Az immunrendszer szerepe

Immunbiológia I Az immunrendszer szerepe 1 Védekezés: (1) Patogén szervezetek ellen (vírusok, baktériumok, gombák, egysejtűek, férgek) (2) Tumor sejtekellen ellen Hibás működés: Autoimmun betegségek (pl. rheumatoid arthritis és 1. típusú diabetes) Az immunrendszer 2 típusa 2 IMMUNRENDSZER 1. Öröklött (természetes) Első védelmi vonal 2. Adaptív (szerzett) Második védelmi vonal celluláris komponensek Humorális komponensek celluláris komponensek Humorális komponensek 1

Az immunrendszer két típusa 3 Patogének Öröklött immunválasz Szerzett immunválasz Az öröklött immunválaszt közvetlenül a patogének váltják ki, s minden többsejtű élőlény rendelkezik ezzel. A gerincesekben a patogének, az öröklött immunválasszal együtt stimulálják az adaptív immunrendszert. A két immunrendszer szorosan együttműködik az immunválasz során. 4 Az immunrendszer 2 típusa Öröklött immunrendszer Antigén független válasz Features Szerzett immunrendszer Antigén függő válasz Azonnali maximális válasz Időbeli eltolódás az antigén hatás és a maximális válasz között Nem antigén specifikus Antigén specifikus Immunológiai memória nem alakul ki Immunológiai memória kialakul Az immunrendszer sejtjei 5 IMMUN RENDSZER Mieloid sejtek Granulociták Monociták T sejtek Neutrofilok Bazofilok Eozinofilok Makrofágok Kupfer sejtek Dendritikus sejtek Helper sejtek Szupresszor sejtek Citotoxikus sejtek Limfoid sejtek B sejtek Plazma sejtek Memória sejtek NK sejtek 2

I. Öröklött Immunrendszer Öröklött immunrendszer 6 GÁTAK: Membrán támadó komplex Anatómiai Humorális Celluláris Mechanikai faktorok: bőr, csilló, perisztaltika, nyák, könny és nyálfolyás Kémiai faktorok: alacsony ph: gyomorsav és zsírok az izzadtságban Biológiai faktorok: a bőr és bélrendszer természetes flórája Komplement rendszer Koagulációs rendszer Egyéb: laktoferrin, transzferrin, interferon, lizozim, foszfolipáz, defenzin, opszin, interleukin 1 Neutrofil és eozinofil granulociták Makrofágok Természetes ölő sejtek és limfokin aktiválta ölő sejtek A gazda komplement faktorainak vírus általi gátlása 7 Antigénhez kötött antitest C2 konvertáz C5 konvertáz Membrán roncsolás Nem kell tudni a komponensek neveit! 3

Gyulladás Szilánk X Bőr Baktérium fertőzés Hízó sejt Kapilláris A sérült szövetek odavonzzák a hízósejteket, melyek hisztamint bocsátanak ki, ami a kapillárisokba diffundál Gyulladás X Komplement proteinek Fagocita A hisztamin a kapillárisokat kitágítja és átjárhatóvá teszi őket. A komplement fehérjék elhagyják a kapillárisokat, és a sérüléshez verbuválják a makrofágokat A vérplazma és a fagociták a kapillárisokból a fertőzött szövetekbe jutnak Gyulladás Jelmolekulák stimulálják az endotél sejtek osztódását, ezáltal sebgyógyulást okoznak X Halott fagocita A fagociták bekebelezik a baktériumokat és a halott sejteket A hisztamin és a komplement megszüntetik a jelmolekulák előállítását, s ennek hiányában, a fagociták nem gyülekeznek tovább 4

II. Adaptív Immunrendszer Adaptív immunválasz 2 fő osztály: (1) Humorális immunválasz (= antitest válasz, B sejt által közvetített válasz) (2) Celluláris immunválasz (=T sejt által közvetített válasz) vírus Elsősorban extracelluláris paraziták ellen Az antitestek (1) blokkolják a vírusok kapcsolódását a receptorokhoz (2) blokkolják a toxinok hatását maszkírozással (3) megsemmisítésre iíté jelölik ki a patogéneket t LIMFOCITÁK 8 A T sejtek (1) apoptózis indukálnak a fertőzött sejtekben (2) aktiválják a makrofágokat fagocitózis (3) aktiválják a B sejteket antitest termelés Intracelluláris parazitákat ismer fel B sejt antitest Humorális válasz T sejt celluláris válasz vírus fertőzött sejt Az ember nyirokszervei 9 2x10 12 limfocita a testben Orrmandula Mandula Csecsemőmirigy (tímusz) Nyirok erek Nyirokcsomók Peyer plakkok a vékonybelekben Lép Féregnyúlvány Csontvelő 5

Az öröklött és az adaptív immunrendszer együttműködik 10 Patogén asszociált molekuláris mintázatok (PAMP) mintázat felismerő receptorok Mintázat felismerő receptorok: (1) A fagociták felszínén elhelyezkedők PAMP baktérium Mintázat felismerő receptor fagoszóma (2) Kiválasztott receptorok (kötődésükkel megjelölik a patogéneket) (1) A dendritikus sejtek felszínén elhelyezkedők (Toll like receptorok), intracelluláris jelmolekulákat aktiválnak, amely extracelluláris jelmolekulák kiválasztásához vezet, ez pedig elősegíti a gyulladást és segít az adaptív immunválasz aktiválásában makrofág dendritikus sejt Az öröklött és az adaptív immunrendszer együttműködik 11 bőr 5. 1. 2. aktivált T sejt mikrobák 3. 4. dendritikus sejtek A mikrobák bejutnak a bőr sérülésein, majd a dendritikus sejtek által fagocitálódnak nyirokcsomó Az aktivált dendritikus sejt stimulálja a T sejteket, hogy azok reagáljanak a felszínén lévő mikrobiális antigénekre Az aktivált dendritikus sejt a nyirokcsomóba szállítja a mikrobiális antigéneket ÖRÖKLÖTT IMMUNRENDSZER ADAPTÍV IMMUNRENDSZER A humorális immunválasz fázisai Y HUMORÁLIS IMMUNVÁLASZ AKTIVÁCIÓS FÁZIS MHC-II/antigén komplex Az Interleukin-1 (citokin) aktiválja a T H sejtet. Antigén Makrofág Helper T sejt (TH) T sejt receptor A fagocita bekebelezi az antigént és degradálja azt a lizoszómáiban A T sejt receptor (TCR) felismer egy antigén fragmenst, amely a makrofág MHC-II proteinjéhez kapcsolódik A T H sejt által kibocsátott citokinek stimulálják magának a T H sejtnek az osztódását 6

A humorális immunválasz fázisai Y HUMORÁLIS IMMUNVÁLASZ A T H sejt osztódik és egy klónt képez A humorális immunválasz fázisai Y HUMORÁLIS IMMUNVÁLASZ EFFEKTOR FÁZIS A citokinek aktiválják a B sejt osztódását B sejt T H sejt Az antigén IgM-hez való kapcsolódása stimulálja az endocitózist, a degradációt és feldarabolt antigén bemutatását A T sejt receptor felismeri az antigén fragmenst, amely egy B sejt MHC-II proteinjéhez kapcsolt Megjegyzés: 8.lépés megelőzi a 7. ket A humorális immunválasz fázisai Y HUMORÁLIS IMMUNVÁLASZ Memória sejt B sejtek szaporodnak és differenciálódnak Plazma sejt A plazma sejt antitesteket termel 7

A celluláris immunválasz fázisai Y CELLULÁRIS IMMUNVÁLASZ AKTIVÁCIÓS FÁZIS Antigén MHC-I protein Fertőzött sejt Citotoxikus T sejt (T C) T sejt receptor A fertőzött sejtben keletkezett virális proteinek feldarabolódnak, s egy MHC-I proteinnel kapcsolódnak A T sejt receptor felismeri az MHC-I proteinnel kapcsolt antigén fragmenst a fertőzött sejten A celluláris immunválasz fázisai Y CELLULÁRIS IMMUNVÁLASZ A T C sejt osztódik és klónt képez A celluláris immunválasz fázisai Y CELLULÁRIS IMMUNVÁLASZ EFFEKTOR FÁZIS Fertőzött sejt A T sejt receptor ismét felismeri az antigén fragmens t egy MHC-I proteinhez kapcsolódva (másik fertőzött sejten) The T C sejt perforint bocsát ki 8

A celluláris immunválasz fázisai Y CELLULÁRIS IMMUNVÁLASZ amely apoptózist indukál a fertőzött sejtben, mielőtt a vírus szaporodni kezd A T és B sejtek fejlődése 12 1. Központi nyirokszervek Hematopoetikus szövetek Közös limfoid progenitor sejt Hematopoetikus őssejt Közös limfoid progenitor sejt Tímusz timocita 2. Perifériás nyirokszervek T sejt antigén B sejt T sejt által közvetített immunválasz antitest válasz B sejtek nagy távolságokban hatnak, antitestek választanak ki, amelyek a véráram útján távolra eljutnak T sejtek távoli helyekre vándorolhatnak, de amint ott vannak lokálisan hatnak a környező sejtekre Fejlődő B sejt Érés effektor sejtek B sejtek plazma sejtek: antitesteket képez memória sejtek: immunológiai memóriát alakítanak ki T sejtek (1) citotoxikus T sejtek: fertőzött gazda sejteket közvetlenül elpusztítja (2) helper T sejtek: citokineket választ ki, s ezáltal aktiválja a makrofágokat, dendritikus sejteket, B sejteket, és citotoxikus T sejteket (3) szabályozó T sejtek: gátolja a helper T sejtek, a citotoxikus T sejtek és a dendritikus sejtek funkcióját Hematopoezis a vérsejtek képződése 13 Hematopoetikus őssejt megújulás Közös ö mieloid id progenitor Közös ö limfoid id progenitor megakariocita vérlemezkék vörösvértest hízósejt mieloblaszt bazofil neutrofil eozinofil monocita granulociták makrofág NK sejt (nagy limfocita) kis limfocita T sejt B sejt plazmasejt 9

A sejt meghatározottság elméletei 14 1. DETERMINIZMUS ELMÉLET E hagyományos felfogás szerint különféle faktorok határozzák meg az őssejtből kiinduló sejtdifferenciálódás útvonalát. determinizmus véletlen 2. SZTOCHASZTIKUS ELMÉLET Az új elmélet szerint az őssejtből való differenciálódás útvonalát a véletlen határozza meg. Akkor mégis hogyan alakulnak ki a differenciált sejtek? Az elmélet szerint a véletlenül differenciálódott sejtek a különböző mikrokörnyezetekben eltérő arányban élnek túl. Hematopoezis Transzkripciós & növekedési faktorok 15 PU.1 TRANSZKRIPCIÓS FAKTOROK GATA 1 Ikaros, Aiolos, Helios NÖVEKEDÉSI FAKTOROK A neveket nem kell megtanulni! 16 A klónszelekció elmélet X5 prekurzor sejt Különböző nyugvó sejtek antigén SZAPORODÁS ÉS DIVERZIFIKÁCIÓ McFarlene A CSONTVELŐBEN Burnet 1957 ANTIGÉN KÖTÉS SPECIFIKUS B SEJTEKHEZ (Bβ) A PERIFÉRIÁS NYIROKSZERVEKBEN A Bβ SEJTEK SZAPORODÁSA ÉS DIFFERENCIÁCIÓJA Antitesttermelő Bβ sejtek Kiválasztott antitestek 10

Epitópok = antigén determinánsok 17 antigén kötő hely antitest A antigén Epitópok (antigén determinánsok antitest B antitest C Epitóp: az antigének azon része, amely az antitest (vagy limfocita receptor) antigén kötő helyéhez kapcsolódik Immundomináns epitóp: az az epitóp, amely a legerőteljesebb immunválaszt váltja ki Immunológiai memória 18 naiv sejt AntigénneL való 1. expozíció memória sejtek AntigénneL való 2. expozíció Mind B és T sejtek effektor sejtek ődleges immunválasz Első memória sejtek effektor sejtek Másodlagos immunválasz Immuntolerancia saját antigének ellen 19 KÖZPONTI TOLERANCIA PERIFÉRIÁS TOLERANCIA Limfocita megváltozott specifitással RECEPTOR SZERKESZTÉS idegen antigén effektor vagy memória limfociták Éretlen limfociták Saját antigének KLONÁLIS DELÉCIÓ Elpusztult limfocita Érett naiv limfociták ko stimulációs szignál idegen antigén effektor vagy memória limfociták KLONÁLIS DELÉCIÓ Elpusztult limfocita Saját antigén KLONÁLIS INAKTIVÁCIÓ Inaktivált limfocita Központi nyirokszerv KLONÁLIS SZUPRESSZIÓ Gátolt limfocita Szabályozó T sejt Perifériás nyirokszerv David Nemazee Martin Weigert receptor szerkesztés 11

Autoimmun betegségek 2 példa Az immuntolerancia összeomlása 20 Myasthenia gravis: immunreakció az acetilkolin receptor ellen Diabetes 1. típus: immunreakció az inzulintermelő sejtek ellen a pankreászban Membrán kötött és kiválasztott antitestek 21 antigén receptor antigén nyugvó sejt Szignál transzdukciós útvonalak SZAPORODÁS ÉS DIFFERENCIÁLÓDÁS effektor B sejtek (nem kell tudni a jelút komponenseket) szekretált antitestek Antitestek 22 4 polipeptid lánc variábilis konstans antigén kötő hely kapocs régió antigén kötő hely ánc nehéz lá könnyű lánc nehéz lánc könnyű lánc nehéz lánc 12

Antitest antigén kölcsönhatások 23 1 antigén determináns 3 vagy több azonos antigén determináns 3 vagy több különböző antigén determináns 2 vagy több azonos antigén determináns Az antitestek 5 osztálya 24 szénhidrát diszulfid híd J lánc kapocs régió J lánc szekretoros komponens A B sejt érésének fő stádiumai 25 Intracelluláris μ lánc μ lánc Dajka L lánc μ lánc L lánc IgM IgM Plazma sejt IgD δ lánc Közös limfoid progenitor sejt pro B sejt pre B sejt Éretlen naiv B sejt Érett naiv B sejt Memória sejt Érés a csontvelőben keringés a perifériás limfoid szervekben ANTIGÉN HATÁS 13

Egy pentamer IgM molekula 26 Antigén kötő hely μ nehéz lánc Könnyű lánc J lánc A komplement rendszer aktiválása Diszulfid híd IgG: antitest által aktivált fagocitózis 27 IgG antitest által fedett baktérium Az IgG antitest Fc régiója Fc receptor Makrofág vagy neutrofil granulocita FAGOCITÓZIS Dimer IgA molekula 28 α nehéz lánc J lánc szekretoros komponens diszulfid híd EXTRACELLULÁRIS TÉR EPITÉL SEJT antigén kötő helyek IgA dimer LUMEN Szekretoros komponens membrán kapcsolt Fc receptor 14

Az IgE szerepe a hízósejtek hisztamin túl sok kiválasztásában 29 hisztamin tartalmú tartalmú szekretoros vezikulum IgE antigén IgE specifikus Fc receptor IgE KÖTŐDIK AZ Fc RECEPTOROKHOZ MULTIVALENS ANTIGÉN KERESZKÖTÉST LÉTESÍT IgE MOLEKULÁKKAL HISZTAMIN KIBOCSÁTÁS EXOCITÓZISSAL Antigén kötődés az antitesthez 30 Nagy affinitású kötődés Alacsony affinitású kötődés Antigén determináns ANTIGÉN ANTIGÉN Antigén kötőhely az antitesten Könnyű lánc Nehéz lánc Molekulák többszörös antigén determinánssal 31 Multivalens antigén Polivalens antigén Többszörös különböző antigén determináns Többszörös azonos antigén determináns 15

Könnyű és nehéz láncok 32 Sajátság Antitest osztály IgM IgD IgG IgA IgE Nehéz láncok μ δ γ α ε Könnyű láncok κ vagy λ κvagy λ κvagy λ κvagy λ κvagy λ A 4 lánc egységeinek száma 5 1 1 1 vagy 2 1 % os előfordulás a vérben 10 <1 75 15 <1 Komplement aktiváció ++++ ++ Méhlepényen át való transzport + Kapcsolódás makrofágokhoz és neutrofil g hoz + Kapcsolódás hízósejtekhez és bazofil g hoz + Az Ig láncok konstans és variábilis régiói 33 Variábilis régió Konstans (κ vagy λ típus) régió KÖNNYŰ LÁNC NEHÉZ LÁNC Variábilis régió Konstans (α, γ,δ, ε vagy μ típus) régió Antitest hiper variábilis régiók 34 A nehéz lánc variábilis régiója A nehéz lánc hiper variábilis régiói A könnyű lánc variábilis régiója 16

Immunglobulin domének 35 Ig domén Fab régió Fc régió A konstans régiót kódoló DNS szekvencia 36 Kódoló régió C H 1 kapocs C H 2 C H 3 intron intron intron TRANSZKRIPCIÓ C H 1 kapocs C H 2 C H 3 SPLICING C H 1 kapocs C H 2 C H 3 mrns DNS Pre mrns H 2 N TRANSZLÁCIÓ C H 1 kapocs C H 2 C H 3 A nehéz lánc konstans régiója COOH fehérje Immungenetika 17

Az emberi antitest gének Z κ Könnyű lánc Nehéz lánc λ Könnyű lánc 1a. VJ rekombináció a könnyű (κ) lánc képzésében Csíravonal DNS A DNS összekapcsolódó régiói 37 Kombinatorikus diverzifikáció B sejt DNS DNS újrarendeződés a B sejt érése folyamán A primer antitest repertoár képződése Pre mrns mrns Transzkripció Splicing Transzláció könnyű lánc 1a. VDJ rekombináció a nehéz lánc képzésében Gének a nehéz lánc lokuszban 38 Kombinatorikus diverzifikáció A szükségtelen D és J génszegmensek eltávolítása DJ rekombináció eo ácó A szükségtelen V és D génszegmensek eltávolítása VDJ rekombináció Később a konstans szegmenssel való egyesülés splicing által Csíravonal DNS Emberi nehéz lánc 18

RAG és a rekombinációs szignál szekvenciák 1b. Junkcionális diverzifikáció 39 V1 szignál szekvencia J1 szignál szekvencia RAG fehérje RAG fehérje kötődése RAG fehérjék kapcsolódása DNS vágás A javító enzim kapcsolódása Eltávolított DNS (szignál szekvenciát tartalmaz) V J kapcsolódás Nem homológ végösszekapcsoló enzimek 1c. Allél kizárás az antitest lokusz kiválasztása a B sejt differenciálódás során a csontvelőben 40 KÖZÖS LIMFOID PROGENITOR SEJT anyai apai PRE B SEJT anyai apai Dajka könnyű lánc 2döntés: (1) κ vagy λ könnyű lánc (2) Apai vagy anyai könnyű és nehéz lánc A választott nehéz lánc lokusz Anyai μ lánc A választott könnyű lánc lokusz B SEJT anyai apai IgM molekula Rag gének lecsapódása 2a. Szomatikus hiper mutáció 41 Néhány mód, ahogyan az AID szomatikus hiper mutációt okozhat vagy vagy A DNS V régiója A C deaminációja U vá AID el DNS replikáció Uracil DNS glükoziláz AID: activation induced deaminase DNS replikáció 19

2b. Osztályváltó rekombináció 42 DNS Váltó szekvencia (switch sequence) Transzkripció, RNS érés Transzláció DNS deléció, a váltó szekvenciákban való DNS kivágása és újra összeillesztése által DNS A szekunder antitest repertoár képződése Osztályváltó rekombináció 43 IgM transzkriptum Gének a nehéz lánc lokuszban (egy IgM kifejező B sejtben) A μ szegmenst is tartalmazó DNS szakasz eltávolítása (a váltó régiók közötti enzim aktivitással) A DNS szekvenciák összekapcsolódása a váltó régiókban Kivágott DNS szegmens Nehéz lánc gén egy IgG1 antitestet kifejező B sejtben IgG1 transzkriptum A szekunder antitest repertoár képződése 5 ÖSSZEFOGLALÁS: az antitest diverzifikáció fő mechanizmusai 1a. A génszegmensek kombinatorikus összerakása 44 1b. Junkcionális diverzifikáció a génszegmensek összerakása során 1c. Allék kizárás: az L és H láncok kombinatorikus összerakása ember 2a. 2b. Szomatikus hipermutáció & Osztályváltó rekombináció egér 20