AZ IDŐSKOR KLINIKAI FARMAKOLÓGIAI VONATKOZÁSAI LAKNER GÉZA, GACHÁLYI BÉLA

MÁV Kórház és Központi Rendelőintézet, Budapest AZ IDŐSKOR KLINIKAI FARMAKOLÓGIAI VONATKOZÁSAI LAKNER GÉZA, GACHÁLYI BÉLA A definíció szerinti 65. életévnél idősebb korú személyek, az időskorúak, a fejlett országokban egyre növekvő hányadát alkotják az össznépességnek. A korfa felsőbb ágainak terebélyesedése demográfiai, szociológiai és egészségügyi szempontból is új kihívást jelent a társadalomnak. Az időskorúak polymorbid, polimedicalt személyek, az öregedés különböző élettani-kórtani változásokat okoz, amelyek a gyógyszerek szervezeten belüli sorsának, hatásának módosulásait vonja maga után. Az optimális gyógyszerelés e tényezők szem előtt tartásával alakítható ki, s a terápiás siker elkönyvelésekor a betegek életminőségére gyakorolt hatást legalább olyan mértékben szükséges szem előtt tartani, mint a nyers terápiás hasznot. A gerontoterápiás elvek eredményes megfogalmazásához előnyös a jelenleg viszonylag alulreprezentált időskorúak fokozottabb részvétele klinikai vizsgálatokban, mintsem fiatalabb populációk adatainak extrapolációja révén megalkotni a módszertani útmutatásokat. 1. Bevezetés farmakoepidemiológiai szempontok A világ népessége, meghaladva a hatmilliárdos lélekszámot, Földünk lakóinak közel 10%-a tartozik a definíció szerint 65. életévét meghaladó időskorú korcsoportba, azaz világszerte kb. 590 millió időskorúval számolhatunk. A magyarországi arányok még erőteljesebbek, hiszen 2005-ben a KSH mikrocenzusának adatai szerint hazánk 10 090 330 lakosából 1 581 425 bizonyult 65 évesnél idősebbnek, ami 15,7%-nak felel meg. E szépkorúak több szempontból is különleges megfontolásokat igénylő, egyedi csoportot alkotnak: Az életkor előrehaladásával egyre több betegség egyidejű előfordulására számíthatunk: a 65-69. életévekben 5-6, a 80-84. életévekben 8-9 párhuzamos kórállapot alapbetegség vagy alapbetegség folyománya összegződik e betegeknél. Az életkorral járó élettani változások érdemileg módosíthatják a gyógyszerek szervezeten belüli sorsát, mind farmakokinetikai, mind farmakodinamikai viselkedését. Az idősekben jelentősen emelkedik a nemkívánatos gyógyszerhatások előfordulásának valószínűsége akár az élettani változásokból, akár gyógyszermellékhatásokból vagy gyógyszerkölcsönhatásokból adódóan. A gyógyszeres kezeléssel szemben tanúsított együttműködési készség előrehaladott korban alacsonyabb, emellett gyakoribb az eredendő alulkezelés is. Az optimális gyógyszeres kezelés kialakításánál a nyers terápiás haszonnal legalább azonos súllyal, sőt esetleg még kiemeltebben esik latba a kezelendő idős személy életminőségére kifejtett hatás. Az orvosi gyakorlat az időskorúak viszonylatában nemegyszer empírikus: a Bizonyítékokon Alapuló Orvostudomány alapvetését jelentő randomizált-kontrollált klinikai vizsgálatokban az időskorúak reprezentációja meglehetősen alacsony, így nemegyszer fiatalabb s egészségesebb populáció adatainak kivetítéséből származnak a gerontoterápiás elvek. A továbbiakban e fenti szempontok alaposabb vizsgálatával kívánjuk feltárni az időskor klinikai farmakológiájának jellegzetességeit. 2. Az időskor farmakológiája 2.1. Farmakokinetikai változások 2.1.1. Felszívódás 2.1.1.1. Orális gyógyszerformák sorsa A gyomor savtermelése mérséklődik: az időskorra általában hypochlorhydriás állapot jellemző. Az öregedéssel járó savtermelési változásokat azonban sokszor elfedik az előszeretettel alkalmazott protonpumpa-inhibitorok és H 2 -receptor antagonisták. Azoknak a gyógyszereknek a szervezetbe jutása, amelyek ionizációjához savas környezet szükséges (pl. ampicillin, ketoconazol, vas), a leginkább érzékenyek a gyomorsavtermelés e korfüggő változásaira. A splanchnicus véredények átáramlása romlik és renyhül a bélmotilitás, a gyomor ürülése meglassul, a colon tranzitideje fokozódik a regionális neuronvesztés következtében. A felszívásra alkalmas felület beszűkül, de a passzív bélpermeabilitás a legtöbb anyagra vonatkozóan alig változik. Az öregedésnek a bél efflux pumpáira, a transzportfolyamatokban központi szerepet játszó P- glycoproteinre gyakorolt hatásáról kevéssé emlékezik meg a szakirodalom. Mindezen élettani változások az esetek többségében a gyógyszerek felszívódását alig befolyásolják (kivételt képeznek olyan prodrugok, amelyek az emésztés során 99 57. évfolyam 3. szám GYÓGYSZEREINK OGYI KÖZLEMÉNYEK

100 módosulnak, pl. first pass metabolizmus révén), s ha mégis, a farmakokinetikai paraméterek közül inkább a t max és a C max változását vonják maguk után, mint az AUC-jét. A felszívódást mélyebben érintik viszont az időskorban gyakran alkalmazott laxativumok, savkötők és a gyomorürülést lassító anyagok. Az életkor előrehaladásával számos gyógyszer biohasznosulása amelyet a felszívódáson kívül a first pass metabolizmus is meghatároz megváltozik. Mindazonáltal igen nehéz elkülöníteni a megváltozott felszívódás és a megváltozott first pass metabolizmus befolyását: az eredő, a biológiai hasznosulás ugyanis akár változatlan is maradhat. Például, egy gyógyszer renyhébb felszívódását a májban vagy a bélfalban ugyancsak renyhébben bekövetkező lebontás ellensúlyozhatja. Az imipramin, a metoprolol és a morphin biológiai hasznosulása nem változik az életkor előrehaladtával, míg a lidocain, a labetalol, a propranolol és a verapamil biológiai hasznosulása megkettőződik, és a levodopáé is emelkedik. 2.1.1.2. Transzdermális tapaszok, gélek, valamint szubkután és intramuszkuláris injekciók Több systemás hasznosulású hatóanyag kerül helyileg alkalmazott gyógyszerformába (pl. tapasz, gél). Csekély információval rendelkezünk arról, vajon a bőr involutios folyamatai az atrophia során elvékonyodó bőr, a subcutis szerkezetváltozása, a romló perifériás keringés stb. milyen mértékben rontják a transdermalis gyógyszerhasznosulást. Hasonló kételyek merülnek fel subcutan injekcióval bejuttatott hatóanyagoknál is. A testhőmérséklet emelkedése fokozza a fentanyl felszívódását a bőrön keresztül, ez a tényező lázas betegnél körültekintést igényel. Az izomtömeg időskori csökkenése és az átáramlás romlása pl. cardiovascularis betegség folytán az intramuscularis beviteli módnál is éreztetheti hatását, s a vártnál alacsonyabb biohasznosulást eredményez. 2.1.2. Megoszlás 2.1.2.1. A szervezet folyadéktereinek és összetételének átrendeződése A szervezet szárazanyag- és zsírtartalma, továbbá folyadékterei időskorban átrendeződnek. A teljes víztér 20-80. életév közötti 10-15%-os csökkenése [2] a vízoldékony anyagok magasabb koncentrációját eredményezi megoszlási terük beszűkülése révén (pl. lithium, vancomycin). A száraz testsúly csökkenése az izomhoz illetve a fehérjékhez előszeretettel kötődő hatóanyagok megoszlási terét módosítja. Vízhajtók és a csökkent folyadékbevitel hatványozhatja az öregedés okozta élettani változásokat és gyógyszertoxicitáshoz vezethet, pl. aminoglycosidok, antiarrhytmiás szerek, digoxin, lidocain, lithium vagy theophyllin szedésénél. A szervezet relatív zsírtartalma kb. 20%-kal fokozódik, a lipophil gyógyszerek látszólagos megoszlási tere (V d ) emelkedik (pl. benzodiazepinek). Társuló kórállapotok is befolyásolják a víztereket, így pl. az elhízás a lipophil gyógyszerek, az ascites a hydrophil gyógyszerek V d -értékét módosíthatja. A férfiaknál alacsonyabb testsúlyú nőknél az említett változások még határozottabban érvényesülnek. A gyógyszerek megoszlási térváltozásainak léptéke lényegében megegyezik a szervezet folyadékterei változásának mértékével: a lipophil gyógyszerek feltöltő adagjait ezért elvileg 10-20%-kal helyes lenne emelni, a hydrophil hatóanyagokét pedig 10-20%-kal csökkenteni, ám a klinikai gyakorlatban ezen osztott dózisok beállítása többnyire nem kivihető, s a törekvés klinikai haszna is megkérdőjelezhető. [12] 2.1.2.2. Az öregedés hatása a plazmafehérjékre A szérum albuminszint kb. 10%-kal csökken, az alfa-1 savi glycoprotein szintje változékony, inkább enyhén emelkedik feltehetően az időskori gyulladásos folyamatok dominanciája folytán. Általánosságban elmondható, hogy a gyógyszerek szabad frakciójának aránya az albuminszint csökkenésének mértékével fordított arányban, azaz kb. 10%-kal nő. Ez az emelkedés megfigyelhető pl. a coumarin, diazepam, disopyramid, naproxen, piroxicam, phenytoin, theophyllin és a szalicilsav esetében, míg a prazosin, verapamil és a warfarin szabad frakciója lényegében változatlan marad. Lassan eliminálódó vagy szűk terápiás tartománnyal rendelkező gyógyszerek (ld. a Gyógyszerkölcsönhatások fejezetnél) esetében a farmakológiailag aktív szabad gyógyszerfrakció emelkedése klinikai relevanciával rendelkezik, mert potenciálisan fokozza a gyógyszer toxicitását. 2.1.3. Metabolizmus Általánosságban az időskorúak gyógyszermetabolizmusa meglassul. Mégis, számos gyógyszer vonatkozásában a clearance jobbára változatlan marad. A legfőbb, gyógyszerek kémiai módosítására-lebontására hivatott szerv, a máj tömege 25-35%-kal csökken, ám ennél a változásnál még fontosabb a máj vérátáramlásának 30-40%- os csökkenése. [2] Kísérőbetegségek, mint pl. exsiccosis vagy krónikus szívelégtelenség, a vérátáramlás megfogyatkozását súlyosbíthatják, míg a májfunkció beszűkülését cachexia és májmetastasisok fokozzák. 2.1.3.1. Fázis I reakciók A máj cytochrom P-450 izoenzim-tartalmáról ellentmondóak a vélemények, egyes tanulmányok a 70 év fölöttiekben közel 30%-os enzimtartalom-csökkenést mutattak ki. A CYP3A és 2E1 izoenzimek mennyisége csökkent, míg az 1A2 és 2C szintjét változatlannak talál- GYÓGYSZEREINK OGYI KÖZLEMÉNYEK 57. évfolyam 3. szám

ták az életkor előrehaladtával, ámbár az eredményeket árnyalhatják olyan tényezők, mint a dohányzás, kísérőbetegségek vagy kísérő gyógyszerelés. Egy japán összefoglaló cikk viszont a legtöbb cytochrom P-450 izoenzimnél (1A, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A) kimutatta az életkortól függő aktivitáscsökkenést, míg mások mindössze két (2A, 2D6) izoenzimet találtak változatlannak a vizsgált nyolc közül. [12] Mindezen statikus adatok azonban önmagukban nem tükrözik híven az egyes gyógyszerek hepatikus clearancének korfüggő változásait. A magas hepatikus clearanceszel rendelkező, ún. perfúzió-limitált anyagok amelyek metabolizmusának nem a máj lebontó enzimkapacitása, hanem vérátáramlása a korlátja first pass metabolizmusa csökken, ami magas plazmakoncentrációban, és akár 40%-kal csökkent teljes test-clearance-ben nyilvánul meg. Az alacsony extrakciós hányadosú gyógyszerek amelyeket kapacitáslimitált anyagoknak is szokás nevezni, mert lebontásuk korlátja a telíthető enzimkapacitás clearancét időskorban nem a máj vérátáramlásának csökkenése, hanem a csökkent májtömeg, a lényegében változatlan enzimaktivitás és a változékony irányban módosuló proteinkötés szabja meg: ezek eredője akár 25-30%-os clearance-csökkenésben ölthet testet. A csökkent hepatikus clearance folytán az alábbi vegyületek időskorban csak beható mérlegelést követően alkalmazhatóak: chinidin, chlordiazepoxid, diazepam, levodopa, propranolol, theophyllin. 2.1.3.2. Fázis II reakciók A fentiekben részletezett, fázis I reakciók révén lebomló gyógyszerek sorsával szemben a konjugációs fázis II reakciók (glucuronidatio, sulphatatio) a legkevésbé érintettek az öregedésben: az ezen úton lebomló anyagok clearance értékei egybehangzó vizsgálati adatok alapján érdemi változást nem mutatnak. Ezért a fázis II reakcióutakat követő hatóanyagok rendelése az időskorban kimondottan előnyös. 2.1.4. Kiválasztás Az időskori változások eredménye képpen mind a vese véráramlása, mind a parenchyma mérete (kb. 20-25%- kal a 30-80. életév között) csökken, ami párhuzamosan a glomerularis filtrációt és a tubularis funkciót is beszűkíti. [12] Az involutio nemcsak mennyiségi (pl. a működőképes nephronok számának csökkenése), hanem minőségi is, és a szövettani képet degeneratív jelek fibrosis, tubularis atrophia, arteriosclerosis uralják. A manifeszt vesebetegségben nem szenvedő idősebb egyének veséjében kimutatható kisérkárosodás pedig arra utal, hogy a vesefunkció beszűkülésének hátterében nem-vesebeteg idős személyeknél is érbetegség, renyhébb vascularis válaszkészség állhat. A veseműködés beszűkülése ugyan nem törvényszerű az időskorban a populáció egyharmadának változatlan marad a vesefunkciója, másik harmadánál közepes a beszűkülés, fennmaradó harmadánál pedig súlyos beszűkülés figyelhető meg, de a comorbid állapotok közreműködésével (magasvérnyomás, cukorbaj) a 85. életévre kb. 50%-os vesefunkció romlásra számíthatunk, és keresztmetszeti vizsgálatok tanúsága szerint a kreatinin clearance a 30. életév után évtizedenként 8 ml/perccel csökken. [2] A kreatinin clearance meghatározására szolgáló Cockcroft-Gault képlet időskorban a dózisillesztés fő eszköze mégis, e képletet csak fenntartással alkalmazhatjuk, ugyanis a maradék nitrogén (BUN) és a szérum kreatininszint nem feltétlenül hű indikátora a vesefunkció változásainak időskorban: elégtelen fehérjebevitel, csökkent izomtömeg megtévesztően alacsony BUN és kreatininszintet eredményez, ami elfedi a glomerulus filtrációs ráta csökkenését, és a kreatinin clearance számszakilag változatlan marad. A teljes test clearance csökkenése szembetűnő a vesén keresztül távozó vegyületeknél: pl. amikacin, amilorid, atenolol, captopril, ciprofloxacin, cotrimoxazol, digoxin, enalapril, furosemid, gentamycin, hydrochlorothiazid, lisinopril, lithium, ranitidin, risperidon, sotalol, vancomycin. Amennyiben a kreatinin clearance 30 ml/perc alá esik, a dóziscsökkentés empirikus mértéke kb. 50%, míg 15 ml/perc értéknél további mérséklés szükséges. [16] A kifejezetten szűk terápiás indexű hatóanyagok (ld. a Gyógyszerkölcsönhatások fejezetnél) klinikai alkalmazásának legbiztonságosabb módja a terápiás gyógyszerszint monitorozás (TDM). 2.2. Farmakodinamikai változások Az életkorral a szervezet érzékenysége-válaszkészsége is módosul: a hatás fokozódik pl. ACE-gátlók, benzodiazepinek, coumarin, kalciumcsatorna-blokkolók, levodopa, opiátok vagy warfarin adagolásakor; hatáscsökkenés pedig pl. a bronchodilatátor béta-agonisták és a vízhajtók kapcsán észlelhető. Általánosságban megfogalmazható, hogy időskorban alacsonyabb adagokkal érhető el a fiatalokkal azonos mértékű gyógyszerhatás: start low, go slow azaz nemcsak az induló adagok megválasztásánál, hanem a dózistitrálásnál is indokolt az óvatosság, a mértékletesség. A teljesség igénye nélkül, néhány klinikailag érdemi farmakodinamikai változás: A benzodiazepinek szedatív hatása fokozódik, a pszichomotoros teljesítmény csökken, ami elesésben, csípőtáji törésekben csúcsosodhat ki. 101 57. évfolyam 3. szám GYÓGYSZEREINK OGYI KÖZLEMÉNYEK

102 A morphin fájdalomcsillapító hatása időskorban tartósabb, és légzésdepressziót okozó mellékhatása ezzel párhuzamosan fokozódik. Időskorban a béta-adrenerg receptorok down-regulációja tapasztalható, amely a plazma emelkedett noradrenalinszintjével és a béta-adrenerg stimulációra adott mérsékeltebb fokú camp felszabadítással párosul: ez a bronchodilatátorok csökkent hatékonyságának és az időskori tüdőasthma kialakulásának magyarázata. A dementia központi idegrendszeri támadásponttal rendelkező és anticholinerg hatással rendelkező készítményeknél fokozza a válaszkészséget. A Parkinson-kórban használatos levodopa adásánál elhúzódó zavartság léphet fel. A vérnyomásszabályozás elégtelensége, a baroreceptor zóna renyhesége orthostasis-hajlamban nyilvánul meg. A volumenreguláció homeostasisának működési zavara csökkent szomjúság-reflexben, a folyadéktartalékok elégtelenségében, továbbá a fölös szabadvíz elégtelen eltávolításában mutatkozik. Az ozmoreceptorok érzékenységének fokozódása kóros ADH-szekréció és következményesen hyponatraemia formájában ölthet testet. 2.3. Nemkívánatos gyógyszerhatások 2.3.1. Gyógyszermellékhatások Becslések szerint a nemkívánatos gyógyszerhatások a vezető halálokok sorában a sajnálatosan előkelő 4-6. helyezést foglalják el. A kórházi felvételek 5-10%-ában a kórházi kezelés kifejezetten a gyógyszertoxicitás, a iatrogénia leküzdésére vagy leküzdésére is irányul. [12] A szépkorúak egészségi állapotának romlásában a gyógyszermellékhatások az első öt kóroki tényező között szerepelnek. Egy járóbetegek körében végzett felmérés szerint az időskorú betegek 18%-a számol be mellékhatásokról. Nemegyszer a betegek a klinikailag enyhébb lefolyású (ám esetleg szubjektíve nagyobb dyscomfortot okozó) mellékhatásokat fedezik fel magukon, míg a klinikailag súlyosabb események a betegek által felismeretlenül zajlanak. [2] Az életkorral párhuzamosan fokozódik a nemkívánatos gyógyszerhatások előfordulási gyakorisága: míg a teljes populáció vonatkozásában kb. 10% az arányuk, a 60-70. éveseknél 15%, a 70. év fölötti korosztályban pedig 20%. Az egyidejűleg szedett gyógyszerek számával az adverz gyógyszerreakciók előfordulása látványosan emelkedik: 1-5 gyógyszer szedésénél 4%, 6-10 gyógyszernél 10%, 11-15 gyógyszernél pedig 28%. Viszonyításul: az átlagos időskorú beteg 4-5 gyógyszert szed rendszeresen. [10] Különösen tanulságos a magas kockázatú azaz legalább 5 gyógyszert egyidejűleg szedő betegek adatainak feldolgozása, amely szerint 35%-uk észlelte önmagán gyógyszermellékhatás tünetét, ezen mellékhatások 95%-a az alkalmazási előirat alapján megjósolható volt, 63%-ban vált szükségessé orvosi beavatkozás, 10%-uk fordult meg sürgősségi ambulancián és 11%-uk került kórházi felvételre (Hanlon, JAGS, 1997). Előszeretettel okoznak Súlyos mellékhatásokat: hosszú hatású benzodiazepinek, digoxin (> 0,125 mg napi adagban), disopyramid, görcsoldók, ticlopidin. Kevésbé súlyos mellékhatásokat: antihistaminok, dipyridamol, ergot alkaloidok, indomethacin, izomrelaxánsok. A gyógyszermellékhatások tárháza kimeríthetetlen, ízelítőül azonban kiválasztottunk néhány hétköznapi időskori problémát, amelyek a gyógyszereléssel kapcsolatosak, s a szeneszcenciából adódó kedvezőtlen változásokat a rendelt gyógyszerek tovább rontják: A táplálkozást számos gyógyszer befolyásolja kedvezőtlenül, fokozva az időskorban gyakori alultápláltságot. Étvágytalanságot okoz a digoxin, nonszteroid gyulladásgátlók, theophyllin, triamteren. Az ízérzés zavarát okozhatja allopurinol, antihistaminok, clindamycin. Szájszárazság: antihistaminok, béta-blokkolók, clonidin, triciklikus antidepresszánsok. Malabsorptio: a kalcium- és vassók felszívódását a tetracyclin gátolja; a folsav biohasznosulását rontja a triamteren, a trimethoprim és egyes antiepileptikumok; a C-vitamin szervezetbe jutását a szalicilsav rontja; a cink felszívódására a vízhajtók kedvezőtlen hatásúak. Iatrogén vizeletinkontinencia: túlfolyásos inkontinencia: izomrelaxánsok, anticholinergicumok és anticholinerg mellékhatású hatóanyagok, pl. disopyramid, imipramin; stressz-inkontinencia: alfa-agonisták, pl. prazosin urge -inkontinencia (iatrogén polyuria révén): diureticumok, lithium, tamoxifen; másodlagos inkontinencia (pl. sedatio folytán): benzodiazepinek, sedativumok. Kognitív zavarok: atropin, anticholinerg potenciállal rendelkező egyéb szerek, benzodiazepinek, digoxin, diureticumok, H 2 -antagonisták, neurolepticumok, nem kellően beállított (alul- vagy túladagolt) oralis antidiabetikumok. GYÓGYSZEREINK OGYI KÖZLEMÉNYEK 57. évfolyam 3. szám

Iatrogén mozgászavarok: dyskinesis: metoclopramid, neurolepticumok; egyensúlyzavar: aminoglycosidok, furosemid, lithium, metronidazol, phenytoin; hypotensio, orthostasis: antidepressansok, levodopa, neurolepticumok, vérnyomáscsökkentők; meglassult psychomotorium: antidepressansok, antihistaminok, benzodiazepinek, neurolepticumok; myopathia: sztatinok; osteoporosis-osteomalacia: heparin, szteroidok. 2.3.2. Gyógyszerkölcsönhatások A polymorbid-polimedicalt időskori betegpopulációnál a gyógyszermellékhatások és a gyógyszerinterakciók óhatatlanul egybemosódnak: az a legritkább eset, amikor idős beteg egyetlen gyógyszert szed, s újkeletű panaszát közvetlenül annak mellékhatása okozza. A geriátriai betegpopulációban a kézenfekvő gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás-típus mellett számítani kell gyógyszer-betegség interakciókra, amikor a beteg egyik kórállapotának javítására szolgáló készítmény egy másik, concomittáló kórállapotot befolyásol kedvezőtlenül, vagy az alapbetegség módosítja valamely beadott gyógyszer sorsát (pl. máj- vagy vesebetegség). Nem elhanyagolható továbbá a gyógyszerek és élelmiszerek táplálékkiegészítők közötti kölcsönhatás sem, valamint az alkoholfogyasztásból adódó interakciók, hiszen számolni kell az alkoholabusussal is (az időskorúak 70%-a fogyaszt alkalomszerűen alkoholt, s 10%-uk napi fogyasztó [1]), továbbá azzal, hogy az idős betegek 2-3-szoros mennyiségű tudatmódosító gyógyszert szednek fiatalabb társaiknál. A Multidisciplinary Medication Management Project összefoglalta az előrehaladott korúak gondozása során hosszú távon legveszélyesebb tíz gyógyszerkombinációt [15]: 1. warfarin nonszteroid gyulladásgátlók 2. warfarin sulphonamidok 3. warfarin macrolidek 4. warfarin quinolonok 5. warfarin phenytoin 6. ACE-inhibitorok káliumpótlásra szolgáló készítmények 7. ACE-inhibitorok spironolacton 8. digoxin amiodaron 9. digoxin verapamil 10. theophyllin quinolonok A felsorolás összecseng a szűk terápiás indexű hatóanyagokkal: pl. aminoglycosidok, antiarrhytmiás szerek, anticoagulansok, carbamazepin, digoxin, oralis antidiabeticumok, lithium, phenytoin, theophyllin, thyroxin, triciklikus antidepressansok, valproátsav. Az időskori gyógyszer-gyógyszer interakciók leggyakoribb megnyilvánulási formái lényegében az öregedésnél eredendően is tapasztalható szervrendszeri változásokat súlyosbítják: akut veseelégtelenség; gyomor-bélhuzam működésének zavarai; hypotensio-orthostasis; kognitív zavarok; tartás- és járászavarok; vízvisszatartás, szívelégtelenség elmélyülése; zavartság. A gyógyszer-gyógyszer interakciókat magyar és idegennyelvű szakirodalmi források részletesen feldolgozták, ezért ehelyütt mindössze annyit szeretnénk a témához fűzni, hogy a kölcsönhatások a farmakokinetikai fázisban az ADME-lépések (abszorpció, disztribúció, metabolizmus, elimináció) bármelyikét érinthetik. A farmakodinamikai fázisban jelentkező kölcsönhatások a célszervek szintjén alakulnak ki, s mindazok az élettani változások a folyamatokban, a szervrendszerekben, amelyeket cikkünk első részében taglaltunk, hozzájárulnak a szabályozórendszerek elégtelensége okán e kölcsönhatások fiatalabbkori előfordulásánál markánsabb lefolyású és/vagy a szokványosnál korábbi keletű fellépéséhez. A szépkorúak propriocepciójának hanyatlása sok esetben gátját képezi a tünetek felismerésének, a panaszok kellő fokú megéléséhez, vagy panaszuk kellő eréllyel történő jelzéséhez, ezért a beteg közvetlen szociális környezetének (család, ápoló személyzet stb.) szerepe a felismerésben és az időszerű ellátás kezdeményezésében felértékelődik. 3. Az időskor farmakoterápiás kihívásai A 65 évnél idősebb lakosság gyógyszerfogyasztása jóval magasabb a fiatalabb korú populációnál: e korcsoport, noha az amerikai össznépesség kb. 13%-át alkotja, a receptköteles gyógyszerek forgalmának 1/3-áért felelős, amely éves viszonylatban 60 milliárd USD-t tesz ki. Becslések azt mutatják, hogy 2040-re a társadalmon belül 25% lesz a 65. életéven felüliek reprezentációja és a teljes vényköteles gyógyszerforgalom 50%-át fogják előidézni. A férfiak 66%-a és a nők 81%-a legalább egy receptköteles gyógyszert szed rendszeresen. Amennyiben a fogyasztáshoz hozzászámítjuk a vénymentes készítményeket (OTC) és táplálékkiegészítőket is, ez az arány a férfiak vonatkozásában 89%-ra, a nőknél 94%-ra emelkedik. Legalább 5 gyógyszert 43% illetve 57% használ, s mindkét nemre vonatkozóan 11-12% szed 10, vagy annál több terméket. [2] A leggyakrabban kiváltott OTC termékek az antihistaminok, fájdalomcsillapítók, H 2 -blokkolók és nonszteroid gyulladásgátlók. A leggyak- 103 57. évfolyam 3. szám GYÓGYSZEREINK OGYI KÖZLEMÉNYEK

104 rabban felírt vényköteles gyógyszerek pedig az ACE- inhibitorok, a béta-blokkolók, a kalciumcsatorna blokkolók, a női hormonpótló készítmények, az omeprazol, a pajzsmirigy hormonok, a sztatinok, a vízhajtók és a warfarin. 3.1. A gyógyszerelés elvei A geriátriai gyógyszeres kezelés alapproblémái: A gyógyszerigény az életkorral arányosan nő. A gyógyszeres kezelés időskorban kockázatosabb. A betegnek kezelést igénylő orvosi problémája van, de kezeletlenül maradnak. A betegnek éppen a gyógyszeres kezelés folytán gyógyszermellékhatás vagy gyógyszerkölcsönhatás révén lép fel újabb orvosi problémája. A beteg nem megfelelő kezelésben részesül: hatástalan készítményt kap, nem optimális terápiás adagban kapja a gyógyszert (alul- vagy felülgyógyszerelés), alapos indok nélkül kap újabb gyógyszert. A kezelés aranyszabályai Új készítményt alacsony kezdő dózissal és óvatosan emelkedő adagban építsünk a terápiás rezsimbe ( start low, go slow ). Kerüljük két új készítmény egyidejű beiktatását - gondoljunk az egyensúlyi állapot (steady state) kialakulására és a kumuláció veszélyére, s legalább 3-5 felezési idejű várakozási periódust ékeljünk két bővítés közé, továbbá számítsunk arra, hogy ugyanennyi idő szükséges egy gyógyszer leépítésénél hatásának megszűnéséhez. A mellékhatások elkerülése érdekében különös gondossággal járjunk el az egyes gyógyszerek beszedésének időzítése terén. Friss keletű hányinger vagy zavartság észlelésekor legelsőként mellékhatásra gondoljunk, s akként cselekedjünk. Amint észleljük, hogy a beteg exsiccálódik, csökkentsük a gyógyszerek adagját, amíg a szervezet rehydrálódik (akár folyadékfogyasztás, akár parenteralis folyadékpótlás révén). Kiadott vényeinken kerüljük a szükség szerint szedendő adagolási utasítást, egyértelmű idő- és dózishatárokat tartalmazó előírást tüntessünk fel. Az orvosi döntéshozatalnál ne tévesszük szem elől, hogy időskorban az egészségügyi indikátorokkal (pl. morbiditás, mortalitás javítása) kifejezhető terápiás sikerrel legalább azonos súllyal esik latba a beteg életminősége. A terápiás siker és az életminőség javulása nem feltétlenül párosulnak egymással: Egyes gyógyszerek az egészségügyi indikátorokat ugyan javítják, de az életminőséget ronthatják: pl. antihypertensiv szerek. Más gyógyszerek ugyan nincsenek hatással a morbiditásra-mortalitásra, de tüneti enyhülést hoznak, így az életminőséget javítják: pl. fájdalomcsillapítók. Egyes gyógyszerek mind az indikátorokra, mind az életminőségre kedvező hatást fejtenek ki, pl. antidepressansok. Adódnak készítmények, amelyek sem az egészségügyi mutatókat, sem az életminőséget nem befolyásolják számottevően, pl. venotonicumok, nootropicumok. Végezetül találkozhatunk olyan gyógyszerekkel, amelyeknek morbiditás-mortalitásra vagy az életminőségre gyakorolt hatása erős egyéni változékonyságot mutat, pl. a csontritkulás ellenes készítmények vagy az antiparkinsonicumok. Az általános kezelési elveken túl, az 1997-ben kialakított, majd 2002. során frissített Beers-lista, amelyet 12 USA-beli, nemzetközi hírnévvel rendelkező pszichofarmakológus, farmakoepidemiológus, klinikai geriátriai farmakológus és klinikai geriáter állított össze, 48 gyógyszert és gyógyszercsoportot tartalmaz, amelyek alkalmazását a szakértőcsoport nem javasolja. [5] [8] A tanulságos, vezérfonalat nyújtó táblázatok szabadon elérhetőek az interneten: http://archinte.ama-assn.org/cgi/contentnw/full/163/22/2716/tableioi20821t1 http://archinte.ama-assn.org/cgi/contentnw/full/163/22/2716/tableioi20821t2 3.2. A beteg együttműködése Nemzetközi felmérések tanúsága szerint a terápiakövetési hajlandóság időskorban 40-80%-os, s a compliance problémák hátterében 75%-ban a beteg célzatos, tudatos tevékenysége áll. [13] Az időskorú betegek együttműködési készségét számos tényező ronthatja: bonyolult vagy gyakran változtatott kezelési rezsim; nagyszámú készítmény, gyakori adagolási renddel; fizikailag nehezen kezelhető, nehezen kinyitható gyógyszertároló; különösen veszélyes a kórházi elbocsátást követő időszak, amikor a kezelésben számos, kórházi orvos által kezdeményezett változtatás érvényesül; nehézkesen osztható gyógyszerformák (pl. cseppek) vagy intim beviteli módok (pl. transrectalis, transvaginalis kúpok); magas gyógyszerköltség. GYÓGYSZEREINK OGYI KÖZLEMÉNYEK 57. évfolyam 3. szám

A betegek képzése betegségükről és a kezelés szükségességéről a szövődmények vagy a kórfolyamat előremenetelének elkerülése érdekében őszintén tárgyalva a kezelés erényeit és lehetséges mellékhatásait, a kezelőorvos erkölcsi és szakmai felelőssége. A gyógyszeres rezsim kialakításánál szem előtt kell tartani a mellékhatások minimális előfordulását, a lehetőségek és az ésszerűség határain belül a beteg kényelmét, hiszen mindezek a törekvések többszörösen megtérülnek, ha ezek eredményeképpen a beteg terápiakövetőbb magatartást tanúsít. 3.3. Időskorúak részvétele klinikai farmakológiai vizsgálatokban A geriátriai klinikai kutatásról rendelkező ICH-útmutatás [4] (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) azokra a klinikai vizsgálatokra vonatkozóan, amelyek nem túlságosan ritka és nem kizárólag az időskorban előforduló kórképre irányulnak, legalább 100 fő, 65. évesnél idősebb vizsgálati személy bevonását írja elő. Kifejezetten időskorra jellemző kórkép vizsgálatánál (pl. Alzheimer-kór) elvárja, hogy a vizsgálati populáció alapvetően időskorúakból tevődjön össze. Az útmutató szorgalmazza a farmakokinetikai vizsgálatok végzését egészséges gerontológiai populáción, ám ezek hiányában elfogadja az ún. farmakokinetikai szűrés lehetőségét, amely a fázis III vizsgálatok alkalmával, a gyógyszerbevitel és -ürülés szervezeten belül kialakult egyensúlyi állapotának (steady state) elérését követően különböző korcsoportokból származó mélyponti (trough) koncentrációkat vet össze korfüggő különbségek felderítésére. A farmakodinamikai jellemzők korfüggő változásait elég csekélynek ítéli meg ahhoz, hogy alaphelyzetben geriátriai vizsgálati populáción kezdeményezzen külön vizsgálatokat. A sedatohypnoticus hatású (vagy mellékhatású, pl. antihistaminok) gyógyszereknél, vagy olyan helyzetben, amikor a szokványos fázis II-III vizsgálatok időskori alcsoportelemzései klinikailag érdemi korfüggést jeleznek, specifikus vizsgálatokat javasol szépkorú populáción. A gyógyszerinterakciós vizsgálatok körében az alábbiak elvégzését javasolja: digoxin és anticoagulansok közti interakciók; extenzíven metabolizálódó vegyület esetében a szóbanforgó enzim induktorainak és inhibitorainak kiléte, befolyásuk mértéke; a vizsgálati készítménnyel a klinikai praxisban nagy valószínűséggel együtt szedett gyógyszerekkel interakciós vizsgálat. A Bizonyítékokon Alapuló Orvostudomány állításait megalapozó randomizált-kontrollált klinikai vizsgálatokban az időskorúak reprezentációja általában nem áll arányban e korcsoport hétköznapi gyógyszerfogyasztásának mértékével. 2000-ben, 8945 randomizált-kontrollált vizsgálatból mindössze 3,45%, 706 metaanalízisból pedig 1,2% foglalkozott érdemben e korosztállyal. A klinikai vizsgálatok egyharmadában a vizsgálati terv bevonási feltételei bármilyen különösebb indok nélkül alkalmaztak felső életkori határt a vizsgálati populáció kijelölésénél. [12] Az időskorúak bevonásánál valóban felmerülnek technikai problémák: a kognitív funkciók beszűkülése megnehezítheti a betegtájékoztatást és az önkéntességi nyilatkozat nyerését, ronthatja a compliancet, a vizitek szervezését (közlekedés, vizitidőpontok betartása stb.), a kísérő gyógyszerek miatt pedig megnő a mellékhatások jelentkezésének kockázata. Mindezek indokolják a család bevonását a tájékoztatásba, az utazás megszervezésébe, továbbá felvetődik az otthoni vizitek lehetőségének biztosítása és nagyméretű betűtípussal nyomtatott betegtájékoztató-beleegyező nyilatkozatok rendszeresítése. A vizsgálatok értékeléséhez az elsődleges hatásossági mutatók megválasztásánál a kemény végpontok helyett nemegyszer életszerűbbek olyan funkcionális mutatók, amelyek az idős vizsgálati személyek önálló életvitelét, életminőségét jellemzik. 4. Összegzés Az öregedés komplex élettani folyamatai a gyógyszerek szervezeten belüli sorsát is befolyásolják és esetenként mélyreható farmakokinetikai, farmakodinamikai változásokat okoznak. A 65. éven felüli, időskorú populáció polymorbid állapotának következménye a polymedicatio, amely számos téren ronthatja a terápia sikerét és magas kockázatúvá teszi e betegcsoportot, ahol a nemkívánatos gyógyszerhatások, gyógyszerkölcsönhatások káros folyományai hatványozottan érvényesülnek és kétesebbé válik a terápiás adherencia is. Az időskori gyógyszerelés általános elveit eseti alapon, személyre szabottan szükséges érvényesíteni, támaszkodva a remélhetően egyre szélesebb körben hozzáférhető, közvetlenül gerontológiai-geriátriai populáción nyert klinikai vizsgálati adatokra, evidenciákra. Irodalomjegyzék 1. Alcohol-Medication Interactions. National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism No. 27 PH 355 January 1995 2. American Medical Association (AMA) Council on Scientific Affairs (CSA): Featured Report: Improving the Quality of Geriatric Pharmacotherapy. CSA Report 5, AMA Annual Meeting 2002 3. Brown CH: Overview of Drug Interactions. US Pharmacist 2000 25:5 105 57. évfolyam 3. szám GYÓGYSZEREINK OGYI KÖZLEMÉNYEK