. Bizonyos elõnyös megvalósítási módok esetén a kapszaicinszerû vegyülethez felhasznált gyógyászati hordozó lehet polietilénglikol, hisztidin és szacharóz, injekcióhoz vízben. Egy elõnyös megvalósítási mód esetén a gyógyászati hordozóanyag körülbelül % PEG 0¹at, körülbelül mm hisztidint és körülbelül % szacharózt tartalmaz vízben injekció céljára. Egyéb elõnyös megvalósítási módok esetén adagolórendszereket használhatunk a kapszaicinszerû vegyület egységdózisának adagolásához. A kapszaicinszerû vegyület egységdózisát elõnyösen injektálható, implantálható vagy infiltrálható mikrorészecskék (mikrokapszulák és mikrogömbök) alakjában adagolhatjuk. A mikrorészecskék elõnyösen infiltrálásra alkalmas méretûek és eloszlásúak. A mikrorészecskék átmérõje és alakja változtatható a felszabadulási jellemzõk módosítása érdekében. Például nagyobb átmérõjû mikrorészecskék jellegzetesen lassúbb felszabadulási sebességeket és csökkentett szövetbehatolást adnak, míg a kisebb átmérõjû mikrorészecskék ellentétes hatásokat eredményeznek az eltérõ átlagos átmérõjû, de azonos összetételû mikrorészecskékhez viszonyítva. Emellett egyéb részecskealakok, így a hengeres alakok is módosíthatják a felszabadulási sebességeket az ilyen változó geometriai alakok tömegének és felületének megnövekedett aránya következtében, szemben a gömb alakú részecskék esetén tapasztalt felszabadulási sebességekkel. A mikrorészecskék átmérõje elõnyösen körülbelül mikrontól körülbelül 0 mikronig terjedõ átmérõig terjed. 17

18 Egy elõnyösebb megvalósítási mód esetén a mikrorészecskék átmérõje körülbelül mikrontól körülbelül 1 mikronig terjed. A mikrorészecskék gyártására szolgáló módszerek jól ismertek a szakmában, és lehetnek oldószerbepárlás, fáziselkülönítés és fluid ágyas bevonás. Amikor a találmány szerinti elõnyös módszerek a kapszaicinszerû vegyület egyetlen dózisának a kizárólagos adagolását jelentik, a kapszaicinszerû vegyület egyetlen dózisát elõnyösen egy meghatározott helyre, egy mûtéti helyre vagy egy nyitott sebre adagoljuk olyan mennyiségben, amely elegendõ a mûtéti hely vagy nyitott seb fájdalommentesítésére anélkül, hogy a helyen vagy seben kívül egyéb hatást fejtene ki. Az egyetlen dózist elõnyösen egy idegre adagoljuk közvetlenül azon a helyen, ahol a fájdalomenyhítés szükséges, közvetlenül a fájdalmat elõidézõ szerkezetre vagy egy olyan idegre, amely infiltrálás útján fájdalommentesíti a fájós területet. Az infiltrálás elõnyösen végezhetõ a korlátozás szándéka nélkül a mûtéti helyet vagy a nyitott sebet körülvevõ szövetre, izomra vagy csontra történõ adagolással. Egyéb megvalósítási módok esetén a kapszaicinszerû vegyület dózisát intraartikulárisan, intraszternálisan, intraszinoviálisan, intraburzálisan vagy a test üregeibe adagolhatjuk. Az injektálható vagy implantálható adagolás lehet a korlátozás szándéka nélkül elõnyösen szubkután (a bõr alá), intramuszkuláris (az izomba), inratekális, epidurális, intraperitoneális, kaudális, intradermális vagy intrakután (a bõrbe), intrakosztális egyetlen idegre, intraartikuláris (ízületekbe) vagy a test üregeibe, intraszinoviális (ízületi folyadékba), intraspinális (gerincoszlopba), intraartériás (artériákba), továbbá egyéb kötõszöveti részekbe történõ adagolás. Az itt használt intraspinális kifejezés az epidurális térbe, az intratekális térbe, a gerincoszlop fehér vagy szürke anyagával társult szerkezetekbe, így a dorzális gyökérbe és a dorzális gyökér ganglionjaiba irányulót vagy azokban végbemenõt jelent. A találmány szerinti vegyületek infiltrálható adagolása történhet például egy ízületbe, amely az alábbi csoportból van kiválasztva: térd, könyök, csípõ, sternoklavikuláris, temporomandibuláris, karpális, tarzális, ízület, csukló, boka, intrervertebrális korong, ligamentum flavum és bármilyen egyéb fájdalomnak kitett ízület. A testüregek példáiként említjük a mellhártyát, a hashártyát, a koponyát, a mellüreg középsõ részét, a szívburkot és a burzákat vagy a burzális helyeket. A burzák példáiként említjük az akromiális, bicipitoradiális, kubitoradiális, deltoid, infrapatelláris, iskiadikus és egyéb burzákat, amelyek a szakember számára ismert módon fájdalmat okozhatnak. Amikor a kapszaicinszerû vegyület egyetlen dózisát injekcióval adagoljuk, a kapszaicininjekció térfogata az adagolás konkrét helyétõl fog függeni. Az adagolandó megfelelõ injekció-térfogatok elõnyösen körülbelül 0,1 ml¹tõl körülbelül ml¹ig, elõnyösen körülbelül 0, ml¹tõl körülbelül ml¹ig és legelõnyösebben körülbelül 1,0 ml¹tõl körülbelül ml¹ig terjednek a kezelendõ helytõl függõen. Vagy pedig amikor infiltrálással adagoljuk a kapszaicinszerû vegyület egyetlen dózisát, az adagolt kapszaicinszerû vegyület térfogata a mûtött helytõl vagy a nyitott seb méretétõl fog függeni. Megfelelõ adagolandó infiltrációs térfogatok elõnyösen körülbelül 0,1 ml¹tõl körülbelül 00 ml¹ig, elõnyösebben körülbelül 1 ml¹tõl körülbelül 0 ml¹ig és legelõnyösebben körülbelül ml¹tõl körülbelül ml¹ig terjednek, a kezelendõ helytõl vagy sebnyílástól függõen. Érzéstelenítõ adagolása a kapszaicinszerû vegyület ezt követõ adagolásával együtt meghosszabbodott idõn át enyhíti a fájdalmat az egyedi helyen, a mûtét helyén vagy a sebnyílásnál. Ellenõrizni lehet a páciensek fájdalmának enyhülését és megnövelt mozgékonyságát olyan helyzetben, amikor a kezelést egy ízületen végezzük. A kezelést szükség szerint a szimptómák ellenõrzése céljából meg lehet ismételni. A találmány bizonyos megvalósítási módjai esetén a kapaszaicinszerû vegyülettel együtt egy kiegészítõ anyagot is lehet adagolni. A jelen találmányban használható megfelelõ kiegészítõ anyagok nem szteroid gyulladásgátló anyagok ( NSAIDS ) lehetnek. A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjai esetén a kapszaicinoidot és a kiegészítõ anyagot egyetlen készítményben együtt adagoljuk. Más megvalósítási módok esetén a kapszaicinoidot és a kiegészítõ anyagot külön, együtt vagy egymást követõen adagoljuk, azonos vagy eltérõ adagolási utakon. Például a kiegészítõ anyagot adagolhatjuk orálisan, implantálással, parenterálisan, szublingválisan, rektálisan, topikálisan vagy inhalálás útján. Amikor különálló készítményeket adagolunk, a kiegészítõ anyagot tartalmazó készítmény és a kapszaicinszerû vegyületet tartalmazó készítmény hatásának idõtartama elõnyösen átfedést biztosít. Bizonyos megvalósítások esetén egy vagy több kiegészítõ anyagot lehet együtt adagolni a kapszaicinszerû vegyülettel. A többszörös kiegészítõ anyagokat ugyanabból a csoportból lehet választani (például két NSAID), vagy különbözõ csoportokból (például egy NSAID és egy érszûkítõ), és az anyagokat többféle adagolási úton lehet adagolni. Továbbá egy helyi érzéstelenítõt a kiegészítõ anyag mellett lehet adagolni a kapszaicinszerû vegyülettel együtt. A jelen találmányban hasznos NSAID kiegészítõ anyagok lehetnek aszpirin, ibuprofén, diklofenak, naproxén, benoxaprofén, flurbiprofén, fenoprofén, flubufén, ketoprofén, indoprofén, piroprofén, karprofén, oxaprozin, pramoprofén, muroprofén, trioxaprofén, szuprofén, aminoprofén, tiaprofénsav, fluprofén, bukloxinsav, indometacin, szulindak, tolmetin, zomepirak, tiopinak, zidometacin, acemetacin, fentiazak, klidanak, oxpinak, mefenámsav, meklofenámsav, flufenámsav, nifluminsav, tolfenámsav diflurizál, flufenizál, piroxikám, szudoxikám vagy izoxikám, azok gyógyászatilag elfogadható sói és elegyei. NSAID-okként osztályzott egyéb megfelelõ anyagok közé sorolhatók a fájdalomcsillapítók, antipiretikumok, nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek következõ kémiai osztályai: szalicilsavszármazékok, ideértve az aszpirint, a nátrium-szalicilátot, a kolin-magnézium-triszalicilátot, a szalszalátot, a diflunizált, a szalicil-szalicilsavat, a szulfaszalazint és 18

19 az olszalazint; para-amino-fenol-származékok, ideértve az acetaminofént; indol- és indén-ecetsavak, ideértve az indometacint, a szulindakot és az etodolakot; heteroaril-ecetsavak, ideértve a tolmetint, a diklofenakot és a ketorolakot; antranilsavak (fenamátok), ideértve a mefenámsavat és a meklofenámsavat; enolsavak, ideértve az oxikámokat (piroxikám, tenoxikám) és a pirazolidindionokat (fenilbutazon, oxifentartazon); és alkanonok, ideértve a nabumetont. A jelen találmány szerint alkalmazott gyógyszerekkel adagolható NSAID¹ok részletesebb leírását lásd: Paul A. Insel: Analgesic-Antipiretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout in Goodman & Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics, pp (Perry B. Molinhoff és Raymond W. Ruddon kiadók, 9. kiadás, 1996) és Glen R. Hanson: Analgesic, Antipiretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Vol. II, pp (A. R. Gennaro kiadó, 19. kiadás, 199), ezeket az irodalmi helyeket referenciaként iktatjuk be teljes terjedelmükben. Az NSAID¹ok a ciklooxigenáz I és II gátlását idézik elõ; ezek az enzimek felelõsek a prosztaglandinok és bizonyos kapcsolódó autakoidok bioszintézéséért. Ismeretes, hogy az NSAID¹ok lázcsillapító, fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatásúak. A nem szteroid anyagok jelen találmányban hasznos sajátos osztályait szintén részletesen kinyilvánítják a következõ amerikai szabadalmak, amelyeket referenciaként iktatunk leírásunkba: a számú USA-beli szabadalmi leírás (Flora et al., megadva június 23¹án) ismerteti a szalicilsavat, annak gyógyászatilag elfogadható sóit és gyógyászatilag elfogadható észtereit és származékait; a számú amerikai szabadalmi leírás (Flora et al., megadva április 28¹án) kinyilvánítja a p¹(izobutil-fenil)-ecetsav-vegyületeket, ideértve az alapsavat (ibufenak) és annak sóit és észtereit, valamint származékait; a számú amerikai szabadalmi leírás (Flora et al., megadva augusztus 4¹én) különbözõ fenil-ecetsav-származékokat, azok gyógyászatilag elfogadható sóit és azok gyógyászatilag elfogadható észtereit ismerteti; a számú amerikai szabadalmi leírás (Flora et al., megadva augusztus ¹én) pirazolidinvegyületeket, azok gyógyászatilag elfogadható sóit és azok gyógyászatilag elfogadható észtereit ismerteti; a számú amerikai szabadalmi leírás (Flora et al., megadva május 26¹án) indolvegyületeket, azok gyógyászatilag elfogadható sóit és azok gyógyászatilag elfogadható észtereit ismerteti. Az aszpirin a prototípusos nem szteroid gyulladásgátló anyag. Fájdalomcsillapító-lázcsillapító és gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkezik, és összehasonlítási és kiértékelési standardot képez egyéb nem szteroid gyulladásgátló anyagokkal kapcsolatban. Az aszpirin a nem szteroid gyulladásgátló anyagok osztályának a tagja, amelyeket a szalicilátok megjelölés alatt ismerünk. Egyéb szalicilátok, amelyek azonban nem korlátozódnak a szalicilsavra, a metil-szalicilát, a diflunizál, a szalszalát, az olszalazin és a szulfaszalazin A szalicilátokat a szakmában általában kis intenzitású, a bõr alatti szervektõl, és nem a belsõ szervektõl eredõ fájdalom kezelésére alkalmazhatónak ismerik el. A nem szteroid gyulladásgátló anyagok egy másik osztályát a para-amino-fenol-származékok képezik, amelyek tagjai az acetaminofén (Tylenol ) és a fenacetin. Az acetaminofén és a fenacetin fájdalomcsillapítólázcsillapító hatékonyságúak, azonban mindkettõ gyenge gyulladásgátló hatást mutat. Ezért ezek az anyagok a szalicilátok megfelelõ helyettesítõi kis intenzitású fájdalom kezelésében, azonban általában nem ajánlják õket gyulladásgátló kezelést igénylõ esetekben. Továbbá a nem szteroid gyulladásgátló anyagok számos egyéb osztálya is ismert. Ezekhez tartoznak a propionsavszármazékok, a fenamátok, az oxikámok, az indolszármazékok, a pirazolonszármazékok és azok bármilyen kombinációi vagy keverékei. A propionsavszármazékok közé tartoznak az ibuprofén, a naproxén, a flurbiprofén, a fenoprofén, a ketoprofén, az oxaprozin, a karprofén, a fenbufén, a pirprofén, az indubufén, az indoprofén és a tiaprofénsav. A fenamátok közé tartoznak a nátrium-meklofenamát, a mefenámsav, a flufenámsav, a tolfenámsav, az etofenámsav, a diklofenak, a ketorolak és a tolmetin. Az oxikámok közé tartoznak a piroxikám, a meloxikám, a nabumeton, a lornoxikám, a cinnoxikám, a szudoxiakám, a tenoxikám és a piroxikám prodrugok, például az ampiroxikám, a droxikám és a pivoxikám. Az indolszármazékok felölelik az indometacint, a szulindakot és az etodolakot. A pirazolonszármazékok közé tartoznak a fenilbutazon, az oxifenbutazon, az antipirin, az amonopirin, az azapropazon, a remifenazon és a dipiron. A COX¹II inhibitorokként ismert egyéb nem szteroid gyulladásgátló anyagok közé tartoznak a floszulid, a nimeszulid, a rofekoxib, a celekoxib, a valdekoxib és a parekoxib. A nem szteroid gyulladásgátló anyagok (NSAID¹ok) gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatásának nagy részét, hormonindukált méhösszehúzódást gátló és bizonyos típusú rákok növekedését gátló hatását a prosztaglandin G/H szintáz amelyet ciklooxigenázként is ismerünk gátlása útján fejtik ki. A zsírsav-ciklooxigenázt (COX) mint a prosztaglandinok, tromboxánok és számos egyéb, arahidonsavból és magasabb telítetlen zsírsavból származó, biológiailag aktív hidroxilezett metabolitok forrásaként írták le az 19¹as évek végével kezdõdõ idõkben. Bengt Sammuelsson, Sune Bergstrom és munkatársaik az 19¹as évek végén és az 1970¹es évek elején felismerték ciklooxigenáztermékek biológiai hatékonyságát, és megvilágították azok szerkezetét, míg John Vane felfedezte, hogy az aszpirin és egyéb NSAID¹ok a ciklooxigenáz gátlása révén fejtik ki fõ biológiai hatékonyságukat. A COX közvetlenül felelõs a PGG és a PGH kialakulásáért, és ezek közbensõ termékként szolgálnak a PGD, a PGE, a PGF, a PGI és a TXA szintézisében. Az 1970¹es évek végén és az 1980¹as évek kezdetén tisztában voltak azzal, hogy számos hormon és egyéb biológiailag aktív anyag képes sza- 19

20 bályozni a COX sejtaktivitását. Elõször feltételezték, hogy a COX indukciója egyszerû eredménye a COX oxidatív inaktiválásának, ami már néhány szubsztrátumkörforgás után bekövetkezik. Ez általános az olyan enzimek között, amelyek szubsztrátumokba molekuláris oxigént inkorporálnak az oxigén gyorsan lebontja az enzimet. Az ilyen enzimeket néha mint öngyilkos enzimeket említik. A ciklooxigenáz gyors (másodperceken belüli) inaktiválódására adott válaszként üzenete átíródik, és az enzim arra van késztetve, hogy gyorsan pótolja, amit a katalízis miatt elvesztett. Számos csoport megjegyezte, hogy a ciklooxigenáz a szükségesnél sokkal nagyobb mértékben van arra késztetve, hogy pótolja az elveszett enzimet. A klónozott COX¹1 enzimre irányított oligonukleotidet használva egy második sávot azonosítottak északi foltokon csekély szigorúság mellett. Ezt a gént mint második COX enzimet klónozták és azonosították COX¹2 névvel, és azt találták, hogy alapkörülmények között nagymértékben hiányzik számos sejtbõl, de számos citokin és neurotranszmitter gyorsan indukálja. Azt találták, hogy ennek az enzimnek az expressziója nagymértékben felelõs az inaktivált sejtekben korábban megfigyelt, túlzott mértékû COX-aktivitásért. A COX¹1 és a COX¹2 génjei világosan megkülönböztethetõk, ahol a COX¹1 génje 22 kb és üzenetmérete 2,8 kb, míg a COX¹2 génje 8,3 kb és üzenetmérete 4,1 kb. Míg a COX¹1 promoter nem tartalmaz elismert transzkripciós faktor kötõhelyeket, a COX¹2 promoter tartalmaz kötõhelyeket NF¹B, AP-2, NF¹IL 6 és glükokortikoidok számára [H. R. Herschman, Canc. Metas. Rev. 13, 6 (1994)]. Vannak bizonyos különbségek az enzimek aktív helyeiben. Az aszpirin gátolja a COX¹1 ciklooxigenázaktivitását, de érintetlenül hagyja annak peroxidázaktivitását, míg az aszpirin a COX-2¹t átalakítja ciklooxigenázból ¹lipoxigenázzá [E. A. Meade et al., J. Biol. Chem. 268, 66 (1993)]. Elõadták, hogy a COX¹1 enzim sok sejtben felelõs a prosztaglandinok endogén alapfelszabadulásáért, és fontos a prosztaglandinok fiziológiai funkcióiban, amelyek felölelik a gasztrointesztinális egység fenntartását és a vese véráramlását. A COX¹1 gátlása számos mellékhatást okoz, ideértve a vérkoaguláció rendellenességeivel társult vérrög-aggregációt és a gasztroisztentinális toxicitást fekélyek és vérzés lehetõségével. Úgy gondolják, hogy a gasztrointesztinális toxicitás a bél nyálkahártyájára citoprotektív hatást kifejtõ prosztaglandinok bioszintézisének csökkenésének tulajdonítható. Így a mellékhatások nagyfokú elõfordulását történelmileg a klasszikus ciklooxigenázinhibitorok krónikus használatával társították, amelyek mindegyike körülbelül ekvipotens a COX-1-gyel vagy COX-2-vel, vagy amelyek COX-1-szelektívek. Ha vesemérgezés történik, ez rendszerint nyilvánvalóvá válik olyan páciensekben, akik már veseelégtelenségben szenvednek [D. Kleinknecht, Sem. Nephrol., 228 (199)]. A leggyakoribb és kóros toxicitás a gasztrointesztinális. Még a viszonylag nem toxikus gyógyszerek, így a piroxikám esetében is a páciensek akár 4%¹a is tapasztal súlyos vérzéseket és fekélyt [M. J. S. Langman et al., Lancet , 7 (1994)]. Az Egyesült Államokban úgy vélik, hogy évenként mintegy 00 páciens hal meg reumatoid arthritisben, és 000 páciens oszteoartritiszben COX-inhibitorok használatával összefüggõ gasztrointesztinális mellékhatások miatt. Az Egyesült Királyságban az évi 00 gyomorfekély miatt bekövetkezõ haláleset körülbelül %¹át COX-inhibitoroknak tulajdonítják (Scrip 2162, p. 17). A COX-inhibitorok annak következtében okoznak gasztrointesztinális és vesetoxicitást, hogy gátolják az epiteliális nyálkatermelésért, illetve a vesebeli véráramlásáért felelõs homeosztatikus prosztaglandinok szintézisét. A ciklooxigenáz második alakját, a COX-2¹t gyorsan és könnyen indukálja számos anyag, ideértve mitogéneket, endotoxinokat, hormonokat, citokineket és növekedési faktorokat. Úgy vélekedtek, hogy a COX¹2 elsõsorban felelõs a prosztaglandinok patológiás hatásaiért, amelyek olyankor jelentkeznek, amikor a COX¹2 gyors indukálása következik be olyan anyagokra adott válaszként, mint a gyulladást okozó anyagok, a hormonok, a növekedési faktorok és a citokinek. Ezért egy szelektív COX2-inhibitor gyulladásgátló, lázcsillapító és fájdalomcsillapító tulajdonságokkal bírna, hasonlóan a szokásos nem szteroid gyulladásgátló (NSAID) gyógyszerekhez. Emellett egy COX¹2 inhibitor gátolná a hormon által indukált méhösszehúzódásokat, és potenciális rákellenes hatásokat is mutatna. Egy COX¹2 inhibitor elõnyökkel rendelkezne az NSAID-okkal szemben, így csökkentené egyes mechanizmusalapú mellékhatások kiváltásának a képességét. Emellett úgy gondolják, hogy a COX¹2 inhibitorok csökkent mértékben rendelkeznek gasztrointesztinális toxicitással, kisebb mértékben okoznak vesemellékhatásokat, rövidebb ideig okoznak vérzést, és kisebb mértékben képesek aszpirinérzékeny asztmatikus páciensekben asztmarohamokat kiváltani. Így a COX-2-vel szemben a COX-1-gyel szembeninél nagyobb, nagy specifitású vegyületek felhasználhatók a szokásos NSAID¹ok alternatívájaként. Ez az eset különösen akkor, amikor az NSAID alkalmazása kontraindikált, így olyan páciensek esetében, akik gyomorfekélyben, gyomorhurutban, regionális bélhurutban, fekélyes vastagbélgyulladásban, divertikulitiszben vagy visszatérõ kóros gasztrointesztinális elváltozásban szenvednek; ilyen sérülések még a gyomor-bél rendszerbeli vérzések, koagulációs rendellenességek, ideértve az anémiát, hipoprotrombinémia, hemofília vagy egyéb vérzési problémák; vesebetegség, továbbá a sebészeti beavatkozás elõtt álló vagy antikoagulánsokat szedõ pácienseket. Mihelyt világossá vált, hogy a COX-1, és nem a COX¹2 felelõs a gasztrointesztinális epiteliális prosztaglandintermelésért, és nagyban hozzájárul a renális prosztaglandinszintézishez, rendkívül aktívvá vált a szelektív COX¹2 inhibitorok utáni kutatás. Ez nagyon gyorsan ahhoz a felismeréshez vezetett, hogy számos COX-inhibitor, köztük a rofekoxib (Vioxx), celekoxib (Celebrex), DUP-697, floszulid, meloxikám, 6¹MNA, L¹74337, nabumeton, nimeszulid, NS¹398, SC¹766,

(11) Lajstromszám: E 005 570 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 570 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000070T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 70 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 80947 (22) A bejelentés napja: 2006.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008464T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 787786 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007328T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 797669 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 900 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 900 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006900T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 900 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 737113 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 233 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 233 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004233T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 233 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 717707 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

VeyFo. VeyFo Jungtier - Oral Mulgat

VeyFo. VeyFo Jungtier - Oral Mulgat VeyFo VeyFo Jungtier - Oral Mulgat Különleges táplálási igényeket kielégítő/diétás/ kiegészítő takarmány borjak, malacok, bárányok, kecskegidák és kutyák részére Használati utasítás Trimetox 240 oldat

Részletesebben

Mozgásszervi fogyatékossághoz vezető kórképek

Mozgásszervi fogyatékossághoz vezető kórképek Mozgásszervi fogyatékossághoz vezető kórképek Dr Élő György Miért szükséges ismeretek ezek? Tudni kell a funkció károsodás okát, ismerni a beteg általános állapotát, hogy testi, szellemi és lelki állapotának

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 384 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 384 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007384T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 384 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 757801 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 213 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A01C 7/04 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 003 213 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A01C 7/04 (2006.01) !HU000003213T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 213 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 005442 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 787 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 787 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000787T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 787 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7421 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 471 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 471 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004471T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 471 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7662 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Hatóanyag vs. adjuváns/excipiens. Avagy miért nem hatóanyag egy ható anyag?

Hatóanyag vs. adjuváns/excipiens. Avagy miért nem hatóanyag egy ható anyag? Hatóanyag vs. adjuváns/excipiens Avagy miért nem hatóanyag egy ható anyag? A kérdések A kezdetek C-431/04 MIT A gyógyszer hatóanyag-kombinációja fogalom megköveteli-e, hogy a kombináció alkotórészei mind

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 959 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 959 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000099T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 99 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 700707 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003868T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73619 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Tartalomjegyzék. Az Ultralieve Pro készülék...2. Az ultrahang előnyös hatásai...2. Milyen problémák kezelésére használható a készülék...

Tartalomjegyzék. Az Ultralieve Pro készülék...2. Az ultrahang előnyös hatásai...2. Milyen problémák kezelésére használható a készülék... Tartalomjegyzék Az Ultralieve Pro készülék...2 Az ultrahang előnyös hatásai...2 Milyen problémák kezelésére használható a készülék...2 A készüléket tilos használni...3 Az Ultralieve Pro részei...4 Az ultrahang

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 510 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 510 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000010T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 10 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 769233 (22) A bejelentés napja: 2004.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003764T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 76838 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 903 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 903 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006903T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 903 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 808194 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007003T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7882 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 801 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Adapalén alkalmazása bõrgyógyászati rendellenességek kezelésére

(11) Lajstromszám: E 007 801 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Adapalén alkalmazása bõrgyógyászati rendellenességek kezelésére !HU000007801T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 801 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 712109 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

III. melléklet. Az Alkalmazási előírás és a Betegtájékoztató vonatkozó fejezeteiben szükséges módosítások

III. melléklet. Az Alkalmazási előírás és a Betegtájékoztató vonatkozó fejezeteiben szükséges módosítások III. melléklet Az Alkalmazási előírás és a Betegtájékoztató vonatkozó fejezeteiben szükséges módosítások Megjegyzés: Ezen alkalmazási előírás, betegtájékoztató és cimkeszöveg a referál eljárás eredményeként

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I)

(11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I) !HU000004888T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 770962 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Electro Therapad ET-950. Használati útmutató a zselés felületű elektróda párnák felhelyezéséhez

Electro Therapad ET-950. Használati útmutató a zselés felületű elektróda párnák felhelyezéséhez Electro Therapad ET-950 Használati útmutató a zselés felületű elektróda párnák felhelyezéséhez Köszönetnyilvánítás Köszönjük, hogy egészsége védelme érdekében az OTO termékét választotta. A felhasználói

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 504 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 504 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007504T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 504 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 020400 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007583T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 743056 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 609 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: B29C 45/27 (2006.01) 1. ábra

(11) Lajstromszám: E 006 609 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: B29C 45/27 (2006.01) 1. ábra !HU000006609T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 609 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 021562 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

KÉMIA ÍRÁSBELI ÉRETTSÉGI- FELVÉTELI FELADATOK 1995 JAVÍTÁSI ÚTMUTATÓ

KÉMIA ÍRÁSBELI ÉRETTSÉGI- FELVÉTELI FELADATOK 1995 JAVÍTÁSI ÚTMUTATÓ 1 oldal KÉMIA ÍRÁSBELI ÉRETTSÉGI- FELVÉTELI FELADATOK 1995 JAVÍTÁSI ÚTMUTATÓ I A VÍZ - A víz molekulája V-alakú, kötésszöge 109,5 fok, poláris kovalens kötések; - a jég molekularácsos, tetraéderes elrendeződés,

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006819T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7669 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 509 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 509 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000009T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 09 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 774961 (22) A bejelentés napja: 2004.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 081 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 081 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007081T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 081 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 820776 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

AMS Hereimplantátum Használati útmutató

AMS Hereimplantátum Használati útmutató AMS Hereimplantátum Használati útmutató Magyar Leírás Az AMS hereimplantátum szilikon elasztomerből készült, a férfi herezacskóban levő here alakját utánzó formában. Az implantátum steril állapotban kerül

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006966T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 717644 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000028T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 700 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 568 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 568 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000768T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 68 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 841087 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006017T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 760778 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

REUMATOLÓGIA BETEGTÁJÉKOZTATÓ. Sokízületi gyulladás

REUMATOLÓGIA BETEGTÁJÉKOZTATÓ. Sokízületi gyulladás REUMATOLÓGIA BETEGTÁJÉKOZTATÓ Reumatoid artitisz Sokízületi gyulladás Mi is az a reuma? A köznyelv a reuma kifejezésen lényegében a mozgásszervi megbetegedéseket érti. A reumatológiai vagy reumás kórképek

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 409 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 409 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000009T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 9 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 791698 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

IRÁNYELVEK A BIZOTTSÁG 2008/84/EK IRÁNYELVE. (2008. augusztus 27.) (EGT-vonatkozású szöveg) (kodifikált változat)

IRÁNYELVEK A BIZOTTSÁG 2008/84/EK IRÁNYELVE. (2008. augusztus 27.) (EGT-vonatkozású szöveg) (kodifikált változat) 2008.9.20. HU Az Európai Unió Hivatalos Lapja L 253/1 I (Az EK-Szerződés/Euratom-Szerződés alapján elfogadott jogi aktusok, amelyek közzététele kötelező) IRÁNYELVEK A BIZOTTSÁG 2008/84/EK IRÁNYELVE (2008.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 747 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 747 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007747T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 747 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 803296 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 597 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 597 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004597T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 597 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 716248 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 635 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 635 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007635T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 635 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 823526 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Fájdalomcsillapítás, altatás, kíméletes végpontok, eutanázia

Fájdalomcsillapítás, altatás, kíméletes végpontok, eutanázia Fájdalomcsillapítás, altatás, kíméletes végpontok, eutanázia Dr. Érces Dániel Sebészeti Műtéttani Intézet 2013-2014. I. félév TÁMOP-4.2.2/B-10/1-2010-0012 projekt A fájdalom : A fájdalom fogalma: : egy

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 387 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Eljárás és berendezés víz sótalanítására nyomásesés-kiegyenlítéssel

(11) Lajstromszám: E 005 387 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Eljárás és berendezés víz sótalanítására nyomásesés-kiegyenlítéssel !HU00000387T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 387 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 810387 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 397 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 397 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000397T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 397 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 81106 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 770 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 770 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000770T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 770 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 727304 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Gyógyszeres kezelések

Gyógyszeres kezelések Gyógyszeres kezelések Az osteogenesis imperfecta gyógyszeres kezelésében számos szert kipróbáltak az elmúlt évtizedekben, de átütő eredménnyel egyik se szolgált. A fluorid kezelés alkalmazása osteogenesis

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 111 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 111 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000111T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 111 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 2919 (22) A bejelentés napja: 2006..

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004313T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 771807 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők használata a kisállatpraxisban Pre-,és posztoperatív fájdalomcsillapítás

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők használata a kisállatpraxisban Pre-,és posztoperatív fájdalomcsillapítás Nem-szteroid gyulladáscsökkentők használata a kisállatpraxisban Pre-,és posztoperatív fájdalomcsillapítás dr.márton Kinga társállat-egészségügyi szakmai vezető Alpha-Vet Állategészségügyi Kft. Nem-szteroid

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 385 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 385 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000638T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 38 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 7498 (22) A bejelentés napja: 06.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 803 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 803 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007803T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 803 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 706613 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 303 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 303 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000083T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 3 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 774778 (22) A bejelentés

Részletesebben

Alapfokú elsősegélynyújtás. www.szegedizoltan.hu

Alapfokú elsősegélynyújtás. www.szegedizoltan.hu Alapfokú elsősegélynyújtás www.szegedizoltan.hu 1997. évi CLIV. törvény 5. (3)e, Mindenkinek kötelessége - a tőle elvárható módon - segítséget nyújtani és a tudomása szerint arra illetékes egészségügyi

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 100 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 100 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008100T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 100 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 846052 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

1. változat. 4. Jelöld meg azt az oxidot, melynek megfelelője a vas(iii)-hidroxid! A FeO; Б Fe 2 O 3 ; В OF 2 ; Г Fe 3 O 4.

1. változat. 4. Jelöld meg azt az oxidot, melynek megfelelője a vas(iii)-hidroxid! A FeO; Б Fe 2 O 3 ; В OF 2 ; Г Fe 3 O 4. 1. változat z 1-től 16-ig terjedő feladatokban négy válaszlehetőség van, amelyek közül csak egy helyes. Válaszd ki a helyes választ és jelöld be a válaszlapon! 1. Melyik sor fejezi be helyesen az állítást:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 881 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61H 35/02 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 007 881 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61H 35/02 (2006.01) !HU000007881T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 881 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 11848 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 160 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: B62D 53/08 (2006.01) 2. ábra

(11) Lajstromszám: E 003 160 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: B62D 53/08 (2006.01) 2. ábra !HU000003160T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 160 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 450081 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 892 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 892 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007892T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 892 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 73133 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

A mágnesterápia hatékonyságának vizsgálata kettős-vak, placebo kontrollált klinikai vizsgálatban

A mágnesterápia hatékonyságának vizsgálata kettős-vak, placebo kontrollált klinikai vizsgálatban A mágnesterápia hatékonyságának vizsgálata kettős-vak, placebo kontrollált klinikai vizsgálatban Dr Simkovics Enikő, Józsa Balázs, Horváth Anita, Dr Vekerdy Nagy Zsuzsanna Orvosi Rehabilitáció és Fizikális

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 889 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 889 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003889T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 889 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPA SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 78601 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 688 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 688 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007688T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 688 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 81138 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 536 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 536 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008536T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 536 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 717379 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 436 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 436 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006436T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 436 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 79470 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 114 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 114 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008114T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 114 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 764249 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Dózis-válasz görbe A dózis válasz kapcsolat ábrázolása a legáltalánosabb módja annak, hogy bemutassunk eredményeket a tudományban vagy a klinikai

Dózis-válasz görbe A dózis válasz kapcsolat ábrázolása a legáltalánosabb módja annak, hogy bemutassunk eredményeket a tudományban vagy a klinikai Dózis-válasz görbe A dózis válasz kapcsolat ábrázolása a legáltalánosabb módja annak, hogy bemutassunk eredményeket a tudományban vagy a klinikai gyakorlatban. Például egy kísérletben növekvő mennyiségű

Részletesebben

Neuropathiák, dysimmun neuropathiák. Komoly Sámuel PTE Neurológiai Klinika

Neuropathiák, dysimmun neuropathiák. Komoly Sámuel PTE Neurológiai Klinika Neuropathiák, dysimmun neuropathiák Komoly Sámuel PTE Neurológiai Klinika A központi és környéki idegrendszer határa Központi idegrendszer: oligodendrogliák Környéki idegrendszer: Schwann-sejtek A környéki

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 087 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 087 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000087T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 087 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 76909 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 141 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 141 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004141T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 141 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal (21) Magyar ügyszám: E 05 801577 (22) A bejelentés napja: 2005. 10. 20. (96) Az európai bejelentés

Részletesebben

Contramal. a sürgősségi betegellátásban. Ács Gábor dr. 2000.

Contramal. a sürgősségi betegellátásban. Ács Gábor dr. 2000. Contramal a sürgősségi betegellátásban Ács Gábor dr. 2000. A FÁJDALOM an unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissue damage...pain is always subjective. (IASP

Részletesebben

Reumás láz és sztreptokokkusz-fertőzés utáni reaktív artritisz

Reumás láz és sztreptokokkusz-fertőzés utáni reaktív artritisz www.printo.it/pediatric-rheumatology/hu/intro Reumás láz és sztreptokokkusz-fertőzés utáni reaktív artritisz Verzió 2016 1. MI A REUMÁS LÁZ 1.1 Mi ez? A reumás láz nevű betegséget a sztreptokokkusz baktérium

Részletesebben

LACTULOSUM. Laktulóz

LACTULOSUM. Laktulóz Lactulosum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.3-1 01/2009:1230 LACTULOSUM Laktulóz és C* epimere C 12 H 22 O 11 M r 342,3 [4618-18-2] DEFINÍCIÓ 4-O-(β-D-galaktopiranozil)-D-arabino-hex-2-ulofuranóz- Tartalom: 95,0 102,0

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 546 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 546 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000846T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 46 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 780262 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 234 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 234 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006234T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 234 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 700417 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére

(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére !HU000008147T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73896 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 564 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 564 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000064T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 64 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 704342 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

NATRII AUROTHIOMALAS. Nátrium-aurotiomalát

NATRII AUROTHIOMALAS. Nátrium-aurotiomalát Natrii aurothiomalas Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.5.8-1 07/2007:1994 NATRII AUROTHIOMALAS Nátrium-aurotiomalát DEFINÍCIÓ A (2RS)-2-(auroszulfanil)butándisav mononátrium és dinátrium sóinak keveréke. Tartalom: arany

Részletesebben

Próbálja ki az új ActiveBio + gyógylámpát!

Próbálja ki az új ActiveBio + gyógylámpát! Próbálja ki az új ActiveBio + gyógylámpát! Nagyon magas, 99% feletti polarizációs fok Nagy fényintenzitás Nagy kilépő fénysugár Könnyű kezelhetőség Tetszés szerinti magasságban és szögben állítható állvány

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 829 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 829 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003829T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 829 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 82032 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 730 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 730 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000005730T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 730 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 741052 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 148 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 148 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006148T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 148 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 839331 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Új terápiás lehetőségek helyzete. Dr. Varga Norbert Heim Pál Gyermekkórház Toxikológia és Anyagcsere Osztály

Új terápiás lehetőségek helyzete. Dr. Varga Norbert Heim Pál Gyermekkórház Toxikológia és Anyagcsere Osztály Új terápiás lehetőségek helyzete Dr. Varga Norbert Heim Pál Gyermekkórház Toxikológia és Anyagcsere Osztály Mucopolysaccharidosisok MPS I (Hurler-Scheie) Jelenleg elérhető oki terápiák Enzimpótló kezelés

Részletesebben

Javítókulcs (Kémia emelt szintű feladatsor)

Javítókulcs (Kémia emelt szintű feladatsor) Javítókulcs (Kémia emelt szintű feladatsor) I. feladat 1. C 2. B. fenolos hidroxilcsoport, éter, tercier amin db. ; 2 db. 4. észter 5. E 6. A tercier amino-nitrogén. 7. Pl. a trimetil-amin reakciója HCl-dal.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003780T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 701 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 537 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 537 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000637T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 37 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 708911 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 447 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 447 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008447T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 447 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 749 (22) A bejelentés

Részletesebben

Megtekinthetővé vált szabadalmi leírások

Megtekinthetővé vált szabadalmi leírások ( 11 ) 227.096 ( 54 ) Eljárás és elrendezés töltési szint mérésére ( 11 ) 227.097 ( 54 ) Mágneses kezelőegység folyékony és légnemű anyagokhoz ( 11 ) 227.098 ( 54 ) Biológiai sejtek azonosítására és számlálására

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 254 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 254 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000824T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 24 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 791108 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004488T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 798717 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 324 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 324 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007324T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 324 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 748539 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 334 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 334 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006334T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 334 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7779 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 562 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 562 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000462T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 62 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 10202 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 815 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 815 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000381T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 81 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7948 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

Sarkantyú kezelése gyógytornával

Sarkantyú kezelése gyógytornával Sarkantyú kezelése gyógytornával A sarkantyú tulajdonképpen egy meszes kinövés a sarokcsont talpi felszínén, vagy az Achilles ín sarkon tapadó részén. Gyógytornászként sokszor találkozom ezzel a problémával,

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 612 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 612 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008612T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 612 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 76412 (22) A bejelentés

Részletesebben

Tisztelt Doktor nő/ Doktor úr!

Tisztelt Doktor nő/ Doktor úr! Tisztelt Doktor nő/ Doktor úr! Az YCellbio árai a következők: -1db-os Kit (tartalmaz minden eszközt a folyamathoz): 19.995ft+Áfa -2db-os Kit: 34.995ft+Áfa -3db-os Kit: 49.995ft+Áfa Könnyű kivitelezés Körülbelül

Részletesebben

Test-elemzés. Ezzel 100%-os lefedettséget ér el. TANITA digitális mérleg. Rendkívül gyors elemzést tesz lehetővé.

Test-elemzés. Ezzel 100%-os lefedettséget ér el. TANITA digitális mérleg. Rendkívül gyors elemzést tesz lehetővé. Test-elemzés Bioelektromos impedancia mérés 5 különböző pályán kerül mérésre (lábtól-lábig, kéztől-kézig, bal kéztől a jobb lábig, jobb kéztől a bal lábig, bal kéztől a bal lábig). Ezzel 100%-os lefedettséget

Részletesebben

PERIFÉRIÁS NEUROPATIÁK. Pfund Zoltán PTE Neurológia Klinika 2012.02.01.

PERIFÉRIÁS NEUROPATIÁK. Pfund Zoltán PTE Neurológia Klinika 2012.02.01. PERIFÉRIÁS NEUROPATIÁK Pfund Zoltán PTE Neurológia Klinika 2012.02.01. ÁLTALÁNOS FOGALMAK Neuropátiák: perifériás idegek betegségei Perifériás idegrendszer: összes neurológiai struktúra mely a gerincvelő

Részletesebben

VICTORY Csótányirtó gél

VICTORY Csótányirtó gél VICTORY Csótányirtó gél Új generációs gél forma. Hatékonyabb védelem. Tulajdonságok A VICTORY Csótányirtó gél hasznosítja a Késleltetett hatású csalétek technológia előnyét. Ez az új tulajdonság biztosítja

Részletesebben

Más gyógyszerekhez hasonlóan, a homeopátiás gyógyszerek sem szedhetők hosszabb ideig orvosi felügyelet nélkül (lásd 4.4 pont).

Más gyógyszerekhez hasonlóan, a homeopátiás gyógyszerek sem szedhetők hosszabb ideig orvosi felügyelet nélkül (lásd 4.4 pont). 1. A GYÓGYSZER NEVE Mastodynon belsőleges oldatos cseppek Homeopátiás gyógyszer 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 g oldat hatóanyag tartalma: Vitex agnus castus (Agnus castus) D1 20,0 g Iris versicolor

Részletesebben

1. Melyik az az elem, amelynek csak egy természetes izotópja van? 2. Melyik vegyület molekulájában van az összes atom egy síkban?

1. Melyik az az elem, amelynek csak egy természetes izotópja van? 2. Melyik vegyület molekulájában van az összes atom egy síkban? A 2004/2005. tanévi Országos Középiskolai Tanulmányi Verseny második fordulójának feladatlapja KÉMIA (II. kategória) I. FELADATSOR 1. Melyik az az elem, amelynek csak egy természetes izotópja van? A) Na

Részletesebben