Nőgyógyászati daganatok carcinogenesis, szignálutak, célzott terápiák

Hasonló dokumentumok
II./3.3.2 fejezet:. A daganatok célzott kezelése

A GI daganatok onkológiai kezelésének alapelvei. dr Lohinszky Júlia SE II. sz Belgyógyászati Klinika

Daganatok kialakulásában szerepet játszó molekuláris folyamatok

Norvég Finanszírozási Mechanizmus által támogatott projekt HU-0115/NA/2008-3/ÖP-9 ÚJ TERÁPIÁS CÉLPONTOK AZONOSÍTÁSA GENOMIKAI MÓDSZEREKKEL

MOLEKULÁRIS DIAGNOSZTIKA. Kohánka Andrea, MSc

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Daganatok Kezelése. Bödör Csaba. I. sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet november 30., ÁOK, III.

A MOLEKULÁRIS REZISZTENCIA ÖSSZEFÜGGÉSEI KIVÉDÉSE

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Rosszindulatú daganatok célzott, molekuláris gyógyszeres kezelése

Pathologiai lelet értéke a tüdőrákok kezelésének megválasztásában. Nagy Tünde Országos Onkológiai Intézet B belosztály

Jelátviteli uatk és daganatképződés

Epithelialis-mesenchymalis átmenet vastagbél daganatokban

MAGYOT évi Tudományos Szimpóziuma Május 5-6, Budapest

Tumor immunológia

Modern terápiás szemlélet az onkológiában

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Genomikai vizsgálatok jelentősége a daganatterápiában. Csuka Orsolya Országos Onkológiai Intézet Pathogenetikai Osztály Budapest 2011.

ALK+ tüdőrák a klinikai gyakorlatban. Dr. Ostoros Gyula Országos Korányi Pulmonológiai Intézet Budapest

NŐGYÓGYÁSZATI DAGANATSEBÉSZET

A petefészekrák kezelése Dr. Szánthó András Ph.D.

Lymphoma sejtvonalak és gyerekkori leukémia (ALL) sejtek mikro RNS (mir) profiljának vizsgálata

Emlődaganatok gyógyszeres kezelés. Dr.Tóth Judit DE OEC Onkológiai Tanszék

TNBC ÚJDONSÁGOK. Dr Kocsis Judit

EGFR-tirozinkináz-inhibitorok alkalmazása tüdőrákban: szenzitivitás és rezisztencia

Tumorprogresszió és előrejelzése. Statisztikák. Statisztika - USA Megbetegedés / 10 leggyakoribb (2012)

Metasztatikus HER2+ emlőrák kezelése: pertuzumab-trasztuzumab és docetaxel kombinációval szerzett tapasztalataink esetismertetés kapcsán

Nemzeti Onkológiai Kutatás-Fejlesztési Konzorcium a daganatos halálozás csökkentésére

A keringı tumor markerek klinikai alkalmazásának aktuális kérdései és irányelvei

Intelligens molekulákkal a rák ellen

I./1. fejezet: Jelátviteli utak szerepe a daganatok kialakulásában A daganatkeletkezés molekuláris háttere

OPPONENSI VÉLEMÉNY. Dr. Kulka Janina MTA doktori értekezéséről

mtorc1 and C2 komplexhez köthető aktivitás különbségek és ennek jelentősége humán lymphomákbanés leukémiákban

A hólyagrák aktuális kérdései a pathologus szemszögéből. Iványi Béla SZTE Pathologia

MAGYAR ONKOLÓGUSOK GYÓGYSZERTERÁPIÁS TUDOMÁNYOS TÁRSASÁGA ÉVI SZIMPÓZIUMA

Szinoviális szarkómák patogenezisében szerepet játszó szignálutak jellemzése szöveti multiblokk technika alkalmazásával

A 22C3 PD-L1 tesztek értékelése intézetünkben. Dr. László Terézia PTE ÁOK Patológiai Intézet, Pécs

Jelutak. Apoptózis. Apoptózis Bevezetés 2. Külső jelút 3. Belső jelút. apoptózis autofágia nekrózis. Sejtmag. Kondenzálódó sejtmag

Apoptózis. 1. Bevezetés 2. Külső jelút 3. Belső jelút

Poszttranszplantációs lymphoproliferatív betegség

PROGRAM OKTÓBER 27, PÉNTEK. 8:00- Regisztráció. 9:00-9:20 Megnyitó, üdvözlések

A.) Biopsziás mintavétel lehetőségei és a biopsziás anyagok kezelésével kapcsolatos tudnivalók.

MOLEKULÁRIS DIAGNOSZTIKA KLINIKAI FELHASZNÁLÁSA GASZTROINTESZTINÁLIS DAGANATOKBAN. Bodoky György Dél-Pesti Centrum Kórház, Budapest

Onkológiai betegek és az oszteoporózis

Tumorbiológia Dr. Tóvári József (Országos Onkológiai Intézet)

Áttekintő. Citotoxikus vs. célzott terápia. RAS jelátvitel. Onkogén-addikció. Célzott terápiás gyógyszerek (2013)

Bevacizumab kombinációval elért hosszútávú remissziók metasztatikus colorectális carcinomában

III./7.3. Nem kissejtes tüdőrák. Bevezetés. A fejezet felépítése. A.) Panaszok. Moldvay Judit

Bevezetés a klinikai onkológiába

Tüdő adenocarcinomásbetegek agyi áttéteiben jelenlévő immunsejtek, valamint a PD-L1 és PD-1 fehérjék túlélésre gyakorolt hatása

10. Tumorok kialakulása, tumor ellenes immunmechanizusok

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Tóth Erika Sebészeti és Molekuláris Patológia Osztály Országos Onkológiai Intézet. Frank Diagnosztika Szimpózium, DAKO workshop 2012.

A petefészek rosszindulatú daganatai

Az emlőrák kezelésének újabb aspektusai. Magyar Szenológiai Társaság Kongresszusa Balatonfüred október

Mellékhatás menedzsment költségének változása az onkoterápia fejlődésével nem-kissejtes tüdőrák esetében

Legújabb ismeretek a tüdőrák gyógyszeres kezelésében. Ostoros Gyula Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet Budapest

A tüdőcitológia jelentősége a tüdődaganatok neoadjuváns kezelésének tervezésében

1122 Budapest, Ráth Gy. u Budapest, Pillangó park 7. fszt Magyar Onkológusok Gyógyszerterápiás Tudományos Társasága

Az mtor kináz aktivitás meghatározása, a rapamycin kezelési lehetőségének vizsgálata gyermekkori akut lymphoid leukémiában

relatíve rövid idő alatt megtörténik fel ahhoz, hogy a krónikus mellékhatások megfelelően

III./8.3. Lokálisan előrehaladott emlőrák. A fejezet felépítése

MOLEKULÁRIS DIAGNOSZTIKA KLINIKAI FELHASZNÁLÁSA

A Her2 pozitív áttétesemlőrák. emlőrák kezelése napjainkban

Bevezetés, alapfogalmak, komplex molekuláris diagnosztika és jelentősége a daganatos megbetegedések szempontjából

Daganatok szövettani és molekuláris patológiai diagnosztikája

Célzott terápiás diagnosztika Semmelweis Egyetem I.sz. Pathologiai és Kísérleti Rákkutató Intézet, Budapest Tamási Anna, Dr.

A tüdőrák agyi metasztázisainak komplex kezelése az onkopulmonológus szemszögéből

Az onkológia alapjai. Szántó János DE OEC Onkológiai Tanszék ÁNTSZ február

A hereditaer emlőrákok klinikai sajátosságai irodalmi adatok és kecskeméti tapasztalatok alapján

MAGYAR ONKOLÓGUSOK GYÓGYSZERTERÁPIÁS TUDOMÁNYOS TÁRSASÁGA (MAGYOT) III. KONGRESSZUSA

1122 Budapest, Ráth Gy. u Budapest, Pillangó park 12/d.

A tüdő adenocarcinomák szubklasszifikációja. Dr. Szőke János Molekuláris Patológiai Osztály Budapest, 2008 december 5.

mtor-komplexek molekuláris pókok a molekuláris hálókban

dr. Udvarhelyi NóraN Frank Diagnosztika-Dako ziuma

A köpenysejtes limfómákról

p16 - p21- p27- p53 - p63

OncotypeDX az emlőrák kezelésében

AZ EMLŐRÁK SZISZTÉMÁS KEZELÉSE: SZAKMAI ÚTMUTATÁS.

AZ ONKOLÓGIA HATÁRAI Válogatott fejezetek a klinikai onkológia és határterületei legaktuálisabb kérdéseiből TUDOMÁNYOS PROGRAM

1122 Budapest, Ráth Gy. u Budapest, Pillangó park 12/d. Magyar Onkológusok Gyógyszerterápiás Tudományos Társasága

HER2-gátló kezelés lehetõségei progresszió után metasztatikus emlõrákban

A tumor-markerek alkalmazásának irányelvei BOKOR KÁROLY klinikai biokémikus Dr. Romics László Egészségügyi Intézmény

VÁLTOZÁSOK A NEM-KISSEJTES TÜDŐRÁK DIAGNOSZTIKUS ÉS TERÁPIÁS STRATÉGIÁJÁBAN

Egyénre szabott terápiás választás myeloma multiplexben

11. Melanoma Carcinogenesis.

20 éves a Mamma Klinika

SZUBTÍPUS SPECIFIKUS KRAS ÉS EGFR MUTÁCIÓK VIZSGÁLATA TÜDŐ ADENOCARCINOMÁBAN

Új terápiás lehetőségek. Dr. Szökő Éva Gyógyszerhatástani Intézet

Nemzeti Onkológiai Kutatás-Fejlesztési Konzorcium a daganatos halálozás csökkentésére

Hisztopatológiai és molekuláris patológiai prognosztikai faktorok vizsgálata béltumorokban. Dr. Tóth László

KLINIKAI ONKOLÓGIA ÁLTALÁNOS ONKOLÓGIA, EPIDEMIOLÓGIA, ETIOLÓGIA, DIAGNOSZTIKA ÉS SZŰRÉS

IPF és tüdőrák együttes előfordulása. Dr Bohács Anikó Ph.D. egyetemi docens Semmelweis Egyetem, Pulmonológiai Klinika

OncotypeDX Korai emlőrák és a genetika biztosan mindent tudunk betegünkről a helyes terápia megválasztásához? Boér Katalin

Amit a méhnyakrákról tudni érdemes

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Átírás:

Nőgyógyászati daganatok carcinogenesis, szignálutak, célzott terápiák Tóth Erika Sebészeti és Molekuláris Patológiai Osztály Országos Onkológiai Intézet

Az előadás vázlata 1. Célzott terápia definíció 2. Biomarkerek 3. Méhnyakrák carcinogenesis- targetek 4. Endometriumrák genetikai jellemzőitargetek 5. Petefészekrák genetikai jellemzőktargetek 6. Összefoglalás

Célzott terápia Olyan szer, ami a daganat kialakulásában vagy növekedésében alapvető célmolekulákkal lép kölcsönhatásba, ezáltal gátolja a daganat növekedését. Két fő típusa: 1Kis molekulák 2. Monoklonális antitestek Tirozin-kináz gátlók Rituximab-CD20 Imatinib/Glivec-GIST, Trastuzumab- Her2/neu myeloid leukémia Cetuximab/Erbitux-EGFR Gefitinib/Iressa-tüdő adenocc Bevacuzimab/Avastin-VEGFR ER gátló/tamoxifen- emlőcc ALK gátló/crizotinib- tüdő adenocc BRAF gátló/vemurafenib- melanoma AKT gátló/perifosine PARP gátló

Célzott terápia Journal of Cancer Molecules 2(2):57-66, 2006

Célzott terápia Cetuximab

Normál sejtciklus szabályozás

Méhnyakrák carcinogenesis HPV fertőzés HPV E6 P21 p27 p53 HPV E7 CDK4/6 Cyclin D p16 prb/e2f Cyclin E Cyclin A CIN1 E2F prbp Halmozódó mutációk CIN2, CIN3 Invazív carcinoma Vírus integráció a genomba

Méhnyakrák célzott terápia Mutációk méhnyakrákban: BRCA2 8% E6-E7 vírusfehérje hatásai: Immortalizál, transzformál sejtproliferáció kiszabadul a szabályozás alól apoptózis rezisztencia immunválaszt nem indukálnak a fertőzött sejtek angiogenesis asszociált fehérjék termelése FBXW7 8% K-RAS 8% MSH2 8% PI3KA 31% PTEN 8% RB1 8% STK11 23% p53 23% Kevés drugable target

Méhnyakrák célzott terápia Immunterápia Vakcináció HPV ellen (fehérje, DNS-, RNS-, tumorsejt alapú) Vektor alapú vakcinák (kif. immunogén, minimális toxicitás): Attenuált bakterialis vektor alapú vakcina Attenuált vírus vektor alapú vakcina ( hatékonyabb, jobb a fertőzőképessége)

Méhnyakrák célzott terápia Immunterápia Immunmodulánsok: Imiquimod (TLR-7 receptorra hat, IFN-alfa, IL-6, TNF-alfa fokozott szekréció) Kemoterápiás szerek immunmoduláns hatással is bírnak, pl. doxorubicin Gemcitabin (T-sejt mediált immunválaszt fokozza) Citokinek: IL-2, IL-12, IFN-alfa (hosszú távon nem alkalmazható, sok toxikus mellékhatás) Génterápia: Antisense RNS (E6,E7 mrns ellen) sirns (small interfering RNS): nem kódoló 20-25 nukleotid hosszú, mirns-t utánzó RNS-ek, megakadályozza a cél mrns átíródását

Méhnyakrák célzott terápia, mtor Szinte az összes HPV-asszociált cervicalis és oralis laphámrákban aktivált az mtor mtor gátlók: Első generációs: kináz aktivitás gátlás Rapamicin Rapamicin származékok: everolimus (autofágia indukálása), temsirolimus, ridaforolimus Második generációs: katalítikus aktivitás gátlás (ATP kompetíció): Torin1, PP242, PP30

mtor mammalian target of rapamycin, mtor mtor serine/threonine protein kináz sejtnövekedés, sejtproliferáció, sejtmotilitás, túlélés, fehérjeszintézis, transzkripció Az mtor a phosphatidylinositol 3-kinase-related kináz fehérje család tagja.

mtor szignálút

Endometrium adenocarcinoma hisztológiai típusai I. Típus Endometrioid II. Típus Nonendometrioid Oestrogen függő igen nem Hormon receptor ER/PR+ ER/PR - Endometrium hyperplasia atrófia Tumor grade low grade High grade Myometrium invázió felszínes mély Klinikai viselkedés indolens agresszív Átlagéletkor dg időpontjában 62-63 év 65-70 év Klinikai stádium FIGO I/II 86%-ban FIGO III/IV 40%-ban Prognózis kedvezőbb rosszabb

Endometrium adenocarcinoma, jellemző mutációk Microsatellita instabilitás I.típus II.típus Célzott terápia 20-45% 0-14% PTEN mutáció 57-38% 0-10% mtor gátlók PIK3CA mutáció 50% 30% mtor gátlók PIK3R1 mutáció 20-40% 5-12% mtor gátlók KRAS mutáció 22-43% 2-5% EGFR gátlók CTNNB1 mutáció 15-40% 0% E-Cadherin vesztés 6-57% 41-87% PIK3CA amplificatio 2-14% 45% Her2 amplifikáció 3% 17-50% Her2 gátlók P53 mutáció 2-20% 9-54% (90%serosus) EGFR expresszió 38-46% 35-56% EGFR gátlók FGFR2 mutáció 16% 2%

Endometrium adenocarcinoma, szignálutak

mtor gátlók

Endometrium carcinoma célzott terápia mtor gátlók hatásossága összefügg a PI3KCA mutációs státuszával, de nem szignifikánsak az eredmények KRAS mutáció valószínűleg mtor gátlókkal szembeni rezisztenciát okoz Her2 gátló, Trastuzumab, önmagában nem hatékony Her2 státusz, overexpresszió vagy amplifikáció, nem jelent előnyt Erlotinib, EGFR gátló 12,5% válaszadás arány Nem függ a hatás az EGFR mutációs vagy amplifikációs státusztól Legjobb válaszadás angiogenesis gátlókkal J Clin Oncol 2011

Petefészek epiteliális tumorok Morfológiai és genetikai heterogenitás

Petefészek epiteliális tumorok Morfológiai és genetikai heterogenitás I. Típus II. Típus Genetikai stabilitás, izolált mutációk Genetikai instabilitás KRAS (mucinosus) P53 mutáció 96% BRAF (serosus) RB1 mutáció 67% PTEN (endometrioid) BRCA1/BRCA2 mutáció 22% CTNNB1 (endometrioid) BRCA hypermetiláció 11% PIK3CA (világos sejtes) HER-2 10% MAPK, mtor szignálút HMGA2 onkogén overexpresszió HMGA2 onkogén/ Let-7 mirna tumor szupresszor Tagawa et al: Journal of Oncology, 2012

Petefészek epiteliális tumorok Célzott terápiák Targets Inhibitors Studies VEGF Bevacizumab Phase III Sunitinib Phase II Vatalanib Phase I (+doce) Sorafenib Phase II Phase II (+topo) VEGF TKI Phase II (+bev) Phase II (+carb/pacli) Vandetanib Phase I/II (+bortezomib) Cediranib Phase I/II(+olaparib) Phase II (+temsirolimus) Pazopanib Phase I/II (+cyclophosphamide) Vargatef Phase I (+everolimus) Pending AMG 706 Phase II VEGF TRAP Aflibercept Phase II Phase II (+doce) PI3K-PTEN-Akt-mTOR pathway Temsirolimus Phase I (+lip Doxo) Phase II Phase II (carb/pacli) Everolimus Phase II (+bev) Phase II (+/ bev) Ridaforolimus Phase I (+carb/pacli) Tagawa et al: Journal of Oncology, 2012

Petefészek epiteliális tumorok Célzott terápiák Targets Inhibitors Studies EGFR Cetuximab Phase II (carb/pacli) Erlotinib Phase I/II (+carb/pacli) Lapatinib Phase I/II (+carb/pacli) Phase II HER2 Trastuzumab Phase II Pertuzumab Phase II (+gemcitabine) Lapatinib Phase II PARP ABT 888 Phase II (+cyclophosphamide) Phase I/II (+topo) Phase I (+carb/pacli/bev) Olaparib Phase II Iniparib Phase II MAPK/RAF/MEK pathway Cabozantinib Phase I HMGA2 Let-7 microrna Preclinical Tagawa et al: Journal of Oncology, 2012

Összefoglalás Nőgyógyászati daganatokban még keresik a helyét a legtöbb célzott terápiának Az eddigi klinikai vizsgálatokban önmagában a célzott terápiák nem elég hatásosak Endometrium adenocarcinomák és petefészek epiteliális tumorok kifejezett genetikai heterogenitása pontos genetikai tipizáláson alapuló előkészítést igényel a klinikai vizsgálatokhoz Erőteljesebb prediktív markerekre van szükség a várható terápiás válasz megítéléséhez