ANYAGCSERE ENDOKRINOLÓGIA PRIMER MELLÉKVESEKÉREG-ELÉGTELENSÉG Magyar Endokrinológiai és Anyagcsere Társaság Definíció és alapvetõ megállapítások DEFINÍCIÓ A mellékvesekéreg szövetállományának pusztulása következtében kialakuló kórkép, melynek klasszikus formája primer krónikus mellékvesekéreg-elégtelenség képében jelentkezik (Addison-kór). Ritkán nem krónikus, hanem akut betegség (pl. kétoldali mellékveseapoplexia) váltja ki (primer akut mellékvesekéreg-elégtelenség); ezekben az esetekben a krónikus mellékvesekéregelégtelenségre jellemzõ tünetek többsége hiányozhat. Az Addison-krízis hirtelen kialakuló, súlyos tünetekkel járó állapot, amely krónikus mellékvesekéreg-elégtelenségben szenvedõ betegnél akkor jelentkezik, ha a glükokortikoidok mennyisége lényegesen kevesebb, mint amennyire a szervezetnek aktuálisan igénye van. Az Addison-krízis nemritkán a krónikus mellékvesekéregelégtelenség manifesztációjának elsõ jele. GYAKORISÁG Becsült incidencia: 5/millió/év, becsült prevalencia: 80/millió. KÓROKOK Az összes eset mintegy 90%-át kétféle kórok, tuberkulotikus és autoimmun eredetû mellékvesekéreg-folyamat váltja ki (az autoimmun esetek egy része az ún. autoimmun polyglandularis szindróma egyik manifesztációjaként alakul ki). A fennmaradó 10%-ot örökletes genetikai defektusok (adrenoleukodystrophia, adrenomyeloneuropathia, veleszületett mellékvese-hypoplasia), disszeminált gombás fertõzések, egyéb infekciók, szerzett immunhiány szindróma (AIDS), amyloidosis, haemochromatosis, sarcoidosis, mellékveselymphoma, daganatmetasztázis, szteroid bioszintézist gátló gyógyszerek vagy kétoldali adrenalectomia okozza. ADDISON-KRÍZIS KIVÁLTÓ OKAI Anamnézisben krónikus mellékvesekéreg-hormonpótló kezelés igen Hormonpótló kezelés elhagyása Hányás Glükokortikoid-igényt növelõ állapotok Akut lázas betegség Mûtét Kortizolmetabolizmust fokozó gyógyszerek adása (barbiturát, rifampicin, phenytoin) nem Bilaterális adrenalectomia Kortizoltermelõ mellékvese adenoma miatt végzett mûtét után Korábban fel nem ismert Addison-kór esetén Pajzsmirigy-hormonkezelés Akut lázas betegség Mûtét, trauma Kortizolmetabolizmust fokozó szerek Szteroid bioszintézist gátló gyógyszerek Bilaterális mellékvese-bevérzés 1 2010. ÁPRILIS ANYAGCSERE ÚTMUTATÓ
PRIMER MELLÉKVESEKÉREG-ELÉGTELENSÉG Tünettan VEZETÕ KLINIKAI TÜNETEK A primer krónikus mellékvesekéregelégtelenség (Addison-kór) típusos klinikai tünetei a gyengeség, fáradékonyság, izomgyengeség, súlyvesztés, étvágytalanság, hányinger, hányás, hasi fájdalom, bõr/nyálkahártya hiperpigmentáció, bõrszárazság, hipotónia és ortosztatikus hipotónia, hypoglykaemia, anémia, sóéhség, izom- és ízületi fájdalmak, pszichés változások, nõknél amenorrhoea vagy korai menopauza. Akut mellékvesekéreg-elégtelenség (a mellékvesekéreg hirtelen destrukcióját kiváltó folyamatok, pl. kétoldali mellékvese-bevérzés, Waterhouse-Friderichsen-szindróma) esetében a krónikus mellékvesekéreg-elégtelenség tünetei hiányoznak, és a klinikai képet a keringési shokk és az akut hasi katasztrófa tünetei, láz, hányás, mellkasi, hasi és hátfájdalmak, tudatzavar és a mellékvesekárosodást kiváltó kórok tünetei határozzák meg. Addison-krízisre a súlyos, elesett állapot, nyugtalanság, majd aluszékonyság, hányás, hasmenés, hasi fájdalmak, exsiccosis, hipotónia, tachycardia, perifériás keringési elégtelenség, extrarenalis azotaemia jellemzõ, melyek az elektrolit- és metabolikus zavarral együtt a beteg halálát okozhatják. Diagnosztikus protokoll ÁLTALÁNOS DIAGNOSZTIKUS AJÁNLÁSOK A primer mellékvesekéreg-elégtelenség diagnózisát minden esetben hormonvizsgálatokkal kell bizonyítani. A diagnózis bizonyítása után a kórok tisztázásához egyéb vizsgálatok is szükségesek. Mellékvesekéreg-elégtelenség klinikai gyanúja esetén a diagnosztikai standard protokoll alkalmazása fekvõbeteg-intézetben javasolt. Addison-krízisben és primer akut mellékvesekéreg-elégtelenségben a kezelés azonnali megkezdésének szükségessége miatt az ACTH-stimulációs teszt csak a krízisállapot rendezõdése után végezhetõ el (ilyen esetben az intravénás szteroidkezelés megkezdése elõtt plazmakortizol- és ACTHvizsgálatokra vérvétel javasolt). LABORATÓRIUMI VIZSGÁLATOK A primer krónikus mellékvesekéreg-elégtelenség (Addison-kór) jellegzetes laboratóriumi tünetei a hyponatraemia, hyperkalaemia, metabolikus acidózis, extrarenalis azotaemia, hypercalcaemia, hypoglykaemia, anémia, eozinofília és relatív lymphocytosis. ADDISON-KÓR DIAGNÓZISÁT MEGALAPOZÓ LABORATÓRIUMI VIZSGÁLATOK Laboratóriumi vizsgálat Kémiai vizsgálatok Szérumnátrium Szérumkálium Szérumkalcium Vér sav-bázis Vesefunkció Vércukor (elsõsorban gyermekek) Vérkép Hormonvizsgálatok Bazális hormonszintek: Plazmakortizol Plazma ACTH Dinamikus teszt: Rövid ACTH-teszt* nem vagy alig nõ Jellegzetes lelet <135 mmol/l >5 mmol/l néha >2,6 mmol/l metabolikus acidózis extrarenalis azotaemia esetenként alacsony anémia eozinofília relatív lymphocytosis <5 mg/dl (<140 nmol/l) >100 (gyakran >1000) pg/ml alacsony plazmakortizolszint *A standard teszt kivitelezése: reggel, nyugalmi körülmények között, majd 250 mg ACTH iv. adagolását követõen 30 és 60 perccel plazmakortizol-meghatározásra vérvétel. Primer mellékvesekéreg-elégtelenségben ACTH-adagolás Addisonkrízist válthat ki, ezért a rövid hatású, iv. ACTH-készítmény adásával egy idõben a plazmakortizol-meghatározást nem zavaró glükokortikoidot is adagolunk (5 mg dexamethason iv.). A részleges mellékvesekéreg-elégtelenség kimutatására újabban kisebb dózisú (0,5 vagy 1 mg) ACTH-t alkalmaznak. ANYAGCSERE ÚTMUTATÓ 2 2010. ÁPRILIS
ANYAGCSERE ENDOKRINOLÓGIA HORMONVIZSGÁLATOK EREDMÉNYÉNEK ÉRTÉKELÉSE A bazális hormonvizsgálatok közül a reggeli órákban <5 µg/dl (<140 nmol/l) plazmakortizol-koncentráció nagy valószínûséggel alátámasztja, míg 20 µg/dl ( 550 nmol/l) biztonsággal kizárja a primer mellékvesekéreg-elégtelenség lehetõségét. Részleges mellékvesekéreg-elégtelenség esetén a reggeli órákban mért plazmakortizolkoncentráció általában kis fokban csökkent vagy a normális alsó határán van. Primer mellékvesekéreg-elégtelenségnél rendszerint magas plazmarenin-aktivitás (PRA) mutatható ki; a PRA-meghatározás azonban legtöbbször nem a diagnózis megállapításához, hanem a terápia ellenõrzéséhez nyújt segítséget. Primer mellékvesekéreg-elégtelenségben a bazális plazma ACTH-szint legtöbbször igen magas (>1000 pg/ml). Alacsony bazális plazmakortizol-koncentráció (<5 µg/dl) és magas plazma ACTH-szint együttes kimutatása nagy biztonsággal primer mellékvesekéreg-elégtelenséget valószínûsít. A gyakorlatban azonban a primer mellékvesekéreg-elégtelenség bizonyítására vagy kizárására csaknem minden esetben az ACTH-stimulációs teszt elvégzésére van szükség. A standard rövid ACTH-teszt során egészséges egyéneknél a plazmakortizol csúcskoncentrációja 20 µg/dl ( 550 nmol/l). Primer mellékvesekéreg-elégtelenségben az alacsony plazmakortizol-koncentráció ACTHstimuláció hatására nem vagy alig növekszik. Részleges primer mellékvesekéregelégtelenség esetén a plazmakortizolkoncentráció ACTH-stimuláció hatására jelentõsebben növekszik, azonban a csúcskoncentráció 20 µg/dl alatt marad. EGYÉB DIAGNOSZTIKAI VIZSGÁLATOK A primer mellékvesekéreg-elégtelenség okának tisztázásához szükségesek. Radiológiai képalkotó vizsgálatok Mellékvese CT: tuberkulotikus eredet (mellékvese-megnagyobbodás, meszesedés) és egyéb mellékvese-destrukciót okozó kórfolyamatok tisztázását (pl. daganatáttétek, kétoldali mellékvese-bevérzés) segítheti. Hipofízis CT, MRI: hipofízisadenomát utánzó hipofízismegnagyobbodást, ritkán másodlagos ACTH-termelõ hipofízisadenoma diagnózisát segítheti. Egyéb vizsgálatok Elvégzésükre a beteg korától, nemétõl, esetleges familiáris anamnézistõl, illetve a társuló egyéb tünetektõl és panaszoktól függõen lehet szükség. Tuberkulotikus eredetû Addison-kór gyanúja esetén egyéb szervekben is (elsõsorban a tüdõben és a vesében) vizsgálni kell aktív specifikus folyamat lehetõségét. Autoimmun etiológia gyanúja esetén különösen fontos a többi endokrin mirigy lehetséges funkciózavarának (I-es és II-es típusú polyglandularis autoimmun szindróma), valamint a nem endokrin szerveket érintõ autoimmun eltérések lehetséges jelenlétének tisztázása egyéb hormonvizsgálatokkal és szervspecifikus antitestvizsgálatokkal. Fiatal fiúknál 15 éves életkor elõtt kezdõdõ primer mellékvesekéreg-elégtelenség esetén minden esetben fel kell vetni adrenoleukodystrophia, illetve adrenomyeloneuropathia lehetõségét (gyanú esetén neurológiai vizsgálattal, az ún. nagyon hosszú láncú zsírsavak plazmakoncentrációjának meghatározásával, valamint a betegségokozó génmutációk kimutatásával lehet a diagnózist megerõsíteni). 3 2010. ÁPRILIS ANYAGCSERE ÚTMUTATÓ
PRIMER MELLÉKVESEKÉREG-ELÉGTELENSÉG Terápiás protokoll ÁLTALÁNOS TERÁPIÁS AJÁNLÁSOK A primer krónikus mellékvesekéregelégtelenség krónikus kezelésére enteralis (tablettás kiszerelésû) készítmények alkalmazása javasolt. Addison-krízis és akut mellékvesekéregelégtelenség kezelésére kizárólag parenteralis (intravénás alkalmazási mód) készítmények alkalmazása ajánlott. A terápiában alkalmazott gyógyszerek és hatóanyagok ATC-kódjai: Glükokortikoidok (H02AB) - Hidrokortizon ATC: H02A B09 - Kortizon ATC: H02A B10 - Dexamethason ATC: H02A B02 - Prednizolon ATC: H02A B06 Mineralokortikoidok (H02AA) - Fludrokortizon ATC: H02A A02 AJÁNLOTT KEZELÉS Primer mellékvesekéreg-elégtelenség krónikus kezelése Glükokortikoid és mineralokortikoid készítmények együttes alkalmazása szükséges. Alkalmazási terület: hormonvizsgálatokkal bizonyított primer mellékvesekéreg-elégtelenség (a kezelés rendszerint élethosszig tart). Glükokortikoid készítmények 1. Elsõsorban választandó hatóanyag: Hidrokortizon - Szokásos napi dózis: 20 30 mg - Napi dózis felosztása: 2 (vagy 3) részre elosztva (nagyobb dózis reggel, kisebb dózis kora délután) - Elõny más glükokortikoid készítményekhez hasonlítva: fiziológiásan képzõdõ kortizollal azonos hatóanyag viszonylag jelentõs mineralokortikoid aktivitás rövid hatástartam, a napszaki kortizolritmust utánzó adagolást tesz lehetõvé - Hátrány más glükokortikoid készítményekhez hasonlítva: rövid hatástartama miatt ébredéskor reggel latens hypadrenia tünetei jelentkezhetnek - Egyéb gyógyszerekkel interakció: a hidrokortizon májmetabolizációját növelõ szerek együttes alkalmazásakor (pl. barbiturát, diphedan, rifampicin) a hidrokortizon adagjának növelésére lehet szükség 2. Másodsorban választandó hatóanyag: Kortizon - Szokásos napi dózis: 25 50 mg - Napi dózis felosztása: 2 (vagy 3) részre elosztva (nagyobb dózis reggel, kisebb dózis kora délután) - Elõny az elsõsorban választandó hatóanyaghoz képest: nincs - Hátrány az elsõsorban választandó hatóanyaghoz képest: a májban aktiválódás után (hidrokortizonná alakulás) nyeri el biológiai aktivitását, ezért májmûködési zavar esetén hatása bizonytalan lehet - Egyéb gyógyszerekkel interakció: a májmetabolizációt megváltoztató gyógyszerek befolyásolhatják a biológiai hatást 3. Harmadsorban választandó hatóanyag: Prednizolon - Szokásos napi dózis: 5 7,5 mg - Napi dózis felosztása: reggel egy adagban (ritkán a napi adag 2 részre osztva reggel és délután) - Hatáskülönbség az elsõ- és másodsorban választandó szerhez képest: hatóanyaga nem azonos a fiziológiásan képzõdõ hormonnal hatástartama és mineralokortikoid aktivitása az elsõ- és másodsorban választandó szertõl eltérõ (viszonylag gyengébb mineralokortikoid hatás, a hidrokortizonhoz képest hosszabb hatástartam) ANYAGCSERE ÚTMUTATÓ 4 2010. ÁPRILIS
ANYAGCSERE ENDOKRINOLÓGIA 4. Szokásos glükokortikoid kombinációs kezelés: Hidrokortizon + dexamethason vagy kortizon + dexamethason - Kombinációs terápiában szokásos napi adag: 0,25 0,5 mg dexamethason mg este, melyet a kora délutáni órákban (vagy már reggel is) 5 10 mg hidrokortizonnal (vagy 6,7 12,5 mg kortizonnal kell kiegészíteni); a dexamethasonnak gyakorlatilag nincs mineralokortikoid aktivitása - Kombinációs terápia elõnyös lehet: felkeléskor latens hypadrenia megelõzése legerélyesebb ACTH-szupprimáló hatás elérése Glükokortikoid készítmények várható mellékhatásai: megfelelõ ellenõrzés mellett a hormonpótló (fiziológiás) dózisban alkalmazott glükokortikoid készítmények a hosszan tartó krónikus kezelés ellenére ritkán okoznak mellékhatást; túlzott mennyiségû adagolásuk Cushing-szindróma tüneteit (hízás, hipertónia, diabétesz, osteoporosis) válthatja ki, és a glükokortikoid kezelés egyéb ismert mellékhatásai is jelentkezhetnek (gasztroenterológiai és egyéb tünetek) Glükokortikoid kezelés napi dózisának változtatása Láz, infekció, egyéb stressz-szituáció esetén a glükokortikoid napi dózis növelése szükséges Mineralokortikoid készítmény Fludrokortizon - Szokásos napi dózis: 0,1 0,2 mg - Napi dózis felosztása: két egyenlõ részre osztva reggel és este - Fokozott elõvizsgálat szükséges: szívbetegek, idõskor (folyadék- és sóretenció szívelégtelenséget és hipertóniát provokálhat) ADDISON-KRÍZIS ÉS PRIMER AKUT MELLÉKVESEKÉREG-ELÉGTELENSÉG KEZELÉSE Fekvõbeteg-intézetben parenteralis (intravénás) glükokortikoid készítmények és kiegészítõ terápia alkalmazása szükséges. (Nagy adag parenteralis hidrokortizon-kezelés esetén mineralokortikoidok adására nincs szükség.) 1. Elsõsorban választandó hatóanyag: Hidrokortizon - Szokásos napi dózis: elsõ nap 200 400 mg iv. lassú cseppinfúzióban, késõbb a klinikai tünetektõl és leletektõl függõen fokozatos dóziscsökkentés - Napi dózis felosztása: négy egyenlõ részre osztva - Kezelés átlagos idõtartama: 2 5 nap (majd enteralis készítményekre váltás) - Alkalmazási terület: Addison-krízis akut mellékvesekéreg-elégtelenség Addison-kóros beteg mûtéte esetén a perioperatív szakban 2. Szokásos glükokortikoid kombinációs kezelés: a terápia megkezdésekor (a hidrokortizon lassú cseppinfúzió bekötése elõtt) iv. tartós hatású glükokortikoid (pl. dexamethason, prednizolon) adható 3. Kiegészítõ kezelés: lásd a következõ oldalon lévõ táblázatban. KEZELÉS EREDMÉNYE, INDIKÁTOROK, HATÉKONYSÁG ELLENÕRZÉSE Primer mellékvesekéreg-elégtelenség krónikus kezelése Megfelelõ kezeléssel a betegség tünetei megszüntethetõk, az életkilátások jók (kivéve, ha a mellékvesekéreg-elégtelenséget rossz prognózisú alapbetegség okozza). 5 2010. ÁPRILIS ANYAGCSERE ÚTMUTATÓ
PRIMER MELLÉKVESEKÉREG-ELÉGTELENSÉG Kiegészítõ kezelés célja Megvalósítása Hypovolaemia megszüntetése elsõ 24 órában lassú cseppinfúzióban 2 3l 0,9%-os NaCl oldat adagolása Elektrolitzavar rendezése* Hypoglykaemia rendezése Tüneti kezelés Infekciók megelõzése Krízist kiváltó ok kezelése hyponatraemia rendezéséhez a glükokortikoid pótláson és a hypovolaemia rendezésén kívül egyéb kezelésre ritkán van szükség a hyperkalaemia miatt a kezelés kezdetén a káliumtartalmú infúzió kerülendõ 0,9%-os NaCl oldathoz adagolt dextróz vagy dextrózinfúzió acidózis rendezése, kezelésre nem reagáló hipotónia esetén plazmaexpanderek és egyéb készítmények preventív, széles spektrumú antibiotikum októl függõ *A hyponatraemia kialakulásában és fenntartásában a vazopresszintúltermelésnek van vezetõ szerepe, ezért megszüntetése csak a vazopresszintúltermelést okozó hypovolaemia és hipotónia rendezésével lehetséges. A kezelés hatékonyságának indikátorai: klinikai tünetek, a szérum nátrium- és káliumszintje, hormonszint-meghatározások (plazma ACTH, reninaktivitás). Addison-krízis és primer akut mellékvesekéreg-elégtelenség kezelése Idõben megkezdett, megfelelõ kezeléssel a klinikai tünetek rendszerint rövid idõ alatt (24 48 óra) javulnak vagy rendezõdnek. A kezelés késlekedése vagy súlyos alapbetegség a beteg halálát okozhatja. A kezelés hatékonyságának indikátorai: klinikai tünetek, vitális paraméterek; a szérum nátrium- és káliumszintje; vércukor, vesefunkciók, sav-bázis egyensúly. KEZELÉSÉRT FELELÕ SZEMÉLY A terápia elrendelés/módosítás és a gondozás: endokrinológus szakorvos feladata. Krízisállapot vagy ennek veszélyével járó állapotok felismerése: családorvos. Az irányelvrõl további információk kérhetõk: dr. Rácz Károly Semmelweis Egyetem, ÁOK II. sz. Belgyógyászati Klinika 1088 Budapest, Szentkirályi u. 46. Tel: 06-1-266-0926; e-mail: racz@bel2.sote.hu ANYAGCSERE ÚTMUTATÓ 6 2010. ÁPRILIS