Kórházi onkológiai nővérek munkavédelme a citosztatikus kezelések során Tompa Anna, Major Jenő, Jakab Mátyás és Biró Anna Semmelweis Egyetem Népegészségtani Intézet 1089 Budapest, Nagyvárad t. 4. tompa.anna@med.semmelweis-univ.hu Országos Kémiai Biztonsági Intézet, 1098Budapest, Nagyvárad t.2. Bevezetés A munkahelyi kémiai biztonság és a munka-higiénés szabályozás betartása a foglalkozási daganatok megelőzésének leghatékonyabb eszköze. Egyre pontosabb epidemiológiai és laboratóriumi módszerek állnak rendelkezésre ahhoz, hogy a betegségek kialakulásában a munkahely szerepét tisztázni lehessen. A foglalkozási orvosnak a kockázatbecslés eszközeként alkalmaznia kell a környezet monitorozását és a biológiai markerek alkalmazását, amivel az expozíció megléte kimutatható. A rejtett expozíció kimutatására alkalmas a citogenetikai monitorozás, ami a rákkeltő mutagén-karcinogén anyagok jelenlétét az expozíció pillanatnyi jelenlététől függetlenül is kimutatja a biológiai hatások, nevezetesen a kromoszóma rendellenességek alapján. A foglalkozási orvosnak kötelessége a rákkeltőkkel foglalkoztatottak esetében a fokozott elővigyázatosság elvét alkalmazni és a legmodernebb laboratóriumi eszközöket felhasználni az esetleges rejtett expozíciók kimutatására, mivel ezek segítségével a foglalkozási rákok 100%-ban megelőzhetők. Az egyik legnagyobb létszámú, foglalkozása során különféle daganatkeltő ágensekkel potenciálisan, ill. ténylegesen exponált hazai munkavállalói réteg az egészségügyi dolgozók körében található. Elsősorban a különféle onkológiai egységekben dolgozók vannak kitéve egészségre veszélyes rákkeltő gyógyszerek hatásának. A kezelőszemélyzet is érintkezik a citosztatikumokkal az infúziók elkészítése és bekötése kapcsán, sőt a beteg váladékaival, ami még tetemes mennyiségű hatóanyagot, vagy azok toxikus köztitermékét tartalmazhatja. Ezek a gyógyszerek komoly expozíciót jelenthetnek különösen az onkológiai és hematológiai osztályokon, ahol naponta több liternyi infúziót is adnak a betegnek (Jakab MG, et.al. 2001, Tompa A, et.al 2006/A, Tompa A, et.al 2006/B, Bolognesi C, et. al. 2005). Az infúziók kiszerelése, ill. elkészítése korábban sok esetben helyhiány miatt a kezelőkben, tartózkodókban vagy egyébként más rendeltetésű helyiségben történt, melyek berendezése nem alkalmas a munkavédelmi szabályok betartására. Ezen túl, számos osztályon nem létezett a citosztatikumok biztonságos alkalmazására vonatkozó előírás sem. Ebben a vonatkozásban nagy áttörést jelentett az elsőként általunk, már 1994-ben (ill. átdolgozva 2006-ban) megjelentett, a citosztatikumokkal foglalkozók egészségvédelméről szóló ajánlás (Rácz A, 1
et.al. 1994, Rázc et.el. 2006). Ezt követően, az OGYI 2004-ben módszertani ajánlásban szabályozta a keverék infúziók előállítását és alkalmazását (OGYI-P-64-2004). Erre azért is nagy szükség van, mert mindazokon a munkahelyeken kialakulhatnak a genotoxikus hatások, ahol nem kielégítőek a feltételek. Egyébként kívánatos, hogy minden onkológiai osztályon legyen kockázatbecslés és alkalmazzák a kockázat csökkentésére alkalmas minőségbiztosítási szabályokat (pl. ISO 9001) 1. A daganatprevenció jelentősége a munkahelyeken A WHO adatai szerint a világon kb. 34 millió rákbeteget tartanak nyilván. Ebből évente kb. 10 millió új eset van és évente kb. 7,6 millió ember hal meg rák következtében. A férfiak között leggyakrabban a tüdő, a gyomor, nyelőcső és a prosztata rák fordul elő. Tüdőrák következtében hal meg minden hetedik rákbeteg (1,37 millió évente). Ezt a negatív tendenciát csak úgy lehet megállítani, ha a prevenció formái közül különösen a primer prevenciós stratégiákat erősítik. A munkavállalóknak tudniuk kell a munkájuk során használt vegyszerekről, gyógyszerekről, azok veszélyességéről minden adatot, amit a Biztonsági Adatlap tartalmaz. A munkavédelmi szabályok betartásához szükséges eszközöket a munkáltatónak biztosítani kell és a munkavégzés folyamatát, a védőeszközök használatát ellenőriznie kell. A citosztatikumokkal foglalkoztatott munkavállalók, legyenek azok gyógyszerészek, orvosok, nővérek, vagy diplomás ápolók, használniuk kell a személyi védelem eszközeit, egyszer használatos köpenyt, maszkot, megfelelő biztonságú gumikesztyűt, ami nem engedi át a gyógyszereket, a ruházatot használat után veszélyes hulladékként kell kezelni. A citosztatikumok kiszerelését biztonsági vegyi boxban kell elkészíteni, amiből a gyógyszer kiporzása nem lehetséges, a szűrőket, amelyek a zárt rendszerben használatosak cseréjük kapcsán szintén veszélyes hulladékként kell kezelni. A beteg vizelete, széklete, hányadéka szintén veszélyes anyagként, a kommunális hulladéktól függetlenül kezelendő. A személyzet rutin laboratóriumi vizsgálata nem elegendő, időszakos vizsgálatot ki kell egészíteni genotoxikológiai vizsgálattal is, ami a rejtett expozíciókat hivatott kimutatni. A géntoxikológiai vizsgálat nem minősül genetikai tesztnek, mivel csupán a génállományt hordozó kromoszómák sérüléseit és nem a bennük hordozott információt olvassa le. A munkahelyi rák prevenció másik fontos területe lehetne a munkahelyi rákszűrés megszervezése, amire egyelőre a foglalkozás-orvosi szolgálatok nincsenek felkészítve. A daganatos halálozás az elmúlt évtizedekben hazánkban is fokozatos emelkedést mutatott, pl. 1945 és 2007 között a tüdőrák előfordulás 10-szeresére emelkedett. A férfiak és a nők 1 MSZ EN ISO 9001/2001 2
együttes halálozási világ statisztikájában is a tüdőrák vezet, ahol sajnos a magyarok az elsők. Közel annyian halnak meg évente tüdőrákban, mint korábban tuberkulózisban. Különösen a férfiak körében gyakori halálok; már a fiatal 40-59 év közötti korosztályban megemelkedik a halálozás, ami egyértelműen a dohányzás elterjedésével magyarázható. A nők körében előretört tüdőrák előfordulás mutatja leginkább ezt a szoros összefüggést, ugyanis mindaddig, amíg a nők nem dohányoztak, közöttük a tüdőrák csak elvétve fordult elő. A Nemzeti Rákregiszter adatai alapján a 45 év alatti rákos megbetegedések gyakoriságában az első öt helyen 2012-ben a nőknél a mellrák (704 beteg, 84 halott), a festékes bőrrák (331 beteg, 35 halott), a méhnyak rák (238 beteg, 45 halott), a tüdőrák (170 beteg, 59 halott) és a vastagbélrák (111 beteg, 44 halott) áll. Módszerek Vizsgálataink elvégzését minden esetben megelőzte egy részletes, demográfiai adatokat, dohányzási és alkoholfogyasztási szokásokat, gyógyszeres kezeléseket illetve a jelen és múltbéli egészségi állapotot feltáró anamnézis felvétele. Az anamnézis felvétele során külön gondot fordítottunk arra, hogy részletesen megismerjük a donorok munkakörülményeit, a munkavégzés során általuk használt vegyi anyagokat és azt, hogy milyen munkavédelmi felszerelések állnak rendelkezésükre, illetve azokat milyen mértékben használják. Minden donorral ismertettük a vizsgálat célját, amelyek önkéntesen, a donorok írásbeli beleegyezésével történtek. Vizsgálataink során a donorok adatait titkosan, a betegjogok tiszteletben tartásával kezeltük. Az értékelések során a donorokat kódszámmal jelöltük, és az adatok értékelését dupla vak módon végeztük. A donoroktól éhgyomri vérvétel keretében steril körülmények között ülő pozícióban, könyökhajlatból heparinnal alvadásgátolt vérmintát vettünk. A levett vérmintákat klinikai laboratóriumi, genotoxikológiai és immuntoxikológiai vizsgálatok céljára használtuk fel. Az adatokat csoport szinten, korban, nemben egyeztetett, nem exponált kontroll csoportokhoz viszonyítottuk. Klinikai laboratóriumi vizsgálati módszerek A hematológia vizsgálat kiterjedt az alábbi paraméterekre: vörösvérsejt süllyedés, vörösvérsejt szám, MCV, MCH, hematokrit, hemoglobin, szérum vas, TVK, fehérvérsejt szám és trombocita szám. Májfunkciós vizsgálatok közül meghatároztuk a szérumösszbilirubint, valamint az SGOT, SGPT, gamma-gt enzimek szintjét. A vesefunkciók jellemzésére a vizeletüledék, vizelet NAG-aktivitás, szérum-karbamidnitrogén, szérumkreatinin, szérum-húgysav szint meghatározása szolgált. Az élemódbeli kockázatok 3
jellemzésére meghatároztuk a vizelet-rodanid, a szérum-glukóz, szérum-összkoleszterin HDL- LDL- koleszterin-, és szérum-triglicerid szinteket. Géntoxikológiai monitor A szerkezeti és számbeli kromoszóma aberrációk gyakoriságának meghatározását teljes vérből, fitohemagglutinin (PHA) stimuláció mellett, 50 órás (37 C, 5 % CO 2, 95% relatív páratartalomnál termosztátban történt) standard tenyésztés és preparálás után, 100 metafázisból végeztük. A sister-chromatid exchange (SCE) gyakoriságok meghatározását ugyancsak teljes vérből, PHA stimuláció mellett, 72 órás standard tenyésztés és preparálás után, 50 metafázisból történt. A proliferációs (replikációs) indexet (PRI) az SCE mintákból értékeltük az első, második, ill. legalább harmadik osztódási ciklusban levő sejtek gyakorisága alapján. A sejtek HPRT lókuszaiban a kialakult génmutációk gyakoriságát (variációs frekvencia, VF) autoradiográfiával, ( 3 H-TdR-inkorporáció) alapján határoztuk meg Histopaque 1077 grádiensen szeparált limfociták standard termosztátban, szelektív ágens (10-4 M 6-tioguanin) jelenlétében történt tenyésztése után. A lektin stimulációs indexet (labelling index, LI) a HPRT génmutációs gyakoriság meghatározásával párhuzamosan, ugyanazon mintákból határoztuk meg. Az UV-indukált, de novo, un. unscheduled DNS (repair) szintézis (UDS) mértékét a szeparált limfocitákban a 3 H-TdR inkorporáció alapján szcintillometriával mértük. Immuntoxikológiai vizsgálatok A perifériás limfociták alpopulációit és aktiváltsági állapotát a limfociták felszíni antigénjei ellen termelt, fluoreszcens festékkel jelölt monoklonális ellenanyagok segítségével határoztuk meg (Biró et. al. 2004). A mérést áramlási citofluoriméteren végeztük. A limfocita szubpopulációk meghatározása sejtvonal markerek alapján történt: a T sejteket a CD3+, helper T sejteket CD4+/CD3+, a citotoxikus T sejteket a CD8+/CD3+, a B sejteket a CD19+, az NK sejteket CD56+/CD3- fenotípus alapján különítettük el. A CD25 (interleukin-2 receptor) és CD71 (transzferrin receptor) molekulák megjelenése a sejtek felszínén a sejtek aktiváltságára utal. A fehérvérsejtek ölőképességével arányos reaktív oxigén intermedier termelést (ROI) Bursttest (Phagoburst ) kit segítségével mértük. A kitben lévő fluorogén szubsztrátot oxidálják az aktivált granulociták által termelt oxigén intermedierek. Az átalakult szubsztrát mennyisége arányos az aktiválás során keletkezett intermedierek mennyiségével. Az aktiváció fmlp (kemotaktikus peptid), ellenanyaggal opszonizált E. coli, és PMA (phorbol-myrisztilacetát) használatával történt. A mérést FACSCalibur áramlási citométeren végeztük. 4
Statisztikai módszerek Az adatok statisztikai elemzését és a szignifikanciákat Student t-próba segítségével számoltuk ki (p<0,05). Az esélyhányadosok (EH) számításánál adatainkat a vizsgálati csoporthoz használt kontrollok adataival hasonlítottuk össze: EH a d b c, ahol beteg (+) nem beteg (-) exponált (+) a b nem exponált (-) c d Eredmények 1994-óta összesen 500 citosztatikummal exponált kórházi nővér vizsgálatát végeztük el a genotoxikológiai monitor segítségével. A kapott eredményeket 94 korban egyeztetett nem exponált női kontrollal hasonlítottuk össze. A csoportok demográfiai adatait az 1. táblázatban tüntettük fel. 1. táblázat. A kórházi nővérek demográfiai adatai Átlagéletkor Vizsgálati csoportok n (év ± SE) Dohányzik a % Alkoholt fogyaszt b % Nem exponált (női) kontroll Citosztatikumokkal exponáltak a aktív dohányzó Védelem nélkül Védelem mellett ISO szabvány szerint 94 39,9 ± 1,4 26,6 36,2 339 34,2 ± 0,6 43,9 38,4 147 33,2 ± 0,7 43,5 49,0 14 28,9 ± 2,1 42,9 85,7 b kevesebb mint 80g tiszta alkohol Munkavédelem, minőségbiztosítás hatása a citogenetikai eredményekre A citosztatikumokkal exponáltak körében egyértelműen igazolható volt a munkakörülmények összefüggése a kromoszóma aberráció (CA) gyakoriságok csoportátlagának változásával. 5
% Azokon az osztályokon, ahol a munkavédelmi előírásokat betartották, a CA gyakoriság kontrollszintű volt (1. ábra). Azokon az osztályokon pedig, ahol a munkakörülmények kifogásolhatók voltak és az expozíció valószínűsíthető volt, ott jelentősen emelkedett az SCE és a CA érték. A követéses vizsgálatok prospektív jellege miatt ki tudtuk mutatni, hogy ahol a vizsgálatok idején javították a munkavégzés körülményeit, azokon a munkahelyeken javultak a CA értékek. 1. ábra. Minőségbiztosítás hatása a kromoszóma aberrációkra 3 Kromoszóma aberrációk * 2 * 1 0 CA CHS kontroll n=98 minőség biztosítás n=86 nincs minőség biztosítás n=172 A különböző expozíciók mellett megvizsgáltuk, hogy a dohányzás hogyan függ össze a CA és az SCE értékekkel (2. táblázat). 2. táblázat. A CA és SCE gyakoriság összefüggése a munkavédelemmel és a dohányzással Vizsgálati csoportok n CA (%) SCE (1/mitózis) Nem exponált (női) kontroll Citosztatikumokkal exponáltak Védelem nélkül Védelem mellett ISO szabvány szerint Dohányzó Nem dohányzó Dohányzó Nem dohányzó 94 1,75 ± 0,44 1,75 ± 0,32 6,92 ± 0,20 6,21 ± 0,18 * szignifikáns a nem dohányzóhoz képest (Student s t-test, p<0,05) 339 2,87 ± 0,26 * 1,95 ± 0,17 6,84 ± 0,07 * 6,50 ± 0,07 147 2,14 ± 0,26 1,97 ± 0,32 6,92 ± 0,09 6,65 ± 0,11 14 1,29 ± 0,71 0,29 ± 0,29 6,54 ± 0,26 * 5,85 ± 0,10 6
Populáció százaléka Látható, hogy a CA és SCE értékek különösen a dohányzók körében emelkedett a nem exponáltakhoz képest (Tompa et.al. 2006/A, Biró et.al. 2010). Amíg a dohányzás önmagában nem okozott szignifikáns különbséget a CA értékben a kontrollok körében, addig a dohányzó citosztatikum exponáltaknál közel kétszeresére emelkedett. Immunológiai eltérések A citosztatikumokkal exponáltak körében szignifikáns mértékben a B limfociták aránya emelkedett, míg az aktivált CD25+ helper T limfocitáké csökkent a nem exponált csoporthoz képest. Ha a dohányzást, mint befolyásoló tényezőt kiiktattuk, és a nemdohányzó citosztatikum exponáltakat hasonlítottuk a nem dohányzó kontrollokhoz, akkor még inkább szembeötlő volt a T sejtek aktiváltságának csökkenése: az össz-t sejtek, illetve mind a helper, mind a citotoxikus T limfociták aktiváltsága csökkent (2. ábra). 2. ábra Immunfenotipizálás (B sejtek és aktivációs antigént kifejező sejtek aránya) változása citosztatikum exponáltak csoportjaiban 30 Immunfenotipizálás 20 * ** 10 * ** ** ** 0 B sejt CD25+/CD3+ CD25+/CD4+ CD25+/CD8+ kontroll n=98 citosztatikum n=306 kontroll nem dohányzók n=65 citosztatikum nem dohányzók n=145 Mindemellett a dohányzás emelte a citosztatikum-exponáltaknál a CD25+/CD3+ és CD25+/CD8+ aktivált sejtek arányát. A genotoxikológiai eltérések jelenléte is befolyással bír az immunrendszerre. Megvizsgáltuk azoknak a nővéreknek az immunfenotípusát, akik a kontrollhoz képest eltérő genotoxikológiai paramétereket mutattak. Ezeket a mintákat összehasonlítottuk azokkal, akiknél az expozíció ellenére sem alakult ki genotoxicitás. A 3. táblázatban foglaltuk össze az eredményeket és 7
megállapítottuk, hogy mind a Th, az aktivált T, Th és B szubpopulációk aránya a nem érintett csoporthoz képest szignifikánsan emelkedett, míg az NK sejtek és az oxidatív burst aktivitása jelentősen csökkent. 3. táblázat. Immunfenotípus változások a citosztatikummal exponált nővérek között a genotoxikológiailag érintett és nem érintett csoportban Vizsgálati paraméterek Genotoxikológiailag nem érintett Genotoxikológiailag érintett Th (%) 43,79 ± 0,56 46,93 ± 0,90 * NK (%) 12,21 ± 0,43 10,67 ± 0,65 * Aktivált T sejt (%) 12,70 ± 0,78 16,30 ± 1,10 * Aktivált Th sejt (%) 18,53 ± 1,10 23,42 ± 1,10 * Aktivált B sejt (%) 40,78 ± 2,37 50,62 ± 3,57 * Oxidatív burst (fluoreszcencencia intenzitás) 526,37 ± 32,67 334,74 ± 17,49 * * szignifikáns a genotoxikológiailag nem érintetthez képest (Student s t-test, p<0,05) Ugyanakkor a citosztatikum expozícióban az opszonizált E. colival, valamint PMA-val stimulált leukociták reaktív oxigén intermedier (ROI) termelésében szignifikáns emelkedést tapasztaltunk a kontroll-csoporthoz képest (3. ábra). Tehát a citosztatikum expozíció érzékenyíti a neutrofil granulocitákat, ezáltal a sejtek a stimulusra magasabb ROItermeléssel válaszolnak. Ez a fokozott ölőképesség védelmet jelenthet a kórokozókkal szemben, ugyanakkor fokozott gyulladás hajlamhoz esetleg allergiához is vezethet. A ROI termelés mértéke a citosztatikum exponáltak körében nem dohányzók esetében PMA hatására szignifikánsan emelkedett, míg a kontrollnál nem változott. 8
szubpopuláció %-a Fluoreszcencia intenzitás 3. ábra: A leukociták szabadgyök termelésének (ROI) mértéke a citosztatikum expozícióval és a dohányzással összefüggésben Leukocita ölőképesség 1250 1000 * ** 750 500 * ** 250 0 Kontrollx10 fmlpx10 E. coli PMA kontroll n=44 citosztatikum n=81 kontroll nem dohányzók n=31 citosztatikum nem dohányzók n=41 * Statisztikailag szignifikáns eltérés a kontrollhoz képest ** Statisztikailag szignifikáns eltérés a kontroll nemdohányzó csoporthoz képest A citosztatikumokkal exponáltak körében egyértelműen igazolható volt, hogy az optimális munkakörülmények biztosítása esetén az aktivációs antigének csoportátlagának változásai a kontrollhoz voltak hasonlóak, míg ott, ahol a feltételeket nem biztosították az expozíció miatt az aktivációs (CD253/CD4+ és CD71+/CD19+) antigének szintje szignifikánsan csökkent (4. ábra). 4. ábra: Az aktivációs antigének változása a munkakörülmények függvényében Aktivációs antigének 80 60 40 20 * * 0 CD25+/CD4+ CD71+/CD19+ kontroll n=98 minőség biztosítás n=86 nincs minőség biztosítás n=172 * Statisztikailag szignifikáns eltérés a kontrollhoz képest Statisztikailag szignifikáns eltérés a minőségbiztosítás mellett dolgozók csoportjához képest 9
Betegségek halmozódása a citosztatikumokkal dolgozó nővérek között Felmerül a kérdés, hogy a kórházban elszenvedett foglalkozási vegyi expozíció milyen betegségek halmozódásának kockázatát növeli a dolgozókban. Megvizsgáltuk, hogy a nővérek között a magas szérum cukor, ill. lipid szint, a metabolikus X szindróma, az anémia, a pajzsmirigy betegségek és a különböző daganatok előfordulásának milyen az esélye az átlag populációhoz képest. Az eredményeket az esély-hányados (EH) kiszámításával jellemeztük. Amennyiben az EH érték nagyobb, mint 1, akkor fokozott kockázat jósolható. A citosztatikus expozíciónak kitett nővérek részletes egészségi állapotát jellemző morbiditási adatokat az 5. ábrán mutatjuk be, ahol az összes donor klinikai státusát hasonlítottuk össze a saját szelektált nem citosztatikum exponált kontrollal és a hazai lakosság életkorra standardizált egészségi állapotával. Megállapítottuk, hogy a felsorolt állapotok közül a citosztatikumokkal exponáltak a cukor- és zsíranyagcsere zavarára, vashiányra, anémiára, pajzsmirigy betegségekre és myomára különösen hajlamosak. 5. ábra. A citosztatikumokkal dolgozó nővérek morbiditásai adatai az átlag női lakossághoz és a saját kontrollhoz viszonyítva 5000 4500 prevalencia (10.000 főre számolva) 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 vashiány vashiányos anémia emelkedett szérum glükóz diabetes zsíranyagcsere eltérés májfunkciós eltérés pajzsmirigy betegség Magyarországi átlag Nem exponált női kontroll Citosztatikum exponáltak Kemoprevenció lehetősége a citosztatikum exponáltak körében A citosztatikum exponált nővérek 70-80%-a dohányzik, mindamellett, hogy számos vegyszert, gyógyszert is alkalmaz munkája során a citosztatikumok mellett. Ezért munkahelyi expozíció mellett az életmódból adódó komplex hatásoknak tulajdonítjuk a talált klinikai, immunológiai és genotoxikológiai eltéréseket. Ezért az anaemiák kezelésénél nem csupán a 10
vas adagolást, hanem a toxikus nehézfémek megkötését is fontosnak tartottuk. Olyan vaspótló kezelést kezdeményeztünk, amelyet a napi gyógyszertári forgalomban be tudnak szerezni, nem túl drága és gyorsan könnyen felszívódik. Erre leginkább a vasat tartalmazó készítmények folyamatos adása, vagy olyan táplálék-kiegészítő ajánlható, amiből a vas könnyedén felszívódhat. Saját korábbi vizsgálataink során in vitro rendszerekben igazoltuk, hogy ezek a készítmények képesek részben a vashiányt, részben a géntoxicitást csökkenteni. A kemoprevenció hatékonyságának monitorozására a kezelés előtt és után klinikai laboratóriumi vizsgálatokat végeztünk, melyek a vasanyagcsere vizsgálatán túl kiterjedtek az egyéb kockázati tényezők (zsíranyagcsere, májfunkció, szérum glükóz szint) vizsgálatára is. A kemoprevencióban résztvevő donorok vizsgálati eredményeit kemoprevencióban nem részesült citosztatikum exponált nővérek és kontrol donorok adataival hasonlítottuk össze (4. táblázat). A klinikai laboratóriumi vizsgálatok szerint a kemoprevencióban részesültek csoportjában mind a vashiány mértéke, mind a zsíranyagcserével és a májfunkcióval összefüggő emelkedett értékek jelentős javulást mutattak. 4. Táblázat. Citosztatikum exponáltak követéses vizsgálata, vas tartalmú táplálék kiegészítő kezelés hatása a citogenetikai végpontokra, az apoptotikus sejtfrakcióra és sejtproliferációra. Csoportok Kontroll n SCE CA Apoptózis % S-fázis % 1/mitózis % +PHA +PHA átlag ± SE 35 6,12 ±0,18 1,21 ±0,30 6,35 ±0,44 23,17 ±1,63 Citosztatikum exponáltak Összes, 1. vizsgálat 57 6,01 ±0,09 4,25 ±0,70* 4,91 ±0,34* 29,52 ±1,05* Összes, 2. vizsgálat 41 6,58 ±0,16 2,34 ±0,31* 5,62 ±0,21* 32,40 ±0,88* Kemoprevenció előtt 10 6,01 ±0,19 6,50 ±3,22* 4,09 ±0,54* 28,08 ±3,23 Kemoprevenció után 10 6,24 ±0,26 1,60 ±0,58 7,44 ±1,45 29,24 ±1,55* *szignifikáns a kontrollokhoz képest (Student t-próba, p<0,05) Következtetések Az elmúlt 25 év során, egyre bővülő metodikai skála segítségével, közel 8 ezer donor genotoxikológiai vizsgálatát végeztük el. Az eredmények értékelésénél megpróbáltuk 11
megkeresni azokat a tényezőket, amelyek a jelentős géntoxikus hatások kialakulásához vezettek, ill. értékelni azokat a primer prevenciós (részben kémiai biztonsági, részben kemoprevenciós) erőfeszítéseket, amelyek következtében a vizsgált csoportokban a hatás biomarkerek értékeinek jelentős javulása következett be. Jelen tanulmányban részletesen bemutattuk a kórházi nővérek citosztatikus infúzió alkalmazása kapcsán kialakuló, immár 12 éve követett genotoxikológiai változásait, az immuntoxikológiai és klinikai paraméterek alakulásával összefüggésben. A citosztatikumokkal exponáltak körében egyértelműen igazolható volt a munkakörülmények összefüggése a CA gyakoriságok csoportátlagának változásával. Különösen fontos az érintett osztályokon a kezeléseket végző, ill. a kezelt betegeket ápoló személyzet fokozott védelme. Míg a citosztatikus keverékinfúziók kiszerelésénél az előírásokat általában betartják, ill. betartatják, jelentős tapasztalatlanság mutatkozik a további munkafolyamatoknál alkalmazandó védelem tekintetében. Itt a legjelentősebb probléma a különböző eredetű percutan expozíciók gyakori előfordulása. Azokon az osztályokon azonban, ahol a kezelések és az ápolás során is alkalmazzák a módszertani útmutatókban leírt egyszerű preventív intézkedéseket, a javuló tendencia egyértelműen bizonyítható. A citosztatikum exponált donorok mintáiban a szignifikánsan eltérő biomarkerek (emelkedett CA, T sejt aktiváció csökkenése, oxidatív burst fokozódása) citosztatikum eredetű geno-és immuntoxikus expozíciót mutattak ki. Eredményeink arra utalnak, hogy a citosztatikum expozíció a T sejtek válaszkészségét csökkenti, ugyanakkor érzékenyíti a neutrofil granulocitákat, ezáltal a sejtek a stimulusra magasabb ROI-termeléssel válaszolnak. Ez a fokozott ölőképesség védelmet jelenthet a kórokozókkal szemben, ugyanakkor fokozott gyulladás hajlamhoz is vezethet (Biró et al 2011/A., Biró et al 2011/B) A bemutatott adatokból egyértelműen látszik, hogy a citosztatikum expozíció a biztonságos munkavégzés előírásainak betartása esetén nem jelent problémát, de ha a biztonsági előírásokat nem tartják be, pl. kézfelületre csepegő citosztatikum infúzió, a beteg testváladékaival érintkezés, továbbá a megfelelő védőeszközök, mint a kesztyű és maszk használatának hiányossága áll fenn, akkor a géntoxikológiai és az immuntoxikológiai paraméterek kóros változásokat mutatnak. Ez azt is bizonyítja, hogy a megfelelő munkavédelem az expozíciót és annak következményeit minimalizálja. 12
Irodalom Jakab MG, Major J, Tompa A. Follow-up genotoxicological monitoring of nurses handling antineoplastic drugs. J Toxicol Environ Health A 62:307-318, 2001 Tompa A, Jakab M, Biró A, et al. Chemical safety and health conditions among Hungarian hospital nurses. Ann NY Acad Sci 1076:635-648. 2006 Tompa A, Magyar B, Tóth F, Biro A, Fodor Z, Jakab M, Major J. Citosztatikumokkal exponált nővérek egészségi állapotának jellemzése gén- és immuntoxikológiai módszerekkel. Magyar Onkológia 50: 153-161. 2006 Bolognesi C, Nucci MC, Colacci AM, et al. Biomonitoring of nurses occupationally exposed to antineoplastic drugs: the IMEPA Project. Epidemiol Prev 29(5-6 Suppl):91-95, 2005 Rácz A, Tompa A. Citosztatikumokkal dolgozók egészségvédelme. Primer Prevenciós Füzetek. Munkahelyi egészség és biztonság, No.2. A Rák Ellen az Emberért, a Holnapért Alapítvány, Budapest, 1994 Rácz A, Major J. Citosztatikumokkal dolgozók egészségvédelme. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Módszertani Közlemények No5, Budapest, 2006 Országos Gyógyszerészeti Intézet. A citosztatikus keverékinfúziók előállítása. Módszertani levél (OGYI-P-64-2004). Gyógyszereink 54(4-5):135-144, 2004 Biró A, Pállinger E, Falus A, Tompa A. Immuntoxikológiai vizsgálatok alkalmazása a kockázati csoportok jellemzésében. Magyar Onkológia 48:137-139, 2004 Biró A., Major J., Jakab M., Tompa A. A citogenetikai monitor szerepe a rákmegelőzésben, munkahely és életmód hatása a gén- és immuntoxikológiai paraméterekre. Népegészségügy 88:143-152 (2010) Biró A, Fodor Z, Major J, Tompa A., Immunotoxicity Monitoring of Hospital Staff Occupationally Exposed to Cytostatic Drugs. Pathol Oncol Res. 17:301-308. 2011 Biró A, Fodor Z, Tompa A, Immuntoxikológiai monitor alkalmazása a veszélyes anyagokkal exponált csoportok kockázatbecslésében. Népegészségügy 89. évfolyam 3. szám 179-188 (2011) 13