Az allergiás betegségek megelőzésének lehetőségei. Pre- és probiotikumok szerepe Dr. Várkonyi Ágnes Szegedi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Szent-Györgyi Albert Orvos- és Gyógyszerésztudományi Centrum Gyermekgyógyászati Klinika és Gyermekegészségiigyi Centrum Az allergiás megbetegedések prevalenciája jelentősen megemelkedett az egész világon az elmúlt 50 évben. A fejlett nyugati országokban elérte a csúcsot". Az akut allergiás megbetegedések (urticaria, ételallergia és anaphylaxia ) miatti hospitalizáció az elmúlt 12 évben 5-7 szeresére emelkedett (1,2). Halken 2004-es közlése szerint az atopiás megbetegedések gyakorisága gyermekkorban a következők: atopiás dermatitis: 15-20%, ebből igazolt IgE médiáit 20-70%; obstruktív bronchitis/asthma <5 é.: 31-34%, ebből IgE médiáit 30-50%; asthma 5 éves kor felett: 7-10%, ebből IgE médiáit: 60-90%; ételallergia: 7-8 %, ebből IgE médiáit: 40-60% (3). Az ételallergia prevalenciája a legalacsonyabb, de jelentősége igen fontos, mert prekurzor szerepet tölt be egyéb allergiás betegség pathogenesisében, az atopiás menetelés első lépcsőfokát jelentheti. A csecsemőkori atopiás dermatitis/ekzema több mint 50%-ában az ételallergia oki tényező lehet. A nem-atopiás ekzemás csecsemők ebből a szempontból heterogén csoport. Egy részük az életkor előrehaladtával szintén szenzitizálódik. A gyulladt bőr különösen elősegíti az allergén szervezetbe jutását és a szenzitizációt. (Pl. arachis olaj alkalmazásakor földimogyoró allergia!) A bőr-barrier integritásának az elvesztése hozzájárul az atopiás dermatitis és az allergia kialakulásához. Nagyon izgalmas adat, hogy a bőr-barrier funkcióját befolyásoló polymorphismust találtak, amely azért is jelentős, mert gyakori mosása, durva szappan, 45
hámlasztó, biológiai detergens provokálja az atopiás dermatitis kialakulását (4, 5). A szenzitizálódott ekzemás csecsemő az igazi és súlyos atopiás populáció képviselője makacs ekzemával, légúti allergiás manifesztációval! Az atopiás dermatitis súlyossága és a bél fokozott permeabilitása kapcsolatot mutat, továbbá korrelál az asthma súlyosságával. A permeabilitás az asthmában is fokozott, de nem korrelál a dermatitis súlyosságával. A szenzitizáció a foetusban kezdődik. Az immunrendszer a gestatio korai szakaszában kezd kialakulni, A lymphocyták a foetalis thymus szövetben a 9. gestatios héten, számos egyéb szervben is a 14. gestatios héten, az IgM antitestet termelő B lymphocyták a 16. héten megjelennek a keringésben. A foetus a 22. gestatios héten antigén-specifikus proliferatív válaszra képes pl. a házi por, ovalbumin allergénekkel szemben, és születéskor a legtöbb környezeti allergénnel szemben (6). Az amniális folyadékban TH2 cytokinek - IL4, IL10, IL13, TGF-beta - vannak, valamint az anyai keringésben megtalálható gyakori étel- és aeroallergének kb. 10%-a jelen van és részt vesznek a szenzitizációban. Ezt a folyamatot befolyásolja az amniális folyadékban ugyancsak jelenlevő anyai IgG és IgE ellenanyagok, továbbá a foetalis bél antigén prezentáló sejtjein IgG, IgE receptorok, melyek reagálnak az alacsony koncentrációjú antigénre is. Látható, hogy az anya-foetus-foetoplacentaris egység között igen komplex kölcsönhatás áll fenn (7, 8).. Az allergia korai indukciója nagyon komplex folyamat, amely függ a protektív-destruktív gének variációitól, a környezeti tényezőktől, a nutritionális kofaktoroktól, az allergén expozíciótól. Kritikus dózis, fogékonysági időtartam nem ismert, de a késő gestációs idő és korai csecsemőkor nagyon fontos időszaknak látszik az allergiás szenzitizáció szempontjából. A korai életkorban az éretlen immunrendszert érő mikrobiális expozíció csökkent volta, relatív hiánya jelentős szerepet játszhat az allergiás megbetegedések gyakoriságának a növekedésében (9). Azonban feltehetően a bélflóra specifikus mikrobáinak nagyobb a jelentősége, mint a sporadikus infekcióknak (10). Születés után fokozatosan kialakuló kommenzális flóra a legkorábbi és legnagyobb stimulusa a GALT ki fejődésének, ellensúlyozója a Th-2 túlsúlyú immunmúködésnek, elősegíti Thl immunitást, IgA termelést, generálja a TGF-betát, előfeltétele, irányítója az orális tolerancia kialaku- 46
lásának - a veleszületett immunrendszeren keresztül hatva - közvetve aktiválva az adaptív immunrendszert. A foetális életben az amniális folyadékban fürdő steril bél születés utáni flórájának kialakulása komplex, az első életnapokban a táplálástól függetlenül heterogén. A fakultatív anaerobok metabolizálják az oxigént, elősegítve így az obligát anaerobok kolonizációját. A bélflóra az első élethét után rendszerint stabil. Érett per vias naturales anyatejes újszülött esetében Bifidobacterium spp-ben gazdag. A kolonizáció további alakulását nagymértékben befolyásolja táplálásának módja. Az anyatej segíti a bél egészséges kolonizációját. PCR-rel igazolták, hogy az anyatej folyamatos forrása a csecsemő probiotikus baktériumainak (11). Szokványos tápszer esetén: vegyesebb a flóra, a Bifidobacteriumok jelenléte kevésbé kifejezett, mint az anyatejeseké. A szolidok bevezetésével eltűnik az anyatejes Bifidobacteriumok túlsúlya. Két-három éves korban normális esetben a megállapodott C flóra (endogén, autochton és tranziens frakció), komplex nagyon interaktív biomassza - mikrobiome - amely közrejátszik az immunrendszer éréséhez. A 300 m" felületű humán gastrointestinális nyálkahártyán a mikrobiome 100-szor annyi gént tartalmaz, mint az emberi genom! (12). Az allergiás csecsemők széklet flórája több Clostridiumot, kevesebb Bifidobacterium speciest tartalmaz, jelentősen csökkent az arány - az egészséges csecsemőkéhez képest. A változás kimutatható, az atopiás betegség manifesztálódása előtt! Az atopiás csecsemő nagy mennyiségben a felnőttekre jellemző Bifidobacterium adolescentist tartalmazza, szemben az egészséges csecsemő Bifidobacterium bifidum túlsúlyával, amely adhezív képessége lényegesen jobb, ezáltal a mucosalis barrier stabilizációjában és az antigén hatású fehérjék abszorpciójának gátlásában jelentős szerepet tölt be (13). Számos vizsgálat arra utal, hogy a csecsemő bélflórájának változásai kapcsolatban lehetnek az allergia és az IgE antitestek kialakulásával. Japán csecsemők korai allergiája esetén aduit típusú Bifidobacterium catenulatum speciest találtak szemben a nem-allergiásoknál; ekzemás csecsemők 26%-ában B. pseudocatenulatumot detektáltak, kontroll csecsemőknél 4%, kizárólag szoptatott 9% és kizárólag tápszer 39%-ban (fogékonysági biomarker?). Észt, 5 éves allergiás gyermekeknél kontrollhoz viszonyítva kevesebb volt a Bifidus, több a Clostridium - amely a selge szinttel korrelált. 47
Az előbbiekből is érthető, hogy az allergia kezelésében és prevenciójában is feltételezhető volt a probiotikumok, mint az élő, orálisan alkalmazható mikroorganizmusok hatékonysága, amelyek pozitív hatással vannak az egészségre vagy betegségre. Az interneten kutatva, látható a kérdéssel foglalkozó munkák szinte követhetetlenül nagy száma: probiotics and allergy" 574 000 találat 0,31 mp;"probiotics and allergy prevention" 64 900 találat 0,27 mp; "probiotics and allergy therapy" 150 000 találat 0,24 mp. Ezekből a legfontosabb, randomizált, placebo kontrollált prevencióra vonatkozóakat tekintjük át. Kalliomaki M és munkatársai a Lancet-ben 2001-ben közölték a Lactobacillus rhamnosus GG-vel végzett vizsgálatukat, amely során a korai atopiás dermatitis prevalencia csökkenését találták. A vizsgálatba atopiás családi anamnezisü anya-csecsemőjét (159 eset) vonták be (132 maradt benn a vizsgálatban), akik random LGG-t (64 eset) és placebot (68 eset). Perinatális supplementációt alkalmaztak, mely során prenatálisan 2 4 hétig, postnatálisan 6 hónapig adták a LGG-probiotikumot. A 2 éves kori vizsgálat során atopiás ekzema a probiotikus csoportban: 23%, placebo csoportban: 46% volt (14). A szerzők 7 éves korban az utánvizsgálatok során is azt találták, hogy csökkent az atopiás ekzema cumulativ incidencia, de az allergiás szenzitizációt nem befolyásolta a kezelés. Az atopiás ekzema 43 vs 66% ( LGG-placebo) volt. A bőrpróba 32%ban volt pozitív, és nem volt különbség a csoportokban. A légúti allergiás betegségek incidenciája mindkét csoportban alacsony volt (15). Taylor és mtsai Lactobacillus acidophilus postnatalis 6 hónapos kezelés után 1 évvel későbbi vizsgálatban azt tapasztalták, hogy nem javított az ekzema előfordulásán (178 újszülött bevonásával - 77% komplett vizsgálat). Szenzitizáció 40-24% volt probiotikus-placebo csoportban. Ekzema és pozitív bőrpróba 26-14%! volt a probiotikus-placebo csoportban (16). Kopp és munkatársai nem észleltek preventív klinikai hatást Lactobacillus GG supplementációja során 105 beválasztott/94 komplett vizsgálaton átesett atopiás várandós csecsemőjénél perinatális (4 6 héttel szülés előtt és 6 hónappal utána) intervenciót követően. Két éves korban atopiás dermatitis 28% Lactobacillus GG vs 27,3% placebo-csoportban. A dermatitis súlyossága hasonló a két csoportban, míg ismétlődő obstruktív bronchitis 26% volt a Lactobacillus GG vs 9,1% 48
placebo-csoportban. Nem volt különbség a totál IgE és a specifikus, inhalatív allergiás szenzitizáltságban (17). 2009-ben szintén kettős vak, randomizált, placebo-kontrollált vizsgálat alapján megjelent közlemény probiotikus keveréket alkalmazott. (2 lacto-, bifido-, propionibacterium) perinatálisan utolsó gestációs hónaptól 6 hónapos korig. Öt évesen vizsgálva az allergiás betegségek kumulatív incidenciája (ekzema, ételallergia, allergiás rhinitis, asthma) IgE szenzitizáció és atopiás betegség a kezelt és placebo-csoportban azonos volt, azonban kevesebb IgE-associált betegség fordult elő a sectiosprobiotikus csoportban! (18.) Az előbbiek rámutatnak arra, hogy számos faktor, mint az alkalmazott probiotikus törzsek, az alkalmazás módja, a gazdaszervezet, a környezet számos tényezője befolyásolhatja a hatást és a vizsgálat módja a kezelés eredményének megítélését. Nagyon fontos azonban szem előtt tartani, hogy nem minden probiotikus baktériumnak van hasonló preventív és terápiás hatása. Fontos már a várandósság idején alkalmazni. Különböző törzsek egyszerre és hosszabb ideig alkalmazása jobb és tartósabb hatású lehet a prevencióban és a kezelésben (19). A nem-pathogén baktériumok jótékony hatásainak bizonyítékai vezettek a prebiotikum koncepcióhoz (1995). A lényege, hogy nem szükséges külső forrásból bejuttatni a Bifidobacteriumot vagy a Lactobacillust, hanem a nem-emésztődő oligosaccharidok jótékonyan befolyásolják és regulálják a bélflórát. Az anyatejes csecsemők flórájához hasonló irányban, szelektíven segítik a jótékony baktériumok növekedését: érett- és koraszülött újszülöttekben, csecsemőkben a megállapodott flóra esetén, a leválasztás utáni vegyes étrenden. Prebiotikumok hatása szubsztrát - specifikus (20, 21). Moro és mtsai 2006-os vizsgálata volt az első primer prevenciós, kettős vak, randomizált, kontrollált vizsgálat prebiotikus rostkeverékkel, amely a nagy rizikójú csecsemők atopiás dermatitisének kialakulására irányult. 259 rizikó-újszülöttet vizsgálva (102 prebiotikus, 104 kontroll komplett eset) az első 6 élethónapban atopiás dermatitist 9,8%-a kezelt, 23,1%a kontroll csoportban találtak. Ez arra utal, hogy az oligosaccharidok modulálják a postnatalis immunfejlődést a bélflóra megváltoztatásán keresztül. A jótékony hatás az infekciók vonatkozásában is igazolható volt. Két éves utánkövetés pedig azt mutatta, hogy a kettős védelmi hatás az intervenciós időszak után is érvényesül (22, 23, 24).
Továbbiakban néhány fontos ismeret a korai diétás beavatkozások szerepéről a csecsemők és gyermekek atopiás megbetegedéseinek a kialakulására (primer prevenció!) (25). 1. Nincs perdöntő bizonyíték, hogy hatásos lenne a várandós és a szoptatós anya étrendi megszorítása az atopiás ekzema lehetséges kivételével. 2. A kizárólagos szoptatás 4 hóig - az intakt tehéntejfehérjével való táplálással szemben - high-risk" csecsemők, atopiás dermatitisét és a tejallergia kumulatív incidenciáját csökkenti az első 2 évben. A kizárólagos, legalább 3 hóig tartó szoptatás véd a csecsemők és kisgyermekek wheezing" asthmatikus légzésének előfordulásával szemben, hosszabb távú (>6 év) védelemre nincs bizonyíték. 3. Hidrolizátumoknak - a tejalapú tápszerekhez viszonyítva - van protektiv hatása, különösen atopiás dermatitis vonatkozásában. Az aminosav alapú tápszerekkel még nincs tapasztalat a prevenció vonatkozásában. 4. Szolidok késői bevezetésének (7 hó után) nincs sign, protektiv hatása sem a szoptatás, sem a tehéntejfehérje tartalmú tápszeres táplálás mellett. Az erősen allergizáló ételekre is vonatkozik (hal, tojás, mogyoró). További vizsgálatokra van szükség, különösen a korai diéta késői hatásait illetően! Irodalom 1. Devenny A, et al Respiratory symptoms and atopy in children in Aberdeen: questionnaire studies of a defined school population repeated over35 years. BMJ 2004; 329: 489-90 2. Gupta R, et al Time trends in allergic disorders in the UK. Thorax 2007; 62: 91-6 3. Halken SPrevention of allergic disease in childhood: clinical and epidemiological aspects of primary and secondary allergy prevention. Pediatric allergy and immunology 2004; 15 Suppl 16:4-5, 9-32 4. Callard RE, Harper J I. The skin barrier, atopic dermatitis and allergy: role for Langerhans cells? Trends Immunol 2007; 28: 294-8 5. Brown SJ, et al. Filaggrin null mutations and childhood atopic eczema: J Invest Dermatol 2008 128:1591-1594 6. Jones, CA et al Does atopic disease start in foetal life? Allergy 2000; 55: 2-10 7. Sohi,DK et al Understanding allergy Paediatrcs and Child Health 2008, 301-308 50
8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. Barnetson RS et al Childhood atopic eczema. BMJ 2002; 324:137679 Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ 1989, 299, 1259 Kalliomaki M et al Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo-controlled trial Lancet 2001; 357: 1076-79 Gueimonde M. et al Breast milk: a source of bifidobacteria for infant gut development and maturation? Neonatology 2007, 92:64-66 Ruemmele FM Bacterial Mucosa Cross-talk and Pathophysiology of Inflammation JPGN 2009; 48: S49-S51 Kalliomaki M et al Distinct patterns of neonatal gut microflora in infants in whom atopy was and was not developing J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 129-132 Kalliomaki M et al Probiotics in primary prevention of atopic diseases randomised placebo-controlled trial. Lancet 2001; 357:1057-1059 Kalliomaki M et al Probiotics during the first 7 years of life:a cumulative risk reduction of eczema: a randomised placebocontrolled trial! JACI 2007; 119:1019-21 Taylor AL et al Probiotic supplementation for the first 6 months of life fails to reduce the risk of atopic dermatitis and increases the risk of allergen sensitization in high-risk hildren: a randomized controlled trial J Allergy Clin Immunol 2007; 119:184 Kopp MV et al, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Probiotics for Primary Prevention: No Clinical Effects of Lactobacillus GG Supplementation Pediatrics 2008; 121:850-856 Kuitunen M et al Probiotics prevent IgE-associated allergy until age 5 years in cesarean-delivered children but not in the total cohort JACI 2009; 123: 335-34119. Prescott, SL et al Probiotics for the prevention or treatment of allergic diseases. J Allergy Clin Immunol 2007; 255-262 Gibson GRet al Dietary modulation of the humancolonic microbiota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr.1995; 125:1401-1412 Boehm G et al.prebiotic in infant formulas. J Clin Gastroenterol 2004; 38: S 7 6-9 Moro G et al A mixture of prebiotic oligosaccharides reduces the incidence of atopic dermatitis during the first six months of age. Arch Dis Childh 2006,91; 814-19 51
23. Arslanoglu S et al Early supplementation of prebiotic oligosaccharides protects formula-fed infants against infections during the first 6 months of life. J Nutr 2007; 137:2420-^1 24. Arslanoglu S et al Early Dietary Intervention with a Mixture of Prebiotic Oligosaccharides Reduces the Incidence of Allergic Manifestations and Infections during the First 2 Years of Life.J Nutr 2008; 138(6): 1091-1095 25. Greer FR et al and the Committee on Nutrition and Section on Allergy and Immunology Pediatrics 2008; 121:183-191 52