Új lehetőségek a supraaortikus erek endovaszkuláris kezelésében Doktori tézisek Dr. Nemes Balázs Semmelweis Egyetem Elméleti Orvostudományok Doktori Iskola Témavezető: Dr. Hüttl Kálmán egyetemi tanár, Ph.D. Hivatalos bírálók: Dr. Sótonyi Péter egyetemi adjunktus, Ph.D. Dr. Szikora István osztályvezető főorvos, Ph.D. Szigorlati bizottság elnöke: Dr. Kamondi Anita egyetemi tanár, Ph.D. Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Horváth Sándor osztályvezető főorvos, Ph.D. Dr. Szabolcs Zoltán egyetemi docens, Ph.D. Budapest 2010
BEVEZETÉS A cerebrovaszkuláris betegség (stroke) a halálozás harmadik leggyakoribb oka Magyarországon és a tartós rokkantság vezető oka az idősebb populációban. A stroke leggyakrabban ischaemiás eredetű, főleg a supraaortikus erek thromboembóliás betegségének tulajdonítható. A stroke prevenciójának bizonyítottan hatékony módszere a supraaortikus artériák sebészi és intervenciós radiológiai kezelése mind tünetmentes, mind tünetes betegeknél. A supraaortikus nagyértörzsek (a. anonyma, a. carotis communis) sebészi rekonstrukciója magas morbiditással és mortalitással járt. A kevésbé invazív ballonos angioplasztika és a stent beültetés mára elfogadottá vált ezen erek stenookkluzív betegségének kezelésében. Az a. anonyma és a proximális a. carotis communis obliteratív betegségének természetes lefolyása nem ismert, széles körben elfogadott kezelési ajánlások nincsenek. A carotis endarterektómia (CEA) az a. carotis interna szűkületének elsődleges terápiája az 1950-es évek óta, melynek eredményességét több multicentrikus tanulmány igazolta tünetes (NASCET, ECST) illetve tünetmentes betegek esetében (ACAS, ACST). Az a. carotis interna stentelését (CAS) először az 1980-as években végezték, alkalmazására olyan esetekben került sor amikor a műtét sebészi (restenosis, anatómiai okok) vagy a beteg általános állapota (pl. COPD, szívinfarktus) miatt magas kockázatot jelentett. A carotis stentelés eszközeinek fejlődésével és az embóliavédő eszközök alkalmazásával a beavatkozás széles körben elterjedt, azonban a publikált CEA versus CAS tanulmányok adatai alapján a stentelés magasabb perioperatív minor stroke kockázattal jár. A perioperatív neurológiai komplikációk gyakoriságát befolyásolhatja az alkalmazott stentek és embóliavédők típusa. CÉLKITŰZÉSEK 1. Az a. anonyma sebészi revaszkularizációja tartós átjárhatóságot biztosít, azonban ezen beavatkozások morbiditása és mortalitása magas. Az anonyma szűkületek és elzáródások PTA-jának biztonságát és hosszú távú eredményességét vizsgáltuk. 2. A proximális a. carotis communis (ACC) sebészi revaszkularizációja hatékony és tartós kezelés, azonban a transthorakális megközelítéssel járó morbiditás és mortalitás magas, mely csak az extraanatomikus bypassok bevezetésével csökkent. Célunk a proximális ACC
szűkületek endovaszkuláris kezelésének sikerességének és biztonságának vizsgálata és összehasonlítása az irodalomban publikált sebészi adatokkal. 3. A carotis stentek szerkezeti tulajdonságai hatással lehetnek a beavatkozás technikai sikerességére és a szövődmények gyakoriságára. Célunk a carotis bifurkáció kezelésére kifejlesztett új, zárt cellás carotis stent (NexStent) érfalhoz illeszkedésének vizsgálata angiográfiás és nagy felbontású komputer tomográfiás vizsgálattal. 4. A korai restenosis döntően a carotis revaszkularizáció utáni első két évben alakul ki, patológiai oka a miointimális hiperplázia. Csak kevés tanulmány foglalkozik a carotis endarterektómia és stentelés korai restenosisának összehasonlításával. A carotis stentelésen illetve műtéten átesett betegek korai restenosisának gyakoriságát hasonlítottuk össze intézetünk anyagában. 5. Az a. carotis interna aneurysmái az abban keletkező vérrögök és az esetleges ruptúra miatt veszélyesek. Célunk a carotis interna aneurysmájának kezelése stentgraft alkalmazásával. MÓDSZEREK 1, Az a. anonyma angioplasztikája Nyolcvankilenc beteg a. anonyma lézióját kezeltük angioplasztikával. A diagnózis a felső végtagi pulzusok tapintási leletén, a karok közötti vérnyomáskülönbség mérésén és carotis, subclavia valamint vertebralis duplex scan vizsgálaton alapult. Az angioplasztika általában a diagnosztikus angiográfiával egy ülésben történt, három eset (a. axillaris) kivételével az a. femoralis felől. A betegeket a beavatkozás másnapján bocsátottuk el, napi 125 mg aszpirin szedését javasoltuk legalább 6 hónapon át. Kontroll vizsgálatra 6 hét, 3 és 6 hónap múlva, majd évente került sor. A kumulatív átjárhatóságot Kaplan Meier módszerrel számítottuk ki. 2. Proximális a. carotis communis szűkületek endovaszkuláris kezelése Száznegyvenhét beteg 153 proximális carotis communis szűkületét tágítottuk, 108 esetben stent beültetés is történt. A diagnózis felállítása carotis duplex scan (CDS) vizsgálatot követően angiográfiával történt. Az indikáció tünetes betegek esetében 70% átmérő
szűkület volt, tünetmentes betegeket 85%-nál nagyobb szűkület esetén kezeltünk. Osztiális szűkület esetén ballonos stent beültetése történt, a disztálisabb érszakaszon öntáguló stentet alkalmaztunk. Embolusvédő alkalmazására abban az esetben került sor, amikor egyidejűleg az a. carotis interna stentelését is végeztük. Száztizenöt beteget sikerült utánkövetnünk, mely CDS és neurológiai vizsgálatból állt. Kaplan Meier módszerrel számítottuk ki az átjárhatóságot, log rank teszttel hasonlítottuk össze a PTA és PTA/stent csoport átjárhatóságát. 3. NexStent fali adaptációjának vizsgálata Aszpirin és clopidogrel előkezelést követően negyvenegy beteg 42 carotis interna szűkületét tágítottuk NexStent alkalmazásával. Az a. carotis communisba 8F introducer guide katétert pozícionáltunk, a szűkületen embolusvédőt vezettünk át majd kinyitottuk. A stent deponálását követően ballonos tágítás történt, primer szűkület tágítása esetén a beteg profilaktikusan i.v. atropint kapott a tágítás előtt.. A femoralis punkciós nyílást perkután záróeszközzel zártuk. Az aszpirin szedése mellett a clopidogrel adását 6 héten keresztül folytattuk. A CTA vizsgálatok 8 csatornás multidetektoros CT készüléken történtek nonionos kontrasztanyag alkalmazásával. A CT képek segítségével történt a plakk kalcifikáció mérése, valamint a stentrétegek átfedésének vizsgálata. A plakk kalcifikáció és a maradék szűkület közötti összefüggést Spearman rank korrelációs teszttel vizsgáltuk. A stent adaptációját angiográfián az alábbi jellemzők alapján értékeltük ki: a plakk megfelelő fedése, az ér stent okozta megtöretése, appozíció (a stent és az érfal közötti szabad terület). 4. Korai restenosis everziós carotis endarterektómia és carotis stentelés után Retrospektíven, válogatás nélkül gyűjtöttünk adatokat a 2004 folyamán a SE Ér- és Szívsebészeti Klinikán carotis interna szűkület miatt műtéttel vagy stenteléssel kezelt betegekről. Az említett időszakban 201 beteg 206 carotis stentelésen esett át, 453 betegen 479 carotis endarterektómiát végeztek. A carotis stentelés technikája megegyezett az előző pontban leírtakkal. Az utánkövetés során a 479 CEA esetből 368, a 206 CAS esetből 144 volt elérhető. A műtéten átesett betegek közül 6 (1,63%), a stenteltek közül 44 (30,55%) esetben restenosis miatt került sor a beavatkozásra. Az utánkövetés átlagos ideje 17,9 hónap (6-38) a CEA és 19,8 hónap (6-36) a CAS esetekben. A restenosis vizsgálata CDS vizsgálattal történt, kiértékelése a PSV, EDV valamint az ICA/CCA PSV arány mérésén
alapult. A statisztikai analízis során Fischer féle egzakt tesztet, khi-négyzet tesztet, Kaplan Meier módszert és log rank tesztet használtunk. 5. Carotis álaneurysmák kezelése stentgrafttal Két beteg extrakraniális carotis aneurysmáját kezeltünk stentgraft beültetéssel. Az egyik beteg korábban nyaki aspirációs citológián esett át, hat hónappal később pulzáló terime jelent meg a fent említett régióban. A másik beteg anamnézisében 23 évvel az aneurysma megjelenése előtt az érintett artéria endarterektómiája történt. A diagnózis felállítása duplex scan vizsgálattal, majd CT angiográfiával történt. Mindkét esetben 10 F sheath-en keresztül 10 mm átmérőjű, 50 mm hosszú Wallgraft beültetésével fedtük le az aneurysmát, majd ballonkatéterrel végeztünk tágítást, hogy a stentgraft megfelelően felfeküdjön az érfalra. A kontroll felvételen kontrasztanyag kilépés nem volt látható. EREDMÉNYEK 1, Az a. anonyma angioplasztikája Az angioplasztika technikai sikeressége 96,6% (86/89) volt, egy beteg (1,1%) szenvedett el stroke-ot, melynek pontos oka nem volt megállapítható. Punkciós szövődményt két esetben (2,2%) észleltünk. Az utánkövetés az esetek 63%-ában volt lehetséges, három esetben restenosist találtunk, ebből két beteg volt tünetes, akiknél re-pta történt. Az elsődleges nyitvamaradás 93±4%, a másodlagos 98±2% volt (1. ábra) az utánkövetési időszak végén (117 hónap).
1. ábra. Az utánkövetett betegek a. anonyma átjárhatósága 2. Proximális a. carotis communis szűkületek endovaszkuláris kezelése A beavatkozás technikai sikeressége 98,7% (151/153) volt. Stroke 3 esetben (2%), punkciós vérzés négy esetben (2,6%) fordult elő. A betegek 78,4%-a volt elérhető az utánkövetés során, melynek hossza átlagban 24,7 hónap volt, reokklúzió 3 esetben fordult elő. Az utánkövetési időszakban felfedezett 7 restenosisból 6 esetben történt reintervenció, egy beteg visszautasította a beavatkozást.
2. ábra. A) a carotis communis intervenció utáni átjárhatósága B) A carotis communis PTA és stent utáni elsődleges átjárhatósága, log-rank teszt: P=0,825. C) A carotis communis PTA és stent utáni másodlagos átjárhatósága, log-rank teszt: P=0,680. A hat beteg közül a későbbiekben három, a szignifikancia határt el nem érő restenosist találtunk. Az átjárhatóságot Kaplan-Meier grafikonon ábrázoltuk (2. ábra). A log-rank teszt nem talált szignifikáns különbséget a PTA és a stentelt betegcsoport restenosis gyakorisága között. 3. NexStent fali adaptációjának vizsgálata A beavatkozás előtti angiográfián a 42 esetből 12 alkalommal az ACI enyhe, 5 esetben jelentős tortuozitását láttuk; az utóbbi csoportban stentelést követően egy esetben mérsékelt angulációt, egy esetben megtöretést láttunk. A CTA segítségével meghatározott plakk kalcifikáció és a reziduális stenosis között gyenge korrelációt találtunk (Spearman koefficiens=0,345, P=0,0154). Inkomplett stent appozíciót 12 esetben azonosítottunk és mértünk meg az angiográfiás képeken. Közülük 6 eset a 7 beavatkozás előtt azonosított ulcerált lézióhoz társult. A stent minden esetben teljesen expandált, a stent lemeze nem emelkedett el az érfal síkjától. 4. Korai restenosis everziós carotis endarterektómia és carotis stentelés után A perioperatív stroke és miokardiális infarktus előfordulásának gyakoriságában nem volt eltérés a carotis műtéten és az intervención átesett csoport között, azonban a stentelt betegek esetében a TIA gyakorisága szignifikánsan magasabb volt. Az utánkövetés során észlelt restenosis mértékét mérsékelt (50-69%) és jelentős ( 70%) csoportra osztottuk (3. ábra).
Restenosis CEA Összes CAS Primer CAS Mérsékelt 11,41% 4,86% P=0,025 4% (4/100) P=0,016 (50-69%) (42/368) (7/144) Jelentős ( 70%) 10,05% (37/368) 3,47% (5/144) P=0,006 2% (2/100) P=0,002 3. ábra. Restenosis a CEA és CAS csoportban az utánkövetési időszak végén (18,4 hónap) A Kaplan-Meier analízis mind a mérsékelt, mind a jelentős restenosisok esetében jelentős különbséget talált a stentelés javára (4. ábra). Amennyiben a carotis műtéten átesett betegcsoportot a primer stenosis miatt stentelt betegekkel hasonlítottuk össze a különbség még kifejezettebb volt (5. ábra). Logisztikus regresszióval elemezve a női nem a carotis beavatkozás utáni restenosis kockázati tényezőjének bizonyult (esélyhányados 2,02, 95%- os konfidencia intervallum 1,07-3,80; P=0,028), ha csak a carotis műtéten átesett nőket vizsgáltuk, akkor a restenosis valószínűsége még nagyobb (esélyhányados 2,61 95%-os konfidencia intervallum 1,28-5,32; P=0,006). A B 4. ábra. Restenosismentes nyitvamaradás a CEA vs. összes CAS beavatkozást követően. A) mérsékelt (50-69%) restenosis esetében (P=0,025), B) jelentős ( 70%) restenosis esetében (P=0,006)
A B 5. ábra. Restenosismentes nyitvamaradás a CEA vs. primer CAS beavatkozást követően. A) mérsékelt (50-69%) restenosis esetében (P=0,016), B) jelentős ( 70%) restenosis esetében (P=0,002) 5. Carotis álaneurysmák kezelése stentgrafttal Az utánkövetés során az egyik betegünk tünetmentes maradt, a 6 hetes, a hat hónapos és az egy éves kontroll CDS vizsgálat az aneurysma elzáródását és átjárható stentgraftot mutatott. A második beteg esetében a beavatkozás utáni harmadik napon a bal szem amaurosisa miatt végzett UH vizsgálat a stentgraft elzáródását igazolta. Az utánkövetés során végzett neurológiai vizsgálatok tüneteket nem találtak. KÖVETKEZTETÉSEK 1. Nagyszámú betegen végzett a. anonyma angioplasztikán bizonyítottuk, hogy az eljárás hatásos és biztonságos, kiváló sikerességgel végezhető, szövődményrátája a műtéti megoldásnál alacsonyabb, hosszú távú eredményessége azzal megegyező. 2. Az irodalomban fellelhető legnagyobb esetszámú osztiális és proximális carotis communis szűkületen végzett angioplasztikát közöltük le. Az elsődleges technikai sikeresség magas, a beavatkozás alacsony stroke/halál aránnyal járt. 3. A NexStent alkalmazása során a plakkok megfelelő lefedését és a stent rétegeinek megfelelő átfedését találtuk. A többi zárt cellás stenthez hasonlóan a hosszanti hajlékonyság korlátozott, elongált erekben megtöretés alakulhat ki. A stent megfelelő expanziót és adaptációt mutatott. Gyenge korrelációt találtunk a plakk mésztartalma és a reziduális szűkület között, kifekélyesedett plakkok esetén a stent appozíció nem megfelelő.
4. Mérsékelt és súlyos restenosis szignifikánsan ritkábban alakult ki CAS mint CEA után. A női nem a revaszkularizációs technika típusától függetlenül magasabb restenosis kockázatot jelentett. A műtéten átesett betegeket a primer stenosis miatt stentelt betegekkel is összehasonlítva még jelentősebb különbséget találtunk a CEA és CAS restenosis gyakorisága között. 5. Az a. carotis interna aneurysmája sikeresen kezelhető stentgraft alkalmazásával. Az elváltozás ritka előfordulása miatt a terápiás eljárások eredményessége nehezen hasonlítható össze. PUBLIKÁCIÓK A tézisekben felhasznált saját közlemények Hüttl K, Nemes B, Simonffy A, Entz L, Bérczi V. Angioplasty of the innominate artery in 89 patients: experience over 19 years. Cardiovasc Intervent Radiol 2002; 25:109-114. Nemes B, Járányi Z, Bérczi V, Hüttl K, Acsády G. Stent-graft Treatment of Carotid Pseudoaneurysms: Case Report and Review of the Literature. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery 2005; 30:449. Paukovits TM, Haász J, Molnár A, Szeberin Z, Nemes B, Varga D, Hüttl K, Bérczi V, Léránt G. Transfemoral endovascular treatment of proximal common carotid artery lesions: a single-center experience on 153 lesions. J Vasc Surg 2008; 48:80-81, Hirschberg K, Dósa E, Hüttl K, Selmeci L, Nemes B, Szabó A, Merkely B, Acsády Gy, Entz L. Early restenosis after eversion carotid endarterectomy versus carotid stenting: a single-centre retrospective study. J Cardiovasc Surg (Torino) 2009; 50:655-663. Nemes B, Lukács L, Balázs G, Dósa E, Bérczi V, Hüttl K. High-resolution CT and angiographic evaluation of NexStent wall adaptation. Cardiovasc Intervent Radiol 2009; 32:436-440.
Absztraktok Bérczi V, Szlávy L, Simonffy Á, Nemes B, Hüttl K. Angioplasty of the supraaortic arteries - a 18 year experience on 632 cases. Cardiovasc. Intervent. Rad. 1997; 20 Suppl 1:S83. Nemes B, Dzsinich C, Bérczi V, et al. PTA and surgical revascularization of the innominate artery. Cardiovasc. Intervent. Radiol. 1998; 21 suppl. 1:231. Bérczi V, Entz L, Gellér L, Nemes B, Simonffy A, Hüttl K. [Percutaneous angioplasty of the innominate artery in 89 patients: experience of 19 years]. Magy Seb 2001; 54 Suppl:19-23. Bérczi V, Molnár AÁ, Nemes B, Varga D, Simonffy Á, Hüttl K. Az arteria carotis communis eredésének intervenciós radiológiai kezelése. Érbetegségek 2004; suppl.:e18. Nemes B, Dósa E, Simonffy Á, Hüttl K. Az arteria carotis interna stentelése filteres embóliavédő használatával. Érbetegségek 2005; suppl.:16. Entz L, Hüttl K, Nemes B. Az arteria anonyma angioplasztikája 129 betegen: 26 év tapasztalata. Érbetegségek 2006 suppl.:32. Hüttl K, Hirschberg K, Dósa E, Nemes B, Entz L. Retrospectiv tanulmány carotis interna sebészi és stentelése után kialakult restenosis arányának felmérésére és összehasonlítására. Cardiologica Hungarica 2008; 38 B35. Nemes B. Proximális embóliavédelemben végzett carotis stenteléssel szerzett tapasztalataink. Érbetegségek 2008; suppl.:73 E74. Entz L, Szabó A, Járányi Zs, Nemes B, Hirschberg K, Dósa E, Hüttl K. Az a. carotis interna stenosisa: stentelés vagy endarterectomia az érsebész nézőpontjából. Vascularis Neurológia 2009; suppl 1:28. Hüttl K, Lukács L, Nemes B. Stent törés előfordulása anonyma intervenciós kezelését követően. Cardiologica Hungarica 2009; 39. Nemes B. Carotis interna stentelés proximális embóliavédelemben. Cardiologica Hungarica 2009; 39 A72.
Nemes B, Hirschberg K, Dósa E, Hüttl K. Az a. carotis interna stentelésével szerzett tapasztalataink, 1465 eset kapcsán. Vascularis Neurológia 2009; suppl 1:28. A témához kapcsolódó további saját közlemények Nemes B, Szlávy L, Hüttl K, Repa I, Simonffy Á. Unusual cases of subclavian steal syndrome, their treatment by PTA. Subclavian steal syndroma atipusos formái és kezelésük percutan transluminalis angioplasztikával (PTA). Ideggyógyászati Szemle (Clin. Neurosci.) 1992; 45(9 10):306-312. Hüttl K, Sebestyén M, Entz L, Molnár AA, Nemes B, Bérczi V. Covered stent placement in a traumatically injured vertebral artery. J Vasc Interv Radiol 2004; 15:201-202. Hüttl K, Nemes B, Dósa E, Varga D, Bérczi V. A carotis szűkületek stenteléssel történő kezelése. Magyar Sebészet 2007 60(1):488-493.