A Mendeli Genetika Korlátai 1 DIA 1 Öröklődés típusok: (1) Mendeli öröklődés; (2) Nem-Mendeli öröklődés; (3) Többgénes öröklődés; (4) Epigenetikai öröklődés. Az első három típust genetikai öröklődésnek nevezzük, mivel az allélvariánsok a DNS nukleotid sorrendjében különböznek egymástól. Az epigenetikai öröklődés, a genetikai imprintinget foglalja magában, s az öröklődés a szülői DNS metilációs mintázat utódokra történő átörökítését jelenti. Korábban azt gondolták, hogy a genetikai imprinting kevesebb, mint 100 emberi gént érint, a bevésődés (imprinting) egész életre szól, hogy a férfiak és a nők más-más géneket imprintálnak, s hogy az imprinting a következő generációban kitörlődik, s újraíródik a csíravonal sejtekben. Mára ez a kép gyökeresen megváltozott: rengeteg emberi gén imprintálódik, s az imprintált gének többségének változik a metilációs mintázata az egyedi élet során. Továbbá, vannak olyan imprintációk, amelyek több generáción keresztül is öröklődnek, s bizonyos géneket az apa és az anyai is imprintál (valószínűleg, a kérdéses gén szabályozó régiójának más-más szakaszát). Megjegyzés: epigenetikai öröklésen tágabb értelemben nem csak a szülő utód viszonylatú öröklődést értik, hanem egy egyedben a sejtek utód sejtek viszonylatában is. Ez azt jelenti, hogy például egy hámsejt örökítő a hámsejtségét az utódsejtekre is. DIA 2 Mendeli Öröklődés A Mendeli öröklődésnek két típusa van: az (1) autoszómális (testi kromoszómához kötött) és a (2) nemhez kötött (X vagy Y kromoszómán elhelyezkedő gének által meghatározott) öröklődés. Az autoszómán elhelyezkedő allélok (a) domináns/recesszív, (b) intermedier (a szülői jellegekhez képest köztes fenotípus) vagy (c) kodomináns (2 vagy több domináns jelleg; pl. az AB vércsoportban az A és B allél) öröklésmenetet mutathatnak. Az Y kromoszómán elhelyezkedő gének alléljai, lévén haploidok, mindig megjelennek a fenotípusban. Hasonló a helyzet az X kromoszómával is, mivel a férfiak sejtjei egyetlen X kromoszómát tartalmaznak, a nőknél pedig az egyik X kromoszómán lévő gének többsége inaktív. A nőknél azonban az X kromoszómák véletlenszerűen inaktiválódnak, ezért a női test mozaikos lesz (bizonyos sejtcsoportokban az anyai, másokban az apai kromoszóma lesz aktív). Egy hibás gén hatása ezért nem feltétlenül jelenik meg a női fenotípusban, mert az gén mozaikos kifejeződése gyakran elegendő a normális fenotípus kialakításához. Bizonyos gének azonban aktívak maradnak mindkét X kromoszómán (az ún. pszeudo-autoszómális régióban, ahol az Y kromoszómával megegyező gének helyezkednek el), ezért a nőkben ezek a gének magasabb szinten fejeződnek ki, mint a férfiakban. Mivel a Mendeli genetika az Öröklődés c. előadásban tárgyalásra került, itt csak az ezt a témát kiegészítő problémákkal foglalkozunk. DIA 3 Mendel újrafelfedezése Mendel 1865-ben közölte a borsókeresztezéssel kapcsolatos eredményeit. A közleménynek semmilyen hatása nem volt kora tudományára. Darwin sem hallott Mendel munkájáról, habár kortársak voltak. Pedig, Darwin az ún. átlagolódó öröklődés problematikájával küzdött, aminek megoldásához Mendel eredményei hozzájárulhattak volna. Darwin dilemmája az volt, hogy az utódokban keverednek a szülői genetikai faktorok, s ezek, - legalábbis a korabeli felfogás szerint, - minden jelleg esetében átlagolódnak (pl. egy magas és egy alacsony szülő gyerekei közepes méretűek lesznek). Az átlagolódó tulajdonságokkal az a baj, hogy a szülő által hordozott kedvező jegyek az utódokban lényegében elvesznek, s így, ilyetén öröklődés esetén, a természetes szelekció hatástalan lenne. A Mendeli felfogás szerint a tulajdonságok egy jó része diszkrét módon öröklődik, tehát nem átlagolódnak az utódokban. Mendel eredményeit a századfordulón (1900-ban) három kutató egymástól függetlenül fedezte fel újra, s ettől az időponttól vette kezdetét a genetika tudománya. A Mendeli Genetikát tehát ne, Mendel felfedezésétől, hanem a Mendel eredményeinek felfedezésétől számítjuk.
2 DIA 4 A Mendeli genetika korlátai A Mendeli genetika forradalmi változásokat okozott a XX. század genetikájában. E szemlélet alapján sikerült megérteni az öröklődés törvényszerűségeit, a gének és a jellegek közötti kapcsolatot, ill. sok betegség genetikai hátterét sikerült megfejteni. A Mendeli genetika azonban korlátozott érvényű, a különféle jellegek és betegségek csupán szűk köre öröklődik a klasszikus Mendeli szabályok szerint. A legtöbb jelleg ugyanis több többgénes meghatározottságú, s még a Mendeli öröklődésű jellegek sem feltétlenül jelennek meg minden hordozóban, vagy ha meg is jelennek, a kifejeződés mértéke egyénenként változó. DIA 5 A fenotípus megjelenése (1) Penetrancia A Mendeli genetika típuspéldáiban a megfelelő allélek jelenléte esetén, egy fenotípus kialakulását adottnak vesszük. Sok jelleg esetében azonban a fenotípus csupán bizonyos valószínűséggel jelenik meg az azt meghatározó allél jelenlétében, monogénes öröklődés esetén is. A penetrancia az a gyakoriság (%-ban kifejezve), amellyel egy adott fenotípus az azt kódoló allél jelenlétében megjelenik egy populációban. Az ilyen jellegeknél (melyek lehetnek betegségek is) rendszerint környezeti hatások állnak a fenotípus megjelenése vagy hiánya mögött. Az ábrán látható, hogy egy autoszómális domináns jelleg nem minden hordozóban jelenik meg (világoskék forma). (2) Expresszivitás Az esetek egy részében nem arról van szó, hogy egy hordozó egyedben a fenotípus megjelenik-e vagy sem, hanem, hogy milyen mértékben jelenik meg. Más szavakkal, a fenotípus különböző mértékben (betegség esetén különböző súlyossággal) nyilvánulhat meg. Az expresszivitás a fenotípus kifejeződésének mértéke egy egyedben a fenotípust meghatározó allél jelenléte esetén. DIA 6 A monogénes (egygénes) jellegek genetikája Egy jelleg akkor monogénes, ha egyetlen gén határozza meg, azaz egy fenotípus variáns egyértelműen hozzárendelhető az adott gén egyetlen allél variánsához. A kifejezetten monogénes jellegek ritkák. A borsó Mendel által vizsgált sajátságai és pl. a vércsoportok (AB0, stb.) nevezhetők tipikus monogénes jellegeknek. A vércsoportok esetében azonban a fenotípus és a gén között nagyon rövid az út, mivel egy fehérje alternatív glükozilált formáiról van szó, s ezért, a hagyományos értelemben ezek nem is valódi jellegek. Az AB0 vércsoport molekuláris háttere a következő: a glükozil-transzferáz gén által termelt enzim a vörösvértestek H antigénjéhez (fukozil transzferáz fehérje) kapcsolódó D-galaktózhoz vagy -N-acetilgalakózamint (A allél), vagy -D-galaktózt (B allél) köt, vagy semmit (0 allél; a glükozil transzferáz enzim mutáció következtében inaktív). Korábban a szemszín volt az egygénes jellegek típuspéldája, mára azonban nyilvánvalóvá vált, hogy ez a tulajdonság is több gén kontrollja alatt áll, amire a zöld és szürke szemszín, valamint a barna és a kék különböző színárnyalatai utalnak. Emberi monogénes jellegnek tűnik még olyan kuriózum, mint pl. a nyelvcsücsörítés képességének megléte vagy hiánya. Eme sajátság genetikai háttere nem ismert. A monogénes betegségek fogalmán azt értjük, amikor egy betegséget egyetlen gén hiánya vagy hibás működése okoz. Ezek a betegségek azonban rendszerint több tünetet (fenotípust) produkálnak. Monogénes betegség pl.: (1) az albinizmus (1-es típus), amelyet a tirozináz gén mutációja okoz; (2) a fenilketonúria, amelyet a fenilalanint bontó enzim, a fenilalanin hidroxiláz génjében történt mutáció okoz (a fenilalanin felhalmozódása szellemi retardációval jár); ill. (3) a galaktozémia, amely a galaktózt bontó galaktóz-1-foszfát uridil transzferáz deficienciája (máj és agykárosodást okoz); valamint (4) a sarlósejtes vérszegénység, amit a -globin (a hemoglobin egyik alegysége) molekula 6. pozíciójában történő glutaminsav valin aminosavak cseréje eredményez. A monogénes betegségek az összes emberi betegség csupán 2%-át teszik ki. A monogénes jellegek és monogénes betegségek kifejezéseket tehát nem pontosan ugyanolyan értelemben használjuk. Monogénes jellegek esetében egy génhez egy jelleget rendelünk hozzá (pontosabban, egy gén alléljához egy fenotípus variánst), míg monogénes
betegségek esetében egy génhez egy betegséget. A hibás gén azonban több fenotípusra is hatással lehet. Tehát, ez utóbbi esetben nem feltétlenül érvényes az allél és a fenotípus közötti 1-1 megfelelés. 3 DIA 7 Fehér bőr Az albinizmus a melanin nevű festékanyag bőrben való hiánya, melyet a tizozináz génen kívül más gének mutációja is okozhat; tehát, itt a több gén, egy fenotípus viszony áll fenn. Továbbá, a tirozináz gén mutációja egyéb komplikációkkal is jár (pl. nisztagmus*), ami az egy gén - több fenotípus reláció példája is egyben. A modern ember (Homo sapiens) kb. 130 ezer éve jelent meg. Az ősünk nyilvánvalóan fekete bőrű volt, hiszen csak az Afrikából kivándorolt emberek vesztették el az erős pigmentáció képességét. A fehér bőrszín kb. 30-60,000 éve jelent meg a kaukázoid (fehérbőrű) népességben, mégpedig az MC1R (melanocortin 1 receptor) génben való mutáció következményeként. A neandervölgyi ember és a H. sapiens kb. 300-500 ezer évvel ezelőtt váltak el egymástól. Ebből az következne, hogy a neandervölgyi ember bőrszíne fekete volt, hiszen a fehér bőrszínt kialakító mutáció jóval később alakult ki. A csontmaradványokból nyert DNS vizsgálata azonban azt mutatja, hogy a Neandervölgyi emberben ugyancsak az MC1R gén szenvedett mutációt (de a gén egy másik helyén), s ebből következően a Neandervölgyi ember szintén fehérbőrű lehetett. Megjegyzés: A bőrszínt több gén határozza meg. Valószínűleg az MRC1 génben való mutáció a bőr kivilágosodását okozta még az európai és ázsiai népek szétválása előtt, s egyéb mutáció(k) járult(ak) hozzá a két rassz bőre közötti különbségek kialakulásához. DIA 8 Egy gén egy komplex jelleg A tudományos közleményekben, és ezt követően az elektronikus és írott sajtóban gyakran felbukkanó hír, hogy felfedezték valamilyen bonyolult jelleg génjét. Ilyen hírek terjedtek el többek között a következő sajátságokról: homoszexualitás, beszéd, intelligencia, alkoholizmus, depresszió, öngyilkosság, vallásos hit, stb. Ezek az információk rendszerint egy idő után elhalnak, s helyettük más gének bukkannak elő ugyanazon jellegek genetikai meghatározottságát illetően. A helyzet az, hogy ezeket a bonyolult jellegeket több gén és a környezet együttesen határozza meg. De nézzük meg, hogy hogyan is kell értelmezni a gének és a fenotípus viszonyát. Kezdjük Mendel eredeti felfedezésének értelmezésével. DIA 9 Mendel felfedezése Mendel két fontos felfedezéssel gazdagította a modern tudományt. (1) Az egyik az a megfigyelése volt, hogy a borsó egyes tulajdonságai (recesszív sajátságok), ha el is tűnnek az F1-es generációban, később ugyanolyan formában ismét megjelennek (tehát, pl. az utódokban nem-átlagolódó fenotípust hoznak létre). Ez a jelenség Mendel számára azt jelentette, hogy a tulajdonságokat kódoló örökítő anyag kis egységekben (csomagokban, mai szóhasználattal gének formájában) tárolódik. A másik elméleti lehetőség az volt, hogy a szaporodás során a gének nem tartják meg eredeti állapotukat, hanem folytonosan változnak. (2) A hasadási arányokból Mendel azt a következtetést vonta le, hogy egy egyedben egy gén két változata (allélja) fordulhat elő. Ez a két változat lehet egyforma (homozigóta) vagy különböző (heterozigóta). Ez egyben azt is jelenti, hogy a magasabbrendű élőlények diploidok. Mendel, fenti megállapításaihoz, az egy gén - egy fenotípus elvet használta kiindulási feltételként. Bár, ez az összefüggés csak nagyon korlátozottan igaz, Mendel erre az elvre alapozott következtetései (diszkrét örökítőanyag, diploid genetikai állomány) mégis helyesek. Mendel újrafelfedezését (XIX-XX. század fordulója) követően kialakuló Mendeli genetika kimondottan vagy hallgatólagosan az egy gén - egy fenotípus viszonyt alkalmazta a genetikai és evolúciós kutatások alapelvként (paradigmaként*), ami sok félreértést okozott az elkövetkező időben. Ez a szemlélet még napjainkban is fellelhető a modern molekuláris biológiában és a laikusoknak szánt tömegtájékoztatásban. Összefoglalva, Mendel az egy gén - egy fenotípus összefüggést csupán a genetikai anyag természetének feltárásához használta. Az ezt követő genetikai kutatások viszont abból indultak ki, hogy az egyes gének valóban egy-
4 egy jelleget határoznak meg. Kevés kivételtől (pl. AB0 vércsoport) eltekintve nem igaz az egy gén egy fenotípust kódol alapelv. Továbbá, egy adott allélt csak korlátozott esetekben rendelhetünk hozzá egy fenotípus variánshoz (mivel ez több gén hatása alatt áll). A vércsoportra azért igaz a megfeleltetés, mert egy gént a közvetlen termékével hozunk kapcsolatba. Minél feljebb megyünk azonban az élő szerveződés hierarchiaszintjein, annál kevésbé érvényesül az egy gén, egy fenotípus elv. Például, egyes viselkedésformák egyetlen génhez rendelése rendszerint kifejezetten téves. Megjegyzés: Mendelnek óriási szerencséje volt a borsó, mint kísérleti alany és a vizsgálandó jellegek kiválasztásánál, egyrészt, mert a borsónak 7 kromoszómája van, s mind a 7 Mendel által vizsgált jelleg más-más kromoszómán van); másrészt, mert ezekre a jellegekre kivételesen igaz az egy gén, egy fenotípus (pontosabban az egy allél egy fenotípus variáns) összefüggés. A további szerencsés választást jelzi, hogy mind a 7 vizsgált jelleg domináns/recesszív öröklődésű. DIA 10 Mendel rádiója Világítsuk meg a helyzetet a következő példával. Tegyük fel, hogy éppen hallgatja a rádióban kedvenc zeneszámát, amikor bejön a szobába egy genetikus, s kísérleti céllal kiveszi a rádióból a tranzisztort. A zene abbamarad, s helyette zúgást hallunk. Visszahelyezve a tranzisztort, megy minden a régiben. A genetikus széles mosollyal azt mondja: látod milyen egyszerű megállapítani a tranzisztor szerepét: produkálja a zenét, s elfojtja a zúgást (a tranzisztor valódi funkciója az erősítés, a jel moduláció és a feszültségszabályozás). Nyilván, a tranzisztor (és a gének!) funkciója csak a megfelelő kontextusban értelmezhető; más szóval, a tranzisztor csak a rádió többi alkatrészének jelenlétében és megfelelő összerendezettségében fejti ki a fenti hatást. A genetikai kísérletek (pl. génkiütött állatok fenotípusának) értelmezésében gyakran követik el a fenti hibát. DIA 11 Az autó metafora Egy másik szemléltető példa az egy gén egy fenotípus reláció helytelenségének szemléltetésére. Egy autót egyszerű mozgásba hozni, vagy a sebességét megváltoztatni a gázpedál lenyomásával. Mégsem mondhatjuk azt, hogy a mozgás oka a gázpedál lenyomása. Az autó haladásának egyéb feltételei is vannak: a slusszkulccsal kell beindítani, a sebességváltóval kell sebességet váltani, a kerekeket közvetlenül a főtengely mozgatja, ehhez viszont a benzinnek a motorban való kontrollált robbanás sorozata szükséges. Hasonló a helyzet a gének és a fenotípus közötti reláció értelmezésében, csak itt a viszony jóval bonyolultabb, mivel a molekulák és a sejtek közötti kapcsolatok dinamikus kölcsönhatásokon alapulnak. DIA 12 Üzenetek: (1) Az egy gén, egy fenotípus megközelítés redukcionista*; egy gén hatása csak a celluláris és genetikai kontextusban értelmezhető. (2) Extrém kevés a természetes monogénes jelleg, a monogénes betegségek is csak 2%-át teszik ki az összes emberi betegégnek. (3) A monogénes betegség kifejezés nem teljesen azonos értelemben használatos: olyan betegséget, - nem feltétlenül egyetlen tünettel rendelkezőt, - nevezünk monogénes betegségnek, melyet egyetlen gén mutációja okoz. Fogalmak Fenotípus: egy egyed bármely megfigyelhető struktúrája, funkciója vagy viselkedése Nisztagmus: gyors, ismétlődő akaratlan szemmozgás Paradigma: egy tudományterület általánosan elfogadott nézetrendszere Redukcionista elképzelés: túlzottan leegyszerűsítő elképzelés, amely ezért hibás
JEGYZETEIM: 5