A PET működése és klinikai alkalmazása Dr. Lengyel Zsolt, PhD zsolt.lengyel@pet.hu
Képalkotó módszerek Anatómia Fiziológia Metabolizmus Molekulák optikai képalkotás rtg. / CT PET / SPECT MRI MR spektros troszkópia fmri ultrahang 2
Időbeli- és térbeli feloldás 10 SPECT Térbeli feloldás (mm) 8 6 4 EEG + fmri fmri PET 2 CT 40 s MRI 10-3 10-2 10-1 1 10 100 1000 10 4 ezredmásodperc másodperc perc óra
A pozitron-elektron annihiláció elektron/pozitron annihiláció β β + annihilációs foton γ a lendület megmaradása előtte: nyugalmi állapot utána: két foton keletkezik; egyforma energiájúak és ellentétes irányban távoznak annihilációs foton γ az energia megmaradása előtte: két elektron, mindkettő nyugalmi tömege 511 kev-al ekvivalens utána: két 511 kev energiájú foton bomlás pozitronemisszióval 4
A PET diagnosztika elve Pozitron-bomló izotóppal jelölt biológiailag aktív molekulák (tracerek) bejuttatása. Várakozás a szervezeten belüli egyensúlyi eloszlás kialakulásáig. A tracer egyensúlyi eloszlásának detektálása a PET-kamera segítségével. A tapasztalt eloszlás alapján pathológiás folyamatok felismerése / lokalizálása. 5
PET kamera Első humán PET kamera Edward Hoffman, Michael M. Ter-Pogossian és Michael E. Phelps Washington University, 1973 Glioblastoma, 68 Ga-DTPA 6
Térbeli felbontás
PET vs. SPECT Előnyök Érzékenység (>1000 SPECT) Jó térbeli felbontás Gyengítés-korrekció Rendelkezésre állnak fiziológiás nyomjelző anyagok Abszolút skálán kvantálható Hátrányok Magasabb költségek Legtöbbször ciklotronhoz kötött Nyomjelző-anyagok elérhetősége (törzskönyvezés) Előnyök Több helyen rendelkezésre áll Alacsonyabb költségek Széleskörű klinikai tapasztalat egy-egy nyomjelzővel Hosszabb (napok) nyomkövetés is lehetséges Kettős nyomjelzés lehetséges Hátrányok Jellemzően gyengébb felbontás Nincs foton-elnyelés korrekció Nyomjelző anyagok minősége Nem pontosan kvantálható 8
Kiemelkedő tulajdonságok ÉRZÉKENYSÉG: nano-, piko-mólos (10-9 - 10-12 ) MÉRÉS ABSZOLÚT SKÁLÁN: pl. mg nyomjelző / gramm szövet / perc PET SPECT Nyomjelző PMT NaI kristály Ólom kollimátor Szcintillációs detektorok Több tízezer kis detektor-kristály Elektronikus kollimáció Egy nagy detektor-kristály Abszorpciós kollimáció (ólom) 9
A PET-diagnosztika lépései CIKLOTRON SZINTÉZIS RADIOFARMAKON (GMP) PET KÉPEK PET/CT KAMERA 10
A PET-diagnosztika növekedése A PET és a PET/CT a leggyorsabban növekedő képalkotó modalitások világszerte (Worldnumbers.com, 2012) A PET és PET/CT vizsgálatok száma évente 21%-al nő. (vs. CT, MR kb. 1%-al) (EANM, 2012) A PET- és PET/CT-vizsgálatok számának növekedése Dániában FDG és egyéb nyomjelzőkkel. Az FDG-vizsgálatok számának átlagos éves növekedése 55% volt 2005-től kezdődően. 11
PET- és PET/CT- vizsgálatok száma millió lakosra 2010-ben 1350 Forrás: Development of PET in Western Europe, Anthony Stevens, PhD, EANM 2011. 12
A PET-vizsgálatok indikációinak megoszlása Onkológia 85% Kardiológia 5% Neurológia / Pszichiátria 10% 13
A PET (lehetséges) pszichiátriai alkalmazása Egyes megbetegedések diagnosztikájának támogatása A fő pszichiátriai kórképek altípusainak biokémiai karakterizálása A terápia megválasztása és követése Új pszichotrópikus szerek kifejlesztése
Alkalmazott radiofarmakonok I. [ 18 F]-2-fluoro-2-dezoxi-D-glükóz ( 18 FDG) képalkotás a glükóz-metabolizmus alapján a metabolizmus regionális különbségei a neuronalis aktivitást tükrözik agyi hiper-, és hipometabolizmus különböző kórfolyamatok megnyilvánulása lehet + magas-malignitású agytumor, agyi limfóma, gyulladás epileptogén area, alacsony malignitású tumor, infarktus
A vizsgálati protokoll (FDG) (statikus agyvizsgálat) minimum 6 órás éhezés 3,7 MBq (0,1 mci)/ttkg. 18 FDG i.v. 60 perc várakozás az egyensúlyi eloszlásig 10 perc 3D adatgyűjtés CT gyengítés-korrekció 0 Eloszlás CT PET-adatgyűjtés 60 72 18 FDG injektálása
Normál 18 F-FDG eloszlás
Jobb frontalis epileptogén area Normál Alzheimer-kóros 18
Költséghatékony neuropszichiátriai indikációk Terápia-rezisztens epilepszia csak a műtéti kivizsgálás részeként Demenciák Az Alzheimer-kór korai diagnosztikája Alzheimer-kór és fronto-temporalis demencia differenciális diagnosztikája Pszeudodemenciák (pl. depresszió) kórismézése
Az FDG-eloszlás tipikus mintázatai Alzheimer-kór kétoldali temporoparietális hypometabolismus a basalis ganglionok és a visualis cortex nem érintett késői stádiumban a frontalis lebenyek csökkent metabolizmusa is társulhat Multiinfarctus demencia diffúz, aszimmetrikus corticalis defectusok Gyakran egy nagy arteria ellátási területének megfelelően a basalis ganglionok is érintettek lehetnek gyakori a cerebellaris diaschisis
Alzheimer dementia disease
Vascularis dementia
Az FDG-eloszlás tipikus mintázatai Pick s demencia kifejezett, minden esetben kétoldali, közel szimmetrikus frontalis hypometabolismus érintheti a temporalis lebenyeket és a basalis ganglionokat (kevésbé kifejezetten) Depresszió bilaterális, diffúz, mérsékelt hypometabolismus, ami közelít a normálishoz a tünetek javulásával
Pick dementia
Depresszió
Alzheimer-dementia FDG 20-30%-os globális metabolismus csökkenés általában kifejezett hypometabolismus mko. temporalisan és parietalisan, amely nem feltétlenül kétoldali és/vagy szimmetrikus a motoros és visualis cortex, ill. a subcorticalis magvak relatíve megkíméltek progresszió során a frontalis területek is érintetté válnak a hypometabolismus mértéke és kiterjedése jól korrelál a tünetek súlyosságával korai diagnózis lehetősége kezelés Vizuális vs. kvantitatív értékelés
Alzheimer-dementia (korai stádium)
Alzheimer-dementia (előrehaladott)
1. K. Herholz, E. Salmon, D. Perani, et al., Discrimination between Alzheimer Dementia and Controls by Automated Analysis of Multicenter FDG PET. NeuroImage 17, 302-316 (2002). 2. Haense C, Herholz K, Jagust WJ, Heiss WD. Performance of FDG PET for detection of Alzheimer's disease in two independent multicentr e samples (NEST-DD and ADNI). Dement Geriatr Cogn Disord. 2009;28(3):259-66. 3. Herholz K., Westwood S., Haense K., Dunn G. Evaluation of a Calibrated 18F-FDG PET Score as a Biomarker for Progression in Alzheimer Disease and Mild Cognitive Impairment. J Nucl Med 2011; 52:1218 1226.
Validálási vizsgálatok Kontrolok Kezdeti AD betegek Protokoll Eredmények ADNI 102 kontrol 76±4,9 év MMSE 28,9±1,1 89 beteg 75,7±7,6 év MMSE 23,5±2,1 szemek nyitva, csendes, sötét szoba, 3D gyűjtés Szenzitivitás: 83% Specificitás: 78% NEST-DD 36 kontrol 62±45 év 237 beteg 70,8±8,0 szemek csukva Szenzitivitás: 78% Specificitás: 94% MMSE 29,6±0,7 MMSE 20,9±4,4
PMOD PALZ - AD
PMOD PALZ - AD
PMOD PALZ - AD
PMOD PALZ - Normál
Alzheimer-dementia és PET Pathologia Neuronvesztés Amyloid depositio Acetylcholinesterase aktivitás csökkenés NFT (τau) PET marker [ 18 F]FDG [ 11 C]PIB [ 11 C]PMP [ 18 F]T-807
Amyloid PET tracers florbetaben (Neuraceq, Piramal Imaging) 2014 florbetapir (Amyvid, Eli Lilly and Company) 2013 flutemetamol (Vizamyl, GE Healthcare) 2012
Amyloid vs. FDG
Alzheimer-dementia ACh-esterase cholinerg végződés
Egyéb kórképek I. Normál nyomású hydrocephalus dementia, ataxia, incontinentia diffúz corticalis hypoperfusio és -metabolismus regionalitás nem határozható meg Alkoholos dementia teljes agyi hypometabolismus, különösen corticalisan, subcorticalisan bal féltekében kifejezettebb lehet cerebellaris tünetek esetén a vermis hypometabolicus AIDS dementia teljes agyi corticalis hypometabolismus
Egyéb kórképek II. Creutzfeld-Jakob betegség prion subacut spongiform encephalopathia korai halál hypometabolismus, melynek betegségre jellemző eloszlása nem ismert
Molekuláris képalkotás pszichiátriai betegségekben a perfusio, a metabolismus, és a specifikus biomolekulák koncentrációja megváltozik a legtöbb [ 18 F]FDG-vel, ill. valamely perfusios tracerrel végzett vizsgálatok helyét az fmri-vizsgálatok vették át (jobb tér- és időbeli feloldóképesség) a specifikus biomolekulák PET-tel való leképzésének ma nincs alternatívája receptorok, transporterek, enzimek és olyan folyamatok, mint pl. transmitter szintézis és felszabadulás
Neurokémiai jelzőanyagok A. [ 11 C]flumazenil GABA A receptor B. [ 11 C]dihydrotetrabanazine 2-es típusú vesicularis monoamine transporter C. [ 11 C]methylpiperidinyle proprionate AChE-mediált hydrolysis D. [ 11 C]N-methylpiperidinyle benzilate muszkarin receptor E. [ 11 C]carfentanil µ-receptor
Neurotransmitter rendszerek (dopamin) D 2 -receptor [ 11 C]/[ 18 F]NMSP schizophrenia, bipoláris betegség, kokain abúzus [ 11 C]-raclopride schizophrenia, kokain abúzus, alkoholizmus, heroin-élvezők D 1 -receptor [ 11 C]SCH 23390 schizophrenia, bipoláris betegség, nikotinfüggőség [ 11 C]NNC 112 schizophrenia DA szintézis [ 18 F]/[ 11 C]DOPA schizophrenia, depresszió, bipoláris betegség, nikotinfüggőség DA szinaptikus cc. [ 11 C]raclopride schizophrenia, kokain abúzus DAT [ 18 F]/[ 11 C]CFT schizophrenia, metamfetamin élvezők [ 11 C]methylphnidate metamfetamin élvezők, alkoholizmus [ 11 C]cocaine kokain abúzus vesicularis transzporter [ 11 C]dihydrotetrabenazine schizophrenia, bipoláris betegség DA metabolizmus (MAO) [ 11 C]L-deprenyl nikotinfüggőség [ 11 C]clorgyline nikotinfüggőség
Normál D 1 -receptor eloszlás [ 11 C]NNC 112
Normál D 2 -receptor eloszlás [ 18 F]fallypride
Neurotransmitter rendszerek (szerotonin, GABA, opiát) Szerotonin 5-HT 1A receptor [ 11 C]WAY 100635 depresszió 5-HT 2A receptor [ 18 F]setoperone schizophrenia, depresszió [ 11 C]NMSP schizophrenia, depresszió [ 18 F]altanserin depresszió 5-HT szintézis [ 11 C]alpha-MPT autizmus, borderline PD SERT [ 11 C]McN 5652 ecstasy élvezők GABA benzodiazepine receptor [ 11 C]flumazenil generalizált szorongás, pánikbetegség, alkoholizmus Opiát µ-receptor [ 11 C]carfentanil kokain abúzus, heroin abúzus
Normál szerotoninreceptor eloszlás 5-HT 2A [ 11 C]MDL100907 5-HT 1A [ 11 C]WAY100635
Gyógyszer biodistributio és farmakokinetika izotóppal jelzett gyógyszer biodistributioja és kinetikája a gyógyszer koncentrációjának direkt mérése bárhol a testben jelzésre használt izotóp vér-agy-gát gyógyszer áteresztőképességének vizsgálata gyógyszer és célhely közti interakció kinetikája receptor kötődés sebességének mérése gyógyszer-kinetika hosszabb ideig mérhető, mint a gyógyszer direkt jelölésénél kinetikai állandók meghatározása modellek segítségével
Köszönöm a figyelmet! www.pet.hu