1. melléklet: A KOZMETIKAI TERMÉKEK ÁLTAL OKOZOTT NEMKÍVÁNATOS HATÁSOK OK-OKOZATI ÖSSZEFÜGGÉSÉNEK ÉRTÉKELÉSE

1. melléklet: A KOZMETIKAI TERMÉKEK ÁLTAL OKOZOTT NEMKÍVÁNATOS HATÁSOK OK-OKOZATI ÖSSZEFÜGGÉSÉNEK ÉRTÉKELÉSE

ÖSSZEFOGLALÁS Egy szakértő csoport módszert dolgozott ki a kozmetikai termékek által okozott esetleges nemkívánatos hatások ok-okozati összefüggésének értékelésére. E reprodukálható, ésszerű, harmonizált és szabványosított módszer célja, hogy értékelje a kozmetikai termékek és bizonyos orvosi és/vagy egészségi hatások közötti ok-okozati összefüggéseket. A módszer összesen hat, két csoportra osztható kritériumra épül, amelyek segítségével egy időadatok alapján számított (kronológiai) érték és a tünetek elemzése alapján megállapított (szemiológiai) érték számolható ki. A módszert rendszerint minden egyes kozmetikai termék esetében külön kell alkalmazni, anélkül, hogy a kapcsolódó termékekkel való ok-okozati összefüggést figyelembe vennék. Az ok-okozati összefüggés mértékének értékelése egy erre a célra kidolgozott döntési táblázat segítségével történik, amelyben az egyes értékek összesíthetők. A módszer az ok-okozati összefüggés öt lehetséges szintjének megállapítását teszi lehetővé: nagyon valószínű, valószínű, nem egyértelmű, valószínűtlen, kizárt. 2

Az egészségügyi vigilancia(éberségi)-rendszereknek két alapvető célkitűzésük van: egy bizonyos módszer, eljárás vagy termék közvetlen vagy közvetett, emberre nemkívánatos hatásainak rögzítése és azonosítása; az összegyűjtött adatok elemzése korrekciós vagy megelőző intézkedések meghozatala céljából. A vigilanciai eljárás többféle tevékenységet szolgálhat különböző területeken: ismeretgyűjtés, epidemiológia, felügyelet, tendencia kimutatása és risztás. kívánatos hatások felléphetnek véletlenszerűen, vagy kapcsolódhatnak bizonyos körülményekhez vagy körülmények kombinációjához, illetve az egyének sajátos jellegzetességeihez. Számos okból kifolyólag, de különösen epidemiológiai megfontolásból hasznos lehet összegyűjteni az ismert hatásokat annak érdekében, hogy meg lehessen állapítani gyakoriságukat és alaposan elemezni lehessen jellemzőiket. Összesítve a gyakorisági és súlyossági jellemzőket, lehetővé válik a nemkívánatos hatások kritikusságának megállapítása, ami a kockázatkezelés egyik központi tényezője. Ugyanakkor az is fontos, hogy a nemkívánatos hatások azonosítása az aktuális tudományos ismeretekre való tekintet nélkül is lehetséges legyen, különösen a bejelentő, ill. ellenőrző személy tudományos ismereteit illetően. Ezért életbevágóan fontos, hogy ne utasítsunk vissza bejelentett nemkívánatos hatást azon az alapon, hogy nem állapítható meg okozati kapcsolat. Minden egészségügyi szakember egyetért abban, hogy az egészségügyi termékek által okozott esetleges nemkívánatos hatásokat nem lehet pusztán szubjektív szempontból értékelni. Az egészségügyi és ágazatpolitikai döntéseket érintő következmények rendkívüli fontossága ezért indokolttá teszi egy objektív és sajátos diagnosztikai módszer alkalmazását. Az ok-okozati összefüggés értékelésére kidolgozott módszerek célja felbecsülni azt, hogy milyen mértékű ok-okozati összefüggés van egy (vagy több) egészségügyi termék és a nemkívánatos hatások előfordulása között. Szabványosított megközelítésről van szó, melynek legfőbb előnye abban áll, hogy kizárja az egyes megfigyelők véleményei közötti eltéréseket [1 3]. Hasonló módszerek alkalmazása széles körben elterjedt Franciaországban a legtöbb egészségügyi termék esetében, és európai szinten is ajánlottak a kozmetikai termékek esetében (Colipa [7], Európa Tanács [8]). Az ok-okozati összefüggés értékelésére Franciaországban elsőként a farmakovigilancia (gyógyszerészeti éberség) terén alkalmaztak és publikáltak hasonló módszert [4, 5], azonban a kozmetikai termékekre vonatkozóan nem létezett harmonizált módszer. Az AFSSAPS (Egészségügyi Termékek Egészségügyi Biztonságosságáért Felelős Francia Ügynökség) megbízásából szakemberek egy csoportja kidolgozott egy olyan, ok-okozati összefüggést értékelő módszert, amely alkalmas a kozmetikai termékeknek tulajdonított nemkívánatos hatások értékelésére. Az eszköz kidolgozásához alkalmazott megközelítés több alapelvből indult ki: 3

Célkitűzés: egy olyan általános módszer kidolgozása, amely valamennyi kozmetikai termékre és valamennyi megfigyelt hatásra alkalmazható. A módszer céljai: lehetővé tenni egy gyanús kozmetikai termék és valamely megfigyelt nemkívánatos hatás közötti összefüggés mértékének megállapítását. Az ok-okozati összefüggés megállapítása szempontjából lényeges kritériumok azonosítása. A kritériumok elemzése a várható eredmények és az alkalmazandó súlyozás alapján. E kritériumok összesítése a döntési táblázat segítségével. A módszer kétszeres validálása: - elméleti, a kapott eredmények relevanciájának ellenőrzésével; - tapasztalati, a módszer valós élethelyzetekben való kipróbálásával. Mint bármely más, az ok-okozati összefüggés értékelésére kidolgozott módszernél, e módszer esetében is érvényes, hogy: csupán akkor alkalmazható, ha már egy minimális mennyiségű információ rendelkezésre áll; a nemkívánatos hatás fellépése előtt használt minden egyes kozmetikai termékre vonatkozóan külön el kell végezni; elvégzéséhez adott esetben szakorvosi véleményre is szükség lehet ez különösen a bonyolult esetekben ajánlott, illetve ha a hatást a felhasználó egészségére nézve komolynak ítélik meg. Az információkutatással el kell érni, hogy bármely más olyan ok is beazonosítható legyen, amely a kozmetikai terméknél valószínűbb okozója lehet a nemkívánatos hatásnak. A szakértői csoport olyan lényegi kritériumokat állapított meg, amelyek kizárólag az adott egyedi esetre vonatkozó adatokat veszi figyelembe, melyek alapján kétféle érték állapítható meg: az időadatok alapján megállapított érték; és a tünetek elemzése alapján megállapított érték. Időadatok alapján megállapított érték (kronológiai érték) Az időadatok alapján számított érték a kozmetikai termék használata és a tünetek megjelenése közötti időtartamra vonatkozó információból adódik. A kozmetikai termék használata és a feltételezett nemkívánatos hatás megjelenése között eltelt idő lehet: kompatibilis, azaz a bejelentett tüneteknek általában megfelelő; csak részben kompatibilis, vagyis a bejelentett tünetekkel kapcsolatosan általában szokatlan; nem ismert; 4

nem kompatibilis, abban az esetben ha a klinikai vagy paraklinikai hatás a termék alkalmazása előtt jelent meg, vagy ha a használat és a tünetek megjelenése közötti időszak túlságosan rövid. Amennyiben az időtartam ellentmond a tüneteknek, a nemkívánatos hatás nem tulajdonítható a kozmetikai termék használatának. A tünetek elemzése alapján megállapított érték (szemiológiai érték) A szemiológiai érték kiszámítása a nemkívánatos hatás jellegére és további speciális vizsgálatok eredményeire vonatkozó, illetve a kozmetikai termék újrapróbálásából származó információk alapján történik. a) Tünetcsoport A tünetcsoport a tünetek összessége, melyet az eset vizsgálata során a lehető legkimerítőbb alapossággal rögzítettek a diagnózis megállapítása céljából A diagnózis hiánya nem zárja ki a módszer használatát Abban az esetben utal a kozmetikai termék használatára, mint a tünetek okára, ha az észlelt tünetek megfelelnek a termék jellegének vagy használati módjának, ami a tünetek előfordulási helyét, hatását vagy kialakulását illeti. Egyéb esetben csak részben vagy egyáltalán nem bizonyító erejű. Bizonyos esetekben ezen információk összegyűjtése során olyan tényezőkre derülhet fény, amelyek hozzájárulhattak a nemkívánatos hatáshoz, pl. csökkenthették vagy súlyosbíthatták ennek klinikai megnyilvánulását. Noha e tényezőknek fontos szerepük lehet, az egyszerűség kedvéért ebben a módszerben figyelmen kívül hagyták őket. b) További vizsgálatok (TV) Minden további vizsgálatnak megbízhatónak és a megfigyelt hatásra vonatkozónak kell lennie, és ezeket szakorvosnak kell elvégeznie. A vizsgálatok eredményeinek értékelése az alábbiaknak megfelelően történik: TV (+): pozitív; TV (-): negatív; TV(?): ha nem végeztek további vizsgálatot, vagy az eredmények nem voltak egyértelműek. c) A kozmetikai termék újrapróbálása (Ú) A klinikai tünetek elmúltával három lehetőség áll fenn, amennyiben a termék szándékos vagy véletlen újrapróbálása esetén a tünetek visszatérnek: 5

Ú (+, pozitív): az eredeti tünetcsoport újra jelentkezik, ugyanazzal vagy magasabb intenzitással amikor a használó újrapróbálja a terméket; Ú (?): nem történt meg a termék újrapróbálása, vagy az újrapróbálás körülményei nem egyeznek meg az előző eset körülményeivel; Ú (-, negatív): a hatás nem jelenik meg az újabb használatkor. Az újrapróbálás negatív eredménye csak akkor tekinthető érvényesnek, ha a használat körülményei megegyeznek az előző esettel (azonos termék, ugyanolyan használati mód, egyforma használati időtartam stb.), de nem lép fel ugyanaz a nemkívánatos hatás (a nemkívánatos hatás akkor tekinthető azonosnak, ha a tünetek, a tünetek helye, a tünetek megjelenése előtt eltelt idő stb. megegyeznek.). Ezeknek az értékeknek a döntési táblázatban (1. táblázat) vagy a döntési fán (2. táblázat) történő összesítése az ok-okozati összefüggés öt lehetséges szintjének megállapítását teszi lehetővé: nagyon valószínű, valószínű, nem egyértelmű, valószínűtlen, kizárt. A döntési táblázat szerint az ok-okozati összefüggés alapvetően kizárt, amennyiben a hatás megjelenésének időpontja nem összeegyeztethető (inkompatibilis). Amikor egyéb etiológia is magyarázhatja a megfigyelt nemkívánatos hatást, az gyengíti a nemkívánatos hatás és a kozmetikai termék között feltételezett kapcsolatot, emiatt az ok-okozati hatás egy szinttel alacsonyabb értékű, azonban semmiképp sem kizárt. Amennyiben bizonyított, hogy más orvosilag dokumentált és validált etiológia magyarázza a megfigyelt nemkívánatos hatást, a kozmetikai termék és a nemkívánatos hatás közötti feltételezett kapcsolat a konkrét esetben kizárttá válik. Az etiológia validálását az érintett szerv szakorvosának kell elvégeznie, és amennyiben lehetséges, írásban igazolnia kell. A kizárt eseteket időről-időre újra kell értékelni a tudományos ismeretek változásának tükrében. 1. táblázat: Döntési táblázat Tünetek A kozmetikai termék használatának hatására mutatnak Csak részben vagy egyáltalán nem mutatnak a kozmetikai termék használatának hatására A kozmetikai termék használata és a tünetek megjelenése közötti időtartam Ú és/vagy TV + Ú és/vagy TV? Ú és/vagy TV - Ú és/vagy TV + Ú és/vagy TV? Ú és/vagy TV - 6

Kompatibilis Nagyon valószínű Valószínű egyértelmű Valószínű egyértelmű valószínű Csak részben kompatibilis vagy nem ismert Valószínű egyértelmű valószínű egyértelmű valószínű valószínű kompatibilis Kizárt Kizárt Kizárt Kizárt Kizárt Kizárt 7

2. táblázat: Döntési fa Symptoms Chronology compatible Chronology only partially compatible or unknown negative not performed or equivocal results positive positive not performed or equivocal results negative Not clearly attributable Likely Very likely Likely Not clearly attributable Unlikely Tünetek: Amennyiben a tünetek nem mutatnak a termék használatának hatására, az összefüggés végső szintjét egy szinttel csökkenteni kell (nagyon valószínű helyett valószínű; valószínű helyett nem egyértelmű; nem egyértelmű helyett nem valószínű). Kronológia kompatibilitása: A termék használata és a tünetek megjelenése, valamint a termék használatának megszűnése és a tünetek megszűnése közötti időtartam,orvosi szempontból alátámasztható és ésszerűen várható ilyen jellegű termék használata és ilyen nemkívánatos hatás esetén. Amennyiben a kronológia nem kompatibilis, az okozati összefüggés kizárt.

A döntési táblázat alapján a következő definíciókat határozták meg: Ok-okozati összefüggés NAGYON VALÓSZÍNŰ - a további specifikus vizsgálatok relevánsak( 1 ) és pozitívak, vagy a termék újrapróbálásának eredménye pozitív( 2 ). Ok-okozati összefüggés VALÓSZÍNŰ Ok-okozati összefüggés NEM EGYÉRTELMŰ - és nem történik sem további specifikus és releváns vizsgálat( 1 ), sem újrapróbálás( 2 ),vagy az újrapróbálás, ill. a további specifikus vizsgálatok eredménye nem egyértelmű; - a további specifikus vizsgálatok relevánsak( 1 ) és pozitívak, vagy a termék újrapróbálásának eredménye pozitív( 2 ). - a további specifikus vizsgálatok relevánsak( 1 ) és pozitívak, vagy a termék újrapróbálásának eredménye pozitív( 2 ). - és a további specifikus és releváns vizsgálatok negatívak( 1 ), vagy az újrapróbálás eredménye negatív( 2 ). - és nem történik további specifikus és releváns vizsgálat( 1 ) sem újra-próbálás( 2 ),vagy az újra-próbálás ill. a további specifikus vizsgálatok eredménye nem egyértelmű; - és nem történik további specifikus és releváns vizsgálat( 1 ) sem újra-próbálás( 2 ),vagy az újra-próbálás ill. a további specifikus vizsgálatok eredménye nem egyértelmű; - a további specifikus vizsgálatok relevánsak( 1 ) és pozitívak vagy a termék újra-próbálásának eredménye pozitív( 2 ). 9

Ok-okozati összefüggés NEM VALÓSZÍNŰ Ok-okozati összefüggés KIZÁRT - és a további specifikus vizsgálatok negatívak( 1 ), vagy a termék újrapróbálásának eredménye negatív( 2 ). - és a további specifikus vizsgálatok negatívak( 1 ), vagy a termék újrapróbálásának eredménye negatív( 2 ). - és nem történik sem további specifikus és releváns vizsgálat( 1 ), sem újrapróbálás( 2 ),vagy az újrapróbálás, ill. a további specifikus vizsgálatok eredménye nem egyértelmű. - és a további elvégzett specifikus vizsgálatok negatívak( 1 ), vagy a termék újrapróbálásának eredménye negatív( 2 ). - a termék használata és a tünetek megjelenése közötti időtartam hossza nem kompatibilis; vagy: - más, orvosilag alátámasztott és dokumentált etiológiát állapítottak meg. ( 1 ) A nemkívánatos hatás bizonyítása érdekében elvégzett minden további vizsgálat legyen a konkrét esetre irányuló és releváns, kövessen jól bevált módszereket, és tegye lehetővé az eredmény szabványos értelmezését. Ezeket a konkrét és releváns vizsgálatokat pontosan meg kell határozni. ( 2 ) Az újrapróbálás történhet ellenőrzött vagy nem ellenőrzött módon. A használó spontán módon is újrapróbálhatja a terméket, amely a nemkívánatos hatást okozta, vagy meghatározott protokoll szerint is történhet az újrapróbálás. 10

Az ok-okozati összefüggés értékelésére kidolgozott módszer kulcsfontosságú eszköz az egészségügyi termékek és a nemkívánatos hatások megjelenése közötti összefüggés megállapítására. Ezt az értékelési módszert a kérdéses termékekre vonatkozó klinikai szaktudással és ismeretekkel együttesen kell használni, mivel azok továbbra is nélkülözhetetlenek. A fentiekben javasolt módszer, melyet kimondottan a kozmetikai termékek értékelésére dolgoztak ki, kiegészíti az egészségügyi termékekkel kapcsolatban általánosan alkalmazott módszereket. A módszert nem szabad ebben a formában véglegesnek tekinteni, hanem a kiterjedt alkalmazás során nyert tapasztalatok fényében frissíteni kell. Irodalomjegyzék: 1. B. Bégaud, A. Boisseau, H. Albin. Comparaison de quatre méthodes d imputabilité des effets indésirables des médicaments [A gyógyszereknek tulajdonítható nemkívánatos hatások ok-okozati összefüggésének értékelésére kidolgozott négy módszer összehasonlítása]. Thérapie, 1981., 36., 65 70. o. 2. H. Albin, B. Bégaud, A. Boisseau, J. Dangoumeau. Validation des publications d effets indésirables par une méthode d imputabilité [A nemkívánatos hatások ok-okozati összefüggésének értékelésére kidolgozott módszert alkalmazó publikációk validálása]. Thérapie, 1980., 35., 571 76. o. 3. J.C. Péré, B. Bégaud, F. Haramburu, H. Albin. Comparaison des méthodes d imputabilité: modélisation et méthodologie [Az ok-okozati összefüggés értékelésére kidolgozott módszerek összehasonlítása: Modellezés és módszertan]. Thérapie, 1984., 39., 279 89. o. 4. J. Dangoumeau, J.C. Evreux, J. Jouglard. Méthode d imputabilité des effets indésirables des médicaments [A gyógyszereknek tulajdonítható nemkívánatos hatások ok-okozati összefüggésének értékelésére kidolgozott módszer]. Thérapie, 1978., 33., 373 81. o. 5. B. Bégaud, J.C. Evreux, J. Jouglard, G. Lagier. Actualisation de la méthode utilisée en France [A Franciaországban alkalmazott módszer frissítése]. Thérapie, 1985., 40., 11 8. o. 6. G. Lagier, M. Vincens, B. Lefebure, J.H. Frêlon. Imputation médicament par médicament en pharmacovigilance [Az egyes gyógyszereknek tulajdonítható káros hatások a farmakovigilancia terén]. Thérapie, 1983, 38, 295 302. 7. COLIPA A nemkívánatos események bejelentésének kezelésére vonatkozó iránymutatások, 2005. augusztus 23. (online: http://www.colipa.eu/publications.html?itemid=0&catid=2&task=viewprod&id=62). 8. Európa Tanács, Miniszterek Bizottsága, a miniszterhelyettesek 979. ülése: ResAP(2006)1E állásfoglalás a kozmetikai termékek nemkívánatos hatásait felügyelő európai vigilanciarendszerről (kozmetovigilancia) a közegészség védelme céljából (online: http://www.coe.int). 11