AZ ANYA-MAGZATI FELSZÍN IMMUNOLÓGIÁJA ÉS AZ ANYAI IMMUNRENDSZER SZISZTÉMÁS VÁLTOZÁSAI TERHESSÉG SORÁN
AZ ANYAI IMMNVÁLASZT BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK MAGZATI ANTIGEN BEMUTATÁS (TROPHOBLAST) B TH1/TH2 BALANCE Th PROGESTERONE RECEPTOR g/d VAGY CD8+ SEJTEKBEN MEDIATOR (PIBF) PROGESTERONE BLOKKOLÓ ANTITEST ALACSONY NK AKTIVITÁS
SZAGLÁS ÉS A REPRODUKCIÓ
AZ ANYAI IMMNVÁLASZT BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK MAGZATI ANTIGEN BEMUTATÁS (TROPHOBLAST) B TH1/TH2 BALANCE Th PROGESTERON RECEPTOR g/d VAGY CD8+ SEJTEKBEN MEDIATOR (PIBF) PROGESTERONE BLOKKOLÓ ANTITEST ALACSONY NK AKTIVITÁS
PROGESTERONE AS NATURE S IMMUNOSUPPRESSANT (D.P. STITES) 1989
PROGESTERON RECEPTOROK TERHESEK LYMPHOCYTÁIBAN RECEPTOR + CELLS % 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 I. II. III. NEM TERHES VETÉLÉS KORASZÜLÉS SZÜLÉS
IN VIVO ALLOANTIGEN STIMULÁCIÓ PROGESTERON RECEPTOR EXPRESSZIÓT INDUKÁL 12 % OF PR+ CELLS 10 8 6 4 2 TERHES NEM TERHES TRANSPLANTÁLT TRANSFUZIÓ 0
AZ ANYAI IMMNVÁLASZT BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK MAGZATI ANTIGEN BEMUTATÁS (TROPHOBLAST) B TH1/TH2 BALANCE Th PROGESTERON RECEPTOR g/d VAGY CD8+ SEJTEKBEN MEDIATOR (PIBF) PROGESTERONE BLOKKOLÓ ANTITEST ALACSONY NK ACTIVITÁS
PROGESTERONE-DEPENDENT IMMUNOMODULATION P BIOLOGICAL EFFECTS CYTOKINE BALANCE NK ACTIVITY AA METABOLISM PIBF PRO-IMPLANTATION AND ANTI-ABORTIVE EFFECT
90kDa ATG NLS LeuZip NLS bzip LeuZip 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 TGA ATG TGA 35kDa 1 2 3 4 5 17 18 HEK293 cells transfected with PIBF constructs 90kDa 35kDa Nuclear fr. cytosol DAPI PIBF g-tubulin Merged
PIBF CYTOKIN-SZERŰ HATÁSOK (AZ NK AKTIVITÁS ÉS A CYTOKIN MINTÁZAT SZABÁLYOZÁSA) IMPLANTÁCIÓ ANTI-ABORTIV HATÁS GEN-INDUCIÓ SEJTCIKLUS SZABÁLYOZÁS INVAZIVITÁS SZABÁLYOZÁSA
PIBF EXPRESSION IN A A: PARTIAL MOLE B: COMPLETE MOLE C: CHORIOCARCINOMA B C
AZ ANYAI IMMNVÁLASZT BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK MAGZATI ANTIGEN BEMUTATÁS (TROPHOBLAST) B TH1/TH2 EGYENSÚLY Th PROGESTERON RECEPTOR g/d VAGY CD8+ SEJTEKBEN MEDIATOR (PIBF) PROGESTERONE BLOKKOLÓ ANTITEST ALACSONY NK AKTIVITÁS
A MAGZAT ÉS AZ ANYA A CYTOKINEK NYELVÉN BESZÉLGET EGYMÁSSAL
JÓ cytokinek GM-CSF IL-3 IL-10 CSF-1 ROSSZ cytokinek IL-2 TNFa IFNg IL-12
TH2 TÚLSÚLY A TERHESSÉG ALATT
CYTOKINE-LIKE EFFECTS TH2 DOMINANT CYTOKINE PPRODUCTION NK ACTIVITY IL4-Rα PIBF PIBF-R JAK1 STAT6
PIBF TH2 IRÁNYBAN TOLJA EL A CYTOKIN TERMELÉST IL-10 pg/ml 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 * IL-4 pg/ml 40 35 30 25 20 15 10 5 0 - PIBF - PIBF *
CYTOKINE PRODUCTION BY LYMPHOCYTES OF PREGNANT WOMEN SHOWING CLINICAL SYMPTOMS OF THREATENED ABORTION 30 % of positive cells 25 20 15 10 * * 5 0 IL-10 IL-12 IL-10 IL-12 NORMÁLIS LEFOLYÁSÚ TERHESSÉG FENYEGETŐ VETÉLÉS
IMMUNKOMPETENS SEJTEK A DECIDUÁBAN LYMPHOCYTES (10-15% OF ALL DECIDUAL CELLS) NK SEJTEK (A LYMPHOCYTÁK 55-60%-a) T CELLS (20-30% OF LYMPHOCYTES) g/d TCR+ (70%- OF T CELLS) ACTIVATED Vd1 CELLS
NEM CYTOTOXICUS TROPHOBLAST INVÁZIÓ SZABÁLYOZÁSA ANGIOGEN FAKTOROK TERMELÉSE SPIRALIS ARTÉRIÁK ÁTALAKÍTÁSA
A PIBF GÁTOLJA AZ NK SEJTEK DEGRANULÁCIÓJÁT - PIBF + PIBF
PIBF SZEREPE AZ IMPLANTÁCIÓBAN
PIBF EXPRESSION IN THE MOUSE UTERUS CORRESPONDS WITH THE IMPLANTATION WINDOW implantation D 2.5 D 3.5 D 4.5 D 5.5 D 6.5 B. Mulac-Jericevic
2 SEJTES, 8 SEJTES ÉS MORULA STÁDIUMBAN LEVŐ EGÉR EMBRYOK PIBF EXPRESSZIÓJA
AZ EMBRIÓ JELEKET KÜLD AZ ANYAI IMMUNRENDSZERNEK
EXTRACELLULARIS VESICULÁK
EXTRACELLULAR VESICLES AT THE EMBRYO-MATERNAL INTERFACE
EMBRYO-EREDETŰ EXTRCELLULÁRIS VESICULÁK PIBF-T TARTALMAZNAK
18 %of IL-10+ cells 16 14 12 10 8 6 4 2 0 KEZELETLEN EV EV+ANTI PIBF
TERHES NŐK ÉS NEM TERHES NŐK VIZELETÉNEK PIBF KONCENTRÁCIÓJA 300 200 ng/ml 100 pathol.p. norm p. control
RU-486 ANTI-PIBF GÁTOLJA A PIBF TERMELÉST NEUTRALIZÁLJA A PIBF BIOLÓGIAI AKTIVITÁSÁT
PIBF HIÁNYÁBAN VETÉLÉS KÖVETKEZIK BE ANTI PIBF RESORPTION (%) 50 40 30 20 10 *** ANTI-PIBF *** RU 486 CONTROL.
PIBF HIÁNYÁBAN FOKOZOTT A TH1 CYTOKINEK TERMELÉSE ANTI PIBF IFNg POSITIVE CELLS (%) 45 40 35 30 25 20 15 10 5 *** ANTI PIBF CONTROL
ANTI PIBF PIBF HIÁNYÁBAN CSÖKKENT A TH2 CYTOKINEK TERMELÉSE 9 8 7 6 ANTI-PIBF UNTREATED 5 4 3 2 1 ***
ANTI PIBF PIBF HIÁNYÁBAN FOKOZÓDIK AZ NK AKTIVITÁS NK ACTIVITY (%) 50 45 40 35 30 25 20 15 10 *** *** ANTI PIBF RU 486 CONTROL 5
INHIBITION OF NK ACTIVITY COUNTERACTS THE ABORTIVE EFFECT OF ANTI-PIBF TREATMENT ANTI PIBF+ANTI NK RESORPTION RATE % 40 30 20 10 CONTROL ANTI PIBF+ANTI NK ANTI PIBF
P RU486 P ) LCT ) LCT PIBF PIBF IFN g IFN g IFN g IFN g ALACSONY NK AKTIVITÁS NORMÁLIS LEFOLYÁSÚ TERHESSÉG MAGAS NK AKTIVITÁS P ) LCT PIBF + anti-pibf VETÉLÉS
TO TREAT OR NOT TO TREAT; PROGESTERONE AND STRESS
DYDROGESTERONE ABROGATES STRESS- TRIGGERED MURINE ABORTIONS 70 60 * * ABORTION (%) 50 40 30 20 10 CONTROL STRESS STRESS/ DYDROGESTERONE Joachim et al., Steroids, 2003
STRESS EXPOSURE REDUCES SERUM PROGESTERONE LEVELS IN MICE 120 PLASMA PROGESTERONE ng/ml) 100 80 60 40 20 * CONTROL STRESS Joachim et al., Steroids, 2003
DYDROGESTERONE INCREASES PIBF LEVELS 60 * PLASMA PIBF (ng/ml) 40 20 CONTROL STRESS STRESS/ DYDROGESTERONE Joachim et al., Steroids, 2003
DYDROGESTERINE REDUCES THE LEVELS OF ABORTOGENIC TH1 CYTOKINES 9 % TNFa+ CELLS/ UTERINE LYMPHOCYTES 6 3 * * CONTROL STRESS STRESS/ DYDROGESTERONE Blois et al., J Immunol (2004)
DYDROGESTERONE INCREASES PREGNANCY PROTECTIVE TH2 CYTOKINES 6 % IL-4 CELLS/ UTERINE LYMPHOCYTES 4 2 * CONTROL STRESS STRESS/ DYDROGESTERONE Blois et al., J Immunol (2004)
PROSPECTIVE CLINICAL TRIAL 100 GPs in OB/GYN in Berlin Recruitment of more than 1000 pregnant women during first trimester Inclusion criteria: clinically uncomplicated pregnancy Blood, questionnaires (stress perception, quality of life) Card with pregnancy outcome in maternal pass
PREGNANCY SURVIVAL RATE 100 PREGNANCY (%) LOW STRESS PERCEPTION (n=224/21 miscarriages) HIGH STRESS PERCEPTION (n=225/42 miscarriages) 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 WEEK OF GESTATION
** *** PROGESTERONE ng/ml SERUM 20 15 10 PIBF ng/ml SERUM 300 200 100 NORMALLY PROGRESSING PREGNANCIES CONSECUTIVE MISCARRIAGE
CONCLUSIONS PROGESTERONE RECEPTOR EXPRESSING LYMPHOCYTES SECRETE PIBF. PIBF IS PRESENT IN EMBRYO-DERIVED EVs PIBF IS NEEDED FOR DECIDUALIZATION AND IMPLANTATION. PIBF CONCENTRATIONS ARE LOWER IN WOMEN WITH THREATENED MISCARRIAGE. THE LACK OF PIBF RESULTS IN PREGNANCY LOSS IN MICE, WHICH IS CORRECTED BY PROGESTAGEN TREATMENT. STRESS DOWN REGULATES PROGESTERONE AND PIBF PRODUCTION
A.BOGDAN Z. BOGNAR M. HALASZ N. KOZMA E. PALLINGER B. MULAC-JERICEVIC B. POLGAR