!HU000007801T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 801 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 712109 (22) A bejelentés napja: 2003. 03. 12. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20030712109 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 148080 A1 2003. 09. 18. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 148080 B1 2009. 0. 27. (1) Int. Cl.: A61K 31/192 (2006.01) A61K 9/06 (2006.01) A61P 17/00 (2006.01) A61P 17/10 (2006.01) A61P 17/12 (2006.01) A61P 17/06 (2006.01) A61K 9/10 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 0307908 PCT/EP 03/003246 (30) Elsõbbségi adatok: 0203070 2002. 03. 12. FR 370223 P 2002. 04. 08. US (72) Feltalálók: GRAEBER, Michael, Lawrenceville, NJ 08648 (US); CZERNIELEWSKI, Janusz, F-06410 Biot (FR) (73) Jogosult: GALDERMA RESEARCH & DEVELOPMENT, 06410 Biot (FR) (74) Képviselõ: dr. Pethõ Árpád, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Adapalén alkalmazása bõrgyógyászati rendellenességek kezelésére (7) Kivonat A találmány tárgya 6¹[3¹(1¹adamantil)-4-metoxi-fenil]-2- naftoesav (adapalén) vagy sója alkalmazása gyulladásos vagy proliferatív komponenssel jellemezhetõ bõrgyógyászati rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény elõállítására, mely készítmény össztömegére vonatkoztatva 0,3 tömeg% adapalént tartalmaz. HU 007 801 T2 A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 3 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1 HU 007 801 T2 2 A találmány tárgya 6¹[3¹(1¹adamantil)-4-metoxi-fenil]-2- naftoesav, amelynek kémiai szerkezete a következõ: gyógyászati készítményekben (közelebbrõl bõrgyógyászati készítményekben) történõ alkalmazása a késõbbiekben meghatározásra kerülõ, gyulladásos vagy proliferatív komponenssel jellemezhetõ bõrgyógyászati rendellenességek helyi kezelésére. A 6¹[3¹(1¹adamantil)-4-metoxi-fenil]-2-naftoesav (a továbbiakban adapalén) egy naftoesavból származó retinoid, amely gyulladáscsökkentõ tulajdonságú. Ez a molekula fejlesztés tárgya volt a közönséges akné és retinoidokra érzékeny dermatózisok helyi kezelése vonatkozásában. Az adapalént az EP 0 199 636 számú európai szabadalmi leírásban tártuk fel, és az EP 0 38 74 számú európai szabadalmi leírásban e komponens szintetizálási eljárását is feltártuk. Az adapalént 0,1 tömeg% koncentrációban, alkoholos lotionként, vizes gélként és krémként formulálva forgalmazzuk. Ezek a készítmények akné kezelésére javallottak. A Journal of the American Academy of Dermatology vol. 36. évfolyamának 6. számában (pret 2, 1997) 0,1% adapalént tartalmazó gélt írnak le akné helyi kezelésére. Végül, az adapalént fénykárosodott bõrre jótékony hatásúként írták le ( Photographic assessment of the effects of adapalene 0,1 and 0,3% gels and vehicle on photo-damaged skin. M. Goldfarb és munkatársai, Clinical Dermatology, Bécs, Ausztria, 2000. május). Adapalént 0,3 tömeg%-ban tartalmazó új gyógyászati készítményt fejlesztettünk ki gyulladásos vagy proliferatív komponenssel jellemezhetõ (késõbbiekben meghatározásra kerülõ) dermatológiai rendellenességek helyi kezelésére. Meglepõ módon a találmány szerinti készítmény azon túl, hogy jobb terápiás hatékonyságú, mint az ismert készítmények, meglepõ módon, az aktív anyagot kisebb koncentrációban tartalmazó ismert készítményekéhez hasonló, jó tolerálhatóságot mutat. Az átlagosan 6 éves egyének bevonásával, fénykárosodott bõrrel összefüggésben végzett kísérletek során megfigyelt, toleranciára vonatkozó eredmények a jelen találmány szempontjából nem hasznosíthatók. Ami az adapalén fiataloknál történõ alkalmazhatóságát illeti (különösen az akné vonatkozásában, tinédzsereknél és fiatal felnõtteknél), esetükben a bõr nagyon eltérõ fiziopatológiai jellemzõket mutat [számos elváltozás, különösen gyulladásos elváltozás jelenléte, bõrpermeabilitás megváltozása, tüszõcsatornák túlzott szarusodása, immunreakció, a bõr bakteriális kolonizációja 10 1 20 2 30 3 40 4 0 60 (P. aknék), faggyúmirigy-hiperplázia faggyútúltermelõdéssel]. A találmány tárgyát képezi egy gyógyászati készítmény gél vagy krém alakban, amely 6¹[3¹(1¹adamantil)-4-metoxi-fenil]-2-naftoesavat (adapalént) vagy sóit a készítmény össztömegére vonatkoztatva 0,3 tömeg% koncentrációban tartalmaz, gyulladásos vagy proliferatív komponenssel jellemezhetõ bõrgyógyászati rendellenességek helyi kezelésére történõ alkalmazásra, mely rendellenességek a következõk közül vannak kiválasztva: akné, mitesszer, polimorf akné, nodulocisztás akné, acne conglobata, másodlagos akné, például napozással, droggal vagy foglalkozással összefüggõ akné. Az adapalénsók kifejezésen gyógyászatilag elfogadható bázissal közelebbrõl, szervetlen bázisokkal, például, nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal és vizes ammóniával vagy szerves bázisokkal, például lizinnel, argininnel vagy N¹metil-glukaminnal képzett sókat értünk. Az adapalénsók kifejezés jelentése kiterjed a zsíraminokkal (például dioktil-amin és sztearil-amin) képzett sókra is. A találmány szerinti gyógyászati készítmény helyi kezelés céljából elõnyösen a bõr és a nyálkahártyamembránok kezelésére javallott. A készítmény mikrogömbök vagy nanogömbök vagy lipid vagy polimer vezikulák szuszpenziójaként vagy hidrogélként is lehet formulálva (kontrollált kibocsátáshoz). Ez a készítmény helyi alkalmazáshoz vízmentes alakban, vizes alakban vagy emulzió alakjában lehet formulálva. Közelebbrõl; a gyógyászati készítmény lehet vizes gél, amely Carbomer 940 (BF Goodrich, Carbopol 980) és propilénglikol közül kiválasztott egy vagy több összetevõt tartalmaz; lehet továbbá krém, amely a következõk közül kiválasztott egy vagy több összetevõt tartalmaz: perhidroszkvalén, ciklometikon, PEG-20-metil-glükózszeszkvisztearát és metil-glükóz-szeszkvisztearát; illetve lehet polietilénglikol-alapú alkoholos lotion. A találmány szerinti gyógyászati készítmény tartalmazhat közömbös adalék anyagokat vagy ilyen adalékok kombinációit is, melyek példái a következõk: nedvesítõszerek; ízfokozók; tartósítószerek, mint például para-hidroxi-benzoesav-észterek; stabilizálószerek; nedvességszabályozók; ph¹szabályozók; ozmózisnyomás-módosítók; emulgeátorok; UV¹A és UV¹B árnyékolók; és antioxidánsok, például ¹tokoferol, butil-hidroxianizol vagy butil-hidroxi-toluol, szuperoxid dizmutáz, ubikinol vagy bizonyos kelátképzõk. Természetesen gondosan kell kiválasztani az ilyen készítményekhez adott esetben hozzáadható vegyülete(ke)t, oly módon, hogy a találmány szerinti megoldás elõnyös sajátságait a tervezett hozzáadás nem (vagy lényegében nem) befolyásolja károsan. 2
1 HU 007 801 T2 2 A találmány szerinti készítmény különösen alkalmas akné (például közönséges akné) kezelésére, közelebbrõl enyhe vagy mérsékelten súlyos intenzitású közönséges akné kezelésére. Az alábbiakban, szemléltetés céljából, különbözõ összetételû adapalént 0,3% koncentrációban tartalmazó készítményeket, valamint a találmány szerinti készítmény terápiás profilját és a kezelt páciensek általi jó tolerálhatóságát igazoló eredményeket mutatunk be. 1. példa: helyi alkalmazáshoz való készítmény Ebben a példában különbözõ konkrét, helyileg alkalmazandó, 0,3% adapalént tartalmazó készítményeket mutatunk be. Az e példában felhasznált adapalént a Sylachim vállalattól (Division Finorga; termék hivatkozási száma: CF9611996) kaptuk. (a) Krém Adapalén 3,mg Carbomer 934 (BF Goodrich Carbopol 974) 4, mg Dinátrium-edetát 1,mg PEG-20-metil-glükóz-szeszkvisztearát 3,mg Metil-glükóz-szeszkvisztearát 3,mg Glicerin 30,mg Metil-parabén 2,mg Ciklometikon 130,mg Perhidroszkvalén 60,mg Fenoxi-etanol,mg Propil-parabén 1,mg Nátrium-hidroxid (ph=6,±0,3 értékhez szükséges mennyiség) Tisztított víz q. s. 1,g (b) Lotion Adapalén 3,mg PEG 400 700,mg Etanol q. s. 1,g (c) Vizes gél Adapalén 3,mg Carbomer 940 (BF Goodrich Carbopol 980) 11,mg Dinátrium-edetát 1,mg Metil-parabén 2,mg Poloxamer 124 2,mg Propilénglikol 40,mg Nátrium-hidroxid (ph=,0±0,3 értékhez szükséges mennyiség) Tisztított víz q. s. 1,g 10 1 20 2 30 3 40 4 0 60 2. példa: a 0,3%¹os adapaléngél hatékonysága és annak összehasonlítása a 0,1%¹os adapaléngélével Aknétól szenvedõ páciensekbõl álló populációban végeztünk teszteket. E populációban három csoportot különböztettünk meg; az elsõ csoportba tartozó pácienseket naponta helyileg 0,3%¹os adapaléngéllel kezeltük; a második csoportba tartozó pácienseket naponta, helyileg, ugyanazon hordozóban 0,1%¹os adapalént tartalmazó géllel kezeltük; míg a harmadik csoportba tartozó pácienseket naponta, helyileg, az elsõ két géllel megegyezõ összetételû, de aktív hatóanyagot nem tartalmazó géllel kezeltük. Az 1 3. ábrákon a kapott eredményeket mutatjuk be (az elváltozások számának csökkenése szempontjából, az elváltozások természete szerinti bontásban). Megfigyeléseink alapján a következõ következtetéseket vontuk le: a 0,3%¹os adapaléngél gyorsabban fejti ki hatását, mint a 0,1%¹os: a kezelés negyedik hetétõl különbség mutatkozott a 0,1%¹os adapaléngél és a 0,3%¹os adapaléngél hatékonysága között; a 0,3%¹os adapaléngél nyolchetes kezelés után egyértelmûen nagyobb terápiás hatást fejt ki. 3. példa: a 0,3%¹os adapaléngélre vonatkozó tolerálhatóság 1. Az adapalén plazmakoncentrációjának mérése Nyolc, közepestõl mérsékelten súlyos intenzitásúig terjedõ, közönséges aknétól szenvedõ pácienst 10 napon keresztül 2 g 0,3%¹os adapaléngéllel kezeltünk, oly módon, hogy a gélt naponta 1000 cm 2 kezelendõ bõrfelületre vittük fel (arc, mellkas és hát). Az 1., 2., 4., 6., 8. és 10. napon vérmintákat vettünk. A 10. nap során, és az utolsó kezelést követõen, az 1., 2., 6., 8., 10., 12., 16. és 24. órában vettünk mintákat. E mintákban az összes (szabad és konjugált) adapalén plazmakoncentrációját a következõ protokoll alkalmazásával határozzuk meg: enzimatikus hidrolízis ¹glükuronidáz és arilszulfatáz elegyével; folyadék-folyadék extrakció; nagy teljesítményû folyadékkromatográfia (HPLC); majd fluorimetriás detektálás. Ez az eljárás lehetõvé teszi 0,1 ng/ml minimális koncentráció kimutatását és 0,2 ng/ml minimális koncentrációra az adapalén mennyiségi meghatározását. Következtetés Az adapalén kezelés után 10 nappal mért plazmakoncentrációi nagyon alacsonyak, ami igazolja a 0,3%¹os adapaléngél naponkénti alkalmazásának biztonságosságát. 2a) A 0,3%¹os adapaléngél helyi alkalmazása által okozott mellékhatások klinikai megfigyelése Kétféle megfigyelést jegyezhettünk fel: Elõször, az e példa 1. pontjában leírt séma szerint kezelt páciensek nyomon követése alapján megállapíthattuk, hogy a 0,3%¹os adapaléngélre vonatkozó tolerálhatóság valamennyi páciens esetében jó volt. Valamennyiük esetében bõrszárazság és hámlás jelei mutatkoztak, melyek a kezelés hetedik napján érték el maximális szintjüket, majd e tünetek a kezelés végéig csökkentek. 2b) Ezenfelül hivatkozhatunk a fenti 2. példában leírt tesztek eredményeire is. 3
1 HU 007 801 T2 2 A hatékonysági mérésekkel párhuzamosan regisztráltuk az esetlegesen okozott mellékhatásokat is; elsõként a 0,3%¹os adapaléngél helyi alkalmazása által okozott, másodszor a 0,1%¹os adapaléngél alkalmazása által okozott mellékhatásokat, végül, ugyanezen megfigyeléseket egy kontrollcsoporton is elvégeztük, mely csoportot aktív hatóanyag nélküli géllel kezeltünk. Megfigyeléseinket a következõ táblázatban foglaljuk össze: Helyi nemkívánatos hatások 0,3%¹os adapaléngél (N=70) 0,1%¹os adapaléngél (N=70) Hordozógél (N=74) Bõr és másodlagos 31 (44,3%) 28 (40,0%) (6,8%) struktúrák (köröm, haj) Száraz bõr 16 (22,9%) 13 (18,6%) 2 (2,7%) Erythema 8 (11,4%) 3 (4,3%) 0 (0,0%) Bõrdiszkomfort 8 (11,4%) 7 (10,0%) 0 (0,0%) Hámlás 6 (8,6%) (7,1%) 0 (0,0%) Dermatitis 3 (4,3%) 1 (1,4%) 0 (0,0%) Bõrviszketés 3 (4,3%) 1 (1,4%) 1 (1,4%) Dermatitis irritans 2 (2,9%) 7 (10,0%) 0 (0,0%) Helyi allergiás reakciók 1 (1,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Pediculosis 1 (1,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Kontaktdermatitis 1 (1,4%) 0 (0,00%) 0 (0,0%) Napszúrás 1 (1,4%) 3 (4,3%) 1 (1,4%) Égõ érzés 1 (1,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Urticaria 1 (1,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Fertõzés 1 (1,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Perzselõdés 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (1,4%) Ekcéma 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (1,4%) Ödéma 0 (0,0%) 1 (1,4%) 0 (0,0%) E táblázat adatai alapján megállapítható, hogy a nemkívánatos mellékhatások elõfordulása a két aktív hatóanyagot eltérõ koncentrációban tartalmazó gél esetében statisztikailag azonos. A nemkívánatos mellékhatások intenzitása átlagos, ami arra enged következtetni, hogy a két gélt a páciensek jól tolerálják. E megfigyelések alapján azt a következtetés vonhatjuk le, hogy a közönséges aknétól szenvedõ páciensek kezelhetõk a 0,3%¹os adapaléngéllel, amely adapalénterhelés klinikai körülmények között gyengének vagy nagyon gyengének minõsíthetõ. A különféle vizsgálatok eredményeibõl az következik, hogy a 0,3% adapalént tartalmazó gyógyászati készítmény olyan elõny/kockázat aránnyal bír, ami különösen alkalmassá teszi a gyulladásos vagy proliferatív komponenssel jellemezhetõ, fentebb meghatározott dermatológiai rendellenességek (és különösen a közönséges akné) kezelésére. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 3 40 4 0 60 1. Gyógyászati készítmény gél vagy krém formában, amely a készítmény össztömegére vonatkoztatva 0,3 tömeg% koncentrációban tartalmaz 6¹[3¹(1¹adamantil)-4-metoxi-fenil]-2-naftoesavat (adapalént) vagy annak sóit, gyulladásos vagy proliferatív komponenssel jellemezhetõ bõrgyógyászati rendellenességek helyi kezelésére történõ alkalmazásra, mely rendellenességek a következõk közül vannak kiválasztva: közönséges akné, mitesszer, polimorf akné, nodulocisztás akné, acne conglobata, másodlagos akné, például napozással, droggal vagy foglalkozással összefüggõ akné. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, közönséges akné kezelésére történõ alkalmazásra. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény enyhe vagy mérsékelten súlyos intenzitású közönséges akné kezelésére történõ alkalmazásra. 4. Az 1 3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény egy következõ összetételû gél: adapalén 3 mg Carbomer 940 (BF Goodrich Carbopol 980) 11 mg dinátrium-edetát 1 mg metil-parabén 2 mg Poloxamer 124 2 mg propilénglikol 40 mg nátrium-hidroxid ph=,0±0,3 értékhez szükséges mennyiség tisztított víz 1 g össztömeghez szükséges mennyiség. A 4. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, gélállapotú gyógyszer formájában, akné helyi kezelé- 4
1 HU 007 801 T2 2 sére történõ alkalmazásra, ahol a helyileg alkalmazható, gélállapotú gyógyszer adagolási elõírása a gyógyszer legalább 8 héten át, napi rendszerességgel történõ adagolását tartalmazza. 6. 6¹[3¹(1¹Adamantil)-4-metoxi-fenil]-2-naftoesav (adapalén) vagy sója alkalmazása gél vagy krém formájú, gyulladásos vagy proliferatív komponenssel jellemezhetõ bõrgyógyászati rendellenességek helyi kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény elõállítására, mely készítmény össztömegére vonatkoztatva 0,3 tömeg% adapalént tartalmaz, és amely rendellenességek a következõk közül vannak kiválasztva: közönséges akné, mitesszer, polimorf akné, nodulocisztás akné, acne conglobata, másodlagos akné, például napozással, droggal vagy foglalkozással összefüggõ akné.
HU 007 801 T2 Int. Cl.: A61K 31/192 6
HU 007 801 T2 Int. Cl.: A61K 31/192 7
HU 007 801 T2 Int. Cl.: A61K 31/192 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest