DIABETOLOGIA HUNGARICA XVI. ÉVFOLYAM 2. SZÁM Fővárosi Bajcsy-Zsilinszky Kórház, III. Belgyógyászati Osztály VALSARTAN/AMLODIPIN FIX KOMBINÁCIÓ (EXFORGE ) A DIABETOLÓGIAI GYAKORLATBAN Jermendy György dr. Összefoglalás Diabeteshez társuló hypertonia esetén a kezelési vérnyomás-célértéket (<130/80 Hgmm) a betegek többségében csak kombinált antihypertensiv terápiával lehet elérni, ill. megközelíteni. Szakmai irányelvek szerint helyes, ha a kombináció egyik tagja gátolja a renin-angiotenzin rendszer (RAS) fokozott aktivitását, e célra jelenleg ACE-gátlók és angiotenzinreceptor-blokkolók (ARB-k) állnak rendelkezésre. Az ARB-k a legkevesebb mellékhatással rendelkező hatástani csoportot alkotják. Az ARB-k közé tartozó valsartan klinikai hatékonyságát és biztonságosságát számos kontrollált klinikai tanulmányban igazolták. A valsartan/amlodipin fix kombináció szerencsésen ötvözi az ARB-k és a dihidropiridin típusú kalciumantagonisták tulajdonságait, kellően hatékony, a szénhidrát-anyagcsere szempontjából előnyös, vagy legalábbis semleges. A fix kombináció növeli a terápiás fegyelmet is. A jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján a valsartan/amlodipin fix kombináció nemcsak elméletileg előnyös, hanem a gyakorlatban is jól használhatónak ígérkezik a cukorbetegséghez társuló hypertonia kezelésében. Kulcsszavak: diabetes mellitus, hypertonia, angiotenzinreceptor-blokkolók, kalciumantagonisták, valsartan, amlodipin THE USE OF VALSARTAN/AMLODIPINE FIX COMBINATION (EXFORGE ) IN DIABETES CARE Summary In order to achieve and maintain the goal (<130/80 mmhg) of antihypertensive treatment in diabetic patients with hypertension, combination therapy should be used in the majority of patients. According to the current guidelines, drugs blocking the activated renin-angiotensin-system (RAS) should be involved in the combination. At present, ACE-inhibitors or angiotensin-receptor blocking agents (ARBs) are available as drugs for blocking RAS. ARBs should be preferable due to their minimal side effects. The efficacy and safety of valsartan, an ARB, were documented in several clinical studies. Benefits of ARBs and dihydropyridine calciumantagonists are combined in valsartan/amlodipine fix combination which proved to be effective, safe and metabolically beneficial or at least neutral. The therapeutic compliance and adherence should also be raised by using valsartan/amlodipine fix combination. According to the clinical experiences available, not only benefits in theory but advantages in practice should be expected by using valsartan/amlodipine fix combination in diabetic patients with hypertension. Key words: diabetes mellitus, hypertension, angiotensin-receptor blocking drugs, calciumantagonists, valsartan, amlodipine DIABETOLOGIA HUNGARICA 16. (N o 2.) 143 148. 2008. június Rövidítések ACE: angiotenzin-konvertáló enzim; ARB: angiotenzinreceptor-blokkoló; ESH-ESC: Európai Hypertonia Társaság Európai Kardiológus Társaság (European Society of Hypertension European Society of Cardiology); RAS: renin-angiotenzin-rendszer (renin-angitensin system)
144 Jermendy György DIABETOLOGIA HUNGARICA A cukorbetegek antihypertensiv kezelése csak látszólag egyszerű feladat, a gyakorlatban több körülményre komoly figyelmet kell fordítani. A terápia megválasztásakor tekintettel kell lenni arra, hogy az adott esetben mi áll a hypertonia kialakulásának hátterében, mely készítményt válasszuk a kezelés megkezdésekor, s milyen további lépéseket tegyünk a beteg követése során a kellő eredmény elérése érdekében. 1 Jól ismert, hogy 1-es típusú diabetesben a hypertonia elsősorban a nephropathia diabetica klinikai tünetegyüttesén belül jelenik meg. Nephropathia diabetica természetesen kialakulhat 2-es típusú diabetesben is, de e diabetestípusban a hypertonia alapvetően a metabolikus szindróma talaján fejlődik, s jelenlétével hozzájárul a cardiovascularis kockázat növekedéséhez. 2 A hypertonia kezelésének célja a vérnyomás csökkentése olyan szintre, amely már nem jelent többlet cardiovascularis kockázatot. Ma széles körben elfogadott, hogy a diabeteshez társuló hypertonia kezelési célértéke <130/80 Hgmm. 3,4 A III. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia metabolikus szindróma esetén ugyanezt a vérnyomásértéket jelölte meg kezelési célként. 5 Az antihypertensiv kezelés megválasztásakor figyelemmel kell lenni a globális cardiovascularis kockázatra. 3,6 Diabetes vagy metabolikus szindróma esetén a hypertonia I II. stádiumában és már emelkedett normális vérnyomás-tartományban is a cardiovascularis nagy, III. stádiumban pedig (1. táblázat). E tényből adódóan diabetes esetén a normális vérnyomástartománytól eltekintve a teljes tartományban (emelkedett normális vérnyomás hypertonia I III. stádium) gyógyszeres antihypertensiv terápia folytatása indokolt. Ugyanez érvényes metabolikus szindrómára azzal a kis különbséggel, hogy emelkedett normális vérnyomás esetén néhány hónapos életmód-terápia javasolt, s csak annak eredménytelensége esetén indokolt a gyógyszeres antihypertensiv terápia megkezdése. Nem vitatható, hogy az életmód-terápia fontosságát mindig 1. táblázat. A hypertonia okozta cardiovascularis kockázat minősítése a vérnyomásértékek és a társuló kóros eltérések alapján (ESH-ESC irányelve 2007, cit. 3.) Egyéb kockázati tényezők és kórelőzményi adatok Emelkedett normális vérnyomás S: 130 139 Hgmm D: 85 89 Hgmm I. fokozat Enyhe hypertonia S: 140 159 Hgmm D: 90 99 Hgmm II. fokozat Középsúlyos hypertonia S: 160 179 Hgmm D: 100 109 Hgmm III. fokozat Súlyos hypertonia S: 180 Hgmm D: 110 Hgmm Nincs más kockázati tényező átlagos kockázat kicsiny közepes mértékű nagy 1-2 kockázati tényező kicsiny közepes mértékű közepes mértékű 3 vagy több kockázati tényező, metabolikus szindróma, diabetes mellitus, szubklinikus célszervkárosodás nagy nagy nagy Manifeszt cardiovascularis vagy renális betegség A 10 év alatt várható cardiovascularis halálos vagy nem végzetes események kockázata (Framinghampontrendszer): kicsiny <15%; közepes mértékű 15 20%; nagy 20 30%; >30%. A SCORE-project alapján a végzetes cardiovascularis eseményekre vonatkozó számértékek sorrendben: <3%, 4 5%, 5 8%, >8%
XVI. ÉVFOLYAM 2. SZÁM Valsartan/amlodipin fix kombináció 145 hangsúlyoznunk kell a beteggondozás során, de tudni kell, hogy önmagában ettől az intervenciótól csak enyhe esetekben várható eredmény. Súlyos hypertonia esetén nem szabad késlekedni az azonnali gyógyszeres kezeléssel, s azzal egyidejűleg felhívni a beteg figyelmét, hogy életmódján is igyekezzék változtatni, mert az is hozzátartozik a komplex terápiához. Évek óta ismert, hogy diabeteshez társuló hypertonia esetén a kezelési vérnyomás-célértéket általában csak kombinált antihypertensiv terápiával lehet elérni, ill. megközelíteni. Az Európai Hypertonia Társaság és az Európai Kardiológus Társaság (ESH-ESC) 2007-ben publikált közös irányelve 3 alapján a terápia indításakor inkább a kombinációs kezelés mellett kell dönteni akkor, ha a kezelési célérték szigorúbb, a cardiovascularis kockázat nagy vagy, s az aktuális vérnyomásérték jelentősen emelkedett (1. ábra). Könnyen belátható, hogy ezek a körülmények igen gyakran jellemzők a diabeteshez társuló hypertoniára, s ezért ilyen esetben a kombinált antihypertensiv kezelés preferálandó. Antihypertensiv kezelés diabeteshez társuló hypertoniában Bár több hatástani csoportot tartunk számon hatékony és így választható vérnyomás-csökkentőként, a szakmai irányelvek egységesek abban, hogy diabeteshez társuló hypertonia esetén a kombinációnak az egyik tagja olyan gyógyszer legyen, amely gátolja a renin-angiotenzin rendszer (RAS) fokozott aktivitását. 7 E célra jelenleg ACE-gátlók és angiotenzinreceptor-blokkolók (ARB-k) állnak rendelkezésünkre. Az ACE-gátlókkal több tapasztalat áll rendelkezésre, s inkább 1-es típusú cukorbetegek körében tesztelték képviselőik hasznosságát. 8 Az ARB-készítményekkel a tapasztalatszerzés később indult meg, de ma már számos képviselőjével végzett randomizált, kontrollált klinikai tanulmány eredménye ismert. 9,10 A vizsgálatok a cardiovascularis események visszaszorítását analizálták, egy részük ún. szívelégtelenség-vizsgálat (pl. VAL-HEFT), más részük inkább ún. hypertonia-tanulmány (pl. VALUE) volt. Cukorbetegek körében az ARB-ket főleg a 2-es típusú diabeteshez társuló nephropathia jelei esetén vizsgálták (RENAAL, IRMA-2, IDNT). Ma már nem vitás, hogy az ARB-k kellően hatékony vérnyomáscsökkentők, alkalmazásukkal a cardiovascularis kockázat érdemben csökkenthető. 9,10 Az ESH-ESC irányelve 3 ARB-t javasol választani a többi hatástani csoporttal szemben, ha szívelégtelenség, myocardialis infarctus utáni állapot, nephropathia diabetica, proteinuria/microalbuminuria, balkamra-hypertrophia, pitvarfibrilláció, metabolikus szindróma igazolható, vagy ACE indukálta köhögés jelentkezik. Összehasonlító adatok alapján ma az ARB-készítményeket tartjuk a legkevesebb mellékhatással rendelkező antihypertensiv szereknek. Diabetológiai szempontból fontos az anyagcserére gyakorolt hatás, ezt az ARB-k között a valsartannal kapcsolatban vizsgálták a legalaposabban a VALUE-vizsgálatban. 11 A VALUE (Valsartan Antihypertensive Longterm Use Evaluation) vizsgálat a valsartan és a kalciumantagonista amlopidin hatékonyságát hasonlította össze essentialis hypertoniában 1. ábra. Az antihypertensiv terápia megkezdésének mérlegelése: monoterápia versus kombinált kezelés (ESH-ESC irányelve 2007, cit. 3.)
146 Jermendy György DIABETOLOGIA HUNGARICA szenvedő, fokozott cardiovascularis kockázattal rendelkező betegek körében. Az alapvizsgálatba essentialis hypertoniában szenvedő (vérnyomás 140/90 Hgmm), kezelt vagy kezeletlen, 50 év feletti, fokozott cardiovascularis kockázattal rendelkező betegeket (n=15245) vontak be. A követés átlagideje 4,2 év volt. Az alaperedményeket 2004-ben közölték. 11 A cardiovascularis eseményeket és a mortalitást összevontan értékelő elsődleges klinikai végpont tekintetében nem volt különbség a két terápiás csoport között. Előre elhatározott szándék alapján külön elemezték a követés során újonnan észlelt diabetes alakulását azon betegek körében (n=9995), akik a beválasztáskor nem szenvedtek diabetesben. 12 A randomizálást követően 5032 beteg a valsartan ágra, míg 4963 beteg az amlodipin-ágra került. Újonnan kialakult diabetest állapítottak meg az éhomi vagy a terhelés utáni 120 perces vércukorérték alapján (WHO 1999 kritériumok szerint), vagy antidiabetikus kezelés szükségessége esetén, vagy a vizsgálat zárásakor mért éhomi vércukor ( 7,0 mmol/l) alapján. A követés során 1298 beteg esetében alakult ki diabetes (bármely kritérium szerint). A betegek megoszlása e tekintetben a valsartan-ágnak kedvezett (újonnan kialakult cukorbetegség a valsartan-ágon: n=580 [11,5%], az amlodipin-ágon: n=718 [14,5%], esélyhányados 0,77; p<0,0001). Szigorúbb kritériumok szerint (az adverz események kizárásával) végzett értékelés szerint az esélyhányados 0,82; p=0,0015. Az antihypertensiv terápia alatt detektált, új keletű diabetes igazi klinikai jelentősége még nem teljesen tisztázott. A VALUE-vizsgálat utólagos elemzése e vonatkozásban arra hívta fel a figyelmet, hogy a terápia során diabeteszessé váló egyének cardiovascularis morbiditása (myocardialis infarctus és szívelégtelenség 2. ábra. Az antihypertensiv szerek kombinációs lehetőségei. A kihúzott vonal a klinikailag hatékony és ezért preferálandó kombinációt jelzi (ESH-ESC irányelve 2007, cit. 3.) jelentkezése) nagyobb volt azokhoz viszonyítva, akik nem lettek diabeteszesek, de alacsonyabb maradt azokhoz képest, akik már a kezdetben ismert módon cukorbetegek voltak. 13 Kombinált antihypertensiv kezelés diabeteshez társuló hypertoniában A kombinált antihypertensiv terápia nemcsak hatékonyságával múlja felül a monoterápiát, hanem szerencsés kombináció esetén a mellékhatások gyakoriságának csökkenésére is számíthatunk. 14 A kombinált antihypertensiv terápia céljára többféle lehetőség kínálkozik. Az ESH- ESC ajánlása 3 egy hatszögű ábrán tünteti fel a választási lehetőséget (2. ábra). Jól látható, hogy ACE-gátlók esetén diuretikummal vagy kalciumantagonistákkal történhet klinikailag előnyös kombináció. Ennek megfelelő fix kombinációjú készítmények már jó ideje jelen vannak a hazai piacon (2. táblázat). ARB-k esetén a kombináció szintén történhet diuretikummal vagy kalciumantagonista készítménnyel (2. ábra). Diuretikummal történő fix kombináció hazánkban rendelkezésre áll (2. táblázat), 2. táblázat. ACE-gátlók és ARB-k fix dózisú kombinációi hazánkban (2007) ACE-gátló + diuretikum benazepril + hydrochlorothiazid cilazapril + hydrochlorothiazid enalapril + hydrochlorothiazid fosinopril + hydrochlorothiazid perindopril + hydrochlorothiazid perindopril + indapamid quinapril + hydrochlorothiazid ramipril + hydrochlorothiazid ACE-gátló + dihidropiridin típusú calcium-antagonista lisinopril + amlodipin ramipril + felodipin ACE-gátló + nem-dihidropiridin típusú kalciumantagonista trandolapril + verapamil ARB + hydrochlorothiazid candesartan + hydrochlorothiazid irbesartan + hydrochlorothiazid losartan + hydrochlorothiazid telmisartan + hydrochlorothiazid valsartan + hydrochlorothiazid
XVI. ÉVFOLYAM 2. SZÁM Valsartan/amlodipin fix kombináció 147 a kalciumantagonistával történő fix kombináció első képviselője (valsartan + amlodipin, Exforge ) 2008 elejétől kezdődően elérhető a hazai betegek számára. A valsartan/amlodipin kombináció előnye Valsartan + amlodipin együttes adásakor a két szer hatása szerencsésen ötvöződik. Az ARB-készítmények antihypertensiv hatásának kialakulásában a vazodilatáció, a nátrium- és vízkiválasztás növekedése és a szimpatikus idegrendszeri aktiváció csökkenése játszik elsősorban szerepet. A vérnyomáscsökkentő hatásukhoz hozzájárul még a noradrenalin-felszabadulás, valamint az endotelinszekréció gátlása is. Ugyanakkor csökken bizonyos proliferatív, fibrosist okozó faktorok termelődése, s megnövekszik a nitrogén-monoxid szintje. Mindezek a hatások végül az atherosclerosis és a remodelling gátlását eredményezik. 7 A dihidropiridin típusú kalciumantagonisták antihypertensiv hatása döntően a perifériás rezisztenciaerek tágításán alapul. A kalciumantagonisták diuretikus hatása, a glomeruláris sejtproliferáció gátlása, ill. a thrombocyta-aggregációt gátló, valamint fibrinolyticus tulajdonsága további előnyként szerepel. 15 Diabetológiai szempontból fontos, hogy a valsartan anyagcserehelyzetet javító hatását amlodipinnel szemben igazolták. Az amlodipin a többi kalciumantagonistához hasonlóan jól ismert módon anyagcsere-semleges. Kérdés, hogy valsartan és amlodipin együttes adásakor hogyan alakul az anyagcserehelyzet. A javító hatás nagyságrendjét nyilvánvalóan klinikai vizsgálattal kell igazolni, de elméleti megfontolás alapján legalább az anyagcsere-semlegesség joggal várható. Következésképpen a valsartan/ amlodipin fix kombinációjú készítmény bátran választható a cukorbetegséghez társuló hypertonia kezelésében. A fix kombináció nem elhanyagolható előnye, hogy a betegnek a kevesebb gyógyszer bevételéből adódóan jobb lesz az együttműködési készsége (compliance) és terápiahűsége. 16 Miután a hypertonia az esetek jó részében a betegnek nem okoz panaszt, a gyógyszerszedési fegyelem az idő során könnyen lazul. A helyzetet javítja, ha a beteg számára könnyen követhető módon minimális gyógyszerbevételt írunk elő ennek feltételét megteremti a fix kombinációjú antihypertensiv szerek elérhetősége. Valsartan/amlodipin fix kombinációval szerzett első klinikai tapasztalatok Hazánkban a valsartan/amlodipin fix kombináció 2008 elejétől elérhető. A fix kombináció 80 mg valsartant és 5 mg amlodipint tartalmaz. A későbbiekben sok más országhoz hasonlóan hazánkban is forgalomba kerül majd az összetevők más dózisait tartalmazó kiszerelés. Valsartan/amlodipin fix kombinációval szerzett hazai tapasztalat még nem áll rendelkezésre, az irodalom adatai 17-20 alapján a klinikai ismeretek az alábbiakban összegezhetők: 21,22 a valsartan/amlodipin a systolés és diastolés vérnyomást jobban csökkenti, mint a valsartan, vagy az amlodipin azonos dózisa önmagában; ebből adódóan a valsartan/amlodipin a kezelési célértéket elérő betegek arányát értékelhetően megnövelte az összetevők monoterápiában történ alkalmazásához képest; a valsartan/amlodipin kombináció kellően hatékony szernek bizonyult a betegek nemétől, életkorától és etnikai hovatatozásától függetlenül; a valsartan/amlodipin jól tolerálható, a mellékhatások száma az összetevők monoterápiás alkalmazásához viszonyítva nem nő, egyes adatok szerint az amlodipinre jellemző boka-oedema gyakorisága a kombináció alkalmazásakor csökken. A jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján a valsartan/amlodipin fix kombináció nemcsak elméletileg előnyös, hanem a gyakorlatban is jól használhatónak ígérkezik a cukorbetegséghez társuló hypertonia kezelésében. Irodalom 1. Jermendy Gy: Milyen körülményekre kell tekintettel lenni az antihypertensiv terápia megkezdésekor diabetes mellitusban? Orv Hetil 145: 949-956, 2004. 2. Jermendy Gy: A cukorbetegségben kialakuló hypertonia klinikai spektruma. Diabetol Hung 12 (Suppl 4): 32-41, 2004. 3. Mancia, G, de Backer, G, Dominiczak, A, Cifkova, R, Fagard, R, Germano, G, Grassi, G, Heagerty, AM, Kjeldsen, SE, Laurent, S, Narkiewicz, K, Ruilope, L, Rynkiewicz, A, Schmieder, RE, Struijker Boudier, HAJ, Zanchetti, A: 2007 guideline for the management of arterial hypertension. The task force of the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 25: 1105-1187, 2007.
148 Jermendy György DIABETOLOGIA HUNGARICA 4. Magyar Hypertonia Társaság: A hypertonia betegség kezelésének szakmai irányelvei MHT 2008. Hypertonia Nephrologia, in press. 5. Pados Gy, Farsang Cs, Kiss I, Szollár L: Újdonságok a III. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencián. Hypertonia Nephrologia 11: 289-296, 2007. 6. Jermendy Gy: Az antihipertenzív kezelés szemléletének változása napjainkban. Metabolizmus 2(Suppl 1): A12-A15, 2004. 7. Gerő L, Jermendy Gy: A renin-angiotensin-rendszer (RAS) gátlása diabetes mellitusban. (in: Jermendy Gy [szerk.]: Hypertonia diabetológus szemmel. Melánia Kiadó, 2007.) pp. 156-182. 8. American Diabetes Association: Clinical Practice Recommendations 2007. Diabetes Care 30(Suppl 1): S1-S103, 2007. 9. Asmar, R: Targeting effective blood pressure control with angiotensin receptor blockers. Int J Clin Pract 60: 315-320, 2006. 10. Winkler G, Jermendy Gy, Matos L: Az angiotensin II receptor-gátlás alkalmazásának kardiológiai és diabetológiai aspektusai. Orv Hetil 144: 1861-1867, 2003. 11. Julius, S, Kjeldsen, SE, Weber, M, Brunner, HR, Ekman, S, Hansson, L, Hua, TL, Aragh, J, McInnes, GT, Mitchell, L, Plat, F, Schork, A, Smith, B, Zanchetti, A for the VALUE trial group: Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regiments based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 363: 2022-2031, 2004. 12. Kjeldsen, SE, Julius, S, Mancia, G, McInnes, GT, Hua, T, Weber, MA, Coca, A, Ekman, S, Girerd, X, Jamerson, K, Larochelle, P, MacDonald, TM, Schmieder, RE, Schork, MA, Stolt, P, Viskoper, R, Widimsky, J, Zanchetti, A, for the VALUE Trial Investigators: Effects of valsartan compared to amlopidine on preventing type 2 diabetes in high-risk hypertensive patients: the VALUE trial. J Hypertens 24: 1405-1412, 2006. 13. Aksnes, TA, Kjeldsen, SE, Rostrup, M, Omvik, P, Hua, TA, Julius, S: Impact of new-onset diabetes mellitus on cardiac outcomes in the Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE) trial population. Hypertension 50: 467-473, 2007. 14. Law, MR, Wald, NJ, Morris, JK Jordan, RE: Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ 326: 1427-1431, 2003. 15. Jermendy Gy: Kálciumantagonista gyógyszerek helye a diabeteshez társult hypertonia kezelésében. (in: Jermendy Gy [szerk.]: Hypertonia diabetológus szemmel. Melánia Kiadó, 2007.) pp. 183-195. 16. Burnier, M: Medication adherence and persistence as the cornerstone of effective antihypertesnive therapy. Am J Hypertens 19: 1190-1196, 2006. 17. Jamerson, KA, Nwose, O, Jean-Louis, L, Schofield, L, Purkayastha, D, Baron, M: Initial angiotensin-converting enzyme inhibitor/calcium channel blocker combination therapy achieves superior blood pressure control compared with calcium channel blocker monotherapy in patients with stage 2 hypertension. Am J Hypertens 17: 495-501, 2004. 18. Poldermans, D, Glazer, R, Karagiannis, S, Wernsing, M, Kaczor, J, Chiang, VT, Yen, J, Gamboa, R, Fomina, I: Tolerability and blood pressure lowering efficacy of the combination of amlodipine plus valsartan compared with lisinopril plus hydrochlorothiazide in adult patients with stage 2 hypertension. Clin Ther 29: 279-288, 2007. 19. Fogari, R, Zoppi, A, Derosa, G, Mugellini, A, Lazzari, P, Rinaldi, A, Fogari, E, Preti, P: Effect of valsartan addition to amlodipine on ankle oedema and subcutaneous tissue pressure in hypertensive patients. J Hum Hypertens 21: 220-224, 2007. 20. Philipp, T, Smith, TR, Glazer, R, Wernsing, M, Yen, J, Jin, J, Schneider, H, Pospiech, R: Two multicenter, 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group studies evaluating the efficacy and tolerability of amlodipine and valsartan in combination and as monotherapy in adult patients with mild to moderate essential hypertension. Clin Ther 29: 563-580, 2007. 21. Préda I: A kalciumcsatorna-gátló amlodipin és angiotenzin-ii-receptor-blokkoló valsartan kombináció a hipertónia kezelésében. Cardiologia Hungarica 37: 303-307, 2007. 22. Barna I: Hypertoniás betegek kezelésének új megközelítése: Amlodipin és valsartan fix dózisú kombinációja (Exforge) egy ideális vérnyomáscsökkentő. Háziorvos Továbbképző Szemle 12: 639-644, 2007. Közlésre érkezett: 2008. január 14. Közlésre elfogadva: 2008. május 20. Levelezési cím: Dr. Jermendy György Bajcsy-Zsilinszky Kórház, III. Belgyógyászati Osztály 1106 Budapest, Maglódi út 89 91. E-mail: gyjermendy@mail.datanet.hu