!HU000004794T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 794 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 291297 (22) A bejelentés napja: 2005. 06. 17. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20050291297 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1642897 A1 2006. 04. 05. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1642897 B1 2008. 10. 15. (51) Int. Cl.: C07D 333/38 (2006.01) A61K 31/381 (2006.01) (30) Elsõbbségi adatok: 0410335 2004. 09. 30. FR (72) Feltalálók: Horvath, Stéphane, 45380 La Chapelle-Saint-Mesmin (FR); Demuynck, Isabelle, 45000 Orleans (FR); Damien, Gérard, 45130 Meung-Sur-Loire (FR) (73) Jogosult: Les Laboratoires Servier, 92415 Courbevoie Cedex (FR) (74) Képviselõ: Kmethy Boglárka, DANUBIA Szabadalmi és Jogí Iroda Kft., Budapest (54) Stroncium-ranelát alfa-kristályos formája, eljárás elõállítására, valamint ezt tartalmazó gyógyászati készítmények (57) Kivonat A találmány tárgya stroncium-ranelát alfa-kristályos formája, amelyre 24%¹os víztartalom és a leírásban megadott specifikus röntgen-pordiffrakciós diagram jellemzõ. A találmány tárgyát képezi eljárás e kristályos forma elõállítására, valamint az ezt tartalmazó gyógyászati készítmények is. (I) HU 004 794 T2 A leírás terjedelme 8 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
A találmány stroncium-ranelát alfa-kristályos formájára, elõállítási eljárására, valamint az ezt tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. Az (I) képlettel jelölt stroncium-ranelát: (I) vagyis az 5¹[bisz(karboxi-metil)-amino]-3-karboxi-metil- 4-ciano-2-tiofénkarbonsav distronciumsója, valamint hidrátjai, nagyon értékes farmakológiai és gyógyászati tulajdonságokkal, különösen figyelemre méltó csontritkulás elleni tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek ezeket a vegyületeket hasznossá teszik csontbetegségek kezelésében és megelõzésében. 5 10 15 20 A stroncium-ranelát, valamint hidrátjai olyan tulajdonságokkal is rendelkeznek, amelyek hasznossá teszik artrózis kezelésében és megelõzésében. A stroncium-ranelát és tetrahidrátja, heptahidrátja és oktahidrátja elõállítását és gyógyászati alkalmazását az EP 0415 850 számú európai szabadalomban ismertették. A stroncium-ranelát alkalmazását artrózis megelõzésében és kezelésében az EP 0 813 869 számú európai szabadalomban ismertették. A bejelentõ azt találta, hogy a stroncium-ranelát elõállítható teljesen reprodukálható, jól definiált kristályos formában, amely ezért értékes szûrési jellemzõkkel és könnyû formulázhatósággal rendelkezik. A találmány közelebbrõl stroncium-ranelát alfa-kristályos formájára vonatkozik, amelyre 24% víztartalom, valamint az alábbi, PANalytical X Pert Pro diffraktométerrel, X Celerator detektorral felvett és a diffrakciós csúcsok helyével (2 théta Bragg-szög, fokokban kifejezve), a csúcsok magasságával (beütésszámban kifejezve), a csúcs alatti területtel (beütésszám fokban kifejezve), a csúcsok félértékszélességével ( FWHM, fokokban kifejezve) és a csúcsok közötti d távolsággal (Źben kifejezve) megadott röntgen-pordiffrakciós diagram jellemzõ: 1. 7,6 4 527 448 0,1004 11,649 2. 8,0 1 438 142 0,1004 11,069 3. 8,3 3 522 349 0,1004 10,642 4. 8,6 11 347 1123 0,1004 10,272 5. 8,9 7 332 726 0,1004 9,889 6. 11,0 1 047 104 0,1004 8,072 7. 11,3 1 655 164 0,1004 7,840 8. 12,0 2 186 216 0,1004 7,355 9. 13,2 2 887 381 0,1338 6,703 10. 13,5 1 705 169 0,1004 6,557 11. 14,1 154 30 0,2007 6,275 12. 14,7 803 79 0,1004 6,035 13. 14,9 1 346 178 0,1338 5,942 14. 15,8 1 556 154 0,1004 5,613 15. 16,0 3 339 441 0,1338 5,527 16. 16,7 1 845 183 0,1004 5,308 17. 17,3 2 835 281 0,1004 5,127 18. 17,6 1 252 124 0,1004 5,049 19. 18,0 2 183 216 0,1004 4,939 20. 19,2 2 303 228 0,1004 4,622 21. 19,8 1 298 128 0,1004 4,475 22. 20,3 788 78 0,1004 4,373 23. 20,6 1 039 103 0,1004 4,317 24. 21,1 882 116 0,1338 4,211 25. 21,7 390 38 0,1004 4,103 26. 22,3 1 919 253 0,1338 3,990 2
Táblázat (folytatás) 27. 22,7 1 805 179 0,1004 3,923 28. 23,0 4 043 467 0,1171 3,861 29. 23,5 650 86 0,1338 3,792 30. 24,0 8 677 1002 0,1171 3,711 31. 24,7 229 30 0,1338 3,600 32. 25,1 1 246 164 0,1338 3,543 33. 25,6 1 659 219 0,1338 3,473 34. 25,9 1 773 175 0,1004 3,442 35. 26,3 695 69 0,1004 3,385 36. 26,6 401 46 0,1171 3,355 37. 27,0 2 800 370 0,1338 3,300 38. 27,6 1 415 140 0,1004 3,230 39. 28,0 3 250 429 0,1338 3,186 40. 28,4 1 513 250 0,1673 3,144 41. 29,1 1 456 144 0,1004 3,068 42. 29,6 1 943 192 0,1004 3,022 43. 30,1 3 637 540 0,1506 2,967 44. 30,5 707 117 0,1673 2,929 45. 30,9 596 59 0,1004 2,897 46. 31,8 577 76 0,1338 2,816 47. 32,0 1 080 107 0,1004 2,796 48. 32,5 512 51 0,1004 2,756 49. 32,9 1 268 167 0,1338 2,726 50. 33,4 1 180 117 0,1004 2,685 40 45 50 55 60 A találmány körébe tartozik a stroncium-ranelát alfa-kristályos formájának elõállítási eljárása is, amelyre jellemzõ, hogy stroncium-ranelát vagy valamely hidrátja vizes oldatát visszafolyó hûtõ alkalmazásával forraljuk, majd hûtjük, amíg a kristályosodás teljesen végbe nem megy, és a terméket szûréssel kinyerjük. A találmány szerinti elõállítási eljárásban használhatunk bármilyen eljárással elõállított stronciumranelátot vagy valamely hidrátját, például az EP 0415 850 számú szabadalomban ismertetett eljárással elõállított stroncium-ranelát-oktahidrátot. Ennek a kristályos formának az elõnye, hogy különösen gyors és hatékony szûrést, valamint állandó és reprodukálható összetételû gyógyászati készítmények elõállítását teszi lehetõvé, ami különösen elõnyös, ha ezeket a készítményeket orális beadásra szánjuk. Az így kapott forma kellõen stabil ahhoz, hogy hosszú ideig tárolható legyen különleges hõmérsékleti, fény¹, nedvesség- vagy oxigéntartalmi viszonyok alkalmazása nélkül. A találmány tárgyát képezik a hatóanyagként a stroncium-ranelát alfa-kristályos formáját és egy vagy több inert, nem toxikus és megfelelõ segédanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények is. A találmány szerinti gyógyászati készítmények között közelebbrõl megemlíthetjük az orális, parenterális (intravénás vagy szubkután), nazális beadásra alkalmas egyszerû vagy drazsézott tablettákat, granulátumokat, szublingvális tablettákat, kapszulákat, pasztillákat, kúpokat, krémeket, kenõcsöket, dermális géleket, injektálható készítményeket, iható szuszpenziókat és rágógumikat. A hasznos adagolás beállítható a betegség súlyosságától, a beadás útjától, valamint a beteg életkorától és testtömegétõl függõen. Ez az adagolás naponta 0,2 g¹tól 10 g¹ig terjed egy vagy több bevétellel. Az alábbi példák a találmányt szemléltetik. A röntgen-pordiffrakciós spektrumot az alábbi kísérleti paraméterekkel vettük fel: PANalytical X Pert Pro diffraktométer, X Celerator detektor, Feszültség 45 KV, áramerõsség 40 ma, Elrendezés, Szûrõ K (Ni), Soller-rés a beesõ sugárnyalábon és az elhajlított sugárnyalábon: 0,04 rad, Divergencia rés: automatikus, besugárzott hossz: 10 mm, 3
Maszk: 10 mm, Szóródás elleni ( antiscatter ) rés: 1/2, A mérés módja: folyamatos 3 ¹tól 34 ¹ig, 0,017 ¹os lépésnagysággal, Mérési idõ lépésenként: 31,1 s, Összidõ: 8 min 07 s, Mérési sebesség: 0,068 /s, Forgótányér: fordulatszám 1 fordulat/s, Mérési hõmérséklet: szobahõmérséklet. 5 10 1. példa: Stroncium-ranelát alfa-kristályos formája 200 g, az EP 0415 850 számú szabadalomban ismertetett eljárással elõállított stroncium-ranelát-oktahidrátot elkeverünk 2 liter vízzel és felforraljuk. A közeget ezután 20 C¹ig hûtjük. A kapott szilárd anyagot szûréssel kigyûjtjük. A kapott termék víztartalma a szárítási veszteséggel meghatározva 24%, ami egy stroncium-ranelát-molekulára vonatkoztatva 9 vízmolekulának felel meg. Röntgen-pordiffrakciós diagram A stroncium-ranelát alfa-formája porának röntgendiffrakciós profilját (diffrakciós szögek) az alábbi táblázatban összegyûjtött jellemzõ csúcsokkal adjuk meg. 1. 7,6 4 527 448 0,1004 11,649 2. 8,0 1 438 142 0,1004 11,069 3. 8,3 3 522 349 0,1004 10,642 4. 8,6 11 347 1123 0,1004 10,272 5. 8,9 7 332 726 0,1004 9,889 6. 11,0 1 047 104 0,1004 8,072 7. 11,3 1 655 164 0,1004 7,840 8. 12,0 2 186 216 0,1004 7,355 9. 13,2 2 887 381 0,1338 6,703 10. 13,5 1 705 169 0,1004 6,557 11. 14,1 154 30 0,2007 6,275 12. 14,7 803 79 0,1004 6,035 13. 14,9 1 346 178 0,1338 5,942 14. 15,8 1 556 154 0,1004 5,613 15. 16,0 3 339 441 0,1338 5,527 16. 16,7 1 845 183 0,1004 5,308 17. 17,3 2 835 281 0,1004 5,127 18. 17,6 1 252 124 0,1004 5,049 19. 18,0 2 183 216 0,1004 4,939 20. 19,2 2 303 228 0,1004 4,622 21. 19,8 1 298 128 0,1004 4,475 22. 20,3 788 78 0,1004 4,373 23. 20,6 1 039 103 0,1004 4,317 24. 21,1 882 116 0,1338 4,211 25. 21,7 390 38 0,1004 4,103 26. 22,3 1 919 253 0,1338 3,990 27. 22,7 1 805 179 0,1004 3,923 28. 23,0 4 043 467 0,1171 3,861 29. 23,5 650 86 0,1338 3,792 30. 24,0 8 677 1002 0,1171 3,711 31. 24,7 229 30 0,1338 3,600 32. 25,1 1 246 164 0,1338 3,543 33. 25,6 1 659 219 0,1338 3,473 34. 25,9 1 773 175 0,1004 3,442 4
Táblázat (folytatás) 35. 26,3 695 69 0,1004 3,385 36. 26,6 401 46 0,1171 3,355 37. 27,0 2 800 370 0,1338 3,300 38. 27,6 1 415 140 0,1004 3,230 39. 28,0 3 250 429 0,1338 3,186 40. 28,4 1 513 250 0,1673 3,144 41. 29,1 1 456 144 0,1004 3,068 42. 29,6 1 943 192 0,1004 3,022 43. 30,1 3 637 540 0,1506 2,967 44. 30,5 707 117 0,1673 2,929 45. 30,9 596 59 0,1004 2,897 46. 31,8 577 76 0,1338 2,816 47. 32,0 1 080 107 0,1004 2,796 48. 32,5 512 51 0,1004 2,756 49. 32,9 1 268 167 0,1338 2,726 50. 33,4 1 180 117 0,1004 2,685 2. példa: Gyógyászati készítmény 1000 db 0,5 g¹os tabletta elõállításának receptje: 1. példa szerinti vegyület 658,g karboxi-metil-keményítõ-nátrium 25,5 g 30 mikrokristályos cellulóz povidon vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát 119,4 g 38 g 1,5 g 7,6 g SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) képletû stroncium-ranelát alfa-kristályos formája: (I) 35 40 45 azzal jellemezve, hogy víztartalma 24%, valamint PANalytical X Pert Pro diffraktométerrel, X Celerator detektorral felvett és a diffrakciós csúcsok helyével (2 théta Bragg-szög, fokokban kifejezve), a csúcsok magasságával (beütésszámban kifejezve), a csúcs alatti területtel (beütésszám fokban kifejezve), a csúcsok félértékszélességével ( FWHM, fokokban kifejezve) és a csúcsok közötti d távolsággal (Źben kifejezve) megadott röntgen-pordiffrakciós diagramja az alábbi: 1. 7,6 4 527 448 0,1004 11,649 2. 8,0 1 438 142 0,1004 11,069 3. 8,3 3 522 349 0,1004 10,642 4. 8,6 11 347 1123 0,1004 10,272 5. 8,9 7 332 726 0,1004 9,889 6. 11,0 1 047 104 0,1004 8,072 7. 11,3 1 655 164 0,1004 7,840 5
HU 004 794 T2 Táblázat (folytatás) 8. 12,0 2 186 216 0,1004 7,355 9. 13,2 2 887 381 0,1338 6,703 10. 13,5 1 705 169 0,1004 6,557 11. 14,1 154 30 0,2007 6,275 12. 14,7 803 79 0,1004 6,035 13. 14,9 1 346 178 0,1338 5,942 14. 15,8 1 556 154 0,1004 5,613 15. 16,0 3 339 441 0,1338 5,527 16. 18,7 1 845 183 0,1004 5,308 17. 17,3 2 835 281 0,1004 5,127 18. 17,6 1 252 124 0,1004 5,049 19. 18,0 2 183 216 0,1004 4,939 20. 19,2 2 303 228 0,1004 4,622 21. 19,8 1 298 128 0,1004 4,475 22. 20,3 788 78 0,1004 4,373 23. 20,6 1 039 103 0,1004 4,317 24. 21,1 882 116 0,1338 4,211 25. 217 390 38 0,1004 4,103 26. 22,3 1 919 253 0,1338 3,990 27. 22,7 1 805 179 0,1004 3,923 28. 23,0 4 043 467 0,1171 3,861 29. 23,5 650 86 0,1338 3,792 30. 24,0 8 677 1002 0,1171 3,711 31. 24,7 229 30 0,1338 3,600 32. 25,1 1 246 164 0,1338 3,543 33. 25,6 1 659 219 0,1338 3,473 34. 25,9 1 773 175 0,1004 3,442 35. 26,3 695 69 0,1004 3,385 36. 26,6 401 46 0,1171 3,355 37. 27,0 2 800 370 0,1338 3,300 38. 27,6 1 415 140 0,1004 3,230 39. 28,0 3 250 429 0,1338 3,186 40. 28,4 1 513 250 0,1673 3,144 41. 29,1 1 456 144 0,1004 3,068 42. 29,6 1 943 192 0,1004 3,022 43. 30,1 3 637 540 0,1506 2,967 44. 30,5 707 117 0,1673 2,929 45. 30,9 596 59 0,1004 2,897 46. 31,8 577 76 0,1338 2,816 47. 32,0 1 080 107 0,1004 2,796 48. 32,5 512 51 0,1004 2,756 49. 32,9 1 268 167 0,1338 2,726 50. 33,4 1 180 117 0,1004 2,655 6
5 2. Eljárás az 1. igénypont szerinti stroncium-ranelát alfa-kristályos formája elõállítására, azzal jellemezve, hogy stroncium-ranelát vagy valamely hidrátja vizes oldatát visszafolyó hûtõ alkalmazásával forraljuk, majd hûtjük, amíg a kristályosodás teljesen végbe nem megy, és a terméket szûréssel kinyerjük. 3. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1. igénypont szerinti stroncium-ranelát alfa-kristályos formáját tartalmazza egy vagy több inert, nem toxikus és gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal együtt. 4. Az 1. igénypont szerinti stroncium-ranelát alfakristályos formájának alkalmazása csontritkulás kezelésére vagy megelõzésére hasznos gyógyszerek elõállítására. 5. Az 1. igénypont szerinti stroncium-ranelát alfakristályos formájának alkalmazása artrózis kezelésére vagy megelõzésére hasznos gyógyszerek elõállítására. 7
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest