A Centrális Nyomás Mérése és az Antihipertenzív Terápia - Konszenzus Kivonat, a centrális vérnyomás terápiába való beillesztésérıl Central Blood Pressure Measurements and Antihypertensive Therapy: A Consensus Document Enrico Agabiti-Rosei, Giuseppe Mancia, Michael F. O Rourke, Mary J. Roman, Michel E. Safar, Harold Smulyan, Ji-Guang Wang, Ian B. Wilkinson, Bryan Williams and Charalambos Vlachopoulos Hypertension 2007;50;154-160; originally published online Jun 11, 2007; located on the World Wide Web at: http://hyper.ahajournals.org/cgi/content/full/50/1/154 Data Supplement (http://hyper.ahajournals.org/cgi/content/full/hypertensionaha.107.090068/dc1 unedited) at: DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.090068 Hypertension is published by the American Heart Association. 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 72514 Copyright 2007 American Heart Association. All rights reserved. Print ISSN: 0194-911X. Online ISSN: 1524-4563 The online version of this article, along with updated information and services, is http://www.lww.com/reprints Reprints: Information about reprints can be found online at journalpermissions@lww.com 410-528-8550. E-mail: Kluwer Health, 351 West Camden Street, Baltimore, MD 21202-2436. Phone: 410-528-4050. Fax: Permissions: Permissions & Rights Desk, Lippincott Williams & Wilkins, a division of Wolters http://hyper.ahajournals.org/subscriptions/ Subscriptions: Information about subscribing to Hypertension is online at Downloaded from hyper.ahajournals.org by on November 3, 2008
A Centrális Nyomás Mérése és az Antihipertenzív Terápia Konszenzus Enrico Agabiti-Rosei, Giuseppe Mancia, Michael F. O Rourke, Mary J. Roman, Michel E. Safar, Harold Smulyan, Ji-Guang Wang, Ian B. Wilkinson, Bryan Williams, Charalambos Vlachopoulos A az artériás magasvérnyomás kezelésére vonatkozó 2003-as ESH/ESC Irányelvek két újdonsággal szolgáltak: immár a teljes kardiovaszkuláris rizikót figyelembe kell venni a magasvérnyomásos páciens kezelésénél, illetve a szubklinikus szervkárosodások is beleértendık a kockázatbecslésbe. Ezek az irányelvek elismerik, hogy a centrális (aorta~) vérnyomás (BP), mely közvetlen hatással van az agyra és a szívre, különbözik a karon mérhetı vérnyomástól. Továbbá azt is elismerik, hogy bizonyos populációkban a centrális vérnyomás prediktív értékkel bír, és az anti-hipertenzívumok eltérı csoportjaival különbözıképpen befolyásolható. Mégis, ezek az irányelvek, bár elfogadták az augmentációs indexnek és a puzushullám-terjedési sebességnek összefüggését a szubklinikus szervkárosodásokkal, a prediktív értéküket megerısítendı további prospektív tanulmányok szükségességét vetették fel, hiszen akkor ezek még nem álltak rendelkezésre (2003). Az Irányelvek megjelenését követıen további adatok erısítették meg a centrális vérnyomás patofiziológiai szerepét. Klinikai tanulmányok mutattak rá arra, hogy a centrális vérnyomás a perifériás (brachiálison mért) vérnyomástól független elıjelzı értékkel bír. Még inkább fontos, hogy recens nagybetegszámú vizsgálatok kimutatták, hogy a centrális hemodinamika a terápia érdemleges célkitőzése lehet. Ezen felül a centrális hemodinamika számos mőszerrel megbízhatóan mérhetı. S minthogy az artériás érfali merevség illetve a centrális hemodinamika a szervkárosodás markere továbbá megbízható jele, a kulcsfontosságú felvetés az, hogy ezek jelentısége és a klinikai gyakorlatban való használhatósága egyértelmően a kezelésbe való bevezetését indokolja. A Centrális Nyomások Patofiziológiai Jelentısége A kardiovaszkuláris betegségek patogenezisét tekintve a centrális (aorta~ és carotis~) nyomások patofiziológiailag nagyobb jelentıséggel bírnak, mint a periférián mérhetı nyomásértékek. 3,4 A szisztolés aorta vérnyomás az, amellyel szembesül a bal kamra (afterload), és a diasztolés aortanyomás határozza meg a koronária perfúziót a diasztolé alatt. Ezen felül fıként a nagy, elasztikus típusú artériákban (aorta, carotis) fellépı nyomás határozza meg azokat a degeneratív változásokat, melyek a magasvérnyomást és az elırehaladott korosodást jellemzik ezzel ellentétben a muszkuláris típusú perifériás artériák, mit a brachialis és a radiális artériák kevésbé befolyásoltak. 5 A bal kamra által generált nyomáshullám az artériás rendszeren haladva a periféria több pontjáról is visszaverıdik, fıleg a rezisztenciaerek szakaszáról (kis muszkuláris artériák és arteriolák). Ebbıl következıen az artériás rendszer bármely szakaszán érzékelt nyomáshullám-forma a (bal kamra által generált) elırehaladó és a visszatérı (visszavert, perifériás visszhang ) hullám összegeként értelmezhetı. Amikor a nagy, vezetı artériák egészégesek, kompliensek, a reflektált hullám egyesül a direkt hullámmal a proximális aortában, ez hatással van a diasztolés szakaszra, így kissé emeli a diasztolés vérnyomást és segíti a koronáriaperfúziót. Ezzel ellentétben, amikor merev falú artériáknál a pulzushullám terjedési sebessége megnı, s így elırehozva a direkt és a reflektált hullám csúcsait is, már inkább a systolés nyomást befolyásolják. Ennek eredményeképpen a bal kamrai afterload megnı, a normális kamrai ellazulást és a koronáriatelıdést akadályozza. Az idıbeli eltérésen túl a hullámok magassága (amplitudója) is változik, a visszaverıdött hullám és a centrális nyomásértékek nagysága feltehetıleg a reflexió mértékébıl
1.ábra. A nyomáshullám alakjának változása (fent) és az áramlás (lent) a felszálló aorta és az arteria saphena között (3). eredeztethetı, mely pedig a perifériás keringés vazokonstrikció-vazodiláció közti egyensúlyától függ. Egy másik megfontolandó tényezı a brachiális és a centrális, aortanyomás összefüggésében a nyomáshullám amplifikáció. A diasztolés és a középnyomás értékek tipikusan csak kismértékben változnak az artériás rendszerben. Mégis, a mért szisztolés vérnyomás emelkedik, az aortától a perféria felé távolodva. (1.ábra). 3 Ebbıl következik, hogy a centrális és a perifériás nyomások (szisztolés vérnyomás és pulzusnyomás) pulzatilis komponensei szignifikánsan különbözhetnek. Általában a brachiális szisztolés nyomás és a pulzusnyomás meghaladja a centrális értékeket, különösen a fiatal egyénekben, akikben kifejezettebb az amplifikáció. Alapvetı különbségek a centrális és perifériás vérnyomásértékek között az idısebbek közt is gyakran megfigyelhetık, fıként a tachycard, sportoló, vagy vazoaktív ágenseket szedı egyénekben, vagy a szisztolés szívelégtelenségben szenvedıknél. A Centrális Nyomás és a Centrális Indexek, mint a Betegség Markerei és Prediktorai A centrális hemodinamikai változókról kimutatták, hogy egyéb tényezıktıl függetlenül is szoros összefüggésben állnak a szervkárosodással, kardiovaszkuláris eseményekkel, mind az egészséges, mind a különbözı betegségekben szenvedı populációkban. 2,16 40 Az 1. és 2. táblázat a tanulmányozott populációkra, mért változókra, mérés módjára (invazív, noninvazív) bontva mutatja be mindezt. 2.ábra. A centrális nyomáshullám alakja. Az inflexiós ponton túl a késıi szisztolés csúcs határozza meg az augmentált nyomást, és ennek a pulzusnyomáshoz való aránya határozza meg az augmentációs indexet (százalékban; 6, módosítva). A Centrális Nyomás és a Centrális Indexek, mint a Betegség Markerei és a Lágy Végpontok Prediktorai Az emelkedett augmentációs index az aortában összefügg a koronáriabetegségekkel. 26 A centrális nyomás szintén összefüggést mutat a szívés érrendszeri rizikóval, és nem csak az atheroszklerózisban szenvedı betegeknél, hanem a látszólag egészséges pácienseknél is. 22 A centrális nyomáshullám szisztolés augmentációja pedig a balkamrai tömegindex növekedésével korrelál, függetlenül kortól és középnyomástól 16,31 továbbá a carotis szisztolés nyomása a balkamrai falvastagodás független meghatározó markere. 19 Sıt, a centrális nyomás további fontos kardiovaszkuláris köztes végpontokkal mutat szoros összefüggést, mint a vaszkuláris hipertrófia, a carotis atherosclerosis növekedése 17,30 és a felszálló aorta átmérıjének megnagyobbodásával a Marfan szindrómában szenvedı betegknél 41 sokkal inkább, mint a brachiális vérnyomás. Nemrég a carotis nyomás emelkedett augmentációját figyelték meg idısebb pácienseknél, mely összefüggésben állt a cerebrális keringésbe belépı véráram megnövekedett pulzációjával, mely megemelheti az agyi mikrovaszkuláris károsodásokat. 42 Gyulladásos betegségekben, mint szisztémás érgyulladás, az augmentációs index a gyulladásos folyamatok aktivitásával korrelál, és egyebektıl függetlenül a C-reaktív protein szintjével is. 29
1. Táblázat. Keresztmetszeti és Longitudinális Vizsgálatok, melyek a Centrális Hemodinamika Jelentıségét Mutatják, mint a Betegség Markerei és a Kardiovaszkuláris Lágy Végpontok Prediktorai 2. Táblázat. Longitudinális Vizsgálatok, melyek a Centrális Hemodinamika, mint Független Elıjelzı Prediktív Értékét Mutatják be A Centrális Nyomás és a Centrális Indexek, mint az Események Elıjelzıi A Strong Heart Study recens eredményei megerısítik, hogy a perifériás pulzusnyomás, mint az artériás stiffness egy egyszerő indexe kapcsolatban áll a magasabb kardiovaszkuláris mortalitással, a hagyományos rizikófaktoroktól, balkamrai hipertrófiától, csökkent ejekciós frakciótól függetlenül, koronáriabetegségtıl mentes, felnıtt páciensek esetében is. 43 Sıt, ugyanezen tanulmány egy ötéves követéses vizsgálatának eredményei azt
3. Ábra. Metaregressziós vonal a stroke valószínőségére vonatkozólag a tanulmányközi szisztolés vérnyomások közti különbségekben. A valószínőség a tapasztalati vs. referenciakezelésre is ki lett számolva. A vérnyomásbeli különbségek a referenciacsoportok és a kísérleti csoportok vérnomásértékeinek különbségébıl adódnak. Baloldalon a mért brachiális nyomás, míg jobb oldalt a becsült centrális értékek, mely utóbbinál 3 Hgmm-nél nagyobb csökkenés volt észlelhetı a perifériás ellenállást csökkentı gyógyerekkel való kezelés során (Ca-csatorna blokkoló, ACEinhibitor, ARB). Az íves metaregressziós vonal (bal) lineárissá válik (jobb), amikor a valószínőségi összefüggésben a centrális nyomás kerül a brachiális helyébe, így mutatva a direkt összefüggést a kardiovaszkuláris események és az antihipertenzív kezelés hatására megváltozott nyomások között. (3, 45). mutatták, hogy a noninvazíve meghatározott centrális pulzusnyomás inkább bír elıjezı értékkel a szív- és érrendszeri betegségek tekintetében, mint a hozzátartozó brachiális vérnyomásértékek, valószínőleg mert pontosabban fejezi ki a bal kamrára ható terhelést. 30,40 A centrális pulzusnyomás preiktív értéke akkor is szignifikáns, amikor szubklinikus atherosclerosisról van szó. 30,40 A centrális nyomásviszonyok és a hullámreflexió indexei jelentıs és független prediktorai a kardiovaszkuláris és egyéb okú halálozásoknak a végstádiumú vesebetegeknél. 2,34 Ezen felül a koronáriabeteg pácienseknél a hullámreflexiók, mint az augmentált centrális nyomás kifejezıdése hathatós és fügetlen prediktorai egy újabb akut koronáriaeseménynek ill. halálnak. 36 Az angioplasztikát követıen a felszálló aorta nyomáshullámának pulzatilitása a restenosisnak szintén erıs prediktora. 32,33 Emellett azokban a páciensekben is, akik percutan koronária-beavatkozáson estek túl, az emelkedett artériás hullámreflexió, augmentációs indexben kifejezve, egyebektıl függetlenül kapcsolatban áll hosszú- és rövidtávon egyaránt a komoly szív- és érrendszeri kockázattal. 37 Az eddig említettekkel ellentétben egy recens tanulmány azt találta, hogy idısebb, hipertenzív hölgy pácienseknél a carotis augmentációs index nem prediktív értékő. 38 A CAFE (Conduit Artery Function Evaluation) viszont arról számolt be, hogy az applanációs tonometriával mért, radiális artériából származtatott centrális nyomás-értékek mindentıl függetlenül elıjelzıi a magasvérnyomással kezelt betegek kardiovaszkuláris kimenetelének. 39 A kockázat meghatározásában szerepet játszó kis- és nagyartériák közremőködését kiemelendı, a kisartériák struktúrája (amelyek a perifériás reflexió lényeges pontjait jelentik) a magasvérnyomásos betegeknél prediktív értékőek. 44 Mégis, meg kell jegyezni, hogy egy speciális, centrális nyomást jelzı paraméter evidenciája nem feltétlenül vonatkozik a többire, azaz egymással nem feltétlenül felcserélhetık, helyettesíthetık. Ráadásul egyértelmően további viszgálatokra van szükség a centrális nyomások tekintetében, mind az átlagpopulációban, mint különbözı betegségekkel érintettek körében. Végül, kívánatos lenne olyan jövıbeli tanulmányok készítése, melyek azt bizonyítanák, hogy a centrális nyomásviszonyok további és független
prognosztikus értékkel bírnak az eddig ismert biomarkeren túlmenıen. Terápiás Alkalmazás A vérnyomáscsökkentés önmagában az antihipertenzív terápia sikerének legmeghatározóbb eleme. Ezt placebokontrollált vizsgálatokkal igazolták, melyek összevetették az erısebb BP-csökkentési stratégiákat a kevésbé erısebbekkel, kölönbözı hatóanyagcsoportokat összehasonlítva egymással, s ezt követıen nagy metaanalízisek is elemezték. 1,45 47 (3. ábra). Az utóbbi évtized során fontos multicenter tanulmányok szolgálták és segítették azt a hipotézist, hogy az újabb típusú vérnyomáscsökkentık, mint például a reninangiotenzin rendszer blokkolói a perifériás vérnyomás csökkentésén túlmutató eredményeket hozhatnak a kedvezıtlen kardiovaszkuláris kimenetelek csökkentése terén. Különösképp a HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), a LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in Hypertension) és az ANBP2 (Australian National Blood Pressure 2) tanulmányokban a megfigyelt klinikai haszon a vártnál nagyobbnak tőnt, mint amelyet a perifériás vérnyomáscsökkentéstıl vártak. Ezek a potenciális vérnyomáskontrollon túli hatások a különbözı gyógyszerek védı hatásainak köszönhetıek, melyek a szubklinikus szervkárosodás és a köztes, lágy végpontokra hatnak, mint például az artériák tulajdonságai vagy a centrális vérnyomás, melyek bizonyítottan összefüggnek a morbiditásal és mortalitással. 1,48 A perifériás nyomásviszonyoknak a centrális nyomásviszonyokra való hatása még nem eljesen tisztázott, hiszen a centrlis nyomáshullám nem ugyanazon részéhez adódik hozzá. 49 Ez megmagyarázni látszik, hogy azok a gyógyszerek, melyek hasonló vérnyomáscsökkenést idéznek elı a periférián miért vannak különbözı hatással a kardiovaszkuláris kimenetelre. Egy rövid, 4 hetes tanulmány kimutatta, hogy a bétablokkolókkal ellentétben az angiotenzinkonvertáló enzimet blokkoló (ACE-inhibitor) és a kalciumcsatorna-blokkoló gyógyszerek hatékonyabbnak bizonyulnak az aorta szisztolés nyomásának csökkentésében, mely különbség nem látszik a brachiális vérnyomáscsökkentésben. 50 Egy tanulmány, mely az ACE-gátló (ramipril) és angiotenzin receptor blokkoló (ARB; eprosartan) 6 hetes hatását vizsgálta atenolollal szemben, hasonló brachiális vérnyomáscsökkentés mellett a renin-angiotenzin rendszerre ható szerek alkalmazása nagyobb centrális nyomáscsökkentést vont maga után. 51,52 A REASON vizsgálat (preterax in regression of Arterial Stiffness in a controlled double-blind), mely egy perindopril indapamid kombinációt hasonlított össze atenolollal, azt mutatja, hogy a kombináció a brachiális BP normalizálásán túl szignifikánsabb szisztolés vérnyomáscsökkenést ért el a carotisban mérve. 53 Ebben a vizsgálatban nagyobb balkamra-tömeg csökkenés is megfigyelhetı volt, mely nem a brachiális, hanem a carotis vérnyomással áll összefüggésben. 25 Arra az elképzelésre, hogy a vérnyomáscsökkentı szerek a hasonló felkari vérnyomáscsökkentés ellenére igen különbözı hatással bírnak a centrális nyomásra és hemodinamikára, illetve hogy a perifériással szemben inkább a centrális vérnyomás lehetne a kezelés céljpontja, arra a recens CAFE 39 Study világít rá, az ASCOT (Anglo- Scandinavian Cardiac Outcome Trial) egy nagyobb substudyja, mely a konvencionális regimen (atenolol-thiazide) hatását vetette össze a korszerőbbel (amlodipine-perindopril). A CAFE study-ban a hasonló perifériás hatások ellenére erısebb csökkenést tapasztaltak a centrális (aorta) nyomásban, az amlodipin-alapú kezelés elınyére. Minthogy nem volt különbség a carotis-femoralis pulzushullám-terjedési sebességben és az nyomáshullám inflexiós pontjában (a P1 magassága, a betegek egy alcsoportjában tanulmányozva), úgy tőnik, ezek a változások a csökkent pulzushullám refelexióból eredı kisebb nyomáshullám augmentációnak voltak köszönhetık. Ebben a tanulmányban a centrális (aorta) pulzusnyomást tekintették a meghatározó klinikai végpontnak. 39 Ezek az eredmények egyre inkább kimutatják az összefüggést a kardiovaszkuláris események és a vérnyomácsökkentés között, s ez abból a megfigyelésbıl ered, hogy az artérás dilátor gyógyszerek nagyobb centrális vérnyomáscsökkentı hatásúnak bizonyultak (3. ábra, jobb). Minthogy a béta-blokkoló gyógyszerek a többi hatóanyagcsoporthoz képest kevésbé mutatkoznak hatékonynak a kardiovaszkuláris események megelızésében, fıként a stroke esetében, a legújabb magasvérnyomás kezelésére vonatkozó elıírások (Irányelvek) nem preferálják kezdı kezelésben elsı vonalbeli szerként való
alkalmazását. 54,55 Még egyelıre ismeretlen, hogy ez egy csoportbeli tulajdonság (beleértve a vazodilátor típusú béta-blokkolókat), vagy ez csak az atenololra, a magasvérnyomással foglalkozó klinikai tanulmányokban legalapvetıbb módon használt bétablokkolóra vonatkozik. Egyéb tanulmányok azt mutatták ki, hogy terápiát követıen a centrális hemodinamika indexei képesek voltak elıre jelezni a lágy végpontokat. Az antihipertenzív kezelés során az aorta és a radiális augmentációs index, és a centrális és radiális artériák közöti amplifikáció értékesebbnek bizonyultak a hagyományos felkari mandzsettával történı méréseknél a balkamrai tömeg csökkenés elıjelzésében. 31 Sıt, a terápia során a carotis fal diaméterének és a hipertrófiának a csökkenése nem a középnyomással, hanem a carotis pulzusnyomással mutatott összefüggést. 18 Beillesztése a Klinikai Gyakorlatba Mind a perifériás, mind a centrális vérnyomás teljesíti a helyettesítı marker (2. típ. marker) kritériumait. 56 Így, az elméleti alapokat tekintve a centrális vérnyomás patofiziológiailag nagyobb jelentőségő, mint a hozzá tartozó brachiális értékek. Ezen túlmenıen korszerő, non-invazív, validált és könnyen alkalmazható technikák képesek a centrális vérnyomásértéket és a hullámreflexiót mérni és értékelni. A reprodukálhatósága nagyon jó, de természetesen további vizsgálatok szükségesek. S minthogy talán a felkari vérnyomás a leginkább megerısített CV kockázati elıjelzı, felmerül a kérdés, hogy e tekintetben fordulatot jelenthet-e a centrális vérnyomásérték immár ismert prediktív értéke. Ez egyre inkább bebizonyosodik, de több adat szükséges minden centrális hemodinamikát jellemzı indexhez. 2,30,34,36,40,43,55 Végül, a CAFE Study 39 mutatta be az elsı, randomizált, prospektív, EBM-alapú tanulmányt, miszerint a centrális BP és a velejáró jellemzık a terápia hasznos elemei lehetnek. Mindazonáltal további tanulmányok szükségesek. Mielıtt a klinikai gyakorlatba kerülne, feltétlenül szükséges lenne a hullámreflexió és a centrális nyomsértékek határértékeinek meghatározása. Legújabban a nemrég publikált Anglo-Cardiff Collaborative Trial 14 és az European Project on Genes in Hypertension úgy, mint egyéb ongoing tanulmányok (European Network for Noninvasive Determination of Large Arteries, National Institute of Aging, and Framingham) jelentıs elırelépést jeleznek ezen a téren. Perspektívák A brachiális vérnyomás prognosztikai értéke jól megalapozott. Mégis egyre nyilvánvalóbbá válni látszik, hogy a centrális vérnyomás szorosabb összefüggést mutat a kardiovaszkuláris rizikó köztes pontjaival, mint a felkari nyomásérték, továbbá hogy független elıjelzıje a jövıben bekövetkezı szív- és érrendszeri eseményeknek. Sıt, mi több, az antihipertenzívumok a brachiális vérnyomásra való hasonló hatáson túlmenıen különbözıképpen hatnak a centrális vérnyomásra. Ez talán megmagyarázza a vazodilátor típusú ágenseknek a recens vizsgálatok eredményeiben kimutatott elınyét. Az egyre nagyobb számban rendelkezésre álló adatok megerısítik a centrális vérnyomás jelentıségét a brachiális vérnyomáson túlmenıen, egyre többféle populációban és különbözı betegségek esetén is, és indokolják vizsgálatát. A páciens vizsgálata és kezelése során új paraméter bevezetése különbözı célokat szolgálhat, mint a tudomány szolgálata, a háziorvosi ismeretek bıvítése, a gyakorlati haszon, ám ezeken túl a kültségek figyelembe vétele sem egy elhanyagolható szempont. A centrális nyomásértékek vizsgálata ezeknek a kritériumoknak kell megfeleljen. A centrális és perifériás vérnyomás, arterial stiffness, hullámreflexió, szisztolés- és pulzusnyomásamplifikáció fogalmakkal és defníciókkal minden gyakorló orvosnak és kutatónak tisztában kell lennie, és mindezeknek megfelelı helyet kell biztosítani a mindenkori magasvérnyomással és kardiovaszkuláris rizikóval foglalkozó Irányelvekben. S bár a brachiális vérnyomás továbbra is referenciaértékő, felül kell vizsgálni a hagyományos mandszettás vérnyomásmérés status quo-ját. Az ebbıl levont tanulságok felhasználása alkalmazható elıírások megalkotásához vezehet, melyeket az artériás magasvérnyomás irányelveit összeállító felelıs bizottságok állítanak ki.