Fejezetek a klinikai onkológiából Előadás jegyzet Szegedi Tudományegyetem Általános Orvosi Kar Onkoterápiás Klinika 2012.
Az emlőrák komplex onkológiai kezelése Az emlőrák progresszív és heterogén betegség. A rákmegelőző állapottól az in situ emlőrákon keresztül lokoregionális vagy disszeminált terjedést mutat, amennyiben elegendő idő áll rendelkezésre e stádium kialakulásához ez természetesen a betegség progressziós sebességétől, vagyis biológiai tulajdonságaitól, illetve a rendelkezésre álló időtől függ. Az emlő mirigyhám hormonális hatásra a pubertás idején kezd fejlődni, mely a fiatal felnőttkorban, majd elsősorban a terhesség(ek) során képződő HCG hatására éri el a teljes differenciáltság állapotát. A fejlődési folyamat során vagy később az idősebb korban is zajló megújulási folyamatok kapcsán jelentkező genetikai hiba miatt a kóros génállományú sejtekből kiindulva alakulhat ki malignus daganat, mely nem ritkán a lebenyke teljes állományát érinti. Az epidemiológiai vizsgálatok szerint emlőrákra hajlamosító tényezők elsősorban a hormonális, reproduktív tényezőkkel kapcsolatos jellemzők (első menstruáció időpontja, utolsó menstruáció időpontja, terhességek száma, életkor az első terhesség idején, stb.), az életmódbeli sajátosságok (testsúly, étkezés, mozgáshiány), hormonális kezelések, és az esetek 10 %-ban veleszületett génhiba lehetnek. A kóroki tényezők jelenlétét, érvényesülését figyelemfelkeltő jellemzők, vagyis a rizikót jelző eltérések tükrözik. Ilyenek az obesitas, a mammogramon látható fokozott emlő densitas, az anamnézisben szereplő jóindulatú, de rizikót jelző emlőelváltozások eltávolítása, a pozitív családi anamnézis (fiatalkori vagy bilaterális emlőrák a családban, esetleg tipikus többszörös daganatos betegség). Az onkológiai ellátás célja, korai esetben a lokális vagy regionalis kiújulás megelőzése, illetve a szisztémás kiújulás, áttét kivédése. A korai emlőrák ellátása során prognosztikus tényezők alapján kell a lokális vagy szisztémás relapsus valószínűségét megállapítani, majd a lokális kontroll fenntartására a műtétet kiegészítő sugárkezelést, a szisztémás relapsus megelőzésére adjuváns gyógyszeres kezelést alkalmazni. A posztoperatív ellátás befejezése után az onkológus által vezetett gondozás következik. A primeren megoperált emlőrák egyes eseteiben, amikor a műtét elégségesen radikális volt, adjuváns sugárterápiára nincs szükség, és amennyiben a távoli áttét kockázata megfelelően alacsony gyógyszeres kezelést sem adunk. A szűréssel felismert igen korai emlőrákok jelentős részénél ez a helyzet. A műtéti kezelés az esetek többségében emlőexcisió vagy quadractectomia és/vagy őrszem nyirokcsomó biopszia vagy axilláris blockdissectio. Emlő megtartó műtét után a legtöbbször sugárkezelést is végzünk. Ennek alapja, hogy az emlőrák terjedési jellemzői (nyúlványos képlet, intraduktális, és vascularis terjedés lehetősége) miatt a tumorágy környezetében kicsiny hátra maradt tumoros gócok lokális recidíva forrásaként szerepelhetnek. Csak ritkán van szükség mastectomiára mely után csak magas lokális recidíva kockázat esetén szükséges sugárkezelést alkalmazni. A nyirokrégiók besugárzása csak jelentős nyirokcsomó érintettség esetén jön szóba.
A sugárkezelés hatására a lokális recidíva előfordulás mintegy egyharmadára egynegyedére csökken, és ennek a túlélésre vonatkozóan is jelentős hatása van. Az emlő illetve a nyirokrégiók sugárkezelése a szokásos lépések szerint történik, a beteg anatómiai adottságaitól függő individuális pozícióban, lehetőleg a környező védendő szervek (szív, tüdő, ellenoldali emlő) dózisának figyelembevételével. Mellékhatásként a szokásos korai radiodermatitis, subacut pneumonitis vagy enyhébb - komolyabb emlő fibrosis mellett késői mellékhatásként kiskiterjedésű tüdőfibrosis, coronaria elzáródás vagy szívkárosodás második malignoma jelentkezhet a sugárexpozíciónak kitett szövetekben. Adjuváns gyógyszeres kezelésként ugyancsak a prognosztikus tényezőktől függően (tumornagyság, nyirokcsomó status, hisztológiai típus, többgócúság, grade, érinvázió, molekuláris markerek) és prediktív tényezőktől függően (ER, PR, HER2 stb.) kemoterápiát, molekuláris célzott terápiát vagy hormonterápiát adhatunk. Az adjuváns gyógyszeres kezelés eredményeként a mortalitási kockázat (vagyis a halálozás) legalább 50 %-al csökken. Különböző kemoterápiás sémákat lehetőleg a daganat jellemzőihez igazítva adunk, amennyiben szükséges. Az adjuváns hormonterápia premenopauzás betegeknél az antioestrogen Tamoxifennel és esetleg ovárium ablatioval, menopauzás esetben vagy aromatázgátlóval vagy Tamoxifennel folyik. Molekuláris célzott szert adjuváns elrendezésben csak a HER2 pozitív esetekben alkalmazunk egyelőre. Az adjuváns kezelések hatására a gyógyultak aránya nő, a túlélés javul, de mindez csak akkor jelenik meg, ha valóban reális kiújulás kockázat áll fenn. Primer neoadjuváns therapiát minden olyan esetben mérlegelünk, amikor már a műtét előtt fennáll egy esetleges adjuváns szisztémás terápia szükségessége (pl. a tumor stádiuma illetve szövettana alapján). Ilyenkor multidisciplináris team megbeszélésen szükséges az esetet egyeztetni, ahol a képalkotó és a pathológiai vizsgálat eredményei is rendelkezésre állnak. Amennyiben primer szisztémás terapia mellett döntünk, megfelelő dokumentálás után, a daganat sajátosságainak megfelelő gyógyszeres kezelést kezdünk, és azt a tervnek megfelelően folytatjuk le. Új lehetőség molekuláris szerek alkalmazása. Ezután ismét képalkotó vizsgálatok és team megbeszélést követően jöhet a műtét. Legtöbbször posztoperatív sugárkezelés is szükséges, de ennek radikalitása a neoadjuváns szisztémás therapiát követően ( down staging!) csökkenthető. A mastitis carcinomatosa speciális, rossz prognózisú, komplex terapiát igénylő, szerencsére csak ritkán észlelt emlőrák típus. Az emlő gyulladt, vörös, bőre megvastagodott, és nyirokpangás jeleit mutatja, a daganat sejtek a nyirokerekben terjednek ezért kezdettől szisztémás betegségnek tekintendő. Néha primer tumor nem is mutatható ki a képalkotó vizsgálatokkal, csak a nyirokrendszer érintettsége. Az előre haladott/áttétes emlőrák jelentkezhet évekkel az első ellátást követően, vagy jelentkezhet megelőző kezelés nélkül. Amennyiben áttétes betegségről van szó, az leggyakrabban a csontrendszert érinti, ritkábban a tüdőt, májat vagy egyéb szerveket. Az áttétes emlőrák ugyancsak progresszív és heterogén betegség, melynek palliatív kezelése az
esetek mintegy 80 %-ban kedvező terápiás választ indukál. Az állapot éveken át kontroll alatt tartható a különböző kezelési lehetőségek egymás utáni bevetésével. Ha a tumor sajátosságokhoz igazítjuk az onkológiai kezelést, az eredményesség javul, persze a betegség lefolyás során tekintetbe kell venni a betegség fenotípus változását. A terápia megválasztása tehát a prediktív tényezők, a klinikai kép, a beteg kívánsága és a lehetőségek alapján történjék. A gyógyszeres kezeléssel a beteg túlélése átlagosan 18-24 hónappal megnyújtható, hatására a beteg panaszai csökkennek, életminősége javul. A terápia kivitelezését szupportív és palliatív módszerek segítik. Az onkológiai ellátás célja előrehaladott esetben a tumor tömeg megkisebbítése. Lehetőségei a kemoterápia, a hormonterápia, a palliatív sugárterápia, vagy a palliatív gyógyszeres lehetőségek. A gyors progessziójú, agresszív, viszcerális localizációjú áttétek kezelésében általában kemoterápiát, míg az indolens lassú progressziójú, életfontos szervet nem érintő metasztázisok kezelésére a hormonterápia előnyösebb. Mindkét módszer kiegészítésére molekuláris célzott szerek adhatók. HER2 ellenes kezelés a HER2 pozitív esetekben monoklonális ellenanyaggal, tyrosinkináz gátlóval, illetve ezek kombinációjával történhet. Angiogenesis gátlót monoklonális ellenanyaggal, tyrosinkináz gátlóval alkalmazhatunk, kemoterápiával kombinációban. mtor gátlót szerzett hormon rezisztencia esetén adhatunk. A gyógyultnak tekintett emlőrákos betegek gondozása során, elsősorban a lokális /regionális recidiva (az emlő és nyirokrégiók képalkotó vizsgálata!), illetve az onkológiai kezelések esetleges mellékhatásának korai felismerésére kell törekedni. Az áttétes beteg folyamatos kezelést, ellenőrzést igényel, a beteg állapota és a kezelés szerint. Amennyiben mastectomiára van szükség azonnali vagy halasztott emlő rekonstruktióval esetleg külső emlőprotézissel csökkenthetjük a csonkító műtét okozta kellemetlenségeket, szükség esetén lelki segítséget vagy szociális támogatást kell nyújtani. Az áttétes esetekben nagysegítséget jelenthet, egyes esetekben stabilizáló műtét végzése vagy más a rehabilitációt segítő intervenció. A csontrendszer integritásának megőrzése. A csontrendszer integritása a kor előrehaladtával természetesen is megbomlik, ezt súlyosbíthatja vagy felgyorsíthatja az onkológiai kezelés vagy akár a csontmetastasis jelenléte. A csontrendszer integritását a sejtes elemek összehangolt működése tartja fenn (osteoblastok, osteclastok). Ezek biológiailag aktív növekedési faktorok révén kommunikálnak egymással. A kényes egyensúly hormonális hatásra vagy például hormongátló kezelések hatására megbomolhat, eltolódhat a csontlebomlás irányába. Amennyiben csontáttétről van szó, a daganatsejtek az osteclastok, és osteoblastok kommunikációs mechanizmusába növekedési tényezők elválasztásával kapcsolódik be, és büvős körként az osteclastok és tumorsejtek között kölcsönös stimuláció indul meg, mely mind a daganatos betegséget mind a csontleépülést rontja. A csontrendszer integritásának
fenntartására osteoclast-gátló kezeléseket alkalmazhatunk (bisfoszfonátok, vagy RANK ligand-gátlók). Csontmetasztázis esetén e kezelések hatására a csonttörések vagy más csont események (sugárterápia vagy műtét) száma, és a fájdalom mérséklődik, a beteg életminősége és túlélése javul.