(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61K 31/7076 ( ) A61P 2/00 ( ) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/GB 04/00093 (30) Elsõbbségi adatok: GB (72) Feltalálók: RICHARDSON, Peter, Cambridge, Cambridgeshire CB1 6PF (GB); LEE, Kevin, Warwickshire CV8 2RS (GB); LIONE, Lisa, Cambridge CB4 1SX (GB) (73) Jogosult: Cambridge Biotechnology Ltd., Cambridge CB2 1XJ (GB) (74) Képviselõ: dr. Gyõrffy Béla, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Vegyületek fájdalom kezelésére (7) Kivonat Ismertetésre kerül az (I) képlet szerinti vegyületek, ahol R jelentése C 1 4 alkoxi, és X jelentése H vagy OH, alkalmazása analgesztikumokként, különösen hiperalgézia elleni szerekként. HU T2 A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 4 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 1 HU T2 2 A találmány tárgyát képezik analgesztikus vegyületek és eljárások fájdalom megelõzésére, kezelésére vagy enyhítésére ezen vegyületek alkalmazásával. A fájdalomnak két összetevõje van, amelyek mindegyike érinti az szenzoros neuronok aktivációját. Az elsõ komponens a korai vagy azonnali fázis, amikor a szenzoros neuron stimulálva van, például hõ vagy a bõr nyomása által. A második komponens a beidegzett szövet érzékelõmechanizmusa megnövekedett érzékenységének az eredménye, amely korábban károsult. Ezt a második komponenst nevezik hiperalgéziának, és érintett a szöveti károsodásból eredõ minden formájú krónikus fájdalomban, de nem érintett a fájdalom azonnali vagy korai érzékelésében. Ennek megfelelõen a hiperalgézia egy megnövekedett fájdalomérzetû állapot, amelyet szöveti károsodás vált ki. Ez az állapot egy természetes válasza az idegrendszernek, amely a sérült szövetnek, a sérült egyén általi, védelmének bátorítására lett tervezve, hogy idõt adjon a szövetjavítás lejátszódására. Két alapvetõ oka van ennek az állapotnak, az érzékelõneuronok aktivitásának növekedése, és a nociceptív információ neuronok általi feldolgozásának megváltozása, amely a gerincvelõben történik. A krónikus gyulladásos állapotokban (pl. reumatoid artritisz), és ha szenzoros idegkárosodás történt (pl. neuropátiás fájdalom) legyengítõ hatású lehet a hiperalgézia. A fájdalomcsillapítók két fõ osztálya ismert: (i) nem szteroid gyulladáscsökkentõ gyógyszerek ( non steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) és a rokon COX¹2 inhibitorok; és (ii) a morfinalapú opiátok. Mindkét osztály analgesztikumai hatásosak a normális, azonnali vagy a nociceptív fájdalom kontrollálására. Azonban kevésbé hatásosak hiperalgéziás fájdalom néhány típusa esetén, mint amilyen a neuropátiás fájdalom. Számos gyakorlóorvos vonakodik a neuropátiás fájdalom befolyásolásához szükséges nagy dózisú opiátok felírásától, az ezen vegyületek beadásával járó mellékhatások miatt és a páciensek függõségének kialakulása miatt. Az NSAID¹ek sokkal kevésbé hatásosak, mint az opiátok, tehát ezen vegyületekbõl még nagyobb dózisok szükségesek. Azonban ez nemkívánatos, mert ezek a vegyületek irritálják az emésztõrendszert. Az A1 adenozinreceptor agonisták erõs analgesztikus hatása ismert [Sawynok, Eur. J. Pharmacol. (1998) 347, 1 11], és az A2A adenozinreceptor agonisták ismert gyulladáscsökkentõ hatású vegyületek. Azonban az adenozinalapú terápiák kifejlesztése általánosan ki volt zárva, mivel elfogadhatatlan mellékhatásaik vannak. A szelektív A1 receptor agonisták bradycardiát okoznak, és az A2A receptor agonisták kiterjedt értágulatot és az ebbõl következõ alacsony vérnyomást és tachycardiát (kórosan szapora szívverést) okoznak. Tehát szükség van olyan analgesztikumokra, különösen hiperalgézia elleni szerekre, amelyek elég hatásosak a fájdalomérzet szabályozásában neuropátiás vagy egyéb hiperalgéziás szindrómákban, és amelyeknek nincs komoly mellékhatása és nem váltanak ki függõséget a páciensben A spongosinvegyületet elõször a Cryptotethia crypta trópusi tengeri szivacsból izolálták 194-ben [Bergmann és Feeney, J. Org. Chem. (191) 16, 981, Ibid (196) 21, 226]. A spongosine volt az elsõ természetben talált metoxipurin, és úgy is ismert, mint 2¹metoxiadenozin, vagy 9H¹purin-6-amin, 9¹ -D-arabinofuranozil-2-metoxi. A spongosine elsõ biológiai aktivitásait Bartlett és munkatársai [J. Med. Chem. (1981) 24, ] ismertették, akik bemutatták, hogy ez a vegyület izomrelaxáló, lázcsökkentõ, vérnyomáscsökkentõ és gyulladáscsökkentõ hatású patkányokban. A spongosine patkány A1 és A2A receptorokra mutatott affinitása meg lett határozva. A kapott Kd érték (a patkányok esetében) 340 nm volt az A1 receptorra és 1,4 M az A2A receptorra, míg a patkány A2A receptor stimulálásának EC 0 -értékét 3 M-nak mérték [Daly és munkatársai, Pharmacol. (1993) 46, 91 0]. A tengerimalacban a spongosine hatásosságát izolált szívpreparátumokban vizsgálták és a kapott EC 0 -érték M és 0,7 M volt rendre az A1 és A2A adenozinreceptorokra [Ueeda et al J. Med. Chem. (1991) 34, ]. Az 1990¹es évek elején további adenozinreceptorokat (Az A2B és A3 receptorokat) klónoztak, de a spongosine aktivitását ezekre a receptorokra soha nem vizsgálták. Ezen vegyület kis hatásossága és gyenge receptorszelektivitása ahhoz vezetett, hogy gyakorlatilag figyelmen kívül hagyták, és egyre több hatásos és receptorszelektív új vegyületet szintetizáltak. Meglepetésre azt találtuk, hogy a spongosine, amennyiben emlõsöknek van beadva, akkor jelentõs fájdalomenyhítést válthat ki megnövekedett fájdalomérzékeléses állapotokban (mint amilyen a neuropátiás és gyulladásos hiperalgézia) anélkül, hogy a purinreceptor agonisták alkalmazásától várt jelentõs mellékhatásokat váltana ki. A spongosine analgesztikus hatása a tárgya a PCT/GB03/0379 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésnek (amely még nem lett közzétéve a jelen bejelentés benyújtásakor). Úgy véljük, hogy az (I) képlet szerinti vegyületeknek szintén van analgesztikus hatása, és beadhatóak a többi adenozinreceptor agonistához képest ritkább és kevésbé súlyos mellékhatásokkal: ahol R jelentése C 1 4 alkoxi, és X jelentése H vagy OH. Elõnyösen R jelentése C 1 4 alkoxi, és X jelentése OH. A találmány szerint a találmány tárgya az (I) képlet szerinti vegyület alkalmazása fájdalom, különösen hi- (I) 2

3 1 HU T peralgézia megelõzésére, kezelésére vagy enyhítésére szolgáló gyógyszer elõállítására. Ismertetésre kerül továbbá a találmány szerinti eljárás fájdalom (különösen hiperalgézia) megelõzésére, kezelésére vagy enyhítésére, amely eljárás tartalmazza az (I) képlet szerinti vegyület beadását olyan alanynak, amelynek szüksége van ilyen megelõzésre, kezelésre vagy enyhítésre. Az (I) képlet szerinti elõnyös vegyület a 2¹metoxiadenozin (habár ez a vegyület kizárható a PCT/GB03379 számú nemzetközi közzétételi irat tükrében), a 2¹etoxiadenozin és a 2¹butil-oxiadenozin. Az (I) képlet szerinti vegyületekrõl úgy véljük, hogy hatásosak emlõsökben a fájdalomérzet gátlásában, amely emlõsök fájdalomtól szenvednek, különösen neuropátiás és gyulladásos fájdalomtól, még akkor is, ha olyan dózisokban kerülnek beadásra, amelyek várhatóan jóval alacsonyabb plazmakoncentrációt eredményeznek, mint az a koncentráció, amelyrõl ismert, hogy aktiválja az adenozinreceptorokat. Továbbá a spongosine beadását követõen nem figyeltünk meg hatást a normális fiziológiai nociceptivitáson. Ezért az (I) képlet szerinti vegyületek képesek a fájdalom kezelésére (különösen neuropátiás és gyulladásos fájdaloméra), anélkül, hogy jelentõs mellékhatásokat váltanának ki, amelyek az egyéb adenozinreceptor agonisták beadásával járnak, és a normális szenzoros érzékelés csökkentése nélkül. Ahogy azt fent említettük, a hiperalgézia szöveti károsodás következménye, vagy közvetlenül az érzõideg károsodásáé, vagy egy olyan szövet károsodásáé, amely egy adott érzõideggel van beidegzõdve. Ennek megfelelõen számos állapot van, amelyben a fájdalomérzékelés tartalmaz egy hiperalgéziás összetevõt. A találmány tárgya az (I) képlet szerinti vegyület alkalmazása analgesztikumként (különösen hiperalgéziaellenes szerként) fájdalom megelõzésére, kezelésére vagy enyhítésére (különösen hiperalgéziára), amelyet neuropátia váltott ki, ideértve a következõket: diabetikus neuropátia, polineuropátia, rák okozta fájdalom, fibromialgia, myofascialis fájdalom szindróma, osteoarthritis, hasnyálmirigy okozta fájdalom, medence/gát okozta fájdalom, herpeszt követõ neuralgia, rheumatoid arthritis, sciatikus/ágyéki radikulopátia, gerincstenozis, temporomandibularis ízületi rendellenesség, HIV okozta fájdalom, trigeminalis neuralgia, krónikus neuropátiás fájdalom, alsó hátfájás, sikertelen hátmûtét okozta fájdalom, hátfájás, operációt követõ fájdalom, fizikai traumát (ideértve a lövést, közúti forgalmi balesetet [RTA], égéseket) követõ fájdalom, szívfájdalom, mellkasi fájdalom, medencefájdalom/pid, ízületi fájdalom (tendonitis, bursitis, akut arthritis), nyakfájás, bélfájás, végtaghiány-fájdalom, szülészeti fájdalom (szülõcsatornás/császármetszéses), renalis colica, akut herpes zoster fájdalom, akut hasnyálmirigy-gyulladás (rák), dysmenorrhoea/endometritis. A találmány tárgya az (I) képlet szerinti vegyület alkalmazása analgesztikumként (különösen hiperalgéziaellenes szerként) fájdalom megelõzésére, kezelésére vagy enyhítésére (különösen hiperalgéziára) amelyet gyulladásos betegség vagy kombinált gyulladásos, autoimmun és neuropátiás betegség váltott ki, ideértve a következõket: osteoarthritis, rheumatoid spondylitis, köszvényes arthritis és egyéb arthritises állapotok, rák, HIV, krónikus pulmonáris gyulladásos betegség, szilikózis, pulmonaris sarcosis, csontfelszívódásos betegségek, reperfúziós sérülés (ideértve az ischaemiás események, pl. miokardiális infarktusok, szélütések utáni reperfúzió következményeként fellépõ szervkárosodásokat), autoimmunkárosodás (ideértve a sclerosis multiplex, Guillam Barre-szindróma, myasthenia gravis) graft¹ v. gazdakilökõdés, allograftkilökõdés, fertõzés következtében fellépõ láz és izomfájdalom, AIDS rokon komplex (ARC), keloidkialakulás, hegszövet-kialakulás, Crohn-betegség, ulcerativ colitis és pyresis, irritálható bél szindróma, osteoporosis, cerebral malária és bacterial meningitis, bélfájás, rák okozta fájdalom, hátfájás, fibromyalgia, mûtétet követõ fájdalom. Az egy alanynak beadott (I) képlet szerinti vegyület mennyisége elõnyösen olyan mennyiség, amely úgy növeli meg a csúcs-plazmakoncentrációt, hogy az kevesebb, mint a vegyület EC 0 -értéke az adenozinreceptorokra, 7,4¹es ph¹értéken. Nyilvánvaló, hogy a vegyület EC 0 -értéke valószínûleg különbözõ lesz különbözõ adenozinreceptorokra (például az A1, A2A, A2B, A3 adenozinreceptorokra). A vegyület beadandó mennyiségét a legalacsonyabb EC 0 -értékhez képest kell kiszámolni a vegyületre a különbözõ receptorokon. Elõnyösen a csúcs-plazmakoncentráció az EC 0 - érték egyezred-egyötöd vagy egyötvened-egyharmad (elõnyösebben egyezred-huszad, egyszázad vagy egyötvened-egyötöd, egyötvened-egytized, vagy egytized-egyötöd) része. Elõnyösen a beadott mennyiség olyan plazmakoncentrációt ad több mint 1 óráig, amely az adenozinreceptorokon ph=7,4¹en a vegyület EC 0 -értékének egyezred és egyötöd közötti, vagy egyezred és egyhuszad közötti, vagy egyszázad és egyötöd közötti, vagy egyötvened és egyötöd közötti része. A kétségek elkerülése végett egy vegyület EC 0 -értékét úgy definiáltuk a leírásban, mint a vegyületnek az a koncentrációja, amely olyan receptorválaszt vált ki, amely félúton van az alapvonali receptorválasz és a maximum-receptorválasz között (amint az meghatározható például egy dózis-válasz görbével). Az EC 0 -értéket standard körülmények között kell meghatározni (kiegyensúlyozott sóoldat 7,4 ph¹értékre pufferezve). Az izolált membránok, sejtek és szövetek alkalmazásával történõ EC 0 -meghatározások esetén ez pufferezett sóoldatban történik 7,4 ph¹értéken (például sejttenyésztõ tápközeg), például mint a következõben: [Daly és munkatársai: Pharmacol. (1993) 46, oldal] vagy elõnyösen mint amit Tilburg és munkatársai ismertettek [J. Med. Chem. (2002) 4, oldal]. Az EC 0 -érték meghatározható in vivo is, normális egészséges állatban az adenozinreceptorközvetített válaszok mérésével, vagy még normális körülmények között elöntött szövetben (például oxigénezett vér vagy oxigénezett izotóniás tápközeg, amely 3

4 1 HU T2 2 szintén 7,4 ph¹értéken van) egy normális egészséges állatban. Adott esetben az (I) képlet szerinti vegyület mennyisége, amely beadásra kerül, lehet egy olyan mennyiség, amely olyan csúcs-plazmakoncentrációt eredményez, amely az adenozinreceptorok Kd értékének egyezrede-egyhuszada, egyezrede-egyharmada, elõnyösebben egyszázada-egyötöde, vagy egyötvenede-egytizede. Nyilvánvaló, hogy a vegyület Kd értéke valószínûleg különbözõ lesz a különbözõ adenozinreceptorok esetében (például A1, A2A, A2B, A3 adenozinreceptorokra). A vegyület beadandó mennyiségét a különbözõ receptorokon a vegyület Kd értékei közül a legalacsonyabbhoz képest kell kiszámolni. Elõnyösen a beadandó vegyület mennyisége olyan mennyiség, amely olyan plazmakoncentrációt eredményez, amely legalább egy óráig fennmarad, és amelyhez viszonyítva a vegyület Kd értéke az adenozinreceptorokon egyezred-egyötöd között legyen, elõnyösebben egyezred és egyhuszad között legyen, vagy egyszázad és egyötöd, vagy egyötvened és egyötöd között legyen. Az egyes receptorokon a vegyület Kd értékét úgy kell meghatározni, hogy standard körülmények között plazmamembránok vannak alkalmazva adenozinreceptor-forrásként, amelyek olyan szövetekbõl vagy sejtekbõl származnak, amelyek endogén módon expresszálják ezeket a receptorokat, vagy olyan sejtekbõl, amelyek adenozinreceptor-géneket kódoló DNS-vektorral vannak transzfektálva. Adott esetben alkalmazhatóak adenozinreceptorokat expresszáló sejteket alkalmazó teljes sejtpreparátumok. A különbözõ receptorokra szelektív jelölt ligandok (például radioaktívan jelölt) elõnyösen pufferezett (ph=7,4) sóoldatokban vannak alkalmazva [lásd például: Tilburg és munkatársai: J. Med. Chem. (2002) 4, ], hogy meghatározzuk a kötési affinitást és ezzel a vegyület Kd értékét az egyes receptorokon. Adott esetben a beadandó (I) képlet szerinti vegyület mennyisége lehet olyan mennyiség, amely a vegyület minimumdózisának az egyezred-egyötöd része, vagy egyötvened-egyharmad része (elõnyösen egyezred-egyhuszad, vagy egyszázad vagy egyötvened-egyötöd), amely bradycardia, alacsony vérnyomás vagy tachycardia mellékhatásokat vált ki állatokban, amelyek faja megegyezik azzal, mint amilyen alanyoknak a vegyület beadásra kerül. Elõnyösen a mennyiség az ezen mellékhatásokat kiváltó minimumdózisok mennyiségének egytized-egyötöd része. Elõnyösen a beadott mennyiség olyan plazmakoncentrációt hoz létre, amely több mint 1 órán át fennmarad, és amely a mellékhatásokat kiváltó minimális dózis egyezred-egyhuszad, vagy egyszázad-egyötvened és egyötöd része. Adott esetben az (I) képlet szerinti vegyület beadandó mennyisége lehet olyan mennyiség, amely olyan plazmakoncentrációkat hoz létre, amely a vegyület minimumdózisának az egyezred-egyötöd részre, vagy egyötvened-egyharmad része (elõnyösen egyezred-egyhuszad, vagy egyszázad vagy egyötvenedegyötöd), amely bradycardia, alacsony vérnyomás vagy tachycardia mellékhatásokat vált ki állatokban, amelyek faja megegyezik azzal, mint amilyen alanyoknak a vegyület beadásra kerül. Elõnyösen a mennyiség olyan plazmakoncentrációkat hoz létre, amelyek a mellékhatásokat okozó minimális plazmakoncentráció egytized-egyötöd része. Elõnyösen a beadott mennyiség olyan plazmakoncentrációt hoz létre, amely több mint 1 órán át fennmarad, és a mellékhatásokat kiváltó minimális plazmakoncentráció egyezred-egyhuszad, vagy egyszázad-egyötvened és egyötöd része. Várható, hogy az (I) képlet szerinti vegyület beadandó mennyisége 0,01 1 mg/kg, például 0,01 vagy mg/kg. Elõnyösen a mennyiség kevesebb mint 6 mg/kg, például 0,01 2 mg/kg. Elõnyösen a mennyiség legalább 0,01 0,1 mg/kg, például 0,1 2 mg/kg, vagy 0,2 1 mg/kg. Egy jellemzõ mennyiség a 0,2 vagy 0,6 1,2 mg/kg. Egy 70 kg¹os humán alany esetében az elõnyös dózis kevesebb mint 420 mg, elõnyösen legalább 0,7 mg, elõnyösebben legalább 3, mg, legelõnyösebben legalább 7 mg. Elõnyösebben 7 70 mg vagy mg. A fent ismertetett dózismennyiségek jelentõsen alacsonyabbak (akár körülbelül százszor kisebbek), mint amelyet várnánk (a spongosine EC 0 -értéke alapján az adenozin A2A receptoron), az (I) képlet szerinti vegyületek bármilyen elõnyös terápiás hatásához szükséges mennyiségek alapján. Az (I) képlet szerinti vegyület megfelelõ dózisa változik a kezelt alany korától, nemétõl, tömegétõl és állapotától függõen, a vegyület hatásosságától, és a beadás módjától stb. A megfelelõ adagolás egyszerûen meghatározható szakember által. Az (I) képlet szerinti vegyület beadható további hatóanyagokkal vagy azok nélkül, például fájdalomcsillapítókkal vagy gyulladáscsökkentõkkel (mint amilyenek az opiátok, szteroidok, NSAID¹ek, kannabinoidok, tachykininmodulátorok vagy bradykininmodulátorok) vagy hiperalgézia elleni szerek (mint amilyenek a következõk: gabapentin, pregabalin, kannabinoidok, nátrium- vagy kalciumcsatorna-modulátorok, epilepszia elleni szerek vagy antidepresszánsok). Azt találtuk, hogy additív analgesztikus hatásokat kaphatunk, ha a spongosinet egy további analgesztikus vegyülettel adjuk be. Ennek megfelelõen a spongosine és a további analgesztikus vegyület beadható a kívánt szintû analgesztikus hatás elérésére oly módon, hogy mindegyik alacsonyabb dózisban van, mint ami akkor kellett volna, ha mindegyik vegyületet egyedül adtuk volna be. Mivel mindegyik vegyületbõl kisebb dózisok adhatóak be, ezért a vegyületek magasabb dózisai beadásához kapcsolódó mellékhatások lecsökkennek. Adott esetben a megnövekedett analgesztikus hatás elérhetõ spongozid beadásával és a további analgesztikus vegyülettel nagyobb dózisokkal. Úgy véljük, hogy ugyanez a helyzet az (I) képlet szerinti további vegyületekkel. Az (I) képlet szerinti vegyület elõnyös dózisa, ha egyéb analgesztikus vegyülettel van beadva, akkor alacsonyabb mint a vegyület egyedüli beadására fent 4

5 1 HU T2 2 meghatározott elõnyös dózis. Úgy véljük, hogy additív analgesztikus hatás érhetõ el, ha a további analgesztikus vegyület nem azonos módon hat, mint az (I) képlet szerinti vegyület. A vegyülettel beadható megfelelõ további analgesztikus vegyületek közé tartoznak az opioidreceptor agonisták és részleges agonisták (mint amilyen a morfin, diamorfin, fentanil, buprenorfin, kodein vagy ezek származékai), ciklooxigenázinhibitorok (mint az aszipirin, paracetamol, ibuprofen, diklofenac vagy ezek származékai), nátrium- vagy káliumcsatorna-modulátorok (mint a lignokain vagy gabapentin), vagy szelektív szerotoninújrafelvétel-gátlók (SSRI¹k) (mint amilyen a paxil). Az alábbi. példa azt mutatja, hogy a spongosine hiperalgézia elleni tulajdonságait nem befolyásolja a naloxon opioidreceptor antagonista együttes beadása, amely azt jelzi, hogy a spongosine nem hat opioidreceptoron keresztül. Az alábbi 6. példa azt mutatja, hogy a spongosine és gabapentin együttes adásának additív alagesztikus hatásai vannak. A gabapentin a neuropátiás fájdalom ellen hatásos. Várhatóan további analgesztikus vegyületek, amelyek úgy lettek tervezve, hogy kezeljék a neuropátiás fájdalmat, szintén bírhatnak additív analgesztikus hatásokkal az (I) képlet szerinti vegyülettel. Az ilyen vegyületek közé tartozik a topamax, pregabalin, zikonitid és kannabinoidszármazékok. Általánosan az (I) képlet szerinti vegyület beadható bármilyen ismert módon, bármilyen megfelelõ kiszerelésben, bármilyen megfelelõ úton. A találmány szerinti vegyület elõnyösen orálisan, parenterálisan, nyelv alatti módon, transzdermálisan, intratekálisan vagy nyálkahártyán keresztül kerül beadásra. A további megfelelõ útvonalak közé tartozik az intravénás, intramuszkuláris, szubkután, belégzéses és topikális útvonal. A beadandó gyógyszer mennyisége jellemzõen nagyobb lesz az orális beadásnál, mintha mondjuk intravénásan lenne beadva. Egyértelmû, hogy az (I) képlet szerinti vegyület beadható fiziológiailag elfogadható hordozóval, excipienssel vagy diluenssel. A megfelelõ készítmények, például az orális beadásra, tartalmaznak szilárd egységdózisformákat, és azok amelyek folyadékot tartalmaznak, például injekciózás céljából, mint amilyenek a tabletták, kapszulák, üvegecskék és ampullák, amelyekbe a hatóanyag van kiszerelve, ismert módon fiziológiailag elfogadható excipienssel, diluenssel vagy hordozóval. Ismertek a megfelelõ diluensek és hordozók, és idetartoznak például a laktóz és talkum együtt a megfelelõ kötõvegyületekkel stb. A találmány szerinti vegyület egységdózisa jellemzõen akár 00 mg (például 1 00 mg, elõnyösen 00 mg) hatóanyagot tartalmaz. Elõnyösen a hatóanyag olyan gyógyszerészeti készítmény formájában van, amely tartalmazza a hatóanyagot és fiziológiailag elfogadható hordozót, excipienst vagy diluenst. Az elõnyös dózis 0,1 2, például 0, 1, jellemzõen körülbelül 0,2 vagy 0,6 mg hatóanyag a (humán) alany kg¹jára vetítve. Ezeknél a szinteknél a hatásos kezelés elérhetõ a bekövetkezõ vérnyomáscsökkenés nélkül (például nem több, mint %). Elõnyösen az (I) képlet szerinti vegyület kétszer vagy háromszor kerül beadásra naponta. A találmány megvalósítási módjai közül kizárható a 2¹propoxiadenozin, 2¹izopropoxiadenozin, 3 ¹deoxi-2- metoxi-adenozin és a 3 ¹deoxi-2-etoxiadenozin. A találmány megvalósítási módjait a következõ példákban ismertetjük, hivatkozva az ábrákra, amelyekben: az 1. ábra a spongosine (0,6 mg/kg po.) hiperalgézia elleni hatását mutatja karragenán indukálta hiperalgézián; A: idõbeni lefutás; B: az antihiperalgesztikus hatás dózisfüggése; a 2. ábra a spongosine (0,6 mg/kg po.) hiperalgézia elleni hatását mutatja karragenán indukálta neuropátiás fájdalom krónikus összehúzódásos sérülés modelljében; a 3. ábra a spongosine (0,6 mg/kg po.) hatását mutatja az A: normálpatkányok vérnyomására; B: pulzusszámra; a 4. ábra a plazmakoncentráció változását mutatja az idõ függvényében a spongosine beadását követõen; az. ábra a spongosine (0,6 mg/kg po.) hatását mutatja naloxon jelenlétében és hiányában a neuropátiás fájdalom egy modelljében; és a 6. ábra a spongosine és a gabapentin additív hatását mutatja a neuropátiás fájdalom egy modelljében. Példák 1. példa 1. ábra: A) A spongosine (0,624 mg/kg po.) gátolja a karragenán (CGN) indukálta termális hiperalgéziát (CITH) az indometacin (3 mg/kg, po.) vegyülethez hasonló hatásossággal. B) A spongosine koncentráció válasz viszonya 3 órával a dózis beadást követõen. Karragenán (2%, l) volt beadva a jobb hátsó lábba. Hõforrást helyeztünk a kezelt és a nem kezelt hátsó lábakhoz, és a lábfelemelési latenciák különbségét mutatjuk. A spongosinet ugyanakkor adtuk, mint a karragenánt. A spongosine ugyanolyan hatású volt, mint az indometacin (Indo, 3 mg/kg po.). 2. példa 2. ábra: A spongosine (0,624 mg/kg po.) gátolja a patkánycsípõideg krónikus elzáródásos sérülése által kiváltott termális hiperalgéziát. Altatásban feltártuk a jobb lábban a csípõideget és négy laza ligaturát kötöttünk az idegköteg köré. Körülbelül két hét múlva a patkányokba termális hiperalgézia alakult ki az operált lábakon, amelyek a lábfelemelési latenciakülönbségekbõl látunk a jobb és a bal mancsok esetében. A spongosine adása csökkentette a hiperalgéziát, amit a visszahúzási látenciák különbségének csökkenése mutat. A spongosine ugyanolyan vagy hatásosabb volt, mint a karbamazepin (CBZ, 0 mg/kg s.c.).

6 1 HU T példa 3. ábra: A spongosine-nak (0,624 mg/kg po.) nincs hatása a vérnyomásra és a pulzusszámra. Csoportonként hat patkány hasi üregébe implantálható radiotelemetriás eszközt helyeztünk. Az eszköz nyomáskatétere az abdominális aortába volt bevezetve és két elektródát vezettünk a bõr alatt egy 11 vezetõhelyzetbe (a hasi üreg bal oldala/jobb váll). A patkányegyedeket a saját ketrecükbe helyeztük egy radioérzékelõre (DSI) adatgyûjtésre. A: vérnyomás; B: pulzusszám. 4. példa A spongosine EC 0 -értéke az adenozinreceptorokon (7,4 ph¹értéken mérve) 900 ng/ml (3 M). A 4. ábra a plazmakoncentráció idõbeli változását mutatja spongosine beadását követõen, amely 0,6 mg/kgban történt egy patkánynak. Látható, hogy a plazmakoncentráció az EC 0 -érték 2% felett marad, több mint 3 óráig. Hiperalgézia elleni hatásokat figyeltünk meg (vérnyomás-változások nélkül), ha a csúcs-plazmakoncentráció az in vitro meghatározott EC 0 -érték 1% és 30% közötti részében volt. Ha a csúcs-plazmakoncentráció eléri az EC 0 -értéket, akkor a vérnyomásban jelentõs csökkenés játszódik le, amely órákig eltart.. példa. ábra: A spongosine (1,2 mg/kg po.) gátolja a statikus allodiniát a neuropátiás fájdalom egy modelljében, naloxon (1 mg/kg sc.) jelenlétében és hiányában. A spongosine adása lecsökkentette a hiperalgéziát, amelyet a megnövekedett mancsvisszahúzási küszöb (PWT) mutatott naloxon jelenlétében és hiányában. Veh: hordozó. 6. példa 6. ábra: A neuropátiás fájdalom modelljében a spongosine és a gabapentin gátolja a statikus allodiniát. Különbözõ arányokban adtunk be spongosine¹t és gabapentint (po.), ahogy az ábrán jelöltük. Az összes beadott dózist a horizontális tengelyen mutatjuk, és a mancsvisszahúzási küszöb (PWT) látható a vertikális tengelyen. Az elõre jelzett hiperalgéziaellenes hatás (amely az egyes vegyületekkel egyedül kapott dózisválasz görbébõl származik), ha a két vegyület hatása additív, akkor kerül bemutatásra ( ). A megfigyelt hatásokat ( ) jellel jelöljük. Látható, hogy a megfigyelt hatások nem szignifikánsan különböznek azoktól, mint amelyeket az additivitással jeleztünk elõre. A spongosine hatásos a fájdalomérzet gátlásában emlõsökben, amelyek neuropátiás és gyulladásos fájdalomtól szenvednek, még akkor is, ha olyan dózisokban van beadva, amelyek várhatóan olyan koncentrációkat adnak, amelyek jóval az ismert adenozinreceptorokat aktiváló koncentrációk alatt vannak. Ezekben a dózisokban látható, hogy sem a szív A1 receptorok, sem a vaszkuláris A2A receptorok nincsenek elégséges módon stimulálva, hogy az állatok kardiovaszkuláris állapotában változás történjen. Az (I) képlet szerinti vegyületek alkalmazhatóak analgesztikumokként (különösen hiperalgézia elleni szerként), amely beadható orálisan fájdalom (különösen hiperalgézia) kezelésére, amit neuropátia és/vagy gyulladásos betegség okozott, amely betegségek közé tartoznak a következõk: diabetikus neuropátia, polineuropátia, rák okozta fájdalom, fibromialgia, myofascialis fájdalom szindróma, hasnyálmirigy okozta fájdalom, medence/gát okozta fájdalom, hátfájás, herpeszt követõ neuralgia, rheumatoid arthritis, sciatikus/ágyéki radikulopátia, gerincstenozis, temporomandibularis ízületi rendellenesség, HIV okozta fájdalom, trigeminalis neuralgia, krónikus neuropátiás fájdalom, alsó hátfájás, sikertelen hátmûtét okozta fájdalom, operációt követõ fájdalom, fizikai traumát (ideértve a lövést, közúti forgalmi balesetet [RTA], égéseket) követõ fájdalom, szívfájdalom, mellkasi fájdalom, medencefájdalom/pid, ízületi fájdalom (tendonitis, bursitis, akut arthritis), nyakfájás, bélfájás, végtaghiány-fájdalom, szülészeti fájdalom (szülõcsatornás/császármetszéses), renalis colica, akut herpes zoster fájdalom, akut hasnyálmirigy-gyulladás (rák), rák, dysmenorrhoea/endometritis, osteoarthritis, rheumatoid spondylitis, köszvényes arthritis, és egyéb arthritises állapotok, rák, HIV, krónikus pulmonáris gyulladásos betegség, szilikózis, pulmonáris sarcosis, csontfelszívódásos betegségek, reperfúziós sérülés (ideértve az ischaemiás események, pl. miokardiális infarktusok, szélütések utáni reperfúzió következményeként fellépõ szervkárosodásokat), autoimmunkárosodás (ideértve a sclerosis multiplex, Guillam Barre-szindróma, myasthenia gravis) graft¹ v. gazdakilökõdés, allograftkilökõdés, fertõzés következtében fellépõ láz és izomfájdalom, fibromyalgia, AIDS rokon komplex (ARC), keloidkialakulás, hegszövet-kialakulás, Crohn-betegség, ulcerativ colitis és pyresis, irritálható bél szindróma, osteoporosis, cerebral malária és bacterial meningitis által kiváltott vagy ezekhez kapcsolódó gyulladásos vagy egyéb fájdalom megelõzésére, kezelésére vagy enyhítésére. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Az (I) képlet szerinti vegyület alkalmazása fájdalom megelõzésére, kezelésére vagy enyhítésére szolgáló gyógyszer elõállítására: ahol R jelentése C 1 4 alkoxi, és X jelentése H vagy OH, kivéve a 2¹metoxi-adenozint. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a fájdalom hiperalgézia. (I) 6

7 1 HU T A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a hiperalgézia neuropátiás fájdalom. 4. Bármely elõzõ igénypont szerinti alkalmazás, ahol a fájdalmat az érzõneuronokat károsító betegség váltja ki vagy ilyen betegséggel kapcsolatos.. Bármely elõzõ igénypont szerinti alkalmazás rák okozta fájdalom, hasnyálmirigy okozta fájdalom, medence/gát okozta fájdalom, HIV okozta fájdalom, krónikus neuropátiás fájdalom, alsó hátfájás, sikertelen hátmûtét okozta fájdalom, hátfájás, operációt követõ fájdalom, fizikai traumát (ideértve a lövést, közúti forgalmi balesetet [RTA], égéseket) követõ fájdalom, szívfájdalom, mellkasi fájdalom, medencefájdalom/pid, ízületi fájdalom (tendonitis, bursitis, akut arthritis), nyakfájás, bélfájás, végtaghiány-fájdalom, szülészeti fájdalom (szülõcsatornás/császármetszéses), akut herpes zoster fájdalom, akut hasnyálmirigy-gyulladás (rák) okozta fájdalom megelõzésére, kezelésére vagy enyhítésére, vagy diabetikus neuropátia, polineuropátia, fibromialgia, myofascialis fájdalom szindróma, osteoarthritis, herpeszt követõ neuralgia, rheumatoid arthritis, sciatikus/ágyéki radikulopátia, gerincstenozis, temporomandibularis ízületi rendellenesség, trigeminalis neuralgia, renalis colica, dysmenorrhoea/endometritis által okozott neuropátiás vagy egyéb fájdalom megelõzésére, kezelésére vagy enyhítésére. 6. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a hiperalgézia gyulladásos fájdalom. 7. Az 1., 2. vagy 6. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a fájdalmat gyulladásos vagy immunbetegség okozza vagy ezen betegségekhez kapcsolódik, vagy kombinált gyulladásos, autoimmun és neuropátiás szöveti károsodás eredménye. 8. Az 1., 2., 6. vagy 7. igénypont szerinti alkalmazás bélfájdalom, rák okozta fájdalom, hátfájás, mûtétet követõ fájdalom megelõzésére, kezelésére vagy enyhítésére, vagy rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rheumatoid spondylitis, köszvényes arthritis és egyéb arthritises állapotok, rák, HIV, krónikus pulmonáris gyulladásos betegség, szilikózis, pulmonáris sarcosis, csontfelszívódásos betegségek, reperfúziós sérülés (ideértve az ischaemiás események, pl. miokardiális infarktusok, szélütések utáni reperfúzió következményeként fellépõ szervkárosodásokat), autoimmunkárosodás (ideértve a sclerosis multiplex, Guillam Barre-szindróma, myasthenia gravis) graft¹ v. gazdakilökõdés, allograftkilökõdés, fertõzés következtében fellépõ láz és izomfájdalom, fibromyalgia, AIDS rokon komplex (ARC), keloidkialakulás, hegszövet-kialakulás, Crohn-betegség, ulcerativ colitis és pyresis, irritálható bél szindróma, osteoporosis, cerebral malária és bacterial meningitis által kiváltott vagy ezekhez kapcsolódó gyulladásos vagy egyéb fájdalom megelõzésére, kezelésére vagy enyhítésére. 9. Bármely elõzõ igénypont szerinti alkalmazás olyan dózisban, amely alanynak történõ beadást követõen a vegyületnek olyan csúcs-plazmakoncentrációját hozza létre, amely 7,4 ph¹értéken kisebb, mint a vegyület adenozinreceptorokra vonatkozó EC 0 -értéke.. Bármely elõzõ igénypont szerinti alkalmazás olyan dózisban, amely alacsonyabb a vegyület azon minimális dózisa egyezred egyötöd részénél, amely minimális dózis bradycardia, alacsony vérnyomás vagy tachycardia mellékhatásokat vált ki a vegyülettel kezelendõ alannyal megegyezõ fajú állatban. 11. A. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a dózis a mellékhatásokat kiváltó minimális dózis egyszázad egyötöd része. 12. Bármely elõzõ igénypont szerinti alkalmazás olyan dózisban, amely alanynak történõ beadást követõen a vegyület olyan plazmakoncentrációját hozza létre, amely több, mint egy óráig fennmarad a vegyület azon minimális dózisa egyezred egyötöd részénél, amely minimális dózis bradycardia, alacsony vérnyomás vagy tachycardia mellékhatásokat vált ki a vegyülettel kezelendõ alannyal megegyezõ fajú állatban. 13. Bármely elõzõ igénypont szerinti alkalmazás kisebb, mint 6 mg/kg dózisban. 14. Bármely elõzõ igénypont szerinti alkalmazás legalább 0,01 mg/kg dózisban. 1. Bármely elõzõ igénypont szerinti alkalmazás 0,2 6 mg/kg dózisban. 7

8 HU T2 Int. Cl.: A61K 31/7076 8

9 HU T2 Int. Cl.: A61K 31/7076 9

10 HU T2 Int. Cl.: A61K 31/7076

11 HU T2 Int. Cl.: A61K 31/

12 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest