(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (51) Int. Cl.: A61K 31/7076 ( ) A61P 25/00 ( ) A61K 31/197 ( ) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/GB 03/ (30) Elsõbbségi adatok: GB (72) Feltaláló: RICHARDSON, Peter, PO Box 230, Cambridge CB2 1XJ (GB) (73) Jogosult: Cambridge Biotechnology Ltd., CambridgeCB22 3AT (GB) (74) Képviselõ: dr. Török Ferenc, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (54) Spongozin-(2-metoxi-adenozein) alkalmazása fájdalom, különösen hiperalgézia kezelésére (57) Kivonat A találmány tárgya spongozin alkalmazása fájdalom megelõzésére, kezelésére vagy csökkentésére szolgáló gyógyszer elõállítására, ahol a fájdalom például hiperalgézia, hiperalgézia neuropátiás fájdalom, vagy a fájdalmat olyan betegség váltotta ki vagy a fájdalom olyan betegséghez társul, amely károsítja az érzõ idegsejteket. HU T2 A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 5 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 1 HU T2 2 A találmány egy fájdalomcsillapítóra és annak felhasználására vonatkozik gyógyszer elkészítésére, fájdalom megelõzése, kezelése vagy csökkentése céljából. A fájdalomnak két összetevõje van. Mindkettõ aktiválja az érzékelõneuronokat. Az elsõ komponens a korai és közvetlen fázis, amikor az érzõ idegsejt ingerületbe jut, például a bõr nyomása vagy hõhatás által. A második összetevõ az elõzõleg már károsodott szövetekben az azokat beidegzõ érzõsejtek felfokozott érzékenységének a következménye. Ezt a második összetevõt hiperalgéziának (hyperalgesia) nevezzük. Minden olyan idült fájdalomban, amely szöveti károsodás következménye, jelen van, de nincs szerepe fájdalomérzés kezdeti vagy középsõ fázisában. Ily módon a hiperalgézia szöveti károsodás következtében létrejött fokozott fájdalomérzékenység. Ez az állapot az idegrendszer normális válasza abból a nyilvánvaló célból, hogy a sérült egyén károsodott szövetének védelmét elõsegítse, és idõt biztosítson a szövet gyógyulására. Ennek az állapotnak két ismert, mélyebb oka az érzõ idegsejt fokozott aktivitása és az a változás, amely a fájdalominger-információ idegsejt általi feldolgozásában a gerincvelõben történik. A hiperalgézia legyengítheti az idült gyulladásban (például reumatoid artritisz) és érzõideg-károsodásban (azaz neuropátiás fájdalomban) szenvedõ betegeket. A fájdalomcsillapítóknak két nagyobb csoportja ismeretes: (i) nemszteroid gyulladáscsökkentõk (NSAID¹ok) és a velük rokon COX-2-gátlók; és (ii) a morfiumalapú opiátok. Mindkét csoport fájdalomcsillapítói hatásosak a közvetlen, normál fájdalomérzés csillapításában. Kevésbé hatásosak azonban a hiperalgéziás fájdalom egyes típusai ellen, amilyen például a neuropátiás fájdalom. Sok gyakorló orvos vonakodik opiátokat rendelni olyan magas dózisban, amely ahhoz szükséges, hogy befolyásolja a neuropátiás fájdalmakat, a mellékhatások és a függõség kialakulásának lehetõsége miatt. NSAID¹ok sokkal kevésbé hatékonyak, mint az opiátok, így ezeknek a vegyületeknek még nagyobb adagjai szükségesek. Azonban ez azért nemkívánatos, mert ezek a vegyületek gyomor-bél rendszeri mellékhatást okozhatnak. Adenozin A1 receptor agonistákról ismert, hogy erõteljes fájdalomcsillapító hatásuk van [Sawynok, Eur. J. Pharmadok (1998) 347, 1 11] és az adenozin A2A receptor agonistákról ismert, hogy gyulladáscsökkentõ hatásúak. Azonban az adenozinra alapozott kezelések kifejlesztését az elfogadhatatlan mellékhatások nem tették lehetõvé. Szelektív A1 receptor agonisták lelassult szívmûködést, bradycardiát okozhatnak, míg az A2A receptor agonisták széles körû értágulatot, következményes vérnyomásesést és szapora szívmûködést (tachycardia) okoznak. Ezért szükséges, hogy olyan fájdalomcsillapítókról gondoskodjunk, amelyek elég hatásosan csökkentik a fájdalomérzést neuropátiás, gyulladásos és más hiperalgéziás szindrómákban, de nincs komoly mellékhatásuk, és nem okoznak függõséget a betegekben. A spongozin olyan vegyület, amelyet a trópusi tengeri szivacsból (Cryptotethia cripta) izoláltak elõször ben [Bergmann and Feeney, J. Org. Chem. (1951) 16, 981, Ibid (1956) 21, 226]. A spongozin volt az elsõ metoxipurin, amelyet a természetben találtak; más ismert nevei: 2¹metoxi-adenozin, 9H¹purin-6-amin, 9¹ -D-arabino-furanoil-2-metoxi. A spongozin elsõ élettani hatásait Bartlett és társai írták le [J. Med. Chem. (1981) 24, ], akik kimutatták, hogy ez a vegyület izomlazító, hõmérséklet- és vérnyomáscsökkentõ, valamint gyulladásgátló hatású patkányokban (a gyulladást gátló hatást a patkány mancsában karragén által létrehozott vizenyõ gátlásával mutatták ki). A spongozin affinitását meghatározták a patkány adenozin A1 és A2A receptorra. A kapott Kd érték 340 nm volt az A1 receptorra és 1,4 M az A2A receptorra vonatkozóan [Daly és munkatársai, Pharmacol. (1993) 46, ]. Tengerimalacban a spongozin hatását izolált szívkészítményen vizsgálva a kapott EC50 értékek az adenozin A1 receptorra 10 M, az adenozin A2A receptorra vonatkozóan 0,7 M voltak [Ueeda és munkatársai J. Med. Chem. (1991) 34, ]. A korai 1990¹es években klónozták a többi adenozin receptorokat (az A2B és az A3 receptort), de a spongozin hatását ezekre a receptorokra sohasem vizsgálták. Ennek a vegyületnek alacsony hatékonysága és gyenge receptorszelektivitása ahhoz vezetett, hogy széles körben figyelmen kívül hagyták, mivel egyre több hatékonyabb és receptorszelektívebb vegyületet állítottak elõ. Meglepõ módon azt tapasztaltuk, hogy a spongozint emlõsöknek adva jelentõsen csökkenti a fájdalom iránti érzékenységet azokban az állapotokban, amelyek fokozott fájdalom iránti érzékenységgel járnak (így a neuropátiás és gyulladásos hiperalgéziában), anélkül, hogy olyan jelentõs mellékhatásokat okoznának, amilyeneket a purinreceptor agonisták alkalmazásától vártak. A találmány gondoskodik a spongozin felhasználásról gyógyszer készítésére a fájdalom megelõzése, kezelése vagy csökkentése céljából. A spongozin kifejezés, amit itt használunk, magában foglalja a spongozin szabad bázist, vagy a spongozin gyógyszerészetileg elfogadható sóját. A spongozin alkalmazása a találmány szerint különösen a hiperalgézia megelõzésére, kezelésére és csökkentésére vonatkozik, nem a fájdalom kezdeti vagy középsõ szakaszában, ahogy azt fentebb is leírtuk. A spongozint meglepetésre akkor is hatásos fájdalomcsillapítónak találtuk neuropátiás vagy gyulladásos fájdalomban szenvedõ emlõsöknél, amikor olyan adagban alkalmaztuk, amelyek jóval alacsonyabb koncentrációt hoztak létre, mint amirõl ismert, hogy aktiválja az adenozinreceptort. Így spongozinnal kezelhetõ a neuropátiás és gyulladásos fájdalom olyan jelentõs mellékhatások nélkül, amelyek együtt járnak más adenozinreceptor agonisták alkalmazásával. A normál élettani fájdalomérzésre vonatkozóan nem figyeltünk meg fájdalomcsillapító hatást spongozin alkalmazását követõen. 2

3 1 HU T Mivel a hiperalgézia szövetkárosodás következménye vagy egyenesen az érzõideg, vagy az a szövet károsodik, amelyet az érzõideg beidegez, sokféle betegség és betegállapot létezik, amelyben a fájdalomérzékelés hiperalgéziás komponenst is tartalmaz. A spongozin a találmány szerint felhasználható azokban a betegségekben, ahol a fájdalmat az érzõ idegsejt károsodása okozza. A spongozint mint hiperalgéziát csökkentõ szert felhasználhatjuk neuropátia következtében kialakuló hiperalgézia megelõzésére, kezelésére vagy csökkentésére a következõ esetekben: a belek fájdalma, hátfájdalom, HIV-fájdalom, végtag-amputáció utáni fantomfájdalom, mûtét utáni fájdalom cukorbeteg neuropátia, polineuropátia, herpeszvírus-fertõzés okozta neuralgia és trigeminusz neuralgia eseteiben. Egyéb betegségek és betegállapotok, melyek érzõidegek károsodásával és összetevõként neuropátiás fájdalommal járnak, lehetnek a következõk: hasnyálmirigy-fájdalom medence/gáttájék fájdalom, alsó háti¹, mellkasi¹, szívfájdalom, kismedencei fájdalom nõgyógyászati gyulladásos megbetegedésekben, ízületi fájdalom (például ínhüvelygyulladással, nyálkatömlõgyulladással vagy heveny ízületi gyulladással társulva), nyaki fájdalom, szüléssel kapcsolatos fájdalom (vajúdás vagy császármetszés), idült neuropátiás fájdalom, sikertelen gerincmûtét okozta fájdalom, fizikai trauma utáni fájdalom (beleértve a lõtt sebek, a közlekedési balesetek és az égési sérülés okozta fájdalmat); a hegesedõ szövet okozta fájdalmat, a heveny herpes zoster, heveny hasnyálmirigy-gyulladás miatti áttöréses fájdalom (rák). Felhasználhatjuk a gyógyszert neuropátiás vagy egyéb olyan fájdalom megelõzésére, kezelésére, vagy csökkentésére, amelyet fibromyalgia, myofascia szindróma, csontízületi gyulladás, reumatoid artritisz, ischias vagy ágyéki ideggyökbántalom, a gerincszûkület, az állkapocsízület bántalma, vesegörcs, fájdalmas menstruáció/endometriózis vagy azzal összefüggésben keletkezik. Spongozin felhasználható hiperalgézia megelõzésére, kezelésére vagy csökkentésére gyulladásos betegségekben, beleértve a belek fájdalmát, a hátfájdalmat, rákbetegség okozta fájdalmat, fibromyalgiát, mûtét utáni fájdalmat, artrózist és reumatoid artritiszt. Egyéb betegségek és beteg állapotok, melyekben a hiperalgézia kiemelt szerepet játszik a fájdalomérzésben, mivel ezek idült gyulladással társulnak, magukban foglalnak más ízületi gyulladásokat, amilyen a reumatoid spondilitisz és a köszvényes ízületi gyulladás; olyan betegségeket, mint az asztma, az idült obstruktív tüdõbetegség, fibrózis, sclerosis multiplex, szepszis, szeptikus sokk, vérvesztéses sokk, felnõtt légútielégtelenség-szindróma, agyi malária, átültetett szerv kilökõdése, rákos fájdalom, HIV, idült gyulladásos tüdõbetegség, szilikózis, tüdõszarkodózis, csontreszorpciós betegségek, reperfúziós károsodás, graft versus host betegség, fertõzés okozta láz és izomfájdalom, AIDS-hez társult kísérõbetegségek, heg- és keloid képzõdés, fekélyes vastagbélgyulladás és pyresis, Crohn-betegség, irritábilis bélbetegség, csontritkulás, agyi malária, baktérium okozta agyhártyagyulladás, vagy az amphotericin B kezelés, az interleukin kezelés, OKT3 kezelés, GM¹CSF kezelés ártalmas hatásai. Az a fájdalom, amely a fenti betegségekhez és kórállapotokhoz gyakran társul, viszonylag kevéssé befolyásolható NSAID-okkal és opiátokkal. Elõnyös, hogy a spongozin alkalmazható gyógyszerészetileg elfogadható vivõanyaggal, kötõanyaggal vagy hígítóval együtt. A spongozin megfelelõ adagolása változik a kezelt személy vagy egyed korától, nemétõl és súlyától, továbbá az alkalmazás módjától függõen. A spongozint olyan adagban alkalmazzuk, amely a plazma koncentrációját egy ezredtõl egyötöd részéig, de inkább egy századtól egyötöd részéig emeli annak minimális plazma koncentrációnak, amely ugyanabban a specieszben, amelyhez a kezelendõ egyed is tartozik, mellékhatásokat (bradycardia, vérnyomásesés, tachycarcdia) vált ki. Alternatív módon a spongozint alkalmazhatjuk olyan adagban, amely egyötvenedtõl egyötödéig, vagy inkább egytizedtõl egy ötödéig terjed annak a legkisebb adag spongozinnak, amely bradycardiát, tenzióesést vagy tachycarciát okoz olyan specieszhez tartozó állatokban, amelyhez az az egyed is tartozik, amelynél az adagot alkalmazni szándékozunk. A spongozint elõnyösen 6 mg/kg-nál kisebb adagban, de legalább 0,01 mg/kg adagban alkalmazzuk; még elõnyösebben legalább 0,05 mg/kg, leginkább 0,1 mg/kg adagban. A spongozint még elõnyösebben 0,1-tõl 1 mg/kg vagy 0,2-tõl 1 mg/kg adagban alkalmazzunk. Ily módon az elõnyben részesített adagok 70 kg¹os ember részére: kevesebb mint 420 mg, de legalább 0,7 mg; még elõnyösebben legalább 3,5 mg; legelõnyösebben legalább 7 mg. Elõnyösebben 7¹tõl 70 mg, vagy 14¹tõl 70 mg. A spongozint bármely alkalmas módon alkalmazhatjuk, elõnyösen szájon keresztül, parenterálisan, nyelv alá helyezve, bõrön vagy nyálkahártyán keresztül vagy intratacheálisan. A spongozint leginkább naponta 2¹3 alkalommal alkalmazzuk. Azt találtuk, hogy ha a spongozint más fájdalomcsillapítóval együtt alkalmazzuk, összeadódó fájdalomcsillapító hatást érhetünk el. Így a spongozin és a másik fájdalomcsillapító kisebb adagban alkalmazható ahhoz, hogy elérje ugyanazt a kívánt fájdalomcsillapító szintet, mint amekkora adagra akkor lett volna szükség, ha bármelyiket egymagában alkalmaztuk volna. Mivel így mindkét hatóanyag kisebb adagban alkalmazható, a magasabb dózisokhoz társuló mellékhatások száma csökken. Vagy pedig magasabb adagban alkalmazva együtt a spongozint a másik fájdalomcsillapítóval, az elért fájdalomcsillapító hatás is növekszik. Ha a spongozint más fájdalomcsillapító hatóanyaggal együtt alkalmazzuk, ez eseten az ajánlott adagja kisebb, mint amit a fenti adagolási sémában meghatároztunk a spongozin egymagában való alkalmazása esetében. 3

4 1 HU T2 2 Úgy véljük, hogy az összeadódó fájdalomcsillapító hatás akkor érhetõ el, ha a másik fájdalomcsillapító nem ugyanazon az úton fejti ki a hatását, mint a spongozin. Más fájdalomcsillapító hatású anyagok, amelyeket spongozinnal együtt alkalmazhatunk, magukban foglalják az ópiumreceptorokra vagy azokra részben ható anyagokat (ilyen a morfin, diamorfin, fentanil, buprenorfin, kodein vagy ezek származékai) a ciklooxigenáz gátlókkal (ilyen az aszpirin, paracetamol, ibuprofen, diklofenak vagy ezek származékai), a nátriumvagy kalciumcsatorna szabályozókat (ilyen a lignokain vagy a gabapentin), vagy a szelektív szerotonin újrafelvétel gátlókat (SSRI¹k) (amilyen a paxil). Az alábbi 4. példa megmutatja, hogy a spongozin fájdalomcsillapító hatását nem befolyásolta az opioid receptor antagonista Naloxon, jelezve, hogy a spongozin nem az opioid receptoron keresztül fejti ki a hatását. Az alábbi 5. példa az együtt adott spongozin és gabapentin összeadódó fájdalomcsillapító hatását szemlélteti. A gabapentin hatékonyan befolyásolja a neuropátiás fájdalmat. Azt várjuk, hogy olyan fájdalomcsillapító hatóanyagoknak, amelyeket neuropátiás fájdalom kezelésére terveztek, szintén lehet a spongozinnal összeadódó fájdalomcsillapító hatása. Ilyen hatóanyag a topamax, a pregabalin, zikonitid és a kannabinoid származékok. A találmány lényegét jól szemléltetik az alábbi példák a hozzájuk mellékelt ábrákkal együtt, amelyekben: az 1. ábra mutatja a spongozin antihiperalgéziás hatásait (0,6 mg/kg po.) karragén által kiváltott hiperalgéziában. A: az idõbeli lefolyás [*p>0,001, **p>0,05 hatóanyag nélküli vivõanyaggal (Sidak-féle) szemben, továbbá *p>0,0,5 BL¹lel szemben öt óra múlva az IND (Dunnet-féle) és a spongozin esetében; B: a hiperalgézia elleni hatás függése az adagtól. A 2. ábra a spongozin (06 mg/kg po.) hiperalgéziát csökkentõ hatását mutatja tartós leszorítással kiváltott szövetkárosodás útján létrejött neuropátiás fájdalomban [*p<0,05, **p<0,01 vivõanyaggal (ANOVA Sidak) összehasonlítva]. A 3. ábra a spongozin (0,6 mg/kg po.) hatását mutatja A: normál patkányok vérnyomására; B: a szívverés szaporaságára. A 4. ábra a spongozin (0,6 mg/kg po.) hatását mutatja naloxon jelenlétében és naloxon nélkül a tartós leszorítással kiváltott neuropátiás fájdalomra. Az 5. ábra a spongozin és a gabapentin összeadódó hatását mutatja a tartós leszorítással kiváltott neuropátiás fájdalomra. Példák 1. példa 1. ábra: A. Spongozin (0,624 mg/kg po.) gátolja a karragén (CGN) által kiváltott hõvel szembeni hiperalgéziát (CITH) hasonló mértékben, mint az indometacin (3 mg/kg po.). B. A spongozin koncentrációja és a terápiás válasz összehasonlítása 3 órával a beadás után. Karragén¹t (2%, 10 ml) alkalmaztunk a patkány jobb hátulsó mancsába. Hõforrást helyeztünk a kezelt és nem kezelt hátsó mancsok közelébe, és azt az idõt mértük, amennyi elteltével az állat a mancsát visszahúzta. A spongozint a karragénnel egyidejûleg alkalmaztuk. 2. példa 2. ábra Spongozin (0,624 mg/kg po.) csökkenti a hõ által kiváltott hiperalgéziát, amelyet a patkány ülõidegének tartós leszorítás okozta károsításával váltottunk ki. Érzéstelenítésben feltárva a jobb láb ülõidegét, négy laza leszorítást helyeztünk az idegnyaláb köré. Megközelítõleg két hét múlva a patkány operált lábában hõ iránti hiperalgézia fejlõdött ki, amit a jobb és bal láb közötti visszahúzódási latenciaidõ különbözõségébõl ítéltünk meg. A spongozin alkalmazása csökkentette a hiperalgéziát, amit a visszahúzási latenciaidõk közötti különbség csökkenése mutatott. A spongozinnak ugyanolyan, vagy még nagyobb hatása volt, mint a karbamazepinnek (CBZ, 100 mg/kg sc.) 3. példa 3. ábra: Spongozin (0,624 mg/kg po.) nem befolyásolja szignifikánsan sem a vérnyomást, sem a szívfrekvenciát (a szívmûködés szaporaságát). Beültethetõ rádiótávmérõ eszközt ültettünk patkányok hasüregébe. Egy csoportban hat patkány volt. Az eszköz vérnyomásmérõ katéterét a hasi aortába vezettük. Két elektródot a patkány bõre alatt a II. elvezetésnek megfelelõen a hasüreg bal oldalához, illetve az állat jobb vállához rögzítettünk. Az állatokat saját ketrecükben rádióvevõre (DSI) helyeztük, adatgyûjtés céljából. A: vérnyomás. B: szívfrekvencia. 4. példa 4. ábra: Spongozin (1,2 mg/kg po.) gátolja a patkány ülõidegének tartós leszorítás kiváltotta károsodás útján keletkezett állandó allodyniáját (fájdalomérzés fájdalmat nem okozó ingerre) mind Naloxon (1 mg/kg sc.) jelenlétében, mind anélkül. Érzéstelenítésben szabaddá tettük az ülõideget a jobb lábon, és négy laza lekötést helyeztünk el az idegnyaláb köré. Körülbelül két hét után állandó allodynia alakult ki az operált jobb lábban. Ezt a jobb és bal láb közötti visszahúzási küszöbérték különbségébõl tudtuk megítélni. Spongozin alkalmazása csökkentette a hiperalgéziát, amit a mancs visszahúzási küszöbérték (PWT) növekedése mutatott naloxon jelenlétében, vagy anélkül, egyaránt. Veh.: vivõanyag. 5. példa 5. ábra: Spongozin és Gabapentin gátolják az állandó allodyniát, amelyet a patkány ülõidegének tartós leszorítással elõidézett károsodása okozott. A spongozint és a gabapentint különbözõ adagokban (po.) alkalmaztuk, amint azt a rajz mutatja. A teljes alkalmazott dózist a vízszintes tengelyen, a mancs visszahúzási 4

5 1 HU T2 2 küszöbidejét (PWT) a függõleges tengelyen ábrázoltuk. Ha az elõre jósolt hiperalgézia elleni hatása a két vegyületnek összeadódik (ezt az egyes, önmagukban alkalmazott fájdalomcsillapítók dózis-hatás görbéibõl következtettük), a tömör fekete körrel jelzett görbét várhattuk. A ténylegesen megfigyelt értékeket a fekete négyzettel jelölt görbe ábrázolja. Kitûnik, hogy a megfigyelt hatás nem tér el szignifikánsan attól, amit összeadódó hatások estére jósoltunk. A spongozin hatásosan gátolja a fájdalomérzést neuropátiás vagy gyulladásos eredetû fájdalomtól szenvedõ emlõsökben, még abban az esetben is, ha az alkalmazott adag jóval kisebb annál, mint ami várhatóan olyan koncentrációt hoz létre, ami ismereteink szerint aktiválhatja az adenozin receptorokat. Látható, hogy ezek az adagok sem a szív A1 receptorait, sem az ezek A2A receptorait nem ingerlik olyan mértékben, ami változást okozna az állatok szív-érrendszeri állapotában. Ezért a spongozint hiperalgézia csökkentõ szerként szájon át is alkalmazhatjuk neuropátiás és gyulladásos betegségek által okozott hiperalgéziában, beleértve a belek, a hát fájdalmát, a rákos fájdalmakat, a fibromialgia, a HIV-fájdalmat, a fantomfájdalmat, az artrózis, a reumatoid artritisz okozta fájdalmat, a herpesz fertõzést követõ és a trigeminusz neuralgiát, a polineuropátiát, a cukorbetegség okozta neuropátiát és a mûtét utáni fájdalmat. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Spongozin alkalmazása fájdalom megelõzésére, kezelésére vagy csökkentésére szolgáló gyógyszer elõállítására. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a fájdalom hiperalgézia. 3. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a hiperalgézia neuropátiás fájdalom. 4. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a fájdalmat olyan betegség váltotta ki vagy a fájdalom olyan betegséghez társul, amely károsítja az érzõ idegsejteket. 5. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás a következõk megelõzése, kezelése vagy csillapítása céljából: bélfájdalom, hasnyálmirigy-fájdalom, medence-gáttáji fájdalom, hátfájdalom, alsó háti fájdalom, mellkasi fájdalom, szívfájdalom, kismedencei fájdalom nõgyógyászati gyulladásos megbetegedésekben, ízületi fájdalom (például ínhüvely¹, nyálkatömlõ vagy heveny ízületi gyulladáshoz társulva), nyaki fájdalom, szüléssel kapcsolatos fájdalom (vajúdás császármetszés), rákos eredetû, HIV eredetû, végtag-amputáció utáni fantomfájdalom, mûtét utáni fájdalom, idült neuropátiás fájdalom, sikertelen gerincmûtét okozta fájdalom, fizikai traumát követõ fájdalom (beleértve a lövési sérülést, a közúti balesetet, az égési sérülést is), hegszövet fájdalma, a heveny herpesz zoszter fájdalma, a heveny hasnyálmirigy-gyulladás miatti áttöréses fájdalom (rák), a herpeszt követõ neuralgia vagy trigeminusz neuralgia esetében; megelõzés, kezelés vagy csillapítás céljából olyan neuropátiás vagy egyéb fájdalom esetében, amelyet a következõ betegségek okoznak: cukorbetegség okozta neuropátia, polineuropátia, fibromyalgia, myofasciális fájdalom szindróma, csontízületi gyulladás, reumatoid artritisz, ischias vagy ágyéki gyöki fájdalom, a gerincszûkület, állkapocsízületi rendellenesség, vesegörcs, fájdalmas menstruáció/endometriózis. 6. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a hiperalgézia gyulladásos fájdalom. 7. Az 1., 2. vagy 6. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a fájdalmat gyulladásos vagy immunbetegség okozta vagy ahhoz társul. 8. Az 1., 2., 6. vagy 7. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás a következõk megelõzése, kezelése vagy csillapítása céljából: bélfájdalom, hátfájdalom, rákos fájdalom, fibromyalgia, mûtét utáni fájdalom, vagy ízületi betegségek által okozott vagy azokkal társult gyulladásos vagy egyéb fájdalom a következõkben: csontízületi gyulladások, reumatoid artritisz, reumatoid gerincgyulladás, köszvényes ízületi gyulladás, vagy asztma, obstruktív idült tüdõbetegség, fibrózis, sclerosis multiplex, szepszis, szeptikus sokk, endotoxin sokk, gram negatívok okozta sokk, toxikus sokk, vérvesztéses sokk, felnõttkori légzési distressz szindróma, az agyi malária, az átültetett szerv kilökõdése, a rákos betegség, a HIV-fertõzés, az idült gyulladásos tüdõbetegség által okozott fájdalom, szilikózis, tüdõszarkoidózis, csontreszorpciós betegségek, reperfúziós károsodás, az átültetett szövet támadása a befogadó szervezet ellen, a sclerosis multiplex, myasthenia gravis, azonos fajú egyedbõl átültetett szövet kilökõdése, láz és myalgia fertõzés következtében, AIDS-hez társult tünetegyüttes (ARC), túlburjánzó hegszövet (keloid), hegszövet, Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás és pyrezis, irritábilis bél szindróma, csont reszorpciós betegségek, agyi malária, baktérium okozta agyhártyagyulladás vagy amphotericin B, interleukin 2, OKT¹3 vagy GM¹CSF mellékhatása. 9. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, ahol a spongozint más fájdalomcsillapító hatóanyaggal együtt alkalmazzuk. 10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a másik fájdalomcsillapító hatóanyag egy opioid receptor agonista vagy részbeni agonista, egy ciklooxigenáz gátló, egy kalcium- vagy nátriumcsatorna szabályozó, egy szelektív szerotonin újrafelvétel gátló (SSRI), vagy egy olyan hatóanyag, amely a neuropátiás fájdalmat kezelni képes. 5

6 HU T2 Int. Cl.: A61K 31/7076 6

7 HU T2 Int. Cl.: A61K 31/7076 7

8 HU T2 Int. Cl.: A61K 31/7076 8

9 HU T2 Int. Cl.: A61K 31/7076 9

10 HU T2 Int. Cl.: A61K 31/7076 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest