EREDETI KÖZLEMÉNY KOMPLEX, NEM INVAZÍV MÉRÔRENDSZER A VASCULARIS STATUS VIZSGÁLATÁRA

EREDETI KÖZLEMÉNY KOMPLEX, NEM INVAZÍV MÉRÔRENDSZER A VASCULARIS STATUS VIZSGÁLATÁRA Csapó Krisztina 1, Bajkó Zoltán 2, Molnár Sándor 1, Magyar Mária Tünde 1, Csiba László 1 1 Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Neurológiai Klinika, Debrecen 2 Marosvásárhelyi Megyei Sürgôsségi Kórház, I. Neurológiai Klinika, Marosvásárhely COMPLEX NON-INVASIVE HEMODYNAMIC SYSTEM FOR THE EVALUATION OF VASCULAR STATUS Csapó K, MD; Bajkó Z, MD; Molnár S, MD; Magyar M T, MD, PhD; Csiba L, MD, DSc Ideggyogy Sz 2006;59(11 12):433 437. Az ér eredetû betegségek közös okra, az érelmeszesedésre vezethetôk vissza. Az érelmeszesedés és kockázati tényezôi tünetek nélkül károsítják az érfal mûködését. Az erekben csökken az endothelmediált áramlás, sérül az agyi erek autoregulációja. Jelenleg csak külön készülékekkel vizsgálható a cardialis és a cerebralis hemodinamika, bár a változások szimultán értékelése alapvetô fontosságú volna. Célunk az agyi és perifériás erek hemodinamikai állapotának, illetve a cardialis paraméterek gyors idôbeli állapotváltozásának egyidejû és folyamatos detektálására, illetve szimultán értékelésére alkalmas rendszer kialakítása. Különbözô antihipertenzív terápiára beállított, hypertoniás betegek esetében vizsgáljuk a vascularis hemodinamikai paramétereket tilt-table teszttel kombinált transcranialis doppler és hemodinamikai monitor segítségével. Mérjük az intima-media vastagságot, az áramlás által mediált dilatációt, az augmentációs indexet és a pulzushullám terjedési sebességét is. A változásokat 12 hónap után hasonlítjuk össze, jelenleg a vizsgálat folyamatban van. Az elôzetes eredményeink tükrözik az irodalmi adatokat, amely jelzi a nem invazív rendszer megbízhatóságát. A különbözô hatásmechanizmusú antihipertenzív szerek (ACE-gátlók, kalciumantagonisták stb.) 12 hónap alatt várhatóan eltérô módon fogják befolyásolni a vascularis paramétereket. Méréseink lehetôvé teszik az antihipertenzív szerek individualizálását. Kulcsszavak: vascularis hemodinamika, hypertonia, antihipertenzív terápia, tilt-table teszt The vascular diseases (myocardial infarct, stroke, peripheral occlusive disease) have a common pathophysiological background, the arteriosclerosis, that impairs the autoregulation of cerebral vessels, decreases the endothel mediated flow in the peripheral vessels. Therefore the assessment of the vascular damage or the follow-up of therapy need a complex and simultaneous approach. Currently the morphological and functional changes in the vascular system can be investigated with separated measuring systems, focusing either to cardiac or cerebral parameters (intermittent blood pressure measurement, ECG, cerebral blood flow by transcranial Doppler e.g.). Our purpose is to establish a complex non-invasive system for the simultaneous measurement and comparison of cardiac/cerebral/periheral hemodynamics. The hemodynamic parameters in hypertensive patients are examined with transcranial Doppler and cardiac monitoring during tilt-table test. Intima-media thickness, flow-mediated dilatation in brachial artery, augmentation index and pulse wave velocity are also measured. The measurement will be repeated after 6 and 12 months follow-up. Our preliminary results are similar to those found in the literature, that proves the reliability of our complex noninvasive hemodynamic system. It is assumed, that 12 months antihypertensive therapies with ACE inhibitors, calciumantagonist etc. might result in different effects on different vascular parameters. Our system enables the individualization of antihypertensive therapy. (www.lam.hu) Keywords: vascular hemodynamics, hypertension, antihypertensive therapy, tilt-table test Levelezô szerzô (correspondent): Dr. Csiba László, Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Neurológiai Klinika, 4012 Debrecen, Nagyerdei krt. 98. Telefon: (52) 415-176, fax: (52) 453-590. E-mail: csiba@dote.hu Érkezett: 2006. június 30. Elfogadva: 2006. július 31. Ideggyogy Sz 2006;59(11 12):433 437. 433

Az ér eredetû betegségek (stroke, szívinfarktus, perifériás artériás betegség) közös okra, az érelmeszesedésre vezethetôk vissza, amely csökkenti az agyi és perifériás érrendszer elaszticitását, kedvezôtlenül befolyásolja az áramlási viszonyait, a szív, az agyi és perifériás érrendszer hemodinamikáját és különbözô stresszorokkal szembeni adaptációs képességét 1. A cardiovascularis kockázati tényezôk (hypertonia, diabetes mellitus, hypercholesterinaemia, dohányzás) károsítják az erek mûködését. A perifériás erekben megváltozik az endothel mûködése, amely felelôs a nitrogén-monoxid-termelésért, a simaizomsejteken keresztül befolyásolja a vascularis tónus regulációját, a vascularis homeostasist, az atherogenesis, a thrombosis és thrombolysis folyamatát. Az endothelium funkciójának károsodásával csökken a felszabadult nitrogén-monoxid mennyisége, amelynek következménye az, hogy csökken az érrendszer elaszticitása, az endothelmediált áramlás, megváltozik az autoreguláció és az adaptációs válasz 2, 3. A vizsgálat nehézségei miatt a mai napig jellemzô, hogy csak az érrendszer egy-egy részét egymástól szeparáltan tanulmányozzák különbözô mûszerekkel, illetve vizsgálati protokollal szûrési vagy gyógyszervizsgálati céllal. Pedig a vascularis kockázati tényezôk, az atherogenesis által az érfalban elôidézett korai változások és az ezeket befolyásoló gyógyszerek a teljes érrendszert károsítják, ezért a stresszorokra adott adaptációs válaszokat lehetôleg a teljes érrendszerben (cerebralis, perifériás érrendszer, cardialis állapot) egy idôben, parallel módon kell vizsgálni. Célunk ilyen mérôrendszer kifejlesztése volt. Módszerek Komplex, nem invazív hemodinamikai rendszer segítségével vizsgálunk monoterápiában részesülô, friss hypertoniában szenvedô betegeket, összehasonlítva a különbözô hatásmechanizmusú antihipertenzívumok hosszú távú hatását az agyi és perifériás érrendszerre, az autonóm idegrendszerre, a cardialis hemodinamikára és a neuropszichológiai teljesítményre. A vizsgálat során olyan 35 60 éves, friss hypertoniás betegeket válogatunk be, akik monoterápiában részesülnek (diuretikumkombináció megengedett), és az antihipertenzív terápia legalább nyolc hete változatlan volt. A vérnyomáscsökkentô hatásmechanizmusától függôen a betegeket több csoportba soroljuk, minden csoportba legalább 50 beteg beválogatását tervezzük. Írásbeli beleegyezést követôen a betegek esetében elôzetesen fizikális vizsgálat, laboratóriumi és vizeletvizsgálat, 24 órás vérnyomás-monitorozás, carotis- és szív-ultrahangvizsgálat, szemészeti vizsgálat, koponya-ct-vizsgálat történik. A beválogatott betegek esetében 12 hónap alatt három alkalommal ismételjük meg a head-up tilt teszttel kombinált komplex hemodinamikai vizsgálatot 4, 5. Ennek során transcranialis dopplerrel (MultiDop X4, DWL, Németország) mértük mindkét oldali arteria cerebri mediában a véráramlási sebességet. Hemodinamikai monitorral (Task Force Monitor, CNSystems, Ausztria) követjük a folyamatos beat-to-beat vérnyomás (szisztolé, diasztolé, átlag), kétcsatornás EKG, verôtérfogat (strokevolumen), percvolumen, teljes perifériás rezisztencia, szívfrekvencia- és vérnyomás-variabilitás, valamint a baroreflex-szenzitivitás paramétereket 6, 7. Nem invazív, olcsó, jól reprodukálható szenzitív módszerrel, a B-mód ultrahanggal (Agilent Technologies Sonos 4500, Andover, MA) mérjük az arteria carotis communisban az intima-media vastagságot (IMT), az arteria brachialis áramlás által mediált dilatációját (FMD) 8, és arteriográffal (TensioMed, Magyarország) vizsgáljuk az endothel károsodását, illetve az artériamerevséget jelzô augmentációs indexet és a pulzushullám terjedési sebességét. A kognitív funkció felmérése komplex neuropszichológiai tesztek segítségével történik 9, 10. A követési idô alatt mért paramétereket 12 hónap után fogjuk összehasonlítani statisztikai analízissel. Eredmények A közölt eredmények elôzetes mérési adatokon alapulnak, a vizsgálat folyamatban van. A vizsgálat megkezdése óta 18 kontrollt (négy férfi, 14 nô, átlagéletkor: 39,7±6,7 év) és 12 hypertoniás beteget (kilenc férfi, három nô, átlagéletkor: 46,7±11,9 év) válogattunk be. Az elôzetes statisztikai vizsgálat alapján (kétmintás, nem egyenlô varianciájú T-próba, Prism 4 for Windows Version 4.03) a teljes perifériás rezisztencia a hypertoniás csoportban szignifikánsan nagyobb a kontrollcsoporthoz képest nyugalmi (p=0,0005) és orthostaticus (p=0,0011) helyzetben egyaránt (1. ábra). A cardialis index (percvolumen testfelületre számított értéke) a hypertoniás csoportban szignifikánsan kisebb volt nyugalomban (p=0,0122) és billentést követôen is (p=0,0062) (2. ábra). A verôtérfogat-index (verôtérfogat testfelületre számított értéke) a cardialis indexhez hasonló ösz- 434 Csapó: Nem invazív hemodinamikai rendszer

1. ábra. Teljes perifériás rezisztencia vizsgálata hemodinamikai monitorral hypertoniás betegcsoportban és egészséges kontrollok esetében tilt-table teszt során (10 perc nyugalmi helyzet, 10 perc orthostaticus helyzet 70 fokos szögben és 5 perc nyugalmi helyzet) *p=0,0005 **p=0,0011 4. ábra. A TensioMed arteriográffal számított augmentációs index és a hemodinamikai monitorral, tilt-table teszt során orthostaticus helyzetben (70 fok) számított teljes perifériás rezisztencia közötti korreláció vizsgálata az eddig beválogatott hypertoniás betegek és egészséges kontrollok esetében (lineáris regresszió, Prism 4 for Windows Version 4.03) TPR: teljes perifériás rezisztenci, AIX: augmentációs index 2. ábra. Cardialis index (testfelületre számított percvolumen) vizsgálata hemodinamikai monitorral hypertoniás betegcsoportban és egészséges kontrollok esetében tilt-table teszt során (10 perc nyugalmi helyzet, 10 perc orthostaticus helyzet 70 fokos szögben és 5 perc nyugalmi helyzet) *p=0,0122 **p=0,0062 szefüggést jelez, nyugalomban (p=0,0093) és orthostaticus helyzetben (p=0,0049) is szignifikánsan kisebbnek bizonyult a hypertoniás betegcsoportban (3. ábra). Lineárisregresszió-számítással a két különbözô nem invazív módszerrel mért, endotheldiszfunkciót tükrözô paraméter, a teljes perifériás rezisztencia (hemodinamikai monitor) és az augmentációs index (TensioMed arteriográf) között szignifikáns korrelációt találtunk (Pearson r=0,402, p=0,0046) (4. ábra). Megbeszélés 3. ábra. A verôtérfogat-index (testfelületre számított verôtérfogat) vizsgálata hemodinamikai monitorral hypertoniás betegcsoportban és egészséges kontrollok esetében tilt-table teszt során (10 perc nyugalmi helyzet, 10 perc orthostaticus helyzet 70 fokos szögben és 5 perc nyugalmi helyzet) *p=0,0093 **p=0,0049 Az ér eredetû betegségek a halálozási statisztika elsô helyein szerepelnek. Az elsôdleges prevenció hatékonyságának növelésével, a kockázati tényezôk befolyásolásával, a korai és pontos diagnózis felállításával és a megfelelô terápia alkalmazásával jelentôsen csökkenthetô a keringészavar kialakulásának valószínûsége, a keringészavarokból adódó betegségek száma. A stroke primer és szekunder prevenciójában is stratégiai célpont a hypertonia effektív kezelése 11, 12. A hypertonia, tartós fennállása esetén, növeli az intima-media vastagságot, károsítja az endothelfüggô vazorelaxációt, az erek elaszticitását és vazo- Ideggyogy Sz 2006;59(11 12):433 437. 435

reaktivitását, befolyásolja az autonóm idegrendszer mûködését (baroreflex-szenzitivitás, szívfrekvencia-variabilitás, teljes perifériás rezisztencia), rontja a neuropszichológiai teljesítményt 13, 14. A Debreceni Egyetem Neurológiai Klinikájának munkacsoportja évek óta vizsgálja a vascularis betegségek patomechanizmusát, a microvascularis anyagcsere és az agyi vérátáramlás változásait. Az eredmények szerint a transcranialis doppler és a vele kombinációban alkalmazott farmakológiai és fizikai stimulációs eljárások szenzitív módszernek bizonyulnak a hypertonia által elôidézett vascularis károsodás vizsgálatára és követésére magas vérnyomásos betegek esetében 15. A transcranialis dopplerrel végzett vizsgálatok szerint a krónikus, nem kezelt hypertoniában szenvedô betegekben a nyugalmi véráramlási sebesség, az agyi arteriolák rezisztenciája, a vazoreaktivitás 16, 17 és pulzatilitási index 18, 19 az egészséges kontrollcsoporthoz képest károsodott, az antihipertenzív terápia azonban csökkentette a további progressziót 20. Az atherosclerosis által okozott korai patológiai változások vizsgálatának leggyakrabban használt markere az arteria carotisban az intima-media vastagság (IMT), amely pozitívan korrelál az ischaemiás stroke, illetve a szívinfarktus kialakulási valószínûségével 21, 22. Irodalmi adatok szerint a kockázati tényezôket befolyásoló terápia (antihipertenzívum, antidiabetikum) csökkenti az intima-media vastagodás folyamatát és általa az ér eredetû betegségek incidenciáját 23, 24. A vascularis kockázati tényezôk (életkor, hypertonia, hyperlipidaemia, diabetes mellitus, dohányzás, gyulladás, hyperhomocysteinaemia) az endothelfunkció befolyásolása révén károsítják a vazorelaxációt. Az endotheldiszfunkció nem invazív mérési módszere az arteria brachialisban mért, áramlás által mediált dilatáció (FMD) 25, amelynek értéke szignifikánsan javul antihipertenzív 26 és koleszterincsökkentô terápiát követôen 27. Az augmentációs index az endotheldiszfunkció korai markere és összefügg a cardiovascularis kockázati tényezôkkel 28. Az aorta augmentációs index minden 10%-os növekedése 28%-kal növeli a cardiovascularis események elôfordulását 29. Elôzetes eredményünk szerint az augmentációs index és a teljes perifériás rezisztencia között kimutatott szignifikáns korreláció bizonyítja az alkalmazott nem invazív módszerek megbízhatóságát. Ilyen jellegû összefüggés bizonyítására korábbi irodalmi adat nem áll rendelkezésünkre. A TensioMed arteriográffal mérhetô pulzushullám-terjedési sebességet (PWV) jelentôsen befolyásolja az életkor. Az irodalmi adatok számos aránytalanságot jeleznek a pulzushullám terjedési sebessége, illetve a cerebrovascularis és cardiovascularis kockázati tényezôk között 30. Az elôzetes vizsgálatok során kapott adataink a teljes perifériás rezisztenciára, verôtérfogat- (stroke-) indexre és cardialis indexre vonatkozóan megfelelnek a hypertonia patomechanizmusával kapcsolatos irodalmi adatoknak. Hypertoniában, középkorú felnôttek esetében nagyobb a teljes perifériás rezisztencia (TPR), amely minden vascularis területen jelen van. Ilyen esetekben a verôtérfogat és a cardialis index fekvô helyzetben normális vagy csökkent, fizikai erôkifejtéskor, illetve orthostaticus helyzetben a teljes perifériás rezisztencia jelentôsen emelkedett, a percvolumen és a verôtérfogat csökkent 31. Korai hypertoniamarker a szívfrekvencia- és vérnyomás-variabilitás is. Normotoniás férfiak esetében a csökkent szívfrekvencia-variabilitás a hypertonia kialakulásának nagy kockázatát jelenti 32, a vérnyomás-variabilitásnak pedig a célszervi károsodás szempontjából van prediktív jelentôsége 33. Bizonyított, hogy hypertoniások esetében nagyobb a kognitív hanyatlás kockázata. A kognitív teljesítmény (memória, koncentráció, figyelem, hangulatváltozás, pszichomotorium) felmérésére különbözô neuropszichológiai tesztek használhatók, és a változások az antihipertenzív terápia alatt követhetôk 34. Az utóbbi évek kutatásainak eredményei arra utalnak, hogy a vascularis morfológiai és funkcionális paraméterek károsodásának folyamata megfelelô antihipertenzív terápiával megállítható, illetve visszafordítható 35. A különbözô antihipertenzívumoknak azonban különbözô a terápiás és protektív hatásuk az érrendszerre, amely egyénenként változhat, ezért a kezelés individualizálása szükséges. Ezt teszi lehetôvé a komplex mérôrendszerünk. A különbözô hatásmechanizmusú antihipertenzív szerek 12 hónap alatt várhatóan különbözô módon fogják befolyásolni az intima-media vastagodás folyamatát, az endothelfüggô vasodilatatiót, a head-up tilt table teszt által provokált vérnyomásváltozást, az autoregulációt, valamint a kognitív teljesítményt. 436 Csapó: Nem invazív hemodinamikai rendszer

IRODALOM 1. Pepine C. Clinical implications of endothelial dysfunction. Clin Cardiol 1998;1:795-9. 2. Galley HF, Webster NR. Physiology of the endothelium. British Journal of Anaesthesia 2004;93(1):105-13. 3. Chong AY, Blann AD, Lip GYH. Assessment of endothelial damage and dysfunction: observations in relation to heart failure. Q J Med 2003;96:253-67. 4. Eguchi K, et al. Greater change of orthostatic blood pressure is related to silent cerebral infarct and cardiac overload in hypertensive subjects. Hypertens Res 2004;27(4):235-41. 5. Panerai RB, Dawson SL, Eames PJ, Potter JF. Cerebral blood flow velocity response to induced and spontaneous sudden changes in arterial blood pressure. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001;280:H2162-H2174. 6. Fortin J, et al. Non-invasive beat-to-beat cardiac output monitoring by an improved method of transthoracic bioimpedance measurement. Computers in Biology and Medicine 2005. 7. Rosenberg P, Yancy, CW. Noninvasive assessment of hemodynamics: an emphasis on bioimpedance cardiography. Curr Opin Cardiol 2000;15:151-5. 8. Corretti MC, et al. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery: A report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force. J Am Coll Cardiol 2002; 39;257-65. 9. Elsass P. Continuous reaction times in cerebral dysfunction. Acta Neurol Scand 1986;73(3):225-46. 10. Pék Gy, Fülöp T. A nürnbergi gerontopszichológiai tesztsorozat (NAI) magyar változata. Orv Hetilap 1991;132: 2319-22. 11. Straus SE, Majumdar SR, McAlister FA. New evidence for stroke prevention: scientific review. JAMA 2002;288: 1388-95. 12. Staessen JA, Gasowski J, Wang JG, Thijs L, Den Hond E, Boissel JP, et al. Risk of untreated and treated isolated systolic hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome trials. Lancet 2000;355:865-72. 13. Waldstein SR, Manuck SB, Ryan CM, Muldoon MF. Neuropsychological correlates of hypertension: rewiew and methodologic considerations. Psychol Bull 1991;110 (3):451-68. 14. Waldstein SR, Jennings JR, Ryan CM, Muldonn MF, Shapiro AP, Polefrone JM, et al. Hypertension and neuropsychological performance in men: interactive effects of age. Health Psychol 1996;15(2):102-9. 15. Ficzere A, Valikovics A, Fulesdi B, Juhasz A, Czuriga I, Csiba L. Cerebrovascular reactivity in hypertensive patients: A Transcranial Doppler Study. J Clin Ultrasound 1997;25:383-9. 16. Ekstroem-Jodal B, Haggendal E, Linder LE, Nilsson NJ. Cerebral blood flow autoregulation at high arterial pressures and different levels of carbon dioxide tension. Eur Neurol 1971;6:6-10. 17. Strangaard S, Paulson OB. Hypertensive disease and the cerebral circulation. In: Laragh JH, Brenner BM (ed.). Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management. New York: Raven Press Ltd.; 1990. p. 399-418. 18. Ameriso SF. Age, hypertension and cerebral vasomotor reactivity. Ann Neurol 1993;34:254. 19. Cho SJ, Sohn YH, Kim GW, Kim JS. Blood flow velocity changes in the middle cerebral artery as an index of chronicity of hypertension, J Neurol Sciences 1997;150: 77-80. 20. Magyar MT, Valikovics A, Czuriga I, Csiba L. Changes of cerebral hemodynamics in hypertensives during physical exercise. J Neuroimaging 2005;15(1):64-9. 21. Bots ML, Hoes AW, Koudstaal PJ, et al. Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction: the Rotterdam Study. Circulation 1997;96: 1432-7. 22. Rothwell PM. Carotid artery disease and the risk of ischaemic stroke and coronary vascular events. Cerebrovasc Dis 2000;10:21-33. 23. Bots ML, Grobbee DE. Intima media thickness as a surrogate marker for generalised atherosclerosis. Cardiovasc Drugs Ther 2002;16:341-51. 24. Csiba L. Az ultrahanggal mért arteria carotis intima-media vastagság: a különbözô gyógyszerek hatása az atherosclerosis progressziójára. Orvosi Hetilap 2005;146(23): 1239-44. 25. Laurent S, Brunel P, Lacolley P, Billaud E, Pannier B, Safar M. Flow-dependent vasodilation of the brachial artery in essential hypertension: preliminary report. J Hypertens Suppl 1988;6:S182-4. 26 Muiesan ML, Salvetti M, Monteduro C, Rizzoni D, Zulli R, Corbellini C, et al. Effect of treatment on flow-dependent vasodilation of the brachial artery in essential hypertension. Hypertension 1999;33:575-80. 27. Dupuis J, Tardif JC, Cernacek P, Theroux P. Cholesterol reduction rapidly improves endothelial function after acute coronary syndromes. The RECIFE (reduction of cholesterol in ischemia and function of the endothelium) trial. Circulation 1999;99(25):3227-33. 28. Nurnberger J, Keflioglu-Schreiber A, Opazo Saez AM, Wenzel RR, Philipp T, Schafers R. Augmentation index is associated with cardiovascular risk. J Hypertens 2002;20 (12):2407-14. 29. London GM, Blacher J, Pannier B, Guerin AP, Marchais SJ, Safar ME. Arterial wave reflections and survival in end-stage renal failure. Hypertension 2001;38(3):434-8. 30. Blacher J, Asmar R, Djane S, London GM, Safar ME. Aortic pulse wave velocity as a marker of cardiovascular risk in hypertensive patients. Hypertension 1999;33: 1111-7. 31. Mayet J, Hughes A. Cardiac and vascular pathophysiology in hypertension, Heart 2003;89:1104-9. 32. Schroeder EB, Liao D, Chambless LE, Prineas RJ, Evans GW, Heiss G. Hypertension, blood pressure, and heart rate variability: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Hypertension 2003;42:1106-11. 33. Mancia G, Ferrari A, Gregorini L, Parati G, Pomidossi G, Bertinieri G, et al. Blood pressure and heart rate variabilities in normotensive and hypertensive human beings. Circ Res 1983;53:96-104. 34. Dimsdale JE. Reflections on the impact of antihypertensive medications on mood, sedation and neuropsychologic functioning. Arch Intern Med 1992;152:35-9. 35. Kario K, Ishikawa J, Hoshide S, Matsui Y, Morinari M, Eguchi K, et al. Diabetic brain damage in hypertension: role of renin-angiotensin system. Hypertension 2005;45(5): 887-93. Ideggyogy Sz 2006;59(11 12):433 437. 437