Új kihívások a komplex emlődiagnosztikában: a mammográfia és patológiai prognosztika összefüggései, az emlődenzitás, a hormonterápia és emlőrákdiagnosztika kapcsolata Doktori értekezés Dr. Egyed Zsófia Semmelweis Egyetem Patológiai Tudományok Doktori Iskola Témavezető: Prof. Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár, az MTA doktora Hivatalos bírálók: Dr. Dank Magdolna egyetemi docens, Ph.D. Dr. Forrai Gábor osztályvezető főorvos, Ph.D. Szigorlati bizottság elnöke: Prof. Dr. Perner Ferenc egyetemi tanár,az MTA doktora Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Szánthó András egyetemi docens, Ph.D. Dr. Pete Imre főorvos, Ph.D. Budapest 2009 1
Tartalomjegyzék -Rövidítések jegyzéke... 4.old -Bevezetés... 7.old -Célkitűzés... 8.old 1.Preoperatív diagnosztikánk elemeinek és együttesének statisztikai értékelése... 8.old 2.A komplex képalkotó diagnosztika és a patológiai prognosztika összefüggései... 9.old 3. A hormonterápia, denzitásfokozódás, emlőrákdiagnosztika összefüggései... 10.old -Beteganyag és módszerek.... 10.old Beteganyag... 11.old Vizsgálati algoritmus 11.old Vizsgáló berendezések. 12.old Értékelés.. 12.old Statisztikai módszerek. 13.old -Eredmények 14.old E-1.Diagnosztikai munkánk statisztikai jellemzése. 14.old E-1.1 A mammográfia, fizikális vizsgálat, ultrahang és citológia szenzitivitás, specificitás, PPV és NPV értékelése kétféle malignitási küszöbbel... 14.old E-1.2. A mammográfia eredménye statisztikai mutatókkal kétféle malignitási határral 16.old E-1.2.1 A mammográfia eredménye különböző denzitású csoportokban kétféle malignitási küszöb esetén... 16.old E-1.2.2. A mammográfia eredményének vizsgálata az elváltozás radiomorfológiai megjelenésének függvényében 17.old E-2.A komplex képalkotó diagnosztika és patológiai prognosztika összefüggései.21.old E-2.1. A Nottingham Prognosztikus Index és a diagnosztika: NPI kategóriák összehasonlítása a következő területeken. 21.old E-2.1.1. Az NPI és összesített kódérték (össz-score)... 23.old E-2.1.2. Mammográfia, emlődenzitás, radiomorfológia. 25.old E-2.1.3. Ultrahangvizsgálat.. 26.old E-2.1.4 Fizikális vizsgálat 26.old E-2.1.5. Citológiai vizsgálat. 27.old E-2.2. A Ki-67 pozitivitás alapján fokozott proliferációs aktivitású csoport összehasonlítása a Ki-67 negatívakkal a következő területeken.. 28.old E-2.2.1. Az összesített kód érték (össz -score).. 28.old E-2.2.2. Mammográfia, emlődenzitás, radiomorfológia. 29.old 2
E-2.2.3. UH vizsgálat...30.old E-2.2.4. Fizikális vizsgálat... 30.old E-2.2.5. Citológiai vizsgálat 31.old E-2.3. Az NPI kategóriák és Ki-67 kategóriák összehasonlítása.. 31.old E-2.4. A triple negatív és a bazális daganatok eltérnek -e diagnosztikus jellemzőikben a többi emlőráktól a következő területeken?. 32.old E-2.4.1. Az összesített diagnosztikus score. 34.old E-2.4.2. Mammográfia, denzitás, radiomorfológia... 35.old E-2.4.3. Ultrahangvizsgálat. 37.old E-2.4.4. Citológiai vizsgálat 38.old E-3. A fokozott mammográfiás denzitás önálló rizikótényező-e vagy inkább diagnosztikus nehézség? 40.old E-3.1. Eltérő-e az egészséges populáció, a benignus és a malignus elváltozást mutató emlők denzitásmegoszlása.. 40.old E-3.1.1. az összes esetet vizsgálva... 40.old E-3.1.2. tízéves korcsoportokra bontva? 42.old E-3.2. Több-e a mammográfiával occult, vagy hibásan diagnosztizált emlőkarcinóma a fokozottan denz emlőkben, mint az alacsony deniztású csoportban?.. 43.old E-3.3. Gyakrabban hibás-e a magas denzitású emlőben talált emlőrák felismerése45.old E-3.3.1. -mammográfiás tumorméret megítélése a hisztológiai értékhez viszonyítva, mint az alacsony denzitású csoportban?. 45.old E-3.3.2 -a mammográfiás fokalitás megítélése a hisztológiai értékekhez viszonyítva alacsony és magas denzitású csoportban?.. 45.old E-3.4. Eltérnek-e a tartós perimenopauzális kombinált hormonterápiában résztvevők emlőrákjai az azonos korosztályú hormonnal nem kezeltekétől? 47.old E-3.4.1. tumorméret összehasonlítás 48.old E-3.4.2. -radiomorfológiai megoszlás. 49.old E-3.4.3. -axillaris érintettség.. 50.old E-3.4.4. -hisztológiai grade. 51.old E-3.4.5. szteroid -receptor pozitivitás szempontjából?... 51.old -Megbeszélés 52.old M-1. Diagnosztikai munkánk statisztikai jellemzése..55.old M-1.1.Mammográfia, ultrahang, fizikális vizsgálat és citológia szenzitivitás, specificitás, PPV és PNV összehasonlító értékelése kétféle diagnosztikus érzékenységgel...57.old M-1.2. A mammográfia eredménye statisztikai mutatókkal kétféle diagnosztikus érzékenységgel... 58.old 3
M-1.2.1. A mammográfia eredménye különböző denzitású csoportokban... 58.old M-1.2.2.A különböző radiomorfológiai formák mammográfiai eredménye.58.old M-1.2.3. Mammográfia és össz-score ROC analízise a különböző denzitású emlőkben, és radiomorfológiai kategóriákban... 59.old M-2.A komplex képalkotó diagnosztika,a patológiai prognosztika összefüggései. 60.old M-2.1. A Nottingham Prognosztikus Index és a diagnosztika 62.old M-2.1.1. Az NPI és össz-score, életkor.. 62.old M-2.1.2. Mammográfia, emlődenzitás, radiomorfológia 63.old M-2.1.3., 2.1.5. Ultrahangvizsgálat és a citológiai vizsgálat.. 63.old M-2.1.4. Fizikális vizsgálat..63.old A második és harmadik generácios prognosztikai faktorok 64.old A Ki-67 65.old. M-2.2. A Ki-67 pozitivitás alapján fokozott proliferációs aktivitású csoport összehasonlítása a Ki-67 negatívakkal 67.old M-2.3. Az NPI kategóriák és Ki-67 kategóriák összehasonlítása... 67.old Triple-negatív tumorok és bazális emlőrákok.. 67.old M-2.4. A triple negatív és a bazális daganatok eltérnek -e diagnosztikus jellemzőikben a többi emlőráktól az alábbi területeken? 70.old M-2.4.1. Az összesített diagnosztikus score..71.old M-2.4.2. Mammográfia, emlődenzitás, radiomorfológia... 71.old M-2.4.3. Ultrahangvizsgálat... 72.old M-2.4. 4. Citológiai vizsgálat... 72.old M-3. Hormonterápia, denzitásfokozódás, emlőrákdiagnosztika összefüggése 72.old Az emlődenzitás fogalma 72.old Az emlődenzitás mérése. 73.old Az emlődenzitás az egészséges populációban.. 74.old Az emlődenzitás és emlőrák.. 75.old Gyakorlati megfigyelések az emlődenzitásról a diagnosztikában, hipotézisek.. 78.old A denzitás és az emlőrák prognózisa.. 78.old M-3.1. Az egészséges populáció, a benignus és a malignus elváltozást mutató emlők denzitásmegoszlása.. 78.old M-3.1.1. az összes esetet vizsgálva... 78.old M-3.1.2. tízéves korcsoportokra bontva... 79.old M-3.2. Mammográfiával occult, vagy hibásan diagnosztizált emlőkarcinóma a fokozottan denz emlőkben, és az alacsony deniztású csoportban 79.old M-3.3. Hibás tumorfelismerés a magas és az alacsony denzitású emlőben. 79.old M-3.3.1.mammográfiás tumorméret a hisztológiai értékhez. viszonyítva... 79.old M- 3.3.2 a mammográfiás fokalitás a hisztológiai értékekhez viszonyítva...80.old Az emlődenzitás és a hormonterápia.. 80.old 4
A perimenopauzális hormonterápia és az emlőrákrizikó 80.old M-3.4. Tartós perimenopauzális kombinált hormonterápiában résztvevők emlőrákjainak összehasonlítása az azonos korosztályú hormonnal nem kezeltekével 82.old M-3.4.1. -tumorméret összehasonlítás 82.old M-3.4.2. -radiomorfológiai megoszlás.... 82.old M-3.4.3., 3.4.5. -axillaris érintettség, szteroid -receptor pozitivitás 82.old M-3.4.4. -hisztológiai grade... 82.old Következtetések 83.old Összefoglalás 86.old Irodalomjegyzék 88.old Saját publikációk jegyzéke 112.old Köszönetnyilvánítás. 114.old 5
Rövidítések jegyzéke ADH atípusos duktális hiperplázia ALH atípusos lobuláris hiperplázia BCSS breast cancer specific survive- emlőrák specifikus túlélés BI-RADS Breast Imaging, Reporting and Data System, az American College of Radiology emlődiagnoztikai nomenklatúra, kódolási és leletezési rendszere BMD bone mineral density, csont ásványi anyag sűrűsége BMI body mass index, test tömeg index BRCA-1 a 17-es humán kromoszóma, sejtproliferációt szupresszáló génrészlete, mutációja emlő, ovarium, prosztatarák kialakulását okozhatja Ciklin-D ciklin-dependens kináz a sejtciklus szabályozásában szerpet játszó foszforiláló kináz funkciójú fehérje Core biopszia szövethenger mintavétel Cut-off elvágási mérési határ DCIS in-szitu duktális karcinoma DNS dezoxiribo-nukleinsav 2D mintavétel- 2 dimenziós rácsvezérelt mintavétel DFS desease free survival - betegségmentes túlélés EGFR epidermal growth factor receptor FISH reakió fluoreszcens in szitu hibridizáció molekuláris kimutatási módszer a Her-2 pozitivitás meghatározására G0 sejtciklus pihenő fázisa G1, S, G2 sejtciklus aktívnövekedési fázisa Her-2/neu(C-erb2) A humán 17-es szomatikus kromoszóma hosszú karján lévő proto-onkogén, melynek overexpressziója sejtmembrán Her-2 receptor fehérje felszaporodását okozza HRT hormone replacement therapy, perimenopauzális hormonpótló terápia KI konfidencia intervallum valószínűségi intervallum, az adott szignifikancia szinten a becsült változó alsó és felső korlátja 6
Ki-67 nukleáris protein, mely csak osztódó sejtekben jelenik meg Ki-67/MIB-1 monoklonális antitest, mely ki-67 antigén kimutatására szolgál Katepszin D/L endo-és lizoszómákban ható legfontosabb fehérje lebontó enzimek MRI Magnetic Resonance Imaging (mágneses rezonancia vizsgálat) N st axilláris nyirokcsomók érintettségének stádiuma NPI Nottingham Prognosztikus Index NPV negatív prediktív érték OS overall survive- teljes túlélés P53 PET CT pozitron emissziós és computer tomográfia PF tumorszövet proliferációs frakció PPV pozitív prediktív érték RMR relative mitotic rate- relativ mitotikus hányad ROC receiver operating characteristic görbe (statisztikai értékelés) össz-score négy diagnosztikai lelet kódjának összege TDLU terminal ductal lobular unit, az emlő funkcionális egysége TN triple negatív ösztrogén, progeszteron és Her-2 negatív tumor TNM tumor nyirokcsomó metasztázis TRK transzmembrán receptorkináz TT triple teszt: mammográfia, citológia, fizikális vizsgálat WHO Világ Egészségügy Szervezet 7
" Ha tudni kívánsz, tenni kell, mert mind, amit még próba helyben nem hagyott, csak föltevés". Szophoklész... Bevezetés A betegségben meghaltak között az első számú halálok a rosszindulatú daganat, mely 7,9 millió áldozatot szedett a világon 2007-ben. Ez az összes elhalálozás 13%-a. Az emlőrák, mindkét nemet beleértve az összes rákos eset 10,4%-a (1), korábban a tüdőrák után a második, jelenleg a kolorektális daganatok után a harmadik leggyakoribb előfordulásában, és az ötödik rákhoz köthető halálok (2). Csak a nőket vizsgálva az emlőrák a leggyakoribb rákfajta, 2005-ben 502000-en haltak meg emlőrákban a világon, ez a daganatos halálesetek 7%-a, az összes haláleset csaknem 1%-a (2). A felismert emlőrákos esetek száma az 1970-es évek óta jelentősen emelkedett, amit részben az egyre korszerűbb diagnosztika és a nyugati civilizáció modern életvitelének a számlájára írnak (3,4). Magyarországon az emlőrák a legutóbbi időkig a nők leggyakoribb rákja volt: 1999- ben 2345, 2001-ben 2301 asszony halt meg emlőrákban. A tüdőrák és a kolonkarcinoma okozta halálozás gyors emelkedése miatt az emlőrák a harmadik helyre szorult. Ugyanakkor a Nemzeti Rákregiszter adatai szerint több, mint 8000 emlőrákos megbetegedést jelentettek évente; korábban ez a szám 6000 alatt volt. Ezt nyilvánvalóan a 2001 óta a Nemzeti Népegészségügyi Program keretében folyó emlőszűrés okozhatja (5). A kvantitatív növekedésen túl minőségi változást is hozott a lakosságszűrés bevezetése. Ezen heterogén betegségcsoportnak eddig ismeretlen szubklinikus formáival is találkozunk. Ez új feladat elé állítja a diagnosztikát végzőket. Mind a képalkotó vizsgálatok, mind a patológia új metodikái a morfológiai kép részletesebb, többirányú leírása mellett a funkcióra vonatkozó kórélettani adatokat is szolgáltatnak. A képalkotó diagnosztikában a klasszikus Rtg sugár mellett az ultrahang, MR technika, a nukleáris medicina, a PET-CT módszerei, a patológiában az immunhisztokémia, genomikai vizsgálatok és mindkettőben az informatika, mint feldolgozási módszer új távlatokat nyitott. A korszerű képalkotó metódusok elsőrendű feladata a daganat felfedezése, kiterjedésének meghatározása. Emellett a környezetéhez való viszony jellemzésére, közvetlen és távoli terjedése keresésére, a citopatológiai mintavétel vezérlésére, megfelelő kontrollvizsgálatokkal a terápiás effektus mérésére is 8
lehetőség nyílik. Mindehhez az onko-radiodiagnosztika módszereinek multidiszciplináris döntésen alapuló harmonikus összhangja kell, melyet a módszerek statisztikailag alátámasztott eredményei, a beteg terhelhetősége és gazdaságossági szempontok is befolyásolnak (6). Ebben a folyamatban a radiológia legszorosabb kapcsolata a patológiával alakult ki, preoperatív képalkotó diagnózisunk helyességét a kórszövettani lelethez, mint gold standard -hoz viszonyítjuk. Alapvető kérdés a diagnosztikában a malignitás felismerése, a tumor méretének, terjedésének korrekt leírása. Azonban a modern patológia napjainkban már harmadik generációs prognosztikus faktorokkal jellemzi a tumorokat, így felvetődik a kérdés, hogy a több képalkotóból és citopatológiai véleményből szintetizált komplex preoperatív diagnózis milyen mértékben hozható kapcsolatba az új patológiai fogalmakkal, prognosztikai faktorok által definiált alcsoportokkal? Az elmúlt 50 évben elterjedt peri- és postmenopauzális hormonpótlás pozitív hatásai mellett 2002-ben megtorpanást okozott a WHO vizsgálata, mely a hormonszedés hatására az emlőrák kockázatának szignifikáns emelkedését mutatta (7,8). A hormonterápia, emlődenzitás fokozódás, emlőrákkockázat kérdéskörében mind patológiai és endokrinológiai kutatások, mind az emlődiagnosztikai epidemiológiai megfigyelések próbálják megvilágítani az egyes részkérdéseket. Miközben az elméleti kutatások folynak, az emlődiagosztikával foglalakozó radiológusok választ kell adjanak a betegeknek az emlőrákkal és hormonterápiával kapcsolatos kérdéseire. Célkitűzés Munkám célja megvizsgálni, hogy a komplex emlővizsgálat és a mammográfiás megjelenés miként felel meg az emlőrák felismerésében és korszerű jellemzésében a patológiai prognosztikus faktorok által differenciált szövettani diagnózisnak, illetve a perimenopauzális hormonterápia folytán keletkezett emlőrákkal kapcsolatos új kérdéseknek. 1. Preoperatív diagnosztikánk elemeinek és együttesének statisztikai értékelése 9
1.1. Mammográfia, ultrahang, fizikális vizsgálat és citológia szenzitivitás, specificitás, PPV és NPV összehasonlító értékelése kétféle diagnosztikus küszöbértékkel 1.2. Mammográfia eredménye statisztikai mutatókkal kétféle diagnosztikus küszöbértékkel 1.2.1. a denzitás függvényében, 1.2.2. az elváltozás radiomorfológiai megjelenésének függvényében. 2. A komplex képalkotó diagnosztika és a patológiai prognosztika összefüggései A patológia különböző két kiválasztott- prognosztikus faktora által meghatározott tumorok csoportjai elkülöníthetők-e a diagnosztikai módszereinkkel? 2.1. A Nottingham Prognosztikus Index (NPI) szerinti jó, közepes és rossz prognózisú karcinomák különbözőek-e 2.1.1. - összesített diagnosztikus score 2.1.2. mammográfia, emlődenzitás, radiomorfológia 2.1.3. - ultrahang 2.1.4. fizikális vizsgálat 2.1.5. - citológia lelet értékelésében? 2.2. A Ki-67 pozitivitás alapján fokozott proliferációs aktivitású csoport összehasonlítva a Ki-67 negatívakkal különböző-e 2.2.1. - összesített diagnosztikus score 2.2.2. - mammográfia, emlődenzitás, radiomorfológia 2.2.3. ultrahang 2.2.4. fizikális vizsgálat 2.2.5. - citológiai lelet értékelésében? 2.3. A NPI és Ki-67 reakció alapján végzett csoportosítás mutat-e átfedést? 2.4. A triple negatív és a bazális daganatok eltérnek -e diagnosztikus jellemzőikben a többi invazív emlőráktól? 2.4.1. - összesített diagnosztikus score 10
2.4.2. - mammográfia, emlődenzitás, radiomorfológia 2.4.3. - ultrahang 2.4.4. - citológiai lelet értékelésében? 3. A hormonterápia, denzitásfokozódás, emlőrákdiagnosztika összefüggései A fokozott mammográfiás denzitás önálló rizikótényező-e vagy inkább diagnosztikus nehézség? 3.1. Eltérő-e az egészséges populáció, a benignus és a malignus elváltozást tartalmazó emlők denzitásmegoszlása 3.1.1. az összes esetet vizsgálva? 3.1.2. - tízéves korcsoportokra bontva? 3.2. Több-e a mammográfiával okkult, vagy hibásan diagnosztizált emlőkarcinoma a fokozottan denz emlőkben, mint az alacsony deniztású csoportban? 3.3. Gyakrabban hibás-e a fokozottan denz emlőben talált emlőrák 3.3.1. - mammográfiás tumorméret megítélése 3.3.2. - a mammográfiás fokalitás megítélése a hisztológiai értékekhez viszonyítva, mint az alacsony denzitású csoportban? 3.4. Eltérnek-e a tartós peri- és posztmenopauzális kombinált hormonterápiában résztvevők emlőrákjai az azonos korosztályú hormonnal nem kezeltekétől 3.4.1. - tumorméret 3.4.2. - radiomorfológiai megoszlás 3.4.3. - axilláris érintettség 3.4.4. - hisztológiai garde 3.4.5. szteroid receptor pozitivitás szempontjából? Beteganyag és módszerek 1996.01.01-2006.12.31-ig a Mamma Zrt. budapesti emlődiagnosztikai rendelőjében diagnosztizált 2028, később műtéti szövettannal igazolt emlőelváltozást dolgoztam fel. 11
85 beteg (4,2%) esetében 2 oldali emlőelváltozást találtunk, melyeket önálló diagnosztikus feladat volta miatt külön rögzítettem. 95 beteg (4,7%) követéses vizsgálata recidiváló malignus tumorra derített fényt, a recidívákat feldolgozásomban nem regisztráltam újabb esetként. 434 esetben (21,40%) kizárólag benignus szövettani eredmény született, 1594 eset (78,6%) malignomát, ebből 1415 eset (88,77 %) invazív, 179 esetben (11,23 %) kizárólag in-szitu rákot diagnosztizáltunk. Az invazív malignus tumorok szövettani leletiben leírt in-szitu komponens, illetve benignus elváltozás jelenlétét rögzítettem, de a besoroláson ez nem változtatott. Beteganyag Beteganyagunk panasszal, beutalóval érkezett és panaszmentes behívásos emlőszűrés során kiemelt eseteket vegyesen tartalmaz. Emellett opportunista szűrésből, perimenopauzális hormonterápia rendszeres kontrolljaként, vagy a beteg által, illetve nőgyógyászati, onkológiai kontrollvizsgálat részeként kezdeményezett, gyakorlatilag panaszmentes populáción végzett vizsgálatokból emeltük ki az elváltozásokat. Vizsgálati algoritmus: Először kétirányú alap mammográfiás felvételek készültek, ezt követte a radiológus vizsgálata, ahol rövid anamnézis felvételét követően a mammográfiás filmek ismeretében történt a fizikális, majd ultrahangvizsgálat, esetleg a szükséges intervenciók. Adott esetben további radiológiai feldolgozás: célzott nagyított felvételek készültek a talált mammográfiás elváltozás pontos identifikálására. Megpungált ciszta esetleges fali növedékének kimutatására a korábban népszerű pneumocisztográfiát is alkalmaztuk, azonban az egyre tökéletesebb ultrahangos ábrázolás ezt lassan feleslegessé tette. Multifokalitás, illetve disszeminált elváltozás pontos kiterjedésének meghatározására, rutinmódszereinkkel nem ábrázolható, azonban axilláris metasztázist adó elváltozás keresésére MR vizsgálatot indikáltunk.ezen esetek alacsony száma, ill, más vizsgálók leletei így nem képezik vizsgálataim tárgyát. A beteg felvilágosítása és beleegyezése után citológiai mintavétel történt lehetőség szerint ultrahang vezérléssel, amennyiben az elváltozás ultrahanggal nem detektálható, 2D (dimenziós) Rtg rácsvezérléssel. Noninformatív citológia eredmény, vagy a képalkotókkal való összhang hiányában vagy ismételt mintavétel vagy szövethenger (Core biopsia) mintavétel történt. 12
Preoperatív lokalizáció: A nemtapintható elváltozás műtéthez szükséges lokalizálását dróthurok jelölésssel végeztük legtöbbször ultrahang, ritkábban Rtg vezérléssel. A műtét során eltávolított emlőállomány specimen mammográfiás felvételével, illetve a mammográfiával okkult elváltozás esetében ultrahanggal ellenőriztük az elváltozás sikeres eltávolítását, és a kellő nagyságú ép széleket. Galaktográfiával igazolt intraduktális papilloma műtétjéhez metilénkék festékes jelöléssel identifikáltuk az elváltozást tartalmazó duktuszt. Vizsgáló berendezések Mammográfia: Contour Plus Mammograph (Trex Medical USA) mammográfiás berendezéssel FUJI AD-Mammo-Fine film screen-casettte rendszerrel analóg felvételeket készítettünk, Mammoray-Compact E.O.S. daylight előhívót használtunk hosszú ciklusú filmkidolgozással. Ultrahang:1996-2002-ig Hitachi-4 ultrahangkészülékkel dolgoztunk 7,5 MHz-es linearis transzducerrel, képi archiválással, 2002 után Diasus-2000 készülékkel 5-10 MHz és 10-22 MHz-es multifrekvenciás lineáris transducerekkel, digitális képarchiválással. Citológia:A citológiai mintavételt a radiológus végezte, nagyrészt UH, kisebb részt Rtg vezérléssel. A helyben azonnal fixált keneteket képzett citopatológus HE festéssel értékelte. Értékelés: Mind a négy vizsgálat írásos leletét egységesen 1-5 ig kódoltuk az EU Breast Imaging (9), ill a A mammográfiás emlőszűrés és korai emlőrák diagnosztikájának szakmai protokollja(10) jelenleg érvényben lévő szabványa szerint: 1=normál, 2=benignus eltérés, 3= határeseti, határozatlan elváltozás, 4=valószínű malignus, 5=biztos malignus). Vizsgálatainkban az irodalomban korábban triple-tesztként bevezetett összscore értéket módosított formában dolgoztam fel, mely jelen esetben a négy vizsgálati lelet kódjainak összegét jelenti. Az emlőmintázat, denzitásfokozat megjelölésére a Tabár- féle rendszert használtuk: 1=glanduláris típus, 2=adiposus, 3=retroareoaris fibrotikus állomány, 4=adenotikus, 5=fibrotikus emlő, két kategóriára osztva alacsony denzitás=1,2,3 típus, magas denzitás=4,5 típus (11). Az emlőbetegségekhez tartozó anamnézist, saját vizsgálati, műtétes sebészeti és szövettani leleteket az évek során a 13
Bakersoft Kft. Főnix számítógépes rendszerében rögzítettük. Minden betegről részletes diagnosztikai, szövettani, rövid anamnesztikus és műtéti, összesen 37 adatot rögzítettem egységesen kódolva Excel táblázat formában, mely statisztikai összehasonlításokra, több szempont szerinti kombinált csoportosításokra adott lehetőséget. A Mamma Klinka dignosztikai leletein kívül a Medserv Kft citopatológiai leleteit, és a SOTE I.sz. és II.sz. Pathológiai Intézet szövettani leleteit dolgoztam fel, melyhez mindhárom szervezet írásbeli hozzájárulását adta ( mellékletek) Statisztikai módszerek A statisztikai elemzéseket Statistica software-rel végeztem, a Chi-négyzet teszt szolgált a szignifikancia számításhoz. Szignifikánsnak tekintettem egy eltérést, ha p<0,05 volt. Alacsony esetszámnál a Fischer tesztet alkalmaztam. Különböző diszkrét változók, minták, eloszlások vizsgálatára, összehasonlítására sztochasztikus kapcsolatot kerestem korrelációs együttható kimutatásával. Beteganyagunk különböző alcsoportjait a képalkotó vizsgálataink kvantitatív adatai alapján, illetve kvalitatív diszkrét jellemzők eloszlása alapján hasonlítottam össze. A mammográfia és az ultrahang által szolgáltatott numerikus értékek -tumorméret, fokalitás- esetén az átlag, szórás és a medián értékével jellemeztem módszerünk eredményességét. A különböző diagnosztikai módszerek hatékonyságának méréséhez tradicionálisan a diagnosztikus érzékenység (szenzitivitás) és fajlagosság (specificitás) fogalmak kapcsolódnak (12). Mind a négy diagnosztikai módszerünk szenzitivitás, specificitás, PPV és NPV értékeit számoltam ki különböző diagnosztikai érzékenységű fokozatokra, ami a módszerek értékelésén túl a határozatlan megítélésű elváltozások álnegatív, álpozitív megítélésére nyújt értékes adatokat. gold standard szerinti megitélés Pozitív Negatív pozitív Valódi pozitív (a) Álpozitív(b) negatív Álnegatív (c) Valódi negatív (d) Szenzitivitás:a/a+c PPV:a/a+b Specificitás:d/b+d NPV: d/c+d Módszereink eredményességének összehasonlító értékelésére ROC grafikus analízist végeztem (13). 14
Az össz-score értékelésére és különböző alcsoportok mint eltérő denzitású emlők, valamint különböző radiomorfológiai elváltozások helyes megítélésének összehasonlítására is alkalmas ez a szemléletes grafikus modell. Eredmények 1. Diagnosztikai munkánk statisztikai jellemzése: 1.1. A mammográfia, fizikális vizsgálat, ultrahang és citológia szenzitivitás, specificitás, PPV és NPV összehasonlító értékelése kétféle diagnosztikus küszöbértékkel Minden esetben kétféle módon alacsonyabb és magasabb malifnitási határral, a hármas kód alatt és felett meghúzva a benignus- malignus határt számítottam ki a statisztikai értékeket. Az R- kód mammográfia értékelése: 1.táblázat: A mammográfia statisztikai paraméterei 3 malignus 3 benignus PPV 0,860 0,9300 NPV 0,630 0,495 specificitás 43,8% 76,7% szenzitivitás 93,1% 78,9% Az 1. táblázatban részletezett mammográfiás leletkód értékelése során a PPV és specificitás gyengébb eredményeket mutat, mint a szenzitivitás és NPV. Az érzékenységi küszöb emelésének hatására a szenzitivitás és az NPV jelentősen csökken, ezzel ellentétesen a specificitás és a PPV értéke javul. A diagnosztikus küszöb emelésének hatására a szenzitivitás csökkenés nagyobb mértékű, mint a PPV javulás. A K-kód: A fizikális vizsgálat értékelése 15
2. táblázat: A fizikális vizsgálat statisztikai mutatói 3-as malignus 3-as benignus PPV 0,944 0,991 NPV 0,444 0,307 Specificitás 85,8% 98,9% Szenzitivitás 69,1% 35,7% Összes módszerünk közül a fizikális vizsgálat szenzitivitása a legalacsonyabb, azonban a PPV a többivel harmonizáló magas 0,9 feletti értékeket eredményez, a magasabb diagnosztikus küszöbbel kiemelkedően magas PPV és specificitás érhető el. Az U-kód: Az ultrahang vizsgálat értékelése: 3. táblázat: Az ultrahang vizsgálat statisztikai mutatói 3-as malignus 3-as benignus PPV 0,897 0,957 NPV 0,599 0,463 Specificitás 63,4% 88,3% Szenzitivitás 88,3% 71,8% A mammográfia statisztikai értékeivel összehasonlítva gyengébb szenzitivitást, csaknem azonos PPV-t számítottam, a diagnosztikus küszöbérték emelése hasonló hatású mint a mammográfiánál, azonban nagyobb mértékben romlik a szenzitivitás és kisebb mértékben javul a PPV. A C kód: A citológiai vizsgálat értékelése: 4. táblázat: A citológiai vizsgálat statisztikai mutatói 3-as malignus 3-as benignus PPV 0,881 0,972 NPV 0,656 0,572 Specificitás 56,5% 91,9% Szenzitivitás 91,5% 80,4% 16
A mammográfia értékeinél kissé magasabb a citológia szenzitivitása és PPV értéke, a küszöb emelésével járó diagnosztikus érzékenység csökkenés hasonló hatású, de itt mérhető a legkisebb szenzitivitás csökkenés, és legnagyobb PPV emelkedés. 1.2. A mammográfia eredménye statisztikai mutatókkal kétféle diagnosztikus malignitási határértékkel 1.2.1. A mammográfia eredménye különböző denzitású csoportokban kétféle diagnosztikus malignitási határérték esetén: 5.táblázat: Különböző denzitású mammográfiák statisztikai paraméterei alacsony küszöbértékkel Denzitás Alacsony Magas Együtt PPV 0,8664 0,836 0,860 NPV 0,7065 0,448 0,630 Specificitás 44,8% 40,2% 43,8% Szenzitivitás 94,6% 85,2% 93,1% Amennyiben a 3-as kód malignusnak számít: a magas denzitású emlőállományban mindegyik statisztikai mutató gyengébb eredményt ad, mint az alacsony denzitásúak esetében. Az álnegatívra érzékeny szenzitivitás és NPV jelentősen, az álpozitívval kapcsolatos specificitás és PPV kisebb mértékben gyengébb, mint az alacsony denzitásúak értékei. 6.táblázat: Különböző denzitású mammográfia statisztikai paraméterei magas malignitási küszöbértékkel Denzitás Alacsony:1+2+3 Magas:4+5 Együtt PPV 0,9335 0,901 0,926 NPV 0,5243 0,414 0,495 Specificitás 78,4% 72,8% 76,7% Szenzitivitás 81,1% 70,4% 78,9% 17
A malignitási küszöb emelése azonosan hat az alacsony és magas deniztású emlők megítélésre, azonos arányban csökken a szenzitivitás és NPV, kisebb mértékben nő a PPV és specificitás. 1.2.2. A mammográfia eredményének vizsgálata az elváltozás radiomorfológiai megjelenésének függvényében 7. táblázat: A négy radiomorfológiai kategória mammográfiás statisztikai paraméterei alacsony malignitási küszöbértékkel Radiomorfológia K Cs M S Együtt PPV 0,839 0,924 0,616 0,892 0,858 NPV 0,720 NA 0,333 NA 0,630 Specificitás 56,2% NA 1,2% NA 43,8% Szenzitivitás 91,3% 99,8% 98,5% 99,3% 93,1% radiomorfológiai kategóriák: -cs:csillag, -k:körülírt, -m:mikromeszesedés, - s:strukturális disztorzió, NA= nincs adat Mind a négy radiomorfológiai alapelváltozás felismerése magas, 90% feletti szenizitivitást eredményez. A csillagképlet megítélése a legjobb, a körülírt elváltozásé a leggyengébb. Az álpozitív hányadra érzékeny PPV értékek szélesebb intervallumban szórnak: a csillagképlet értéke a legjobb, a legrosszabb a mikomeszesedésé és a körülírt eláváltozásé, mely a benignus képlet jellegzetes megjelenési formája egyben. Érdekes, hogy a csillag és a strukturális disztorzió kategóriákban NA azaz nincs adat az NPV és specificitás értékeire az alacsony malignitási határ mellett, azaz -3- kód rossznak számít- táblázatban. Ennek oka, hogy nincs valódi negatív csillag, valamint strukturális disztorzió. Viszont létezik valódi negatív körülírt képlet és mikromeszesedés. 18
8.táblázat: A négy radiomorfológiai kategória mammográfiás statisztikai paraméterei magas malignitási küszöbbel Radiomorfológia K Cs M S Együtt PPV 0,947 0,956 0,726 0,916 0,926 NPV 0,492 0,556 0,603 0,141 0,495 Specificitás 91,2% 45,5% 52,4% 52,9% 76,1% Szenzitivitás 62,3% 97,0% 78,5% 61,3% 78,9% A malignitási küszöbérték emelésének hatására a különböző formák szenzitivitási sorrendje csupán abban változik, hogy nem a a stukturális disztorzió helyett a körülít képlet a leggyengébb. A csillagképlet megítélése alig romlik, mikromeszesedések, körülírt képletek és strukturális disztorziók szenzitivitása jelentősen esik, valamint a PPV csak mérsékelten javul. Mammográfia és össz-score ROC analízise a különböző denzitású emlőkben, és radiomorfológiai kategóriákban. Összkód ROC analízise Szenzitivitás 1,1 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1-specificitás 1. ábra: Az összkód ROC analízise 19
A össz-score ROC görbéje szemlélteti az össz score és a szövettani dignózis nagyfokú egyezését. Összkód és mammográfiás diagnózis eredményességének összehasonlítása az alacsony és magas denzitású csoportokban Összkód ROC analízise emlőtípusonként Szenzitivitás 1,1 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Alacsony d. Magas d. 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1-specificitás 2. ábra: Az összkód ROC analízise denzitás szerinti csoportosításban 1 0,8 R-kód ROC analízise emlőtípusonként Szenzitivitás 0,6 0,4 0,2 0 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1-specificitás Alacsony d. Magas d. x=y 3. ábra: Az R-kód ROC analízise denzitás szerinti csoportosításban 20
A két ábrát együtt értelmezve jól látható, hogy míg a mammográfia alacsony és magas denzitású ROC görbéi között jelentős különbség látszik, az össz-score görbéi szinte azonos területet fednek le. A magas denzitású emlők görbéje alatti terület szignifikánsan kisebb, mint az alacsony denzitású emlők görbéje alatti, itt a diagnosztkus effektivitás jelentősen csökkent. Az össz-score görbék azonban alig különböznek az alacsony és magas denzitású csoportokban. Az összkód és mammográfia ROC analízise radiomorfológiai típusonként Szenzitivitás 1 0,9 s 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Összkód ROC analízise radiomorfológiai típusonként 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1-specificitás C K M S 4. ábra: Az összkód ROC analízise radiomorfológiai típusonkén 120% R-kód ROC analízise radiom. típusonként 100% Szenzitivitás 80% 60% C 40% K M 20% S 0% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 1-specificitás 5. ábra: Az R-kód ROC analízise radiomorfológiai típusonként 21
Az összkód ROC grafikonja azt mutatja, hogy a csillag illetve a körülírt képlet összscore eredményei igen jók, közel azonos értékeket adnak. A mammográfiás szenzitivitásban a körülírt képlet jelentősen elmaradt a csillagtól, azonban a többi módszer jól tudta jellemezni az elváltozást, így az összesített értékelés össz-score értéke közel azonos a csillagképletével. A strukturális disztorzió, és főleg a mikromeszesedés össz-score diagnózisa a leggyengébb. Bár a 8. táblázat adatai szerint ezen két radiomorfológiai csoport mammográfiás szenzitivitás értékei nem sokkal maradtak el a legjobb csillagétól mégis, főleg a mikrokalcifikáció esetében a többi módszer igen lerontotta az összesített megítélést. Ez az egyetlen radiomorfológiai típus, ahol az összscore diagnózisa nem segít a mammográfiának. Ez érthető, hiszen a mammográfián mikromeszesedésként észlelt képlet általában nem tapintható, ultrahanggal is csak ritkán detektálható. S mivel nem állt rendelkezésünkre sztereotaxiás mintavételi lehetőség, így a mintavétel módjának is a sokkal bizonytalanabb 2D Rtg vezérlést kényszerültünk alkalmazni, ami a citológiai eredményeket is jelentősen rontotta. A különböző elváltozástípusok R-kód ROC analízis ábrája részletesebb magyarázatot igényel. A mikromeszesedés és körülírt formáknak három értéke, a csillagnak két értéke, a strukturális disztorziónak csupán egy értéke ábrázolható. Ennek nem a kevés adat az oka, hanem elvi okai vannak: a ROC analízis definíció szerint a szenzitivitás értéke az 1-specificitás függvényében. Ebben az esetben ez úgy számolható, hogy mindegyik R kódon ki kell számolni a szenzitivitás és specificitás értékét a négy morfológiai kategóriában. Ennek feltétele, hogy legyen valódi pozitív, valódi negatív álpozitív és álnegatív eset is, hogy a hányados értelmezhető legyen. Sem a csillagból, sem a strukturális disztorzióból nincs álnegatív eset, ezeket mindig malignusként értékeljük. Másik oka, hogy alacsony érzékenységi küszöbnél nincs valódi negatív eset sem, amit a 7. táblázat hiányzó értékeinél már elemeztem. Azonban, ha mégis értelmezni akarjuk a kissé hiányos ábrát, a görbék alatti területek összehasonlításából az következtethető, hogy a csillag diagnózisa a legjobb, követi a körülírt, ezután a mikromeszesedés, majd a strukturális disztorzió, mely a leggyengébb. 2. A komplex képalkotó diagnosztika és a patológiai prognosztika összefüggései 2.1. A Nottingham Prognosztikus Index és a diagnosztika A vizsgálatba vonható esetek köre: 22
A feldolgozott 2028 emlőműtétes esetből 1415 eset invazív ráknak bizonyult, 1293 esetről volt elegendő adat az NPI index kiszámításához. 9. táblázat: Az NPI kategóriák mennyiségi megoszlása ( esetszám és százalékos arány) N % Jó 596 46,09 Közepes 576 44,55 Rossz 121 9,36 NPI számítás: NPI:0,2x tumorméret (cm)+ N st + grade (14) Kategóriák: Jó:0-3,14 Közepes: 3,15-5,3 Rossz: 5,4 és felette Életkor 10. táblázat: Korcsoporton belüli NPI kategóriák megoszlása Nottingham Életkor Jó Közepes Rossz 30-39 20% 55% 25% 40-49 45% 45% 10% 50-59 47% 46% 7% 60-69 51% 40% 9% 70-79 47% 44% 9% 80-89 33% 54% 13% 11. táblázat: Az NPI kategóriákon belüli korcsoportos megoszlás Korcsoport NPI 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80felett Jó 1% 15% 35% 29% 16% 4% Közepes 4% 16% 36% 23% 16% 5% Rossz 9% 18% 27% 25% 16% 5% 23
40% 30% 20% 10% 0% NPI kategóriák megoszlása a kor függvényében 35% 36% 27% 29% 23% 25% 16% 18% 16% 15% 16% 17% 9% 4% 5% 5% 3% 1% 3 4 5 6 7 8 Korcsoport j k r 6. ábra: Az NPI kategóriák megoszlása a 10 éves korcsoportokban A 10.és 11. táblázat adatait statisztikailag elemezve: a Chi-négyzet teszt eredménye szerint az NPI kategóriák és az életkor között szignifikáns a kapcsolat, p=0.0021 => nem azonos az egyes korcsoportokban a három kategória előfordulási gyakorisága. A korrelációs együttható 0,049, nincs korrelációs összefüggés. A NPI jó és közepes kategóriák összes esetet vizsgálva 44-46%-ot képviselnek, a rossz típus 10% alatt van, azonban a fiatal 30-50 korcsoportban a rosszak aránya jelentősen magasabb. 12. táblázat: Átlagéletkor az egyes NPI kategóriákban: Átlag Szórás Medián NPI jó 59,6 10,1 59,6 NPI közepes 58,7 11,4 58,7 NPI rossz 57,9 13,6 57,9 Bár az eltérés kicsi, de láthatóan a rossz kategória a legalacsonyabb átlagéletkorú, a jó kategória a legmagasabb. 2.1.1. Az NPI és összesített kódérték ( össz-score) Komplex diagnosztikai vizsgálatunk összesített kódértéke a leletek 1-5-ig kódolt számszerű összege. Csak azon eseteket vontuk a vizsgálatba, amelyeknél mind a négy vizsgálatot elvégeztük és leletét standard módon kódoltuk. Valamely esetben egyik vizsgálat nem történt, ez az eset az össz -score vizsgálatból kiesett. 24
13. táblázat: Az NPI kategóriák megoszlása az egyes összkód értékekben Összkód NPI jó NPI közepes NPI rossz 10 58% 38% 4% 11 55% 42% 3% 12 61% 35% 4% 13 55% 37% 8% 14 59% 36% 5% 15 52% 39% 9% 16 52% 40% 8% 17 39% 52% 9% 18 40% 47% 13% 19 35% 55% 10% 20 28% 56% 16% Az összkód és NPI kategóriák közötti összefüggés szignifikáns, p=0.0001 => nem azonos az egyes össz-score értékek esetén a három csoport eloszlása: az NPI-jó az alacsony össz-score értékűek körében, míg NPI- közepes és NPI- rossz kategória a magasabb kódértékűeknél gyakoribb. A korreláció itt erősebb 0,24 => gyenge sztochasztikus kapcsolat van az össz-score és az NPI kategória között. NPI kategóriák az össz-score függvényében 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 j k r 7. ábra: Az NPI kategóriák megoszlása a különböző össz-score értékekben (j: NPI-jó, k: NPI-közepes, r:npi-rossz) 25
14. táblázat: Az NPI kategóriák össz-score értékeinek statisztikai mutatói NPI Átlag Szórás Medián Min Max Jó 15,1 3,4 16 5 20 Közepes 16,5 3,0 17 7 20 Rossz 17,3 2,5 18 10 20 Az egyre rosszabb prognózisú NPI kategóriák össz-score átlagértéke, mediánja és a minimum értékei fokozatosan emelkednek. 2.1.2. Mammográfia -R-kód megoszlás: A három NPI kategóriába tartozó esetek mammográfiás kódmegoszlását vizsgálva: nincs sztochasztikus kapcsolat, korrelációs együttható = 0,05 (rossz<közepes<jó esetén), nem azonos az eloszlás p=0,0012, de nagyon kicsik az eltérések, nincs jellemző irányuk. -Emlőtípus szerinti megoszlás : A három NPI kategóriába tartozó esetek emlőtípus szerinti megoszlását vizsgálva: nincs sztochasztikus kapcsolat, korrelációs együttható = 0,05 (rossz<közepes<jó esetén), az emlőtípusok eloszlása nem különbözik szignifikánsan az egyes NPI kategóriák között. A p~0,05, de nagyon kicsik az eltérések, nincs jellemző irányuk. Mind az öt emlőtípusra, illetve két kategóriára -alacsony denzitás, magas denzitásbontva is hasonló az eredmény. -Radiomorfológiai megoszlás: 15. táblázat: A négy alap radiomorfológiai forma megoszlása az NPI kategóriákban Radiomorf. kategória NPI jó NPI közepes NPI rossz Csillag 61% 56% 45% Körülírt 22% 28% 28% Stukturális disztorz. 7% 8% 17% Mikromeszesedés 6% 4% 1% Nem detektálható 4% 4% 9% Összesen 100% 100% 100% 26
radiomorfológiai formák NPI megoszlása 80 60 40 20 0 cs kö sturc mész occult jó közép rossz 8. ábra: Az NPI kategóriák megoszlása radiomorfológiai típusokban ( esetszám) Az NPI szerinti jó, közepes és rossz prognózisú kategóriák radiomorfológiai megoszlása különböző (p<0,0002), a csillagképlet legnagyobb hányadban az NPI-jó kategóriában található, a két másik kategóriában kisebb arányban szerepel. A körülírt képlet, nehezen felismerhető stukturális disztorzió, illetve a mammográfián felismerhetetlen daganatok aránya nő az egyre rosszabb prognózisú kategóriákban. 2.1.3. Ultrahangvizsgálat 16. táblázat: Az ultrahangvizsgálati kód szerinti megoszlás az NPI kategóriákban U-kód NPI jó NPI közepes NPI rossz 1 8% 2% 1% 2 2% 2% 16% 3 16% 15% 21% 4 30% 27% 61% 5 44% 54% 1% összesen 100% 100% 100% A három NPI kategóriába tartozó esetek ultrahangvizsgálati kódmegoszlását elemezve: a korrelációs együttható 0,15. A Chi-négyzet teszt szignifikáns eredményt adott (p<0.0001), az U-kód szerinti megoszlás az egyes NPI kategóriák esetén nem azonos. 2.1.4 Fizikális vizsgálat 27
17. táblázat: A fizikális vizsgálati kód szerinti megoszlás az NPI kategóriákban K-kód NPI jó NPI közepes NPI rossz 1 34% 15% 6% 2 4% 4% 1% 3 34% 35% 32% 4 14% 20% 21% 5 14% 26% 40% összesen 100% 100% 100% A három NPI kategóriába tartozó esetek fizikális vizsgálati kódmegoszlását elemezve: a korrelációs együttható 0,29. A Chi-négyzet teszt szignifikáns eredményt adott (p<0.0001), az NPI-jó csoportban sokkal gyakoribb az 1-es kód, míg az NPI-rossz csoportban az 5-ös kód a leggyakoribb. NPI kategóriák K kódokban 50% 40% 30% 20% 10% 0% 1 2 3 4 5 NPI jó NPI közepes NPI rossz 9. ábra: Az NPI kategóriák megoszlása K kódokban 2.1.5. A citológiai vizsgálat 18. táblázat: Az NPI kategóriák megoszlása a citológiai vizsgálati kódokban C kód NPI jó NPI közepes NPI rossz Összes 1 65% 31% 4% 100% 2 52% 43% 5% 100% 3 61% 34% 5% 100% 4 61% 35% 4% 100% 5 39% 49% 12% 100% 28
A három NPI kategóriába tartozó esetek citológiai kód megoszlását vizsgálva: a korrelációs együttható 0,17. A Chi-négyzet teszt szignifikáns eredményt adott (p<0.0001), a C-kód szerinti megoszlás az egyes NPI kategóriák esetén nem azonos. 2.2. A Ki-67 pozitivitás alapján fokozott proliferációs aktivitású csoport összehasonlítása a Ki-67 negatívakkal A vizsgálatba vonható esetek köre: Az 1415 invazív rákból : 294 esetben (20,4%) történt Ki-67 meghatározás: 210 eset (71,4%) negatív, 84 eset (28,6%) pozitív. Ki-67 negatív: 20% alatti érték, Ki- 67 pozitív: 20% és afelett Életkor: 19. táblázat: A Ki-67 pozitív és negatív esetek korcsoport szerinti megoszlása (esetszám) Életkor 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80- Ki-67neg% 0 1 14 30 33 19 3 Ki-67poz% 1 1 15 40 29 12 1 Idősebbeknél, 70 év felett kicsit gyakoribb a Ki-67 negatív, azonban a korcsoport és a proliferációs aktivitás közötti korreláció gyenge (0,11), nem szignifikáns az összefüggés. A Fischer teszt eredménye: 0,3538. 2.2.1. Az összesített kód érték (össz score) 20. táblázat: Különböző össz-score értékűek Ki-67 szerinti aránya ( százalékos megoszlás) Össz-score 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Ki-67 pozitív % 50 17 17 24 38 30 18 12 32 29 32 21 29 38 Ki-67 negativ % 50 83 83 76 63 70 82 88 68 71 68 79 71 62 Az összesített kódérték és fokozott proliferációs aktivitás közötti korreláció gyenge, korrelációs együttható:-0,06. A Ki-67 pozitív és negatív csoportok össz-score megoszlása között nincs szignifikáns különbség: a Chi-négyzet teszt 0,7701 értéket adott. 29
2.2.2. Mammográfia -R kód szerinti megoszlás: A Ki-67 kategóriák mammográfiás kódmegoszlását vizsgálva: a tumor proliefrációs aktivitása és a mammográfiás megítélése között korreláció nincs, a korrelációs együttható: -0,002. A Ki-67 pozitív és negatív csoportok R-kód megoszlása között nincs szignifikáns különbség: a Chi-négyzet teszt 0.9360 értéket mutatott. -Emlőtípus: 21. táblázat: Az öt emlőtípus megoszlása Ki-67 reakció szerint (százalékos arán Emlőtípus 1 2 3 4 5 Ki-67poz 40,0 20,8 23,8 17,4 40,0 KI-67 neg 60,0 79,2 76,2 82,6 60,0 Összesen % 100 100 100 100 100 A glanduláris (1-es) és fibrotikus (5-ös) típus gyakoribb a Ki-67 pozitív csoportban, mint a másik három típus. A változók közötti korrelációs együttható 0,13, gyenge sztochasztikus kapcsolat figyelhető meg. A Chi-négyzet teszt szignifikáns, p=0,0072. Két csoportba osztva az emlőtípusokat (alacsony és magas denzitás) a fentiekhez hasonló, nem szignifikáns különbség mutatható ki. Emlőtípusok megoszlása KI 67 poz/neg szerint 100,0% 80,0% 60,0% 40,0% 20,0% 0,0% 1 2 3 4 5 Pozitív Negatív 10 ábra: Emlőtípusok megoszlása Ki-67 reakció szerint 30
-Radiomorfológiai megoszlás: 22. táblázat: A Ki-67 pozitív és negatív csoportok radiomorfológiai megoszlása (százalákos arány) Radiomorfológia Ki-67 neg Ki-67poz. Csillag 59 38 Körűlírt 22 46 Stukturális disztorz. 8 5 Mikromeszesedés 5 5 Nem detektálható 6 6 Összesen 100% 100% Ki-67 poz/neg morf. megoszlása % 80 60 40 20 0 cs kö sturc mész nincs Ki-67 neg Ki-67 poz 11. ábra: A Ki-67 pozitív és negatív csoportok radiomorfológiai megoszlása (cs:csillag, kö: körülírt, struc: stukturális disztorzio, mész: mikromeszesedés, nincs:mammográfiával okkult karcinóma) A Ki-67 pozitív és negatív csoportok radiomorfológiai megoszlása eltérő (p=0,03), a pozitív csoportban az önmagában jó prognózist jelentő, általánosan leggyakoribb csillagképlet aránya jelentősen csökkent, a felszaporodott körülírt formákénál is alacsonyabb. A Ki-67 negatív csoport radiomorfológiai megoszlása az összes malignusra jellemző megoszlással gyakorlatilag azonos. 2.2.3. Ultrahangvizsgálat A Ki-67 kategóriák ultrahangvizsgálati kódmegoszlását vizsgálva: a Fischer teszt nem szignifikáns (p=0,3934), nincs eltérés az U-kód szerinti megoszlásban. A korrelációs együttható 0,01. 2.2.4. Fizikális vizsgálat 31
A Ki-67 kategóriák fizikális vizsgálati kódmegoszlását elemezve: a Chi-négyzet teszt nem szignifikáns (p=0,1315) és nincs eltérés a K-kód szerinti megoszlásban. A korrelációs együttható -0,07. 2.2.5. A citológiai vizsgálat A Ki-67 kategóriák citológiai vizsgálati kódmegoszlását elemezve: a Fischer teszt nem szignifikáns (p=0,1263), nincs eltérés a C-kód szerinti megoszlásban. A korrelációs együttható 0,11. 2.3 Az NPI kategóriák és Ki-67 kategóriák összehasonlítása A vizsgálatba vonható esetek köre: Azon eseteket, melyeknek mind az NPI kiszámításához szükséges adatai, ill. Ki-67 meghatározás is történt (azonos a 294 Ki-67 meghatározott esettel) 23. táblázat: Az NPI kategóriák megoszlása a Ki-67 poz/neg csoportokon belül (esetszám) N NPI jó NPI közepes NPI rossz Összes ( N db) Ki-67poz 23 46 15 84 Ki-67neg 103 93 14 210 24. táblázat: NPI kategóriák megoszlása a Ki-67 poz/neg csoportokban (százalék) % Ki-67 poz Ki-67 neg NPI jó 26,25 49,25 NPI közepes 55,0 44,78 NPI rossz 18,75 5,97 összesen 100% 100% 120 100 80 60 40 20 0 NPI jó NPI közepes NPI rossz Ki-67neg Ki-67poz 12. ábra: A Ki-67 poz/ neg csoportok megoszlása a három NPI kategóriában 32
25. táblázat: A Ki67- poz/neg csoportok megoszlása NPI kategóriákban (százalékos arány) % NPI jó NPI közepes NPI rossz Ki-67poz 17,5 32,84 55,56 Ki-67neg 82,5 67,16 44,44 Összesen 100% 100% 100% 100% 80% 60% 40% 20% 0% Ki-67 poz Ki-67 neg NPI rossz NPI közepes NPI jó 13. ábra: Az NPI ketegóriák megoszlása a Ki-67 poz és neg csoportokban Mindkét oldalról vizsgálva az NPI és Ki-67 proliferációs aktivitáson alapuló csoportosítás párhuzamos átfedést mutat: - az NPI-rossz kategóriában több a Ki-67 pozitív eset, mint a Ki-67 negatív, - a Ki-67 negatív kategóriában magasabb az NPI jó kategóriába tartozók aránya, mint az NPI- közepes és rosszba tartozóké. 2.4. A triple negatív és a bazális daganatok eltérnek -e diagnosztikus jellemzőikben a többi emlőráktól? Triple negatív (TN) emlőtumorok: A vizsgálatba vonható esetek köre: ösztrogén- és progeszteron receptor és Her-2 negatívak: 48 eset, mely az összes 1415 invazív karcinómának mintegy 3,4%-a. Ezen adatokat a szövettani leletből vettük át, amennyiben ösztrogén, progeszteron eredmény százalékban volt meghatározva, 20% és efeletti eredményeket számítottuk pozitívnak. 33
Her-2 pozitívnak számít az immunhisztokémiai reakció szerinti score 3+, a score 2+ esetekből a FISH reakcióval -gén in-situ hibridizáció direkt kimutatásával- verifikált hányad. Bazális emlőtumorok: A vizsgálatba vonható esetek köre: ösztrogén és Her-2 negatív, magas molekulasúlyú citokeratin 4/5 pozitív esetek (a szövettani leletekből kiemelve):14 eset,az invazív emlőrákoknak csupán 1 %-a. Minden esetben progeszteron negativitás is társul hozzá, tehát a bazális tumorok a TN csoport nagy molekulasúlyú citokeratin pozitív alcsoportját képezik. 26.táblázat: Az összes malignus, TN és bazális emlőrákos esetek életkori jellemzői Életkor N Átlag Szórás 95%-os KI Minimum Maximum Triple neg 48 59,1 10,75 (56; 62,219] 29 82 Basalis 14 60,5 7,003 (56:76 64,24) 48 75 Össz.Mal.1594 58,58 10,83 (58,04 :59,12) 29 88 Az összes malignus esetet a triple-negatív és a bazális emlőrákok csoportját összehasonlítva: átlagéletkor és szórás tekintetében számottevő eltérés nincs, a bazális emlőrákok között nagyon fiatal eset nem volt, azonban ezen igen ritka fajtából kis esetszámunk volt. 34
27. táblázat: Az összes malignus, TN és bazális emlőrákos betegek korcsoportos megoszlása Korcsopor Triple-neg N % Bazális N % Összes N % 20-29 1 2,1 0 0 4 0,3 30-39 1 2,1 0 0 46 2,9 40-49 4 8,3 1 7,1 271 17,0 50-59 20 41,7 6 42,9 575 36,1 60-69 13 27,1 5 35,7 404 25,3 70-79 8 16,6 2 14,3 241 15,1 80 és felett 1 2,1 0 0 53 3,3 Összes 48 100 14 100 1594 100 A három csoport között az életkori megoszlás tekintetében nincs számottevő, szignifikáns különbség. 2.4.1. Az összesített diagnosztikus score A triple negatív, a bazális emlőrákok diagnosztikus össz-score értékeit viszonyítjuk az összes malignus esetéhez. 28. táblázat: Az összes malignus, TN és bazális csoport össz-score átlag statisztikai jellemzői Össz-score N Átlag Szórás 95%-os KI Minimum Maximum Triple neg 48 16,38 2,79 (15,55: 17,21) 10 20 Bazális 14 17,5 2,794 [16,01; 18,99] 10 20 Összes 1594 16,57 3,45 (14,35: 19,21) 5 20 A TN csoport össz-score értéke csupán minimálisan, a bazális csoport majdnem 1,00 értékkel haladja meg az összes malignus össz-kód átlagát. 35
2.4.2.- A mammográfia, emlődenzitás, radiomorfológia -mammográfiás kód 29. táblázat: Az összes malignus, TN, és bazális emlőrákok mammográfiás kód szerinti megoszlása R kód Triple-neg N % Bazális N % Összes N % 1 1 2,1 0 0 79 5,0 2 4 8,3 1 7,1 39 2,5 3 3 6,2 0 0 227 14,2 4 14 29,2 3 21,5 494 31,0 5 26 54,2 10 71,4 752 47,3 Összesen 48 100% 14 100% 1591* 100 * mammográfiás vizsgálat hiánya miatt hiányzik 3 eset A triple negatív csoportban kevés, a bazálisok közt alig van alacsony mammográfiás kód. R-kód megoszlás 80 60 40 20 triple-neg bazális összes 0 1 2 3 4 5 14. ábra: A mammográfiás kód megoszlása összes malignus, TN és bazális csoportokban -Emlődenzitás: 5 emlőtípus, 2 denzitási fokozat (alacsony és magas denzitás) 36
30. táblázat: Az összes malignus, TN, és bazális csoportok denzitás szerinti megoszlása (5 kategória) Emlőtípus Triple neg N % Bazális N % Összes N % 1 25 52,1 7 50 563 35,7 2 10 20,8 3 21,4 527 33,5 3 3 6,3 1 7,1 132 8,4 4 8 16,6 2 14,4 282 17,9 5 2 4,2 1 7,1 71 4,5 Összes 48 100% 14 100% 1575* 100% *Adathiány miatt hiányzik 19 eset TN, bazális emlőtípus megoszlása százalék 60 40 20 0 1 2 3 4 5 összes TN bazális 15. ábra: TN, bazális és az összes malignus karcinoma emlőtípus szerinti megoszlása (1=glanduláris, 2=adipózus, 3=retromamilláris fibrózis, 4=adenotikus, 5=fibrotikus) 31. táblázat: Az összes malignus, TN, és bazális csoportok denzitás szerinti megoszlása (2 kategória) Emlőtípus Triple neg N % Bazális N % Összes N % Alacsony d. 38 79,2 11 78,6 1222 77,6 Magas d. 10 20,8 3 21,4 353 22,4 Összes 48 100% 14 100% 1575* 100% *Adathiány miatt hiányzik 19 eset 37
Mind a bazális csoportban és a triple negatívok esetében is az alapállomány zsíros involúciója alig észlelhető, a glandulris mintázat gyakoribb mint az összes malignusok csoportjában. 32. táblázat: Az összes malignus, TN, és bazális csoportok radiomorfológiai kategóriák szerinti megoszlása Radiomorfológia Triple-neg N % Bazális N % Összes N % Csillag 22 46 6 43 825 52 Körülírt 23 48 5 36 406 25 Mikromész 1 2 1 7 140 9 Disztorzió 2 4 2 14 146 9 Occult 0 0 0 0 74 5 Összes 48 100 14 100 1591* 100 *adathiány miatt hiányzik 3 eset TN, bazálisok radiomorfológiája % 60 50 40 30 20 10 0 cs k m st occ össz TN bazális 16. ábra: TN, bazális és összes malignusok megoszlása a mammográfiás megjelenésben A két rossz prognózisú alcsoportban a körülírt képlet a leggyakoribb, a csillagképlet aránya csökkent, a többi általánosan szokott módon oszlik meg. 2.4.3. Az ultrahangvizsgálat 38