A diabeteses neuropathia klinikuma, diagnosztikája és terápiája

A diabeteses neuropathia klinikuma, diagnosztikája és terápiája Prof. Dr. Kempler Péter Semmelweis Egyetem ÁOK, I.Sz.Belgyógyászati Klinika

The era of coma has given way to the era of complications

Clinical manifestation of diabetic neuropathy Peripheral symmetrical asymmetrical mononeuropathy Amyotrophy Autonomic

Gordons A. et al. The health care costs of diabetic peripheral neuropathy in the U.S. Diabetes Care 2003; 26: 1790-1795. Up to 27% of direct medical cost of diabetes may be attributed to diabetic peripheral neuropathy

Diabeteses neuropathiák Kezdet Diabetes fennállása Diabetes egyéb szövıdményei Diabetes típusa Nem Összefüggés szén-hidrátanyagcserehelyzettel Kórlefolyás Fájdalmas, motoros- és mononeuropathia, Akut Bármilyen Általában nincsenek 2-es típus > 1-es típus Férfi > Nı Gyakran nem függ össze Javul(hat) radiculopathia Sensoros és autonom neuropathia Fokozatos Többnyire hosszú Gyakoriak 1-es típus = 2-es típus Férfi = Nı Általában összefügg Progrediál Watkins (1992) nyomán, módosítva

Motoros neuropathia Izomatrophia Mozgáskorl skorlátozottság Mozgásk sképtelenség

Andersen H, Gjerstad MD, Jakobsen J. Atrophy of foot muscles A measure of diabetic neuropathy. Diabetic Care 2004; 27: 2382-2385. 2385. diabetes neuropathia fennáll llása esetén n a lábizomzat l térfogata a felére csökken az izomatrophia mértéke a neuropathia súlyosságát tükrözi

Kalapácsujj kialakulása motoros neuropathia következtében Zick R., Brockhaus KE. Diabetes mellitus. Fußfibel, Kirchheim, Mainz 2000.

Zick R., Brockhaus KE. Diabetes mellitus. Fußfibel, Kirchheim, Mainz 2000.

Diabeteses amyotrophia Fájdalom Súlyos, fıként f alsó végtagi proximalis izomatrophia Izmok fasciculatioja Testsúlycs lycsökkenés

Fájdalmas neuropathia Legjellemzıbb: égı fájdalom Elıfordulhat: szúró nyilalló hasogató lancináll lló stb. fájdalomf

A neuropáti tiás s fájdalomban f szenvedı betegek leírása a tünetekrt netekrıl* 25 Hogyan írná le a fájdalmat? (n=1172) 20 a válaszok %-a 15 10 5 0 lancináló mély éles sajgó nyilalló kisugárzó vágó szurkáló zsibbadó tompa fúró görcsös hasogató rágó *perifériás, centrális és kevert fájdalom szindrómákat is beleértve Data on file. Pfizer Inc. Neuropathic Pain Patient Flow Survey.

Symptoms of Distal Symmetric Polyneuropathy Evolve with Time Patients frequently complain of: Pain (e.g. burning, shooting, stabbing) Typically worse at night Pins and needles (paresthesias) Increased sensitivity - (allodynia, hyperesthesia) Numbness Impaired balance (loss of propioception) Pain and loss of sensation frequently co-exist. Signs and symptoms progress from distal to proximal over time The National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease (NIDDK) Boulton, et al., Diabetes Care. 2004, 27(6):1458-1486

A fájdalmas f és sensoros neuropathia közös k s jellemzıi nyugalmi panaszok, melyek éjjel fokozódnak harisnya-kesztyő mintázat zatú lokalizáci ció allodynia, hyperaesthesia

A neuropáti tiás s fájdalom f tüneteit Tünet Spontán tünetek Spontán fájdalom 1 Dysaesthesia 2 Paraesthesia 2 Stimulus-kiváltotta tünetek Allodynia 2 Hyperalgesia 2 Hyperpathia 2 Leírás (példa) Folyamatos égı, intermittáló sokk-szerő vagy lancináló fájdalom Abnormális, kellemetlen színezető érzések pl. lancináló, égı, hasogató Abnormális, de nem kellemetlen színezető érzések, pl. bizsergés Normálisan fájdalmatlan ingerre adott fájdalmas válasz pl. meleg, nyomás, szorítás Fokozottan fájdalmas válasz normálisan is fájdalmas ingerre pl. tőszúrás, hideg, hı Késleltetett, kirobbanó válasz bármely fájdalmas ingerre 1.Baron. Clin J Pain. 2000;16:S12-S20. 2. Merskey H et al. (Eds) In: Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. 1994:209-212.

Napjainkban cukorbetegben jelentkezı alsó végtagi panasz esetén n az orvos és s a beteg is a leggyakrabban obliteratív verıérbetegs rbetegségre gre gondol. Epidemiológiai vizsgálatok adatai szerint a neuropathia gyakoribb, mint az obliteratív verıérbetegs rbetegség. g.

Peripheral Neuropathy is a Frequent Complication of Diabetes 30% to 60% of patients with diabetes may have diabetic peripheral neuropathy 1 Similar rates in type 1 and type 2 diabetes Increased risk with longer duration of diabetes and with poor glucose control 10 to 20% of patients with diabetes may have pain due to neuropathy 2,3 1. Eastman, R.C., Neuropathy in Diabetes in Diabetes in America, pp. 339-347, 347, 2 nd Ed., 1995, NIH Publication No. 95-146 2. Dyck, et al. Neurology.. 1993 43:817-24. 3. Boulton, A.J.M., et al., Diabetes Care,, 27(6):1458-1486 1486

Összefüggés s a fájdalom f az alvás és s a szorongás/depresszi s/depresszió között Fájdalom Funkcionális károsodás Szorongás & Depresszi zió Alvászavarok Nicholson and Verma. Pain Med. 2004;5 (suppl. 1):S9-S27S27

Etiology of foot ulcers Neuropathic or neuroischaemic 85% 15% Purely ischaemic Boulton AJM. Lowering the risk of neuropathy, foot ulcers and amputation. Diabetic Med 1998; 15 (Suppl 4): 57-59. 59.

Sensoros neuropathia hypaesthesia trauma, microtrauma Trophicus ulcus microangio- pathia gyakoribb infekciók rosszabb sebgyógyul gyulás Gangraena

DIABETES MELLITUS NEUROPATHIA HYPERLIPIDAEMIA DOHÁNYZÁS SOMATICUS fájdalomérzés és proprioceptio kisizmok sorvadása orthopaediai problémák TALPI NYOMÁS EMELKEDÉSE izületi mozgások AUTONOM "AUTOSYMPATHECTOMIA" CALLUS izzadás száraz bır fissurák keringésszabályozás változása FEKÉLY tágult vénák: meleg láb PERIFÉRIÁS ÉRSZÜKÜLET ISCHAEMIA Boulton AJM. Diabetic Med 1996; 13 (Suppl 1): 12-16

0. Stádium a bırfelb rfelületen leten nem láthatl tható eltérés, de a talpi nyomásért rtékek emelkedettek és sensoros neuropathia kimutatható Meggitt BF. Diabetes. In: Helal B et al. (eds). The Foot. 1988. pp 710-738738

Hónapok óta fennáll lló tünetmentes talpi fekély Zick R., Brockhaus KE. Diabetes mellitus. Fußfibel, Kirchheim, Mainz 2000.

Boulton AJM, Vileikyte L, Ragnarson-Tennwall G, Apelqvist J. The global burden of diabetic foot disease. Lancet 2005; 366: 1719-1724. 1724. Talpi fekélyek Éves incidencia 2 6% Prevalencia 3 8% Ötéven belüli li recidiva-ar arány 50 70% Átlagos gyógyul gyulási idı 11 14 héth Egyéves amputáci ciós s arány 15%

A diabeteses láb l b klinikai stádiumai 0 1 2 3 4 5 Hámsérülés nem látható Felületes fekély Mély fekély Abscessus, osteomyelitis Gangraena a láb elülsı részén Gangraena a láb hátsó részén Meggitt BF. Diabetes. In: Helal B et al. (eds). The Foot. 1988. pp 710-738738

Esetismertetés 32 éves diabeteses férfi Diabetes tartam: 20 év HbA1C: 6,7% Súlyos sensoros neuropathia, orvosa tanácsa ellenére 20km-t t futott Zick R., Brockhaus KE. Diabetes mellitus. Fußfibel, Kirchheim, Mainz 2000.

Lábsérülések sek 20km futást követk vetıen en súlyos s sensoros neuropathia fennáll llása esetén Zick R., Brockhaus KE. Diabetes mellitus. Fußfibel, Kirchheim, Mainz 2000.

Alsó végtagi amputáci ciók k aránya cukor- betegekben a nem-diabetesesekhez viszonyítva 30,0 x (Most és mtsai.. Diabetes Care 1983;6: 87-91) 37,5 x (Dánia,1988) 11,7 x (ADA, 1992) 17,0 x (Humphrey és mtsai. Arch Intern Med 1994;154: 885-892) 892) 45,0 x (Standl és mtsai. Diab Stoffw 1996;5: 29-32)

Lábamputációk cukorbetegekben - 2005 Cukorbetegek kórhk rházi felvétel telére a fejlett országokban a leggyakrabban lábszl bszövıdmények miatt kerül sor A legtöbb amputáci ciót t talpi fekély elızi meg Napjainkban a diabetesesekben történt alsó végtagi amputáci ciók 85%-át t tartják k megelızhet zhetınek. IDF, 2005

Nem traumás s eredető alsó végtagi amputáci ciók felét t cukorbetegekben végzikv Magyarországon gon évente 3-40003 cukorbeteg lábát l amputálj lják. Neuropathiás eredető amputáci ciónak nem szabadna elıfordulnia.

Charcot - osteoarthropathia Zick R., Brockhaus KE. Diabetes mellitus. Fußfibel, Kirchheim, Mainz 2000.

A A láb l b a legtökéletesebb letesebb mérnm rnöki megoldás s a világon gon Leonardo da Vinci

Forsblom CM et al. Risk factors for mortality in Type II (non( non-insulin-dependent) ) diabetes: evidence of a role for neuropathy and a protective effect of HLA-DR4. Diabetologia 1998; 41: 1253-1262. 1262. n=134; követk vetési idı: : 9 év A haláloz lozás s független f elırejelz rejelzıi: - macroangiopathia - neuropathia - albuminuria - HbA 1C p=0,004 p=0,007 p=0,016 p=0,018

Perifériás neuropathia fennállása esetén az idıskorúak elesésének kockázata 20-szoros (Richardson, 1995.)

Az autonom neuropathia prognózisa diabetes mellitusban Halálozás (%) 100 80 60 40 20 0 Követési idı: : 5,8 év v (metaanal( metaanalízis) Autonom neuropathia + 6% 29% Ziegler D. Diabetes Metab Rev 1994; 10: 339-383. 383.

Silent myocardialis infarctus Balkamra-el elégtelenség, g, tüdıoedema Ketoacidozis Hányás Collapsus hátterében cukorbetegekben mindig gondolni kell infarctus lehetıségére is.

Miért nı a halálozás autonom neuropathia következtében? - I. tünetmentes myocardialis ischaemia és infarctus keringés- és s légzl gzésleállás fokozott perioperativ kockázat obstruktív alvási apnoe syndroma

Miért nı a halálozás autonom neuropathia következtében? - II. nyugalmi tachycardia kamrai ritmuszavarok QT - távolság g megnyúlása

Nyugalmi tachycardia szivfrekvencia/perc 120 100 80 68 60 40 104/perc Parasympathicus 85/perc (PS) neuropathia PS + sympathicus neuropathia 20 0 ATROPIN ATROPIN + PROPANOLOL

Beere PA, Glagor S, Zarius CK. Retarding effect of lowered heart rate on coronary atherosclerosis. Science 1984; 226: 180-182

Palatini P, Julius S. Heart rate and the cardiovascular risk. J Hypertens 1997; 15: 3-17. HDLcholesterol Triglycerid Cholesterol Glucose Heart rate Insulin Haematocrit = p < 0,05 = p < 0,01 = p < 0,001 Blood pressure BMI

2 éves halálozás / 1000 fı (életkor szempontjából korrigált adatok) A szívfrekvencia és s a haláloz lozás összefüggése hypertoniás férfiakban 60 50 40 30 20 10 ISZB kardiovaszkuláris összesen (Framingham Study) 0 <65 65-74 75-84 85 + szívfrekvencia (ütés/perc) Gillman MW et al. Am Heart J. 1993; 125: 1148-11541154

A QT-távols volság g megnyúlása kamrai extrasystolia kamrai tachycardia kamrafibrilláci ció hirtelen halál

Az autonom neuropathia és a korrigált QT távolság összefüggése 1-es típusú diabetes mellitusban (n=162) 500 450 QTc (X ± SD) msec p < 0,001 400 350 300 0 1 2 3 4 5 KÓROS REFLEX - PARAMÉTEREK SZÁMA EGY BETEGBEN Kempler et al. Diabetes Care 1994;17: 454:456

Possible factors associated with high mortality rate and sudden death due to autonomic neuropathy The non-dipper phenomenon systolic and diastolic BP (mmhg) dipper (n=21) non-dipper (n=15) + = patients with normoalbuminuria and normotension time (hours) Khan N, Couper JJ. Diabetic Med 1996; 13: 531-535. 535.

Az autonom neuropathia jelentkezı orthostaticus részjelenségeként hypotonia tünetei (szédülés, s, izzadás, gyengeség) g) hypoglycaemia tüneteivel téveszthett veszthetık össze.

Jensen Urstad K. et al. Decreased heart rate variability in patients with type 1 diabetes mellitus is related to arterial wall stiffness. J. Intern. Med. 1999; 245: 57-61. the autonomic nervous system could be a link between diabetes and vascular disease.

Gastrointestinalis autonom neuropathia Gastroparesis Paroxysmalis nocturnalis diarrhoea Obstipatio Cholecysta atonia Fájdalmatlan akut has

Gastrointestinalis autonom neuropathia Gastroparesis Paroxysmalis nocturnalis diarrhoea Obstipatio Cholecysta atonia Fájdalmatlan akut has

Urogenitalis autonom neuropathia Korai stádium: Késıi i stádium: ritkább vizeletürítés vizelet retentio totalretentio incontinentia Erectilis dysfunctio

Sudomotor dysfunctio Száraz bır autonom neuropathia részjelenségeként Zick R., Brockhaus KE. Diabetes mellitus. Fußfibel, Kirchheim, Mainz 2000.

Tünetmentes hypoglycaemia Szimpatikus károsodk rosodás Adrenerg aktiváci ció tünetei (tachycardia( tachycardia, éhségérzet, izzadás) elmaradnak Hypoglycaemia hirtelen eszméletveszt letvesztés s formájában

Know autonomic neuropathy and you will know the whole of Medicine. A. Vinik,, 2001.

Pupil: Constricted Pupil, Argyll-Robertson pupil GI: Esophageal dysmotility Gastroparesis, Constipation, diarrhoea, Fecal incontinence CVS: Resting tachycardia, Exercise intolerance, Orthostatic hypotension, silent Myocardial Ischaemia, Metabolic: Hypo unawareness, Hypo asso auto failure GU: Neurogenic bladder, Loss of vaginal lubrication GU: Erectile Dysfunction, Retrograde ejaculation Sudomotor: Anhidrosis, Dry skin, Heat intolerance, Gustatory sweating Vinik et al, Diab Care 26; 1553

Hogyan kerül sor neuropathia irányú vizsgálatra? A diabetológiai gondozás keretében Neuropathiás tünetek jelentkezése miatt A vizsgálatok során egyéb neuropathiás szövıdmények is kiderülhetnek. pl. hypaesthesiás sensoros károsodás, autonom neuropathia

A Simplified View of The PNS Motor Sensory Autonomic Myelinated Myelinated Thinly myelinated Thinly myelinated Aα Aβ Aδ C Aδ C Unmyelinated Unmyelinated Large Small Muscle control Touch, Vibration, Position perception Cold perception, Pain Warm Heart Rate, Blood perception, Pressure, Sweating, Pain GIT,GUT, function

Neuropathia diagnosztikája 1. motoros/sensoros rostok vezetési sebessége 2. neurológiai vizsgálat 3. kvantitatív motoros/sensoros/autonom funkciós tesztek 4. neuropathia tünetei (Dyck, Muscle Nerve 1988; 11: 21-32.

Neurológiai vizsgálat Hypesthesia kimutatása Reflexek kiesése Boulton et al. Diabetic Med 1998; 15: 508-514. 514.

Neuropathia diagnosztikája 1. motoros/sensoros rostok vezetési sebessége 2. neurológiai vizsgálat 3. kvantitatív motoros/sensoros/autonom funkciós tesztek 4. neuropathia tünetei (Dyck, Muscle Nerve 1988; 11: 21-32.

8 8 8 8 6 6 6 6 4 4 4 4 2 2 2 2 a, b, 8 6 4 2 8 6 4 2 8 6 4 2 c, d,

Kaestenbauer T. et al. Diagnosis of diabetic sensory neuropathy by vibration perception threshold. Comparison of the Rydel- Seiffer tuning fork and the neurothesiometer.. Diabetes 2001; 50: A186. abnormal VPT (%) 12 10 8 6 4 2 9,3% 10,6% n=2169 0 Neurothesiometer Rydel-Seiffer tuning fork

Meijer JWG et al. Back to basics in diagnosing diabetic polyneuropathy with the tuning fork! Diabetes Care 2005; 28: 2201-2205. 2205.

Pham et al. Screening techniques to indentify people at high risk for diabetic foot ulceration. Diabetes Care 2000; 23: 606-611. A talpi fekély kialakulásának legérzékenyebb elırejelzıi: klinikai vizsgálat 5.07 (10g) Semmes-Weinstein monofilamentum

Limited joint mobility - öregujj Zick R., Brockhaus KE. Diabetes mellitus. Fußfibel, Kirchheim, Mainz 2000.

Limited joint mobility - kéz Zick R., Brockhaus KE. Diabetes mellitus. Fußfibel, Kirchheim, Mainz 2000.

Fiber Diameter Spectra Cutaneous Nerve Unmyelinated C Fibers Polymodal, Nociceptive, Temperature, Slow Pain, Postganglionic, Sympathetic Number of Fibers Aδ Fibers Mechanoreceptive, Pressure, Temperature, Fast Pain Myelinated Aβ Fibers Cotaneous Touch, Pressure Fiber Diameter (µmeters)

MEDOC rendszer

Vékonyrost neuropathia Krämer HH, Rolke R, Bickel A, Birklein F. Thermal thresholds predict painfulness of diabetic neuropathies. Diabetic Care 2004; 27: 2386-2391. 2391. Az elektrofiziológiai paraméterek és s a kvantitatív sesnsoros tesztek (QST) eredménye érdemben nem különbk nbözött fájdalom fennáll llása illetve hiánya esetén A hıérzet h (hideg- és s melegérzet) károsodk rosodása sa alapján n igazolt vékonyrost-károsodás s a fájdalom f prediktorának bizonyult.

Kardiovaszkuláris ris autonom reflex tesztek Paraszimpatikus funkció Szívfrekvencia változv ltozás 6/perc frekvenciájú mély légzés s során Feláll llást követk vetıenen (30/15-ös s hányados) h Valsalva-kísérlet során (Valsalva-hányados nyados) Normális érték > 15 > 1,04 > 1,21 Kóros érték < 10 < 1,00 < 1,10

Kardiovaszkuláris ris autonom reflex tesztek Szimpatikus funkció Vérnyomásváltoz ltozás s (Hgmm( Hgmm) Diastolés emelkedés s tartós kézizomfeszülés (sustained handgrip) ) során Systolés csökken kkenés s feláll lláskor Normális érték > 16 < 10 Kóros érték < 10 > 30

Neuroteszt Zick et al. Klinikarzt 2003; 32: 193.

Astrup,, AS. et al. Cardiac Autonomic Neuropathy Predicts Cardiovascular Morbidity and Mortality in Type 1 Diabetic Patients With Diabetic Nephropathy Diabetes Care 2006; 29: 334-9. Cardiovascular morbidity and mortality Nephropathy Normoalbuminuria Normal HRV borderline normal HRV abnormal HRV

Diagnózis Légzési arrhythmia Kalibrált lt hangvilla

Kezelési célok c neuropathia diabetica esetén A neuropathiás károsodás s progressziójának lassítása, sa, megáll llítása illetve visszafordítása sa A beteg panaszainak (érz( rzészavar, fájdalom) f enyhítése illetve megszüntet ntetése

Pathogenetikai alapon nyugvó, oki kezelés Tüneti kezelés

A diabeteses neuropathia oki kezelése Optimális anyagcserehelyzet biztosítása sa Rizikófaktorok befolyásol solásasa Aldóz-redukt reduktáz gátlók Benfotiamin Alpha-liponsav liponsav

Az autonom funkció változása az 1-es 1 típust pusú diabetes felfedezését t követk vetı elsı 5 évben az anyagcserehelyzet függvényében kóros cardiovascularis reflex - tesztek elıfordulása 25 % 20 15 10 5 0 p < 0,05 0 3 12 24 60 hónap A csoport: n=13 átlagos HbA1C érték az 5 év során : 7,3 % B csoport: n=19 átlagos HbA1C érték az 5 év során : 10,0 % Ziegler, 1991

Therapy of neuropathy in diabetes mellitus Glycaemic control - DCCT 40 35 Intensive Conventional p<0,001 Percentage of patients 30 25 20 15 10 p<0,001 p<0,04 5 0 Neurologic examination Autonomic nerve studies Nerve-conduction studies Adapted from: The DCCT Research Group NEJM, 329, 977-986, 1993

A diabeteses neuropathia oki kezelése Optimális anyagcserehelyzet biztosítása sa Rizikófaktorok befolyásol solásasa Aldóz-redukt reduktáz gátlók Benfotiamin Alpha-liponsav liponsav

Kempler P, Tesfaye S, Chaturvedi N. et al. Autonomic neuropathy is associated with increased cardiovascular risk factors: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabetic Med 2002; 19: 900-09. * adjusted for age, duration and HbA 1C ** testing difference from non-smoking Smoking - ex - current Blood pressure - systolic - diastolic Total cholesterol HDL-cholesterol LDL-cholesterol Total cholesterol/hdl cholesterol ratio Fasting triglyceride Crude Adjusted* relative risk of abnormal R-R R R ratio (p-value, testing for trend) p < 0,01** p < 0,05** p < 0,0001** p < 0,0001** p < 0,05 N.S. p < 0,05 N.S. p < 0,001 N.S. p < 0,01 p < 0,01 p < 0,001 N.S. p < 0,001 p < 0,001 p < 0,0001 p < 0,0001

Risk Factors for Neuropathy after Adjustment for HBA1c and Duration of Diabetes Eurodiab: 276/1172 patients developed neuropathy in 7.3y Variable CVD Albuminuria Hypertension Smoking BMI Triglycerides Total Cholesterol LDL-C Odds Ratio 2.74 1.48 1.92 1.55 1.40 1.35 1.26 1.22 P value <0.0001 0.02 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.001 0.001 Tesfaye et al NEJM 352: 341-350,2005

Gaede et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with Type2 diabetes. N Engl J Med 2003, 348-383 383-93.

?

A diabeteses neuropathia oki kezelése Optimális anyagcserehelyzet biztosítása sa Rizikófaktorok befolyásol solásasa Aldóz-redukt reduktáz gátlók Benfotiamin Alpha-liponsav liponsav

Az oxidatív stressz összefüggése a diabeteses neuropathia kialakulásában szerepet játszj tszó egyéb b kóroki k tényezt nyezıkkel Haemoreologiai eltérések Coagulatio HYPERGLYCAEMIA Polyol út Glukóz antioxidáció Fehérje glikáció Antioxidánsns védelem Oxidativ stressz O 2 /NO Oxidativ faktorok Lipid peroxidáció Heparán szulfát NCV Endoneurális keringés NO dependens vasodilatatio NEUROPATHIA VSMC proliferatio

Hammes HP, Brownlee M. et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy. Nature Med 2003; 9: 294-9. 9.

A fiziológiás anyagcsereutak aktivációja Az alternatív anyagcsereutak gátlása

Hammes HP, Brownlee M. et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy. Nature Med 2003; 9: 294-9. 9.

A benfotiamin biokémiai funkciói

ADA Awards Banquet 5th June 2004, Orlando,, USA Banting Medal for Scientific Achievement Prof. Michael A. Brownlee Some of his more recent work led to the discovery that the compound benfotiamin can block three major pathways of hyperglycemic damage and may have significant clinical utility in preventing complications. Benfotiamine is already used in humans, increasing the prospects that the compound may rapidly move into clinical use.

Vizsgálati feltételek telek 18-70 év v közötti k cukorbetegek Diabeteses eredető polyneuropathia (legfeljebb 23 éves fennáll llása) Fájdalomskálán > 10 pont

Fájdalomérzet erössége A fájdalomf jdalomérzet változv ltozása az 1-20 osztatú McGill skála alapján Milgamma-N terápia során n (n=141) 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 * 0. hét 3. hét 12. hét vizsgálati idıpont Átlag és s 95%-os megbízhat zhatósági határok * p < 0,001 vs 0. héth + p < 0,001 vs 3. héth * +

Hangvilla vizsgálat eredménye A kalibrált lt hangvillával val mért m vibráci cióérzet változv ltozása Milgamma-N terápia során n (n=141) 6 5,5 5 4,5 4 3,5 0. hét 3. hét 12. hét vizsgálati idıpont Átlag és s 95%-os megbízhat zhatósági határok * p < 0,001 vs 0. héth + p < 0,001 vs 3. héth bal láb jobb láb

Winkler G. és mtsai: Milgamma-N szerzett tapasztalataink a diabeteses kezelésében. kapszulával neuropathia Diabetologia Hungarica 1995; 3.

Verbesserung der Nervenleitgeschwindgkeit des Nervus peronaeus unter Therapie mit millgamma Stracke, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 104 (1996); 311-316. 316.

Winkler et al. Effectiveness of different benfotiamine dosage regimens in the treatment of painful diabetic neuropathy. Drug Res 1999; 49: 220-224. 224. 16 14 Pain sensation 12 10 8 6 * *,** * *,** * *,** Baseline Week 3 Week 6 4 2 0 A B C Benfotiamine 320mg 120mg 150mg * = p<0,01 compared to baseline values; ** = p<0,01 compared to values at week 3

A diabeteses neuropathia oki kezelése Optimális anyagcserehelyzet biztosítása sa Rizikófaktorok befolyásol solásasa Aldóz-redukt reduktáz gátlók Benfotiamin Alpha-liponsav liponsav

Az oxidatív stressz összefüggése a diabeteses neuropathia kialakulásában szerepet játszj tszó egyéb b kóroki k tényezt nyezıkkel Haemoreologiai eltérések Coagulatio HYPERGLYCAEMIA Polyol út Glukóz antioxidáció Fehérje glikáció Antioxidánsns védelem Oxidativ stressz O 2 /NO Oxidativ faktorok Lipid peroxidáció Heparán szulfát NCV Endoneurális keringés NO dependens vasodilatatio NEUROPATHIA VSMC proliferatio

Szabad gyökök k fokozott képzıdése - glukóz antioxidációja - glikozilációs folyamatok - lipid peroxidáció - AGE-képzıdés Antioxidáns ns védelem csökkentése se - endoneurális véráramlás ramlás lassulása sa - NADH képzıdés - mesangiális sejtproliferáció - glutathion szint - glutathion redox rendszer mőködés s zavara Oxidatív stressz fokozódása (Cameron 1997, Freitas 1997, Hounsom 2001)

Az összesített pontszám m (TSS) változv ltozása (javulása) a kiindulási helyzethez viszonyítva (x ± SEM) Javulás a kiinduláshoz viszonyítva (pontszám) napok * p < 0,05 a placebo-csoportban csoportban észlelt változáshoz képest

SYDNEY Study

SYDNEY Study (II) Total Symptom Score (TSS) Time Course: Absolute Change vs. Beginning of the Double-blind Phase 0 Visits 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 TSS (x) TSS(2.1) -1-2 -3-4 * PLA -5-6 ALA

SYDNEY Vizsgálat Tünetek pontszámai Változás a kiindulási értékhez képest TSS, points 2 1,5 1 0,5 0 Visit 2.1-1.577 + 1.3157 termination Hasító fájdalom p < 0.001 Visit 2.1 termination - 0.511 + 1.1999 TSS, points 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Visit 2.1-1.742 + 0.9245 termination Égı érzés p < 0.001 Visit 2.1 termination - 0.611 + 0.9908 TSS, points 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Visit 2.1-1.437 + 0.8441 termination Paraesthesia p < 0.001 Visit 2.1 termination - 0.555 + 1.0917 TSS, points 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Visit 2.1-1.016 + 0.7102 termination Zsibbadás p < 0.001 Visit 2.1 termination - 0.150 + 0.3995

Ziegler D, Nowak H, Kempler P, Vargha P, Low PA. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a-lipoic acid: : a meta-analysis analysis. Diabet Med 2004; 21: 114-121. 121. A meta-anal analízisbe történı bevonás s kritériumai riumai Diabeteses beteg polyneuropathiás tünetekkel Randomizált kettıs s vak vizsgálat Placebo-kontroll kontrollált, lt, párhuzamos p csoportok ALA (alfa( alfa-liponsav) ) infúzi zió 600 mg iv.. naponta A A kezelés s idıtartama = 3 hét, h hétvh tvégék k kivétel telével A Total Symptom Score (TSS) meghatároz rozása naponta

Ziegler D, Nowak H, Kempler P, Vargha P, Low PA. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a-lipoic acid: a meta-analysis. Diabet Med 2004; 21: 114-121. 121. Total Symptom Score (TSS) Favours alpha.lipoic acid; p<0.05 Meta-analysis analysis GM with 95% CI NATHAN II SYDNEY ALADIN III ALADIN I % -40-20 0 20 40 60 80

Ziegler D, Nowak H, Kempler P, Vargha P, Low PA. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a-lipoic acid: a meta-analysis. Diabet Med 2004; 21: 114-121. 121. Neuropathy Impairment Score (NIS) Favours alpha-lipoic acid; p<0.05 GM with 95% CI NATHAN II SYDNEY ALADIN III % -20-10 0 10 20 30 40

Ziegler D et al. Oral treatment with α-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneruopathy. The SYDNEY II. Trial. Diabetes Care 2006;29:2365-2370 A vizsgálat fı kérdése: A per os alkalmazott három alpha-liponsav dózis (napi 600mg, 1200mg illetve 1800 mg) közül melyikkel érhetık el leginkább a napi 600mg intravénás kezeléssel korábban dokumentált kedvezı eredmények.

Ziegler D et al. Oral treatment with α-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneruopathy. The SYDNEY II. Trial. Diabetes Care 2006;29:2365-2370 0,00 ALA 600 ALA 1200 ALA 1800 PLA -1,00-2,00-4,85-4,50-4,70-2,92-3,00 TSS változás -4,00-5,00-6,00-7,00-8,00-9,00 ** 0.011 * 0.048 ** 0.007 600, 1200 és 1800mg per os alfa-liponsav azonos mértékben csökkentette a neuropathia tüneteit.

Ziegler D et al. Oral treatment with α-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneruopathy. The SYDNEY II. Trial. Diabetes Care 2006;29:2365-2370 0,00-1,00 TA 600 TA 1200 TA 1800 PLA -3,80-3,85-3,85-2,38-2,00-3,00 NIS Change -4,00-5,00-6,00 P<0.05 P=0.05-7,00-8,00 600, 1200 és 1800mg per os alfa-liponsav azonos mértékben csökkentette a neuropathiás deficit mértékét.

A követk vetéses vizsgálat során észlelt változv ltozás s az alaphelyzethez viszonyítva (középért rtékek) Alacsony frekvencia (bpm 2 ) 0,07 0,06 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0-0,01-0,02 0,037 ALA * 0,057 2. hónap 4. hónap 0,007-0,01 Placebo * p < 0,05 vs. placebo

A vizsgálatokb latokból levonható következtetések Periféri riás és autonom neuropathiában az oralis és iv alfa- liponsav kezelés s kedvezı hatású (600mg) Csökkenti a diabeteses neuropathia szubjektív v tüneteit t (fájdalom, paresthesia, égı érzés, zsibbadás) s) Javítja a neuropathia disability score-t, és s a neuropathic impairment score-t Javítja a cardialis autonom neuropathiát (a szívfrekvencia variabilitást)

Pathogenetikai alapon nyugvó, oki kezelés Tüneti kezelés?

Gyógyszerfel gyszerfelírási si gyakorlat a neuropáti tiás fájdalomban szenvedı betegekben A bizonyított hatékonysággal rendelkezı gyógyszerek csak kis hányadot képviselnek Összes többi 2% Helyi érzéstelenítık 6% Nyugtatók 9% Antikonvulzánsok 13% Antidepresszánsok 4% Opioidok 4% Egyszerő analgetikumok 21% NSAID (COX-2 is) 41% IMS globálislis Rx adatok 4Q 2003 (n=143 millió recept)

Pathways Leading to Pain in Peripheral Neuropathy and Potential Sites of Interventions TCA, venlafaxine K + Channel Blockers: Gabapentin GABA A NMDA Receptor Blockers: Dextromethorphan, memantine, amantadine NMDA AMPA Ca ++ Channel Blockers: Gabapentin, pregabalin Na + Channel Blockers: TCA, carbamazepine, lamotrigine Spontaneous firing= Central sensitization Ectopic neural discharges AMPA: α-amino Amino-3-hydroxy hydroxy-5-methyl methyl-4-isoxazole isoxazole-propionic acid NMDA: N-Methyl-D-aspartate GABA: γ-amino Amino-butyric acid Modified after Mendell & Sahenk, NEJM, 2003

Pregabalin Modulates Hyperexcited Neurons *Does not affect Ca ++ influx in normal neurons

A neuropathiás fájdalom és az alvászavar javulása pregabalin hatására Fájdalom 10 Alvászavar Átlagos pontszám 10 8 6 4 2 0 *P 0.001 vs. placebo * * * * * * * * * * * * EP 0 1 2 3 4 5 6 Átlagos pontszám 8 6 4 2 0 *P 0.001 vs. placebo * * * * * * * * * * * * 0 1 2 3 4 5 6EP Hét Hét Placebo (n=97) Pregabalin 300 mg/nap (n=81) Pregabalin 75 mg/nap (n=77) Pregabalin 600 mg/nap (n=82) Lesser et al. Neurology. 2004;63(11):2104-10

A szerotonin és noradrenalin fontos szerepet játszik a fájdalomban A neuropathiás fájdalom a felszálló fájdalomingereket közvetítı pályák fokozott excitációjával és csökkent gátlásával jár. A leszálló pályák modulálják a felszálló ingereket A NA és 5-HT a leszálló inhibitoros fájdalompályák kulcsfontosságú neurotransmitterei = 5-HT = NA A rendelkezésre álló NA és 5-HT mennyiségének növekedése elısegíti a fájdalom centrális gátlását Az ábra átvéve: Fields HL, Basbaum AI. Central nervous system mechanisms of pain modulation. In: Wall PD, Melzack R, eds. Textbook of Pain, 4th ed. Churchill Livingstone: London, UK; 1999, p. 310.

DPNP: 24-órás átlagos fájdalom pontszám akut duloxetin vizsgálatok Akut dózis-válasz vizsgálat Akut megerısítı vizsgálat 24 órás átlagos Fájdalomintenzitás pontszám 6,5 6 5,5 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 Hetek 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Baseline Scores 5.73-6.01 24 órás átlagos fájdalomintenzitás pontszám 6,5 6 5,5 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 Hetek 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Baseline Scores 5.85-6.21 Placebo (N=111) Duloxetine 1 x 20 mg (N=111) Placebo (N=106) Dulo xetin 1 x 60 mg (N=110) Duloxetine 1 x 60 mg (N=112) Duloxetine 2 x 60 mg (N=109) Duloxetin 2 x 60 mg (N=111) p<0,01 vs. placebo, minden kontrollvizsgálat összehasonlításakor a 1 x 60 mg és 2 x 60 mg duloxetin esetén p<0,001 vs. placebo, minden kontrollvizsgálat összehasonlításakor mindkét duloxetin adag esetén Goldstein DJ, et al. Presented at the 156 th Annual Meeting of the APA; San Francisco, CA; May 17-22, 2003.

Gabapentin fájdalmas diabeteses neuropathiában Betegek száma: 165 Kezelési idı: 8 hét Alkalmazott dózis: 900 3600 mg A fájdalomcsökkenés mértéke Backonja, et.al. for the Gabapentin Diabetic Neuropathy Study Group. Gabapentin for the Symptomatic Treatment of Painful Neuropathy in Patients With Diabetes Mellitus. JAMA 1998; 280: 1831-1836

Neuropathiás károsodás Pathogenetikai alapon nyugvó oki kezelés Fájdalmas neuropathia (Oki) + tüneti kezelés Neuropathás károsodás + fájdalmas neuropathia Oki + tüneti kezelés

Davies et al. The prevalence, severity and impact of painful diabetic peripheral neuropathy in Type 2 diabetes. Diabetes Care 2006; 29:1518-1522 A neuropathiás károsodás mértéke és neuropathiás fájdalom intenzitása egyaránt szignifikáns (n<0,0001) összefüggést mutatott az életminıség változásával.

Davies et al. Diabetes Care 2006; 29:1518-1522 A neuropathiás károsodás súlyossága és neuropathiás fájdalom összefügése 70 Fájdalom elıfordulása (%) 60 50 40 30 20 10 p<0,001 0 nincs enyhe mérsékelt súlyos a neuropathia súlyossága Toronto Clinical Scoring System

Diabetic neuropathy: the forgotten complication Boulton, AJJM, 7th International Symposium on Diabetic Neuropathy, Somerset West, South Africa, 2006

PERIFÉRIÁS NEUROPATHIA

Az orvoslás mővészete abban áll, hogy nemcsak a természet gyógyítja meg a betegeket. Voltaire