3. Fejezet: GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK

3. Fejezet: GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK. Z ÖTUDTI ÁLLPT SÖKKEÉSÉT KZÓ MÉRGEZÉSEK 1. Szedatohipnotikumok: benzodiazepinek, zaleplon, zolpidem, barbiturátok, glutetimid, etanol 2. ntidepresszánsok TD: imipramin, amitriptilin, doxepin, amoxapin; carbamazepin 3. ntipszichotikumok: fenotiazinok, butirophenonok atípusos antipszichotikumok 4. Ópioid szerek: morfin, heroin, petidin = meperidin, metadon, fentanil, kodein B. IZGTTTSÁGT KZÓ MÉRGEZÉSEK 1. entrálisan ható szimpatomimetikumok: amfetamin, metamfetamin (Speed), MDM (Ecstasy), katinonok, kokain 2. Ketamin és phencyclidin (= PP = phenyl cyclohexyl piperidine, fenciklidin) 3. entrálisan ható antikolinerg szerek (átmenetileg izgatók): Gyógyszerek: atropin, scopolamin; incontinentiára: darifenacin, tolterodin, oxybutinin; antiparkinson sz: övények: 4. Theophyllin benztropin, biperiden, metixen, procyclidin; amantadin; első generációs antihisztaminok sattanó maszlag v. redőszirom = Datura stramonium ngyaltrombita (Brugmansia spp.) Maszlagos nadragulya = tropa belladonna Bolondító beléndek = Hyosciamus niger. KRDIÁLIS FUKIÓZVRT KZÓ MÉRGEZÉSEK 1. Digitálisz glikozidák: digoxin, digitoxin 2. a 2+ csatorna blokkolók: verapamil, diltiazem, dihidropiridinek 3. -receptor blokkolók: atenolol, metoprolol, bisoprolol, betaxolol, pindolol, timolol, propranolol D. METBLIKUS ZVRT KZÓ MÉRGEZÉSEK 1. Szalicilátok 2. rális antidiabetikumok: szulfonilureák (gliclazid, glibenclamid = gliburid, glipizid, glimepirid) és metformin 3. itroprusszid-nátrium (iatrogén - intoxikáció) E. SZÖVETEKRÓZIST KZÓ MÉRGEZÉSEK 1. Paracetamol (acetaminophen) 2. Vas F. FÜGGELÉK: 1. Deferoxamin mint alumínium-kelátor. 2. HH forrásai a szervezetben. 3. Fehérjék nitrálása (a 2 képződés jele). 4. Szétkapcsoló-szerek hatásmechanizmusa. 5. Propofol Infusion Syndrome (PRIS) a propofol mitokondriumtoxikus (szétkapcsoló és elektrontranszport gátló) hatásai okozzák. 6. Szerotonin szindróma

gyógyszermérgezések megoszlása GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 2 felnőttkori gyógyszermérgezések általában szándékosak, a gyermekkoriak pedig véletlenek. mérgezést kiváltó gyógyszerek szerint a gyógyszermérgezések megoszlását mutatja az alábbi ábra egy francia kórházban 2002-ben és 10 évvel korábban. gyógyszermérgezések közel 80%-a pszicholeptikumokkal történt (lásd az grafikont). ( psycholeptikumok itt magukba foglalják az antipsychotikumokat, az anxiolitikumokat, a szedatohipnotikumokat és az antidepresszánsokat.) pszicholeptikumokkal történt mérgezések többségét benzodiazepinek okozták (B grafikon). pszicholeptikumok után az analgetikumok okozták a legtöbb gyógyszermérgezést. gyógyszermérgezések miatti kórházi felvételek 7%-a fájdalomcsillapító túladagolásra vezethető vissza ( grafikon). z analgetikum-mérgezések többségét paracetamol okozta ( grafikon). Vegyük észre az opioidmérgezések gyakoriságának nagyfokú emelkedését 1992-től 2002-ig! Mérgezések előfordulása különféle gyógyszerekkel (), pszicholeptikumokkal (B) és analgetikumokkal () egy francia kórházban 1992-1993-ban (üres oszlop) és 2002-ben (sávos oszlop)

GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 3. Z ÖTUDTI ÁLLPT SÖKKEÉSÉT KZÓ MÉRGEZÉSEK 1. Szedatohipnotikumok, anxiolitikumok Pl.: Benzodiazepinek (BZD): diazepam, nitrazepam, chlordiazepoxid, midazolam, alprazolam. Benzodiazepin-szerű szerek: zaleplon, zolpidem, zopiclon. Barbiturátok, glutetimid, -hidroxibutirát. Mások: meprobamát, carisoprodol [-dealkilációval meprobamáttá metabilzálódik]; etanol. Hatásmechanizmus: a GB--receptor indirekt aktiválása (GB-függő l - -csatorna, gátló receptor) Tünetek: az öntudati állapot fokozatos csökkenése - Kezdetben eufória, a gátlások csökkenése, aluszékonyság - Később letargia, stupor, kóma Kómában: - Hypotensio, a vazomotorközpont (VMK) depressziója miatt - Hypoventillatio, a légzőközpont (LK) depressziója következtében - Hypotonia (csökkent izomtónus) hypothermia - sökkent bélmotilitás (és bélhangok) paralitikus ileus - Beszűkült pupillák (csak terminálisan tágulnak ki, válaszul a hypoxiára) - Horkolás, obstruktív apnoéval jelzi, hogy a nyelv légúti akadályt képez. Veszélyes! Támogató kezelés: - Légút- és légzéstámogatás (a beteget az oldalára fektetni, hogy a nyelve ne csúszhasson hátra!) - vérnyomás fenntartása (elektrolit oldat infúzió) - testhőmérséklet fenntartása (ne infundáljunk szobahőmérsékletű folyadékot!) - ntibiotikum a bronchopneumonia megelőzésére (csak tartós kómában vagy aspiráció esetén) - Decubitus, bullák kezelése (barbiturát-mérgezés okozhatja) Specifikus kezelés: - Fenobarbitál (FB)-mérgezésben: ah 3 infúzió a vizelet lúgosítására és a FB exkréciójának fokozására - Etanolmérgezésben: tiamin injekció (Vitamin B1, 100 mg i.m.) a Wernicke szindróma (WS) megelőzésére (WS = görcsök és neuropathia: hypotonia, ophthalmoplegia, nyelési nehézségek) - BZD-mérgezésben: flumazenil (nexate) = kompetitív benzodiazepin-antagonista a GB--receptoron Dózis: egyszeri: 0,2 mg 15 sec alatt i.v., majd percenként 0,1 mg maximum 1,0 mg-ig. ismételt adás vagy infúzió (1-4 mg/h) szükséges, mert a flumazenil rövid hatású (T 1/2 = 60 perc). Problémák a flumazenil alkalmazásával kapcsolatban: 1. Bár a flumazenil antagonizálja a BZD-ek és más GB--receptor-aktiváló szerek (pl. zolpidem, kannabisz, etanol, promethazine, chlorzoxazon, carisoprodol) szedatív hatását, nem szünteti meg minden esetben a BZD-indukálta légzőközpont depressziót és nem védi ki a BZD-okozta letalitást! 2. flumazenil két potenciálisan súlyos komplikációt okozhat: (a) Konvulzió: olyan BZD-mérgezett betegben, akiben a görcs kockázata fokozott, mert a beteg BZD-nel együtt görcskeltő gyógyszert vett be (pl. TD, izoniazid, theophyllin) Krónikusan BZD-kezelt, akiben a GB--receptorok száma csökkent a downreguláció miatt Epilepsziás, fejsérült, vagy csak görcskeltő szert vett be (pl. TD, izoniazid, theophyllin), BZD-t nem. (b) Reszedáció: mert a flumazenil hatása csak 90 percig tart (gyorsan eliminálódik hidrolízissel). z ébredés-reszedáció átmenetben (amikor a beteg félig éber) aspiráció könnyen előfordulhat! flumazenil értékelése nem egyértelmű. Egy áttekintő cikk címe: Flumazenil Treatment or Toxin (J. lin. Toxicol. 42: 209, 2004.) szedatohipnotikumokhoz hasonlóan, egyes antiepileptikumok (pl. phenytoin, carbamazepin és valproát) is okozhatnak álmosságot, letargiát, stuport és kómát. Ezek a mérgezések általában nem súlyosak és ritkán halálosak. phenytoin-toxicitás legkorábbi jelei a horizontális nystagmus és a bizonytalan, ügyetlen járás (ataxia). Súlyosabb toxicitás elmosódott beszédben és egyre romló mentális státuszban nyilvánul meg. l Diazepam T 1/2 = 20-100 h F H 3 Flumazenil, EXTE benzodiazepin receptor antagonista T 1/2 = 1 h

GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 4 2. ntidepresszánsok (TD) TD: imipramin, amitriptilin, doxepin, amoxapin; de a carbamazepin is hasonló szindrómát produkál. Szerotonin-reuptake-inhibitorok sokkal biztonságosabbak; az 5HT révén agitációt és hasmenést okozhatnak. Hatásmechanizmus 3 féle ( piszkos szerek ): -visszavétel gátlása indirekt szimpatomimetikus hatás eurotranszmitter receptorok gátlása: α-adrenerg-receptorok, M-típusú ch-receptorok, H1-receptor, GB--receptor (toxikus dózisban) a + és K + csatornák gátlása a Purkinje rostokban és a myocardiumban (toxikus dózisban) ez aritmiát és negatív inotróp hatást válthat ki Tünetek központi idegrendszeri (KIR) és vegetatív idegrendszeri (VIR): KIR: - z öntudati állapot csökkenése (a centrális M-ch-receptorok és H1-receptorok blokkolása miatt) Tünetek: dezorientáció, ataxia, letargia kóma légző- és vasomotor központ depresszió - Konvulzió (a nagy dózisban érvényesülő GB--receptor blokkoló hatás miatt) VIR: H H 2 H 2 mitriptilin (pk ~ 8,5) - m-ch-receptor-gátlás: forró, száraz bőr; kitágult pupillák; csökkent bélhangok tachycardia (okozhatja -visszavétel β1-receptor izgatás is) - -receptor blokád: hypotensio (okozhatja a VM központ és a myocardium depressziója is) Halálokok 3 ": ardialis aritmia (ventricularis tachycardia, -fibrilláció) a cardiotoxicitás mechanizmusai: - Lassult depolarizáció és repolarizáció (TD blokkolja a depolarizációt biztosító gyors a + csatornát és a repolarizációt kiváltó K + csatornát); jele a QRS komplexum szélesedése (>0,1 sec) és torzulása - oradrenalin-visszavétel-gátlás cardialis β1-receptor-stimuláció onvulsio légzési elégtelenség, laktacidózis (hypoxia miatt), myoglobinuria (vázizomsérülés miatt) oma légzőközpont depresszió és/vagy légúti obstrukció (aspirátum vagy a nyelv által) Kezelés : cardiális aritmia megelőzésére (ha a QRS > 0,1 sec), ill. megszüntetésére: ah 3 injekció és infúzió Dózis: 1-2 meq/kg i.v., bólus injekcióban hypertóniás (8.3%-os, 1 meq/ml) ah 3 oldatból (EKG-val követve a QRS idő várható rövidülését), majd ah 3 infúziójával a vér ph-ját 7.5-7.55 között tartani. Hatásmechanizmus: a ah 3 mérsékli a TD gátló hatását a cardiális gyors a + csatornákra, mert - növeli az intracelluláris térbe irányuló a + grádienst - növeli a ph-t, így a TD protonálódása és kötődése a a + csatornához, de kötődése a pl. feh.-hez. Emlékeztető: helyi érzéstelenítők is a terc. atomon protonált formában kötődnek a a + csatornához. Tehát a ah 3 antidótum TD mérgezésben! ah 3 hatékony volt más szerek ellen is, amelyek gátolják a cardiális gyors a + csatornát és a QRS kiszélesedését okozzák, mint az I (kinidin, prokainamid) és I típusú (flecainid, encainid) antiaritmiás szerek, a diphenhydramin, a chloroquin és a fenotiazinok. hypotensio mérsklésére: Izotóniás al infúzió. Esetleg noradrenalin vagy dopamin infúzió is. Konvulzió esetén: diazepam 15 mg i.v., vagy midazolam 15 mg i.v. + 2 mg/h infúzió. TD-okozta aritmia ellen adott ah 3 is előnyös konvulsió esetén, mert - korrigálja a görcs-okozta acidózist (ami súlyosbíthatja a TD cardiotoxikus hatását) - megelőzi a myoglobin kicsapódását a vesében, ha a vázizomgörcs myoglobinuriához vezet. Ellenjavallt: - Hánytatás (ipecacauanha), mert görcsöt provokálhat, ami aspirációhoz is vezethet - Physostigmin (görcsöt okozhat, bár egyesek javasolták az antikolinerg tünetek ellen) - I és I típusú, a + csatorna gátló antiaritmiás szerek. Mások indokoltsága is kérdéses a ah 3 mellett. SSRI (pl. fluoxetin, paroxetin, sertralin, citalopram) sokkal kevésbé toxikusak, mint a TD-ok. terápiás ablakuk széles: a napi dózis 30-szorosa nem, vagy alig okoz tüneteket; a napi dózis 50-75-szöröse hányást, enyhe KIR depressziót, vagy tremort okozhat. Haláleseteket extrém nagy dózis (nagyobb, mint a napi dózis 150-szerese) vagy etanollal, ill. benzodiazepinnel történő kevert mérgezés esetén jelentettek. TD szerekkel ellentétben a SSRI szerek általában nem okoznak görcsöt, súlyos KIR depressziót, vagy cardiotoxicitást, és nincs hatásuk a VIR-re (tehát nem okoznak anticholinerg tüneteket, vagy hypotensiot). szerotonin szindróma (lásd 5. Függelék) ritka izolált SSRI túladagolás esetén, de súlyos epizódok léphetnek fel két vagy több szerotonerg szer együttes szedésekor.

3. ntipszichotikumok GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 5 I. Klasszikus antipszichotikumok: fenotiazinok, thioxantének, butyrophenonok Hatásmechanizmus: számos neuortranszmitter receptor blokkolása ( piszkos gyógyszerek) D-receptor-blokád (a prefrontális kéregben és a nigrostriatumban extrapyramidális káros hatások) Más receptorok, melyeket a TD-ok ugyancsak blokkolnak: - α1-receptorok, H1-receptorok, muszkarin-típusú ch-receptorok (a butyrophenonok kivételével) - GB--receptorok (gyenge gátlók) Feszültség-függő ion-csatornák (a +, K + ) Tünetek: Részben hasonlóak, mint TD-mérgezésben, pl.: - z öntudati állapot csökkenése kóma, VMK-depresszióval - Hypotensio (α1-receptor blokád miatt) és tachycardia (M2-ch-receptor-blokád miatt) - chlorpromazin, a haloperidol (és az emiatt kivont thioridazin) erősen blokkoljákaz ún. herg K + - csatornákat a szívben lassult repolarizáció, amelynek jelei: megnyúlt QRS és QT életveszélyes polimorf ventriculáris etrasystolék (trosades de pointes; ld. EKG) léphetnek fel: Extrapyramidális hatások: általában ritkák, mert ezeket a szerek antikolinerg hatása elnyomhatja. Inkább a haloperidol és a piperazin oldallánccal bíró phenothiazonok (pl. trifluoperazin, fluphenazin) túladagolásakor jelentkeznek, mivel ezek a legerősebb D-receptor-antagonisták. - Fokozott izomtónus fogaskerék rigiditás (szérum K emelkedhet, de rhabdomyolysis nem fordul elő, nincs hyperthermia; hypothermia gyakoribb). - Dystonia torticollis, elkent beszéd (a nyelvizmok mozgászavara miatt), oculogyriás krízis. Támogató: cardiovasculáris monitorozás (aritmiára); perifériás perfusio rendezése (hypotensio esetén) dystonia megszüntetése centrálisan ható cholinolyticumokkal (mint parkinsonismusban): diphenhydramin (Benadryl, 1 mg/kg, i.v.), vagy benztropin (ogentin) II. z atípusos antipszichotikumok, mint clozapin (loazaril), olanzapin (Zyprexa), quetiapin (Seroquel), risperidon (Risperdal), ziprasidon (Geodon) és sertindol (Serdolect) szelektíven antagonizálják a mesolimbicus D2-receptorokat (jobban, mint a nigrostriatumban és a prefrontalis cortexben lévőket) és blokkolják az 5HT2-receptorokat is. betegek többségében csak enyhe-közepes toxicitást okoznak, az akut túladagolás akár tünetmentes is lehet. Általában nem okoznak extrapyramidális tüneteket (a risperidon kivételével), de támogató kezelés szükséges lehet. legáltalánosabb klinikai tünetek: Letargia és szedáltság (H1-receptor gátlásából eredően) Miosis, orthostatikus hypotensio (α1-adrenerg-receptor gátlás miatt), és reflexes tachycardia nticholinerg hatások, beleértve a zavartságot (az M1-típusú ch-receptor gátlásából eredően). Specifikus tünetek jelentkezhetnek néhány szer túladagolásakor: lozapin: konvulzió (10%!); (kevesebb, mint 1% a többi atípusos szerrel); agranulocytosist is okozhat! lanzapin: gyors váltakozás a szedáció és agitáció között: "agitáltság a szedáltság ellenére" Risperidon: extrapyramidális hatások jelentkezhetnek (főleg, ha a beteg tartósan szedte a szert) Sertindol és ziprasidon: QTc intervallum megnyúlása; nő a torsade-típusú aritmia kockázata

GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 6 4. pioidok pl. morfin, buprenorfin, petidin = meperidin, fentanyl, metadon, propoxyphen, tramadol, kodein, heroin (clonidin és tizanidin -endorphin felszabadulást okoznak az agyban!) Hatásmechanizmus: opioid-receptor-agonisták (Gi-kapcsolt gátló receptorok) Halálos dózis: em hozzászokott egyénben 60-100 mg morphin; hozzászokottban 2 g is lehet (tolerancia). tolerancia a légzésdepresszív hatáshoz rövid életű. Rövid absztinencia után az érzékenység visszatér. visszaélő könnyen megölheti magát a korábban tolerált dózissal ( aranylövés ). Tünetek (Hasonló tüneteket okozhat a clonidin és a tizanidin α2-agonista centrális szimpatolititikumok): Klasszikus triád: kóma, tűhegy-pupilla, légzésdepresszió (cianózis) KIR tünetek: - Álmosság letargia kóma; csökkent izomtónus, hűvös bőr - Hypoventillatio vagy heyne-stockes légzés (periodikus apnoe után hyperpnoe) apnoe (LK-depr.) - Tűhegy pupillák: az opioidok gátolják a corticális neuronok gátló hatását a III. agyideg paraszimpatikus magjára (Edinger-Westphal mag). z innen eredő kolinerg neuronok a ggl. ciliareban átkapcsolódva beidegzik a pupillát szűkítő m. sphincter pupillae simaizmot (a gátlás gátlása = izgalom). petidin azoban okozhat midriázist, mivel atropin-szerű hatású is (sőt eredetileg antikolinerg szernek szánták). Figyelem: Súlyos hypoxiában a pupillák kitágulhatnak! VIR tünetek: - sökkent bélhangok (pl. mert az opiodok csökkentik az ch felszabadulást a myenterikus plexusból.) - Vizeletretenció z opiodok a spinalis opioid receptorokon át váltják ki a hólyag teljes relaxációját. Súlyos esetben hólyagruptúra is előfordulhat! Hisztamin-felszabadulás: viszketés, orrvakarás (diagnosztikus tünet lehet) Halálokok: Légzőközpont-bénulás. légzőközpont 2 -érzékenysége csökken, de hypoxiára megmarad. RDS (diffúz gyulladás a tüdő parenchymájában): elsősorban heroin használóknál; 50%-os letalitású Mechanizmus (?): következő tényezők játszhatnak szerepet: 1. Pulmonáris presystémás felvétel: parenterálisan adott vegyületek (pl. i.v. heroin) a szív után közvetlenül a tüdő keringésébe jutnak. 2. heroin akkumulációja (mint lipofil kation; heroin = morfin diacetil észter) az alveoláris makrofágok lizoszómáiban, ahol a ph savas (ph csapdázódás). 3. z opioidok TLR4 receptor (Toll-like receptor) aktivátorok. ( TLR4 receptort aktiválja a bakteriális endotoxin vagy LPS is!) z alveoláris makrofágok TLR4 receptorainak aktiválása gyulladáskeltő citokinek (IL-1, TF ) szekrécióját váltja ki e sejtekből. aloxon (arcanti inj., dózis: 1-2 mg, 10 mg-ig, i.v.); injektáljuk: - lassan, hogy elkerüljük az elvonási reakciót (agitáció, hányás, hasmenés, könny- és orrfolyás), - ismételve, mivel rövid a hatása (1-1,5 óra), vagy használjunk hosszú hatású nalmefent (lásd az ábrát) Légutak ellenőrzése és légzéstámogatás, esetleg túlnyomásos lélegeztetés. Legyünk óvatosak: z 2 lélegeztetés apnoét okozhat, mert a hypoxia szabályozza a légzést és nem a 2! Húgyhólyag-katéterezés (a vizeletretenció-okozta hólyagruptúra megelőzésére) RDS: gépi lélegeztetés, a beteg folyamatos mozgatása. Elvi lehetőségek: (1) légutak feltöltése fluorokarbonnal (a perfluorokarbonok 2 -dús folyadékot képeznek; több 2 -t és 2 -t képesek szállítani, mint a vér.) (2) fenti hipotetikus mechanismus alapján: TF antagonista infliximab, vagy odalimumab, vagy etanercept? H H Morphin H H aloxon, RTI opioid receptor antagonista T 1/2 = 1 h H 2 H H 2 H almefen, SELIR opioid receptor antagonista T 1/2 = 10 h

B. IZGTTTSÁGT KZÓ MÉRGEZÉSEK GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 7 1. entrálisan ható szimpatomimetikumok Stimuláns drogok : amfetamin; metamfetamin = Speed; MDM = 3,4-metilédioximetamfetamin = Ecstasy; katinon (az amfetaminhoz hasonló szerkezetű, de ketocsoport van az -szénen), szintetikus katinonok ( fürdő sók, dizájner drogok ); kokain H 2 H H 2 mfetamin H H 2 Katinon from atha edulis H 2 H H H Metamfetamin (Speed) H Metkatinon (Ephedron) H 2 H H H 3,4-metiléndioximetamfetamin (MDM; Ecstasy) H 3,4-metiléndioximetkatinon (Methylon) Hatásmechanizmus: indirekt szimpatomimetikumok KIR-i hatással (pszichostimulánsok), amelyek katekolamin-felszabadulást váltanak ki (amfetamin: + D; MDM: + D + 5HT), és/vagy gátolják a katekolaminok (és 5HT) neuronális visszavételét (pl. kokain és MDM): Tünetek: KIR: - Izgatottság, extázis, psychosis ( amfetamin psychosis ) - Fokozott izomtónus, görcsroham (convulsio), rhabdomyolysis lehetséges - Hyperthermia (fő komplikáció): forró, izzadt bőr (okai: izomaktivitás + bőr-keringés) VIR: - Hypertensio, tachycardia, arrhythmiák - Mydriasis Hálálokok: Intracraniális vérzés (intraventriculáris, subarachnoideális), az extrém fokú hypertensió miatt (főleg aneurisma esetén) ardialis arrhythmia, infarktus (különösen kokain akut coronaria szindróma; fájdalmatlan lehet!) Görcs (veszélyek: hypoxia laktát-acidózis; rhabdomyolysis myoglobinuria, veseelégtelenség) Vízmérgezés: hyponatremia hyposmolalitás agyödéma (Ecstasy-fogyasztó fiatalokban; disco!) Mechanizmus: MDM hatására: - nő az DH-szekréció vízretenció - fokozott a vízfogyasztás (a hyperaktivitás és a meleg környezet miatt) Májkárosodás; halálos lehet. Mechanizmusa: elektrofil kinon képződése a májban + hyperthermia (?) MDM, Ecstasy H 2 H H -dealkilálás YP2D6 H H 3,4-dihidroxi-M H 2 H H dehidrogenálás YP? (+) M-kinon Tüneti: - a hyperthermia csökketése hűtéssel - a vérnyomás csökkentése 1-blokkolóval - aritmia ellen: -blokkoló - görcs esetén: diazepam + ah 3 infúzió - psychosisra: risperidon atípusos antipszichotikum (E clozapint, mert az görcsöt okozhat!) Gyomornedv folyamatos leszívása az amfetamin eltávolítására. z amfetamin a vérből a gyomorba diffundál (lipofilitása miatt). tt protonálódva ph csapdázódás miatt 50-100-szor nagyobb koncentrációt ér el, mint a plazmában. Ezzel megakadályozzuk, hogy az amfetamin a bélbe jutva onnan visszaszívódjon. H 2 H H

GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 8 2. Ketamin és phencyclidin (PP) Ketamin, mint utcai drog: Special K, Kitkat, Vitamine K injektálva vagy intranazálisan alkalmazzák. PP: "ngel Dust" por, "Peace Pill" tabletta, "Whack" folyadék l H Ketamin - általános érzéstelenítő (i.v.) - abúzus szer is - lipofil bázis - Vd = 3 L/kg - T 1/2 = 3 óra (YP: -demet.) Phencyclidin (PP) - valaha általános érzéstelenítő - most abúzus szer - nagyon lipofil bázis - Vd = 6 L/kg - T 1/2 = 3 nap Hatásmechanizmus komplexebb, mint a centrálisan ható szimpatomimetikumoké: entrális szimpatomimetikus hatás: -, D-, és 5HT-reuptake gátlása + 1-receptor-stimuláció pioid-receptor stimuláció: eufória és analgetikus hatás MD-receptor gátlás: általános anesztetikus és hallucinogén hatás Tünetek súlyosabbak és tartósabbak PP mérgezésben, mint ketamin túladagolás esetén: KIR: - Magatartási hatások (az emelkedett KIR-i + D szinteknek tulajdoníthatók): > Kezdetben: Eufória, zavartság, Deperszonalizáció: kívülről látja magát cselekedni, miközben nem ura a helyzetnek. Később: Enyhe izgatottság (ketamin) vagy harciasság és agresszív viselkedés (PP) Végül: Stuporózus állapot (üres tekintet) és kóma, amely nem reagál naloxonra. > PP akut psychosist válthat ki izgatottsággal, memóriavesztéssel, audio-vizuális hallucinációkkal és paranoid téveszmékkel (ezek ritkábbak és kevésbé súlyosak a ketaminnál). - Légzésdepresszió, apnoe (opioid hatás?) súlyos túladagolás esetén - Mozgási rendellenességek (különböző formákban akaratlan mozgások jelennek meg): > taxia és nystagmus (horizontális, vertikális és rotációs) a teljesen éber egyénen > Fokozott izomtónus (ketamin), hyperreflexia, myoclonus, és choreoathetoid mozgások (PP) > Görcsök: petit mal-szerű roham ketaminnál, generalizált grand mal-szerű rohamok PP-nél rhabdomyolysis, a PP mérgezés súlyos komplikációja VIR: - Hypertensio, tachycardia; akut coronaria szindróma lehet (a szimpatikus stimuláció következtében) - Hypersalivatio (szimpatikus izgalom miatt), hányinger és hányás (5HT-okozta hatás lehet) - Hyperthermia (enyhe) motoros izgalom hőtermelés; dermális vasocontstrikció hőleadás Halálokok (halálos kimenetel szokatlan ketaminnál): Trauma PP hatása alatt, az agresszív beteg berohan a forgalomba, vagy leugrik egy épületről. Légzésleállás Görcsroham (PP hatására) rhabdomyolysis, hyperkalemia; hypoxia tejsavas acidózis Subarachnoideális vérzés (hypertensio miatt) Támogató és tüneti: - hyperthermia hűtés - hypertensio 1-blokkoló - görcsök benzodiazepin (diazepam, lorazepam v. midazolam) vagy phenobarbital + ah 3 infúzió - psychosis benzodiazepin vagy haloperidol - légzésdepresszió intubálás és mechanikai lélegeztetés PP eliminációjának fokozására a PP-mérgezett beteg gyomornedvét folyamatosan le kell szívni, vagy extrém izgatottság esetén aktív szenet kell adagolni napi 4-szer 1-2 g/kg-ot 2-3 napon keresztül. Mint az amfetamin, a PP is lipofil bázis, ezért képes a keringésből bediffundálni a gyomor savas közegébe (még akkor is, ha injektálták). gyomorsavban a PP protonálódása ph-csapdázódását okozza, így a PP koncentrációja akár 50-szer is nagyobb lehet a gyomorban, mint a plazmában.

GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 9 3. entrálisan ható anticholinerg szerek gyógyszerek és atropin/scopolamin tartalmú növények Gyógyszerek: tropin, scopolamin; Incontinenciára: darifenacin, tolterodin, oxybutinin; ntiparkinson szerek: benztropin, biperiden, methixen, procyclidin; amantadin; ntihisztaminok: pl. diphenhydramin = Benadryl; I osztályú antiaritmiás szerek: chinidin, disopyramid. övények: Maszlagos redőszirom vagy csattanó maszlag = Datura stramonium = Jimsonweed (mag!) ngyaltrombita (Brugmansia spp.) Maszlagos nadragulya = tropa belladonna = Deadly nightshade (5-10 bogyó halálos gyerekben) Bolondító beléndek = Hyosciamus niger = Henbane (mag!) selekvésképtelenné tevő harci méreg: quinuclidinyl-benzilát (BZ) ld. 9. fejezet Hatásmechanizmus: muszkarin-típusú ch-receptorok blokkolása Tünetek: KIR: - Kezdetben magatartásváltozás: izgatottság, érzelmi labilitás (sírás-nevetés) - Később pszichotikus tünetek: tollfosztó kézmozdulatok, hallucinációk, delírium ( sültbolond ) - Végül kóma ( atropin kóma ; régen skizofrénia kezelésére váltották ki); görcs antihisztaminra VIR: - Tachycardia (M2-ch receptor gátlás miatt), amely hypertensióhoz vezethet - sökkent mirigyszekréciók (M3-ch receptor gátlás miatt): > száraz, kipirult, forró bőr (hyperthermia): Dry as a bone, Hot as Hades, Red as a beet > száraz száj, gége rekedt hang, aphonia - Mydriasis, a m. constrictor pupillae bénulása miatt - közeli akkomodáció zavara (nem tud olvasni, Blind as a bat ), a m. ciliaris bénulása miatt - sökkent bélhangok, vizeletretenció Physostigmin (reverzibilis kolinészteráz gátló) TIHLIUM, 1-4 mg i.v.; óvatosan, ha a beteg asztmás vagy ha V-átvezetése lassú! Tüneti: - hyperthermia hűtés - izgatottság benzodiazepin - tachycardia β-blokkoló 4. Theophyllin Hatásmechanizmus: denozin receptor (1) gátló z 1-receptorok Gi-kapcsolt gátló receptorok a KIR-ben. PDE gátló cmp - Simaizom: relaxáció - Szívizom: pozitív hatások Halálos dózis: 10-12 g H 3 H H 2 Tünetek: KIR: - yugtalanság, tremor, görcsroham (1-receptor-gátlás miatt; ez a legsúlyosabb komplikáció) - Hányinger, hányás; hematemesis is előfordulhat (a PDE4-gátlás miatt a hányásközpontban?) Theophyllin Szív- és keringési hatások: - Hypotensio (vasodilatáció, a PDE gátló hatás miatt az ér-simaizomban) - Sinus tachycardia, atriális és ventriculáris extrasystolék (ált. nem súlyosak) a PDE3 gátlása miatt cmp a cmp-függő a 2+ -csatornák nyílása a 2+ influx pozitív szívhatások. Metabolikus zavarok: - Hyperglycemia, oka: cmp a májban PK glikogén-foszforiláz glycogenolysis - Hypokalemia, okai: (1) cmp PK ak-tpáz aktivitás K + felvétel a sejtekbe (2) diuresis, hányás K + -vesztés - Metabolikus acidózis (motoros izgalom és görcsök miatt) Gyógyszerinterakciók: theophyllint főleg a YP12 -demetilálja inaktív 1- és 3-metilxantinná YP12-gátlók (fluvoxamin, ciprofloxacin, cimetidin, mexiletin, verapamil) súlyosbítják a mérgezést. H H P 5' H 2 H 2 3' H iklikus MP Mnemonic: Dry as a bone, Hot as Hades, Red as a beet, and Blind as a bat. H 2 H H denozin

GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 10 Tüneti: - Görcsrohamra: diazepam vagy phenobarbital vagy thiopental anesthesia - Tachycardia, aritmia esetén: -blokkoló (propranolol, vagy esmolol infúzió) - Hányásra: ondansetron (5HT 3 -receptor gátló) vagy metoclopramid (D 2 -receptor gátló) Dekontamináció: bélmosás, késleltetett hatóanyag leadású készítmény (pl. Theophtard, Euphylong, Retafyllin) bevétele után. z elimináció fokozása: - ktív szén adagolása (50 g 4 óránként) több napig. teofillin a bélfalon át a lumenbe diffundál. z aktív szén (megkötve a lumenben a teofillint) ezt gyorsítja, továbbá a szer intesztinális reabszorbcióját gátolja. - Hemoperfusio súlyos esetben (pl. ha görcsök lépnek fel). KRDIÁLIS FUKIÓZVRT KZÓ MÉRGEZÉSEK 1. Digitálisz glikozidák digoxin, digitoxin Hatásmechanizmus: ak-tpáz gátlása (a szívben és a KIR-ben); 3 következménnyel jár: z intracelluláris [a 2+ ] nő Mech.: a ak-tpáz-gátlása i.c.[a + ] (e.c.a + i.c.a 2+ ) csere Terápiás hatás: - szívben: + inotróp hatás - KIR-ben: vagus-izgalom bradycardia Toxikus hatás: - szívben: + bathmotróp hatás ektópiás ingerképzés = extrasystole - KIR-ben: a RTZ izgalma hányás, látókéreg izgalma szikralátás Gyorsult, de inkomplett repolarizáció (főként nem-kívánt) ektópiás ingerképzés = extrasystole Mech.: - a repolarizáció gyorsult, mert ha a ak-tpáz gátolt, akkor a nettó K + -kiáramlás nő. - a repolarizáció inkomplett, mert ha a ak-tpáz gátolt, a 3a + -export 2K + -import lassul, ezért a belül-negatív nyugalmi potenciál nem áll teljesen helyre. Lassult depolarizáció csökken az ingerületvezetési sebesség nő az V-blokk hajlam Mech.: a ak-tpáz gátolt, ezért a repolarizáció inkomplett lesz, így a nyugalmi potenciál kevésbé lesz negatív. Emiatt a a + -beáramlás lassul a a + -csatornákon lassul a depolarizáció. FTS: a ak-tpáz 3a + iont exportál és csak 2K + iont importál belül-negatív nyugalmi potenciál Tünetek szív- és központi idegrendszeri (KIR) tünetek, labor-jelek: Szív: Pulzus többféle eltérés jelentkezhet: - Bradycardia a lassú szinuszritmus miatt (részben a KIR-i vagus-izgalom okozza) - Tachycardia (pl. paroxysmális ventriculáris tachycardia = extrasystolék sorozata) - rrythmiák extrasystolék miatt EKG többféle eltérés jelentkezhet: - Megnyúlt PQ és PR idő (a lassú ingerületvezetés jele) - Süllyedt ST, lapos vagy inverz T hullám, rövid QT (a gyorsult repolarizáció jelei) - Extrasystolék (ES); okai: > direkt myocardiális hatások ( a 2+ és az inkomplett repolarizáció miatt) > a myocardium szimpatikus stimulációja (centrális?) ES-gyakoriság: sporadikus, bigeminia vagy paroxysmális ES-eredet: atriális, junctionális vagy ventriculáris KIR: izgalmi jelek - Hányinger, hányás (a RTZ stimulációja miatt) - Látás-zavarok (szikra-látás, színlátási zavarok) - Fájdalomérzet (fejfájás, neuralgiás fájdalmak) Labor: hyperkalemia (de hypokalemia is előfordulhat a renális ak-tpáz gátlása miatt a + reabszorb. a prox. tubulusban a + reabszorb. és K + szekréció a gyüjtőcsatornában) Halálokok: Kamrafibrilláció (az esetek 70%-ában) trioventricularis (V) blokk (az esetek 30%-ában)

GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 11 Fokozott a digitálisz érzékenység: Hypokalemiában és hypomagnesaemiában (mindkettőt okozhatják húgyhajtók) mechanizmus: - Hypo-K a digitálisz ak-tpáz-gátló hatását (mert a digitálisz verseng a K + -al a ak-tpáz-ért ) - Hypo-Mg a ak-tpáz aktivitását, mert csökken a Mg-TP (a szubsztrát) hozzáférhetősége Megjegyzés: ak-tpáz nem TP-t használ, hanem az TP Mg 2+ ionnal képzett komplexét! P-glikoprotein (P-gp = MDR1) gátlók (chinidin, verapamil, amiodaron, clarithromycin) hatására Ezek emelik a plazma digoxin szintjét, mert: (1) a P-gp a proximális tubulussejtek luminális membránjában a digoxin tubuláris szekrécióját mediálja (2) a P-gp az enterocyták luminális membránjában visszapumpálja a digoxint a bél-lumenbe, így inkompletté téve a digoxin orális biohasznosulását (F ~ 0,6). P-gp-gátlók tehát javítják a digoxin GI abszorpcióját és rontják renális exkrécióját, így emelik a digoxin plazmaszintjét! Széles spektrumú antibiotikum-kúra (esetleg étrendi változások) hatására Egyes bélbaktériumok (pl. az anaerob Gram pozitív Eggerthella lenta) szívglikozida-reduktázt termelnek. digoxint redukálva (vagyis a laktongyűrűben lévő, nyíllal jelzett kettős kötést telítve) ez az enzim inaktív metabolittá alakítja a digoxint. folyamat nevezhető bélflóra általi preszisztémás eliminációnak. Ily módon a bélflóra összetétele (az ún. microbiom) befolyásolhatja a digoxin orális biohasznosulását és így egyéni eltéréseket okozhat a digoxin terápiás dózisában. makrolid antibiotikum clarithromycin nemcsak a P-gp gátlásával, hanem a szívglikozida-reduktázt termelő bélbaktérium-populáció csökkentésével is javíthatja a digoxin orális biohasznosulását, ezzel hajlamosítva digoxin-intoxikációra (awarskas et al.: Digoxin toxicity secondary to clarithromycin therapy. nn. Pharmacother, 7-8: 864-866, 1997). rginin jelenlétében az Eggerthella lentában a szívglikozida-reduktáz expressziója csökken, ezért feltételezik, hogy az étrend arginin-tartalma is befolyásolhatja a digoxin orális biohasznosulását (Lu et al.: Intestinal microbiome and digoxin inactivation: meal plan for digoxin users? World J. Microbiol. Biotechnol. 30: 791-9, 2014). H digitálisz intoxikáció kezelése: Phenytoin (Epanutin, 50-100 mg i.v.), vagy lidocain kamrai arrhythmiák kezelésére (vagy pacemaker). tropin a szívfrekvencia növelésére bradycardiában (vagy pacemaker) Digitálisz-antitestek (Digibind): hatékony, de drága (1 üveg 0.5 mg digoxint vagy digitoxint köt meg) Problémák: - llergizálódás. digoxin-ellenes antitesteket birkában termeltetik digoxinnal konjugált humán albumin ellen, ezért a Digibind nyomokban tartalmazhat allergizáló birka fehérjét. - Zavarja a digitálisz plazmaszinjének RI-val történő mérését. - Hypokalemiát okozhat a ak-tpáz igen gyors reaktiválása miatt. sak súlyos esetekben javallt (pl. súlyos aritmia, a bevett dózis >10 mg digoxin és szérum K + >5 mm) K + infúzió (ha nincs hyperkalemia), Mg 2+ az intracelluláris hypomagnesaemia rendezésére Digitoxin mérgezésben: cholestyramin vagy aktív szén per os, a digitoxin enterohepatikus körforgásának megszakítására, a széklettel történő exkréciójának fokozására. Megjegyzés: z utóbbi eljárás csak a digitoxin eliminációját fokozza, a digoxinét nem. digitoxin ugyanis az epével ürül elsődleges metabolitjának (a digitoxigenin-monodogitoxozidnak) glükuronsavval képzett konjugátumaként. glükuronidot a bélflóra -glükuronidáz enzime hidrolizálja, majd az aktív digitoxigenin-monodogitoxozid reabszorbeálódik. digoxin nem az epével, hanem a vizelettel ürül, jórészt tubuláris szekrécióval az utóbbiban vesz részt a P-gp, egy primer-aktív TP-igényes transzporter. H H Digoxin H H H

GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 12 2. a 2+ csatorna blokkolók: verapamil, diltiazem, dihydropyridinek nifedipin, nitrendipin, lacidipin Súlyos mérgezések, különösen kisgyermekben:1 kapsz. nifedipin (10mg) halálos volt egy 1 éves gyermekben. Hatásmechanizmus: a a 2+ -beáramlás gátlása az L-típusú csatornákon keresztül a szív pacemaker sejtjeibe és a cardiomyocytákba csökkent vezetés és kontraktilitás (verapamil!) az ér-simaizomba vazodilatáció (különösen a dihydropyridinek) Tünetek: Hypotensio (a csökkent myocardiális kontraktilitás és vazodilatáció miatt) cardiogen shock Bradycardia (de a nifedipin reflexes sinus tachycardiát okozhat!) Lassult ingerületvezetés (hosszú QRS-, PR- és QT-intervallumok) szívmegállás Hypocalcemia és tetánia léphet fel (mert a a-csatorna-blokkolók gátolják a PTH szekrécióját) Gyógyszerek a szívfrekvencia, a vérnyomás, a szív ingerületvezetésének és kontraktilitásának növelésére: - tropin a bradycardia mérséklésére, vagy pacemaker, ha szükséges - β1-receptor agonista (epinephrin, isoprenalin, vagy dobutamin infúzió) - Glucagon (5-10 mg i.v. + 1-10 mg/h; β-blokkoló túladagolásban is alkalmazzák; a glucagon saját G s -kapcsolt receptorán hat cmp nyitja a cmp-függő a 2+ -csatornát a 2+ -beáramlás) a-glukonát (1 g i.v., lassan): különösen, ha tetánia lép fel 3. Béta-receptor blokkolók: atenolol, metoprolol, bisoprolol, betaxolol, pindolol, timolol, propranolol Hatásmechanizmus: 1-receptorok (szívizom, juxtaglomeruláris-sejtek) és 2-receptorok (simaizom, máj) gátlása. -receptorok G s -kapcsolt receptorok ( cmp sejtfüggő hatások pl. szívizom: fokozott kontraktilitás; simaizom: relaxáció; máj: glikogenolízis; zsír: lipolízis). Tünetek: 1-gátlás miatt: - Hypotensio (szédülés, zavartság, fejfájás) - Bradycardia (megnyúlt PQ, QT) V-blokk. Parciális -receptor blokkoló (pl. pindolol) azonban okozhat tachycardiát és vérnyomás-emelkedést is. - ardiogen shock alakulhat ki. 2-gátlás miatt: - Bronchoconstrictio - Perifériás vasoconstrictio (hideg végtagok) - Hypoglycemia (Mech.: cmp PK glikogén foszforiláz aktivitás glikogenolízis) - Hyperkalemia (Mech.: cmp PK ak-tpáz aktivitás) Glucagon (5-10 mg i.v.) ismételve (mert a hatástartam csak 15-30 perc), vagy infúzióban (1-10 mg/óra) Figyelem: -receptor-agonisták, pl. isoprenalin kevéssé hatékonyak, mert nehéz a β-receptor-gátlást β-agonistával áttörni. glucagon a saját G s -kapcsolt receptorán át fejt ki + inotróp hatást! Bronchospasmus kezelésére: 2-agonisták (pl. terbutalin) inhalálva szívfrekvencia növelésére: atropin

GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 13 D. METBLIKUS ZVRT KZÓ MÉRGEZÉSEK 1. Szalicilátok (szpirin) z aszpirin (acetil-szalicilsav, S) sorsa a szervezetben: Felszívódás: viszonylag gyors (a gyomorban kezdődik); F = 0,7 (kisfokú presziszt. elim. hidrolízissel) Megoszlás: PPB ~ 50%, V d ~ 0.15 L/kg (alacsony) Elimináció: - S: gyors (T 1/2 = 15 perc), az S gyorsan hidrolizál szalicilsavvá (S) lásd az ábrát - Szalicilsav tulajdonképpen ez okozza az S intoxikációt: > S elimináció mechanizmusa: részben renális exkréció (ph-függő tubuláris reabszorbció ellenében), részben konjugáció glicinnel, amely szalicil-glicint (=szalicilursav) eredményez. > S elmináció kinetikája: a terápiás dózis felett zéró-rendűvé válik, mivel a glicin-konjugáció kapacitását korlátozza a glicin-kínálat. Ezért nincs állandó (dózistól független) eliminációs T 1/2! S felezési ideje nő a dózissal: T 1/2 = 2-3 óra 300 mg S adásakor, 20 óra toxikus dózisban! szpirin (S) Szalicilsav Szalicil-glicin ZÉRÓ-REDŰ Ter. dózis: T 1/2 = 2-3 óra H Toxikus dózis: T H 1/2 = 20 óra H H H H 2 H Butirilikolinészteráz S-SY, S-GT HH S-SY = Szalicil-o szintetáz S-GT = Szalicil-o : glicin transzferáz H ph-függő tubuláris reabszorpció TP osh Gly MITKDRIUMB KIVÁLSZTÁS VIZELETTEL Glomeruláris filtráció és tubuláris szekréció Bazolaterális: T1 Luminális: MRP4 vagy T4 toxikus hatás mechanizmusa többfajta: S és a szalicilsav gyenge szerves savak; magas koncentrációban irritáns tulajdonságúak, különösen a szalicilsav. szalicilsav szétkapcsolja az oxidatív foszforilációt (fenolos H) lásd a 4. Függelékben a szétkapcsolás fogalmát és módját. Fenolok szétkapcsoló hatással (protont disszociálnak le a mitokondriumban): H H H H H 2 l l Szalicilsav (gyenge szétkapcsoló) gyógyszer-metabolit 3 H 7 Propil-parabén (erősebb szétkapcsoló) fertőtlenítő 2 Dinitro-o-cresol (D) herbicid l l l Pentachlorphenol (PP) fungicid szalicilsav depletálhatja a o-sh-t - Ez egy további mitokondrium-toxikus mechanizmus a májban és a vesében, ahol a S glicinnel konjugálódik. - o-sh-depléció mechanizmusa: S konjugációja glicinnel a mitokondrium mátrix-terében megy végbe, ahol mindkét enzim (S-Sy, S-GT) megtalálható (ld. a feni ábrát). Itt a S-ból először szalicil-mp, majd szalicil-o, végül szalicil-glicin képződik. mikor a glicin depletálódik (nagy S dózisnál), a szalicil-o nem alakul át szalicil-glicinné, így a o-sh kötve marad a S-hoz, ezért a szabad o-sh mennyisége a májban és a vesében csökken.

GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 14 - o-sh-depléció következményei: mitokondriumokban o-sh szükséges a PDH enzim-komplex számára (ld. s-mérgezés), amely piruvátból acetil-o-t képez, majd ez belép a citrákörbe. citrátkör egy további lépése az -ketoglutarát szukcinil-o-vá alakítása az KGDH-áz által ugyancsak o-sh-t igényel. Így a o-sh depléciója lassítja a citrátkört és ezzel a D redukcióját DH-vá, valamint a mitokondriális légzést (e - transzport az 2 -re) és a kapcsolt TP-szintézist. o-sh hiánya ugyancsak zavarja a zsírsavoxidációt (mely a zsírsav-o-észter képződésével kezdődik). Toxikus dózis:150-300 mg/kg aszpirin enyhe-kp, >300 mg/kg súlyos, >500 mg/kg letális mérgezést okozhat Tünetek: Gyomortáji fájdalom, hányás, hematemesis direkt gyomorirritáció és RTZ-stimuláció következtében Hyperventilatio (a légzőközpont, ill. a glomus caroticum kemoreceptorainak stimulációja miatt) p 2 Majd, karboanhidráz: 2 + H 2 H 2 3 - H 3 + H + = respiratorikus alkalózis Hányinger, fülcsengés (a cochleában található spirális-ganglion-neuronok hallóideg-végződéseinek stimulációja miatt) Figyelem: a neuronális izgalom a RTZ-ban, a légzőközpontban, a glomus caroticusban és a cochleában a neuronokban kialakuló mitokondriális toxicitásnak is tulajdonítható, mely TP-depléciót, a ak-tpáz csökkent működése miatt lassult repolarizációt, a a-tpáz csökkent működése miatt pedig az i.c. a 2+ szint emelkedését okozzák. Mindezek izgalmi állapotot idéznek elő az idegsejtekben. Hyperthermia dehidratáció ( szétkapcsolás rontja az TP-szintézist és hőt termel. Ugyanez következik be D- vagy pentaklórfenol-mérgezésben lásd 4. Fejezet, Peszticidek.) Metabolikus zavarok: - Fokozott glycolysis (a DH és D-szint okozza, mely aktiválja a GPDH-t) a glycolytikus piruvát-termelés nő, de a piruvát mitokondriális felhasználása csökken, mert kevés a o-sh a PDH részére a piruvátot a citoplazmában az LDH laktáttá redukálja tejsavas acidózis - Fokozott glycogenolysis hyperglycemia hypoglycemia, amikor a glikogénraktár kimerült. Sav-bázis zavarok: - Respiratorikus alkalózis a hyperventilatio miatt lásd feljebb (átmenetileg a H 3 -exkréció kompenzál) - Metabolikus acidózis: a szalicilsav maga és a tejsav (esetleg ketontestek is) okozhatják lásd feljebb Rossz prognózis: ha súlyos acidózis, hyperpyrexia, eszméletvesztés, görcsök, cardialis aritmia lép fel. Méreganalízis: Kvalitatív analízis gyors teszt, vagy Trinder reagens (Fel 3 ) + vizelet lila színreakció FIGYELEM: Vizsgáljunk szalicilátra, ha a beteg anamnézise bizonytalan, vagy önkezűleg mérgezett, mert a szalicilátok (1) könnyen elérhetők, (2) kevés tünetet okoznak halálos dózis bevétele után is, (3) a kezelés hatékony, ha korán kezdik! Kvantitatív analízis: a szalicilsavat a Trinder-reakció alapján spektrofotometriásan mérik (lila színreakció) szalicilát szérumszintje jelzi a mérgezés súlyosságát (V d = 0.15 L/kg): - 0.4 g/l 6 óra múlva ( S a szervezetben = 4,5 g): enyhe mérgezés, a beteg hazabocsátható - 1 g/l 6 óra múlva ( S = 11 g): súlyos mérgezés (0-rendű elimináció!) hemodialízis szükséges lehet Komplikációk: Vérzések, mert a csökken a véralvadási faktorok (II, VII, IX, X) K-vitamin-függő szintézise valószínűleg azért, mert a K-vitamin-kinon-epoxid redukciója a májban lassul a DH és D-szintek miatt. coagulopatia jele: megnőtt protrombin-idő (PT) és IR (international normalized ratio). Rhabdomyolysis (mitokondrium-károsodás miatt az izomban?) a szérum K emelkedik. em-cardiogén tüdő ödéma (RDS), a fokozott kapilláris-permeabilitás miatt a tüdőben. Proteinuria, a fokozott kapilláris-permeabilitás miatt a glomerulusokban. Metabolikus acidózis, folyadék- és elektrolit-rendellenességek rendezése. z acidózis rendezése ah 3 - tal azért is fontos, mert az acidózis növeli a nem-ionizált (membránokon át diffuzibilis) szalicilsav molekulák arányát, és ezzel fokozza a szalicilsav diffúzióját az agyba, ami súlyosbítja a toxicitást. szalicilsav renális exkréciójának fokozása a tubuláris folyadék lúgosításával ah 3 infúzóval, amely csökkenti a szalicilsav tubuláris reabszorbcióját. Egy klinikai tanulmány szerint, glicin orális adása fokozza a szalicil-glicin exkrécióját a vizelettel. Hemodialízis, ha a ph vagy KIR-i tünetek nem rendezhetők. S jól dializálható.

2. rális antidiabetikumok (szulfonilureák és metformin) H 3 S H H Gliclazid (DIPREL, GLUTM) Más szulfonilurea származékok: - Glibenclamid (GILEML, GLUBEE) - Glipizid (MIIDB) - Glimepirid (MRYL) GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 15 H 3 H 3 H H H H 2 Metformin (DIMET, MFRMI, MEFRL) Szulfonilureák (SU) Hatásmechanizmus: SU-k növelik az insulin szekrécióját, ezért nem csak a magas glükóz szintet normalizálják, hanem túldozírozva hypoglycemiát is okoznak. Molekuláris hatásmechanizmus: SU-k blokkolják az TP-szenzitív (= TP által gátolható) K + -csatornát a pancreas -sejtjeiben csökken a K + -kiáramlás depolarizáció a -sejtekben a feszültségfüggő a 2+ -csatorna kinyílása a 2+ -beáramlás fokozott insulin-exocytosis szulfonilurea-túladagolás fő ártalmas hatása a hypoglycemia. Tünetek két csoport: lyan tünetek, amelyeket az agy csökkent glükóz-ellátása okoz: zavartság, nehézkes beszéd, szédülés, hemiparesis, görcsök, kóma. lyan tünetek, amelyeket az ellenregulációs hormonok, különösen az adrenalin vált ki: szorongás, hányinger, verejtékezés és palpitatió (=tachycardia). diagnózis a szérum glükóz-szintjének mérésével (ujjbegy-vérből) erősíthető meg. Gyógyszerinterakciók hozzájárulhatnak a szulfonilureák okozta hypoglycemiához: YP29-inhibitorok (pl. amiodaron, fluconazol) csökkentik a szulfonilureák YP29 által katalizált hidroxilációját inaktív metabolitokká. lbuminhoz nagymértékben kötődő gyógyszerek (pl. kacsdiuretikumok, több SID), amelyek leszoríthatják az albuminhoz szintén nagymértékben kötődő szulfonilureákat a plazma-albuminról. Gatifloxacin (fluorokinolon) tartós hypoglycemiát okozhat a szulfonilureával kezelt betegben, mert a gatifloxacin is blokkolja az TP-szenzitív K + -csatornát a pancreas β-setjeiben. Glükóz (dextrose) adása (0.5-1 g/kg i.v.) a vércukorszint akut növelésére. Ha már az euglycemia létrejött és a szérumglükóz 60 mg/dl (3,3 mmol/l), a beteg fogyasszon magas kalóriatartalmú ételt. z insulinszekréció gátlására: ctreotid (somatostatin analóg) 50-150 μg (i.m., s.c., vagy i.v.) 6 óránként, vagy diazoxid (TP-szenzitív K + -csatorna nyitó) kevésbé biztonságos; hipotenziót okoz. Metformin Hatásmechanizmus: metformin gátolja a máj glükóztermelését (gluconeogenesis). em növeli az insulin-szekréciót, így nem okoz hypoglycemiát, csak normalizálja a magas glükóz szintet. Molekuláris hatásmechanizmus a gluconeogenesis csökkentése: metformin aktiválja az MP-aktivált protein kinázt (MPK) fokozott SHP-expresszió (Small Heterodimeric Partner; egy transzkripció-gátló fehérje) az SHP csökkenti a gluconeogenesisben kulcsfontosságú két enzim a foszfoenolpiruvát-karboxikináz (PEPK) és a glukóz-6-foszfatáz génjeinek transzkripciós aktivitását.

GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 16 Metformin mérgezés: z akut (vagy krónikus) metformin használat fő veszélye a tejsavas acidózis, amely vélhetően a mitokondriális elektrontranszport-láncban működő omplex-1 (DH-dehidrogenáz) gátlása miatt következik be. metformin gátolja piruvát-karboxilázt is, amely a piruvát karboxilálását katalizálja oxálacetáttá; ez a glukoneogenezis kezdő lépése. Mindezek miatt a piruvát mitokondriális felhasználása (a citrátkör irányában és a glukoneogenezis felé) csökken, így fokozottan redukálódik tejsavvá a citoplazmában lévő LDH által. (Más biguanidok pl. fenformin, buformin használatakor a laktacidózis még gyakoribb volt, ezért ezeket kivonták.) Metformin-okozta laktát acidózis gyakrabban fordulhat elő veseelégtelensében szenvedő betegekben, mivel ez a szer döntően a vesén át eliminálódik változatlan formában glomeruláris filtrációval és tubuláris szekrécióval (T2 MTE1). Vesebetegekben ezért a metformin túladagolás halálos lehet. Tünetek: - Hányinger és hasi fájdalom. - Zavartság (okozhatja az acidózis vagy a hypoglycemia, amely ritka) - Hypotensio, tachycardia, tachypnoe (súlyos laktát acidózisban szenvedő betegekben). Diagnózist a szérum laktát-szintjének mérésével erősítik meg. Támogató: pl. hypotensio kezelése intravénás folyadékkal, melyet vasopressor adás követ, ha szükséges. ah 3 infúzió: csak súlyos metabolikus acidózis esetén. Vannak ellenérvei a ah 3 infúziónak tejsavas acidózisban: hemoglobin disszociációs-görbét balra tolhatja (azaz csökkenti a Hb 2 -leadó képességét), fokozott a + -terhelés, rebound metabolikus alkalózis, zavarok a szérum kálium- és kalciumszintekben, csökkent myocardiális contractilitás, fokozott szén-dioxid-termelés (ah 3 -ból) és vazodilatáció bolus-injekció után. Hemodialysis szükséges a kritikus állapotú betegekben, akikben súlyos a metabolikus acidózis (ph <7.1), illetve akik a támogató kezelésre nem reagálnak vagy veseelégtelenségük van. metformin jól dializálható, mert vízoldékony, plazmafehérje-kötődése elhanyagolható, és a Vd értéke sem nagy (1 L/kg). 3. itroprusszid-nátrium (sodium nitroprusside, SP; iatrogén - intoxikációt okozhat!) Hatásmechanizmus: nitroprusszid 1 nitrogén-monoxidot és 5 - iont tartalmazó vas-komplex. I.v. infúzióját követően a komplex összetevőire bomlik. - ion kötődik a mitokondriális citokróm-oxidáz Fe 3+ ionjához, így gátolva ezt a terminális elektrontranszport-fehérjét, leállítja az oxidatív foszforliációt. célsejtek a neuronok és a szívizomsejtek, melyek létfontosságú funkciói az oxidatív foszforilációtól függnek. (TP nélkül nem működik a ak-tpáz, így a repolarizáció károsodik. neuron az TP készletének a 70%-át a ak-tpáz működtetésére használja! TP kell a a-tpáz a 2+ pumpa működtetéséhez is.) - mérgezés lép fel, ha az SP infúzió - túl gyors (>2 μg/kg/perc), és - túl tartós (>12 óra) Fe itroprusszid-nátrium 2 - komplex a plazmában spontán, valamint tiolok (R-SH; pl. cisztein, protein-sh) hatására bomlik. 2 a + R-SH + Fe 2+ + 5 - terápiás hatás (artéria és véna tágítás) toxikus hatás Tünetek: KIR: zavartság, izgatottság, konvulzió (csökkent repolarizáció miatt) letargia, kóma (energiahiány miatt) Szívelégtelenség: szívfrekvencia, vérnyomás (energiahiány miatt), aritmiák (csökkent repolariz. miatt) Tejsavas acidózis: az oxidatív foszforiláció gátlása miatt, mely csökkent piruvát-felhasználást és fokozott piruvát-képződést okoz. mitokondriális elektrontranszport leállása a citrátkör leállását is maga után vonja. Ezért a piruvátot (a glycolysis végterméke) a mitokondriális PDH-enzimkomplex nem alakítja tovább acetil- o-vá, amely belépne a citrákörbe. citrátkör leállása a D redukcióját is csökkenti, a megnőtt D és csökkent DH kínálat pedig a glikolízist fokozza, növelve ezzel a piruvát termelését. piruvátot így az LDH laktáttá redukálja. plazmában a tejsavszint 8 mmol/l fölé emelkedik cianid mérgezésben.

GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 17 Terápia: - -antidótumok adása (ld. bővebben a Toxikus hipoxiák c. fejezetben): Methemoglobinaemia előidézése - milnitrit (inhalálva) + a 2 (300-600 mg, i.v.), vagy - 4-dimetilaminofenol (4-DMP ; 3 mg/kg i.v.; redox-ciklus a vvt-ben) methb Fe 3+ ionja (mint a Fe 3+ a citokróm-oxidázban) köti a - -t, így elvonja a citokróm-oxidáztól. a 2 S 2 3 adása: a a 2 S 2 3 a rodanáz enzim szubsztrátja, amely a - iont S - ionná alakítja (ld. lejjebb). ah 3 infundálása a tejsavas acidózis rendezésére. Megelőzés: SP infúzió 10-szeres mennyiségű nátrium-tioszulfáttal együtt, pl. 100 mg SP + 1 g a 2 S 2 3 + S 2 3 2 S + S 3 2 tioszulfát tiocianát szulfit E. SZÖVETEKRÓZIST KZÓ MÉRGEZÉSEK 1. Paracetamol (acetaminophen) Mechanizmus: YP2E1 amely zömmel a SER-ben, részben a mitokondriumokban is lokalizált a paracetamolt hepatotoxikus elektrofil metabolittá (-acetil-p-benzokinonimin, PBQI) dehidrogenálja. z PBQI mindaddig detoxikálódik glutation (GSH)-konjugációval, amíg a GSH (Glu-ys-Gly) nem depletálódik. Ezután a PBQI kovalensen kötődik a fehérjék SH-csoportjához. PBQI kötődése másodlagos folyamatokat indít el, amelyek végül sejtnekrózist okoznak: PBQI inaktiválja a SER-ben lévő a 2+ pumpát (SER, a-tpase) az intracelluláris a 2+ -szint nő, ezért - a 2+ -függő degradatív enzimek (calpainok, foszfolipázok, endonukleázok) aktiválódnak. - a a 2+ felvevődik a mitokondriumokba a mitokondriális belül-negatív membrán potenciál (amely a H + -beáramlás és a kapcsolt TP szintézis előfeltétele) az TP szintézis PBQI károsítja a mitokondriális légzést nő a szuperoxid gyök ( 2 ) képződés (az 2 4- képződés helyett; ld. 2. Függ.) z 2 gyök reagálhat -dal, így peroxi-nitritet képez: - Ezután - reagál 2 -dal, nitrozo-peroxi-karbonátot képezve: UDPglükuronsav UDP-GT H H H Toxikálás YP2E1 Detoxikálás glükuronsav Exkréció (+) H H (+) PBQI glutation (glu-cys-gly) S glutation H paracetamol toxikálásának és detoxikálásának útjai. Glükuronsav helyett a paracetamol szulfáttal is konjugálódhat az H csoportján. H S MÁJSEJT EKRÓZIS - - + 2 2 nitrozo-peroxi-karbonát 2 reaktív gyökké hasad (homolitikus hasadással): - karbonát-anion-gyökké ( 3 ) és - nitrogén-dioxid-gyökké ( 2 ) a 2 reagál a mitokondriális protein-tirozinokkal és nitrotirozin-fehérje-adduktokat képez, ezáltal inaktiválva ezeket a fehérjéket. (ld. 3. Függelék; és Pesticidek, paraquat; peroxi-nitrit-képződés) PBQI károsítja a lizoszómákat Fe 2+ szabadul fel a lizoszómákból és felvevődik a mitokondriumba. Fe 2+ katalizálja a HH reduktív homolitikus hasadását rendkívül reaktív hidroxil-gyökké ( H) és hidroxid-anionná. Ezt a reakciót Fenton-reakciónak nevezik (lásd a vasmérgezés alatt). HH a szuperoxid-anionból származik: 2 + 2 2 + 2 = (diszproporcionálódás), majd: 2 = + 2H + HH (protonálódás) protein