Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Hasonló dokumentumok
Többgénes jellegek. 1. Klasszikus (poligénes) mennyiségi jellegek. 2.Szinte minden jelleg több gén irányítása alatt áll

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Dr. Máthéné Dr. Szigeti Zsuzsanna és munkatársai

HAPMAP Nemzetközi HapMap Projekt. SNP GWA Haplotípus: egy kromoszóma szegmensen lévő SNP mintázat

MUTÁCIÓK. A mutáció az örökítő anyag spontán, maradandó megváltozása, amelynek során új genetikai tulajdonság keletkezik.

Tudománytörténeti visszatekintés

A HUMÁNGENETIKA LEGÚJABB EREDMÉNYEI Péterfy Miklós

A genetikai lelet értelmezése monogénes betegségekben

Molekuláris genetikai vizsgáló. módszerek az immundefektusok. diagnosztikájában

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Hátterükben egyetlen gén áll, melynek általában számottevő a viselkedésre gyakorolt hatása, öröklési mintázata jellegzetes.

Genomadatbázisok Ld. Entrez Genome: Összes ismert genom, hierarchikus szervezésben (kromoszóma, térképek, gének, stb.)

Humán genom variációk single nucleotide polymorphism (SNP)

A PKU azért nem hal ki, mert gyógyítják, és ezzel növelik a mutáns allél gyakoriságát a Huntington kór pedig azért marad fenn, mert csak későn derül

ADATBÁNYÁSZAT I. ÉS OMICS

A genomikai oktatás helyzete a Debreceni Egyetemen

10. Genomika 2. Microarrayek és típusaik

MOLEKULÁRIS GENETIKA A LABORATÓRIUMI MEDICINÁBAN. Laboratóriumi Medicina Intézet 2017.

Új utak az antipszichotikus gyógyszerek fejlesztésében

Molekuláris terápiák

Norvég Finanszírozási Mechanizmus által támogatott projekt HU-0115/NA/2008-3/ÖP-9 ÚJ TERÁPIÁS CÉLPONTOK AZONOSÍTÁSA GENOMIKAI MÓDSZEREKKEL

3. Általános egészségügyi ismeretek az egyes témákhoz kapcsolódóan

Genetika 3 ea. Bevezetés

Példák a független öröklődésre

Tartalom. Javítóvizsga követelmények BIOLÓGIA...2 BIOLÓGIA FAKULTÁCIÓ...5 SPORTEGÉSZSÉGTAN évfolyam évfolyam évfolyam...

NÖVÉNYGENETIKA. Az Agrármérnöki MSc szak tananyagfejlesztése TÁMOP /1/A

Engedélyszám: /2011-EAHUF Verziószám: Humángenetikai vizsgálatok követelménymodul szóbeli vizsgafeladatai

Az evolúció folyamatos változások olyan sorozata, melynek során bizonyos populációk öröklődő jellegei nemzedékről nemzedékre változnak.

Orvosi Genomtudomány 2014 Medical Genomics Április 8 Május 22 8th April 22nd May

In Situ Hibridizáció a pathologiai diagnosztikában és ami mögötte van.

Genetika 2. előadás. Bevezető

Bioinformatika előadás

Genomikai Medicina és Ritka Betegségek Intézete Semmelweis Egyetem

avagy az ipari alkalmazhatóság kérdése biotechnológiai tárgyú szabadalmi bejelentéseknél Dr. Győrffy Béla, Egis Nyrt., Budapest

2. SZ. SZAKMAI ÖSSZEFOGLALÓ PIR 2

12. évfolyam esti, levelező

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Bioinformatika 2 10.el

BIOINFORMATIKA Ungvári Ildikó

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Mi történik a genetikai laboratóriumban?

MUTÁCIÓK. A mutáció az örökítő anyag spontán, maradandó megváltozása, amelynek során új genetikai tulajdonság keletkezik.

BIOLÓGIA HÁZIVERSENY 1. FORDULÓ BIOKÉMIA, GENETIKA BIOKÉMIA, GENETIKA

Genetika. Tartárgyi adatlap: tantárgy adatai

Recesszív öröklődés. Tájékoztató a betegek és családtagjaik számára. Fordította: Dr. Komlósi Katalin Orvosi Genetikai Intézet, Pécsi Tudományegyetem

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Cserző Miklós Bioinformatika és genomanalízis az orvostudományban. Integrált biológiai adatbázisok

TDK lehetőségek az MTA TTK Enzimológiai Intézetben

TARTALOM. Előszó 9 BEVEZETÉS A BIOLÓGIÁBA

Mit tud a genetika. Génterápiás lehetőségek MPS-ben. Dr. Varga Norbert

Bakteriális identifikáció 16S rrns gén szekvencia alapján

Orvosi Genomika. 1. Trendek a modern orvostudományban. 2. Genomika és modern orvostudomány

A proteomika új tudománya és alkalmazása a rákdiagnosztikában

GENETIKA ÉS GENOMIKA

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

A génterápia genetikai anyag bejuttatatása diszfunkcionálisan működő sejtekbe abból a célból, hogy a hibát kijavítsuk.

DNS-szekvencia meghatározás

Embriószelekció PGD-vel genetikai terheltség esetén. Kónya Márton Istenhegyi Géndiagnosztika

A domináns öröklődés. Tájékoztató a betegek és családtagjaik számára. Fordította: Dr. Komlósi Katalin Orvosi Genetikai Intézet, Pécsi Tudományegyetem

Az X kromoszóma inaktívációja. A kromatin szerkezet befolyásolja a génexpressziót

Poligénes v. kantitatív öröklődés

Human Genome Project, évvel a tervezett befezés előtt The race is over, victory for Craig Venter. The genome is mapped* - now what?

Prenatalis diagnosztika lehetőségei mikor, hogyan, miért? Dr. Almássy Zsuzsanna Heim Pál Kórház, Budapest Toxikológia és Anyagcsere Osztály

Genetikai szótár. Tájékoztató a betegek és családtagjaik számára. Fordította: Dr. Komlósi Katalin Orvosi Genetikai Intézet, Pécsi Tudományegyetem

I. A sejttől a génekig

Prof. Dr. Szabad János Tantárgyfelelős beosztása

A C. elegans TRA-1/GLI/Ci szex-determinációs faktor célgénjeinek meghatározása és analízise. Doktori értekezés tézisei.

A kromoszómák kialakulása előtt a DNS állomány megkettőződik. A két azonos információ tartalmú DNS egymás mellé rendeződik és egy kromoszómát alkot.

Biomassza alapú bioalkohol előállítási technológia fejlesztése metagenomikai eljárással

Az agy betegségeinek molekuláris biológiája. 1. Prion betegség 2. Trinukleotid ripít betegségek 3. ALS 4. Parkinson kór 5.

Génkifejeződési vizsgálatok. Kocsy Gábor

Miben különbözünk az egértől? Szabályozás a molekuláris biológiában

A felgyorsult fehérje körforgás szerepe a transzlációs hibákkal szembeni alkalmazkodási folyamatokban

INCZÉDY GYÖRGY SZAKKÖZÉPISKOLA, SZAKISKOLA ÉS KOLLÉGIUM

Johann Gregor Mendel Az olmüci (Olomouc) és bécsi egyetem diákja Brünni ágostonrendi apát (nem szovjet tudós) Tudatos és nagyon alapos kutat

Domináns-recesszív öröklődésmenet

Populációgenetikai. alapok

Expressziós microarray. Dr. Győrffy Balázs

Kappelmayer János. Malignus hematológiai megbetegedések molekuláris háttere. MOLSZE IX. Nagygyűlése. Bük, 2005 szeptember

PROGRAMFÜZET. "GENETIKAI MŰHELYEK MAGYARORSZÁGON" XIII. Minikonferencia SZEPTEMBER 12.

Epigenetikai mintázatok biomarkerként történő felhasználási lehetőségei a toxikológiában

Opponensi Vélemény Dr. Nagy Bálint A valósidejű PCR alkalmazása a klinikai genetikai gyakorlatban ' című értekezéséről

Bioinformatika előadás

Biológiai feladatbank 12. évfolyam

A gének világa, avagy a mi világunk is

11. évfolyam esti, levelező

GNTP. Személyre Szabott Orvoslás (SZO) Munkacsoport. Kérdőív Értékelő Összefoglalás

Tesztkérdések. 1 A nem fertőző betegségek halálozási aránya az európai régióban: a) 77% b) 68% c) 86%

Biológiai módszerek alkalmazása környezeti hatások okozta terhelések kimutatására

A metabolikus szindróma genetikai háttere. Kappelmayer János, Balogh István (

Human genome project

Terhesség és emlőrák genetikai szempontok. Kosztolányi György PTE Orvosi Genetikai Intézet

Sodródás Evolúció neutrális elmélete

ÖREGEDÉS ÉLETTARTAM, EGÉSZSÉGES ÖREGEDÉS

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Molekuláris biológiai módszerek m. hibridizációs s technikák

Mevalonát-Kináz-Hiány (MKD) (vagy hiper-igd szindróma)

A neurofibromatózis idegrendszeri megnyilvánulása

SZEMÉLYRE SZABOTT ORVOSLÁS II.

Evolúcióbiológia. Biológus B.Sc tavaszi félév

Átírás:

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Scholtz Beáta Molekuláris Terápiák 1. előadás FUNKCIONÁLIS GENOMIKA 1.

FUNKCIONÁLIS GENOMIKA 1. TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 A fejezet célja, hogy ismertesse a funkcionális genomika célkitűzéseit és legfontosabb módszereit. Konkrét példákon kereszül bemutatjuk, hogyan járulhat hozzá ez a tudományág az orvostudomány fejlődéséhez. 1.1 DEFINÍCIÓK 1.2 A BETEGSÉGEKRŐL 1.3 A BETEGSÉGMECHANIZMUSOK FELTÁRÁSÁNAK MÓDSZEREI 1.3.1 A génexpresszió szabályozásának alapesetei 1.3.2 Microarray-k: Funkcionális genomika a rákterápia fejlesztéséért 1.3.3 Genetikai aberrációk és betegségek 1.3.4 Genom microarray-k 1.3.4.1. Array összehasonlító genom hibridizáció (acgh)

Definíciók Genomika: a genomok, azaz az élőlények DNS állományának vizsgálata, bioinformatikai eszközökkel. Előfeltétele: genomszekvenciák adatbázisokban. Statikus: a genomszekvenciák elvileg nem (igen lassan) változnak. Bioinformatika: proteinek, gének, genomok vizsgálata számítógépes algoritmusokkal és adatbázisok felhasználásával. Funkcionális genomika: Genotípus és fenotípus korrelációk. Globális, nagy áteresztő-képességű módszerek segítségével vizsgálni a gének és termékeik funkcióit. Normál és patológiás állapotokban A környezeti változások hatására Különböző élőlények összehasonlítása 4

Mi a funkcionális genomika? Funkcionális genomika: Globális (genom-szintű vagy rendszer-szintű) kísérleti módszerek kifejlesztése és alkalmazása, melyek a strukturális genomika reagenseivel és információival együtt alkalmas a gének funkcióinak vizsgálatára. Jellemzően nagy áteresztő-képességű, sok mintát vizsgáló kísérletes megközelítéseket jelent, melyeket az eredmények számítógépes, statisztikai analízise egészít ki (Hieter and Boguski 1997). A fenotípus vizsgálatra használt funkcionális genomika elsősorban abban különbözik a klasszikus módszerektől, hogy lényegesen több mintát/adatpontot vizsgál, és erősen automatizált. Egy klasszikus génexpressziós kísérlet azt vizsgálhatja, hogy hogyan változik egy gén aktivitása az egyedfejlődés során in vivo. Modern funkcionális genomikai megközelítéssel ezzel szemben azt vizsgáljuk, hogy hogyan változik gének ezreinek-tízezreinek az aktivitása az egyedfejlődés során. (UCDavis Genome Center) 5

Emberi betegségek: a változatok következményei A genetikai variációk teszik lehetővé az evolúció motorjaként szolgáló adaptív változásokat. Bizonyos változások javítják a faj alkalmazkodó-képességét. Mások káros hatásúak. A faj bizonyos egyedei számára a káros változatok betegséget okozhatnak. Molekuláris szemszögből: mutáció és variáció Orvosi szemszögből: patológiás állapot 6

Miért van olyan sokféle betegség? A genom sok régióját érintheti Sokféle mutációs mechanizmus létezik A gének és termékeik kölcsönhatásban vannak a molekuláris környezetükkel Az egyén olyan kölcsönhatásba kerülhet környezetével, ami elősegíti a betegség kialakulását 7

Egy betegség különböző perspektívákból Orvoslás: diagnózis, kezelés, prognózis, megelőzés Genetika: megérteni az egyedi fenotípus hátterét és kialakulását Genomika/funkcionális genomika: gének azonosítása és karakterizálása. Kromoszomális elrendeződésük, betegségekben betöltött szerepük és funkcióik Bioinformatika: proteinek, gének, genomok vizsgálata számítógépes algoritmusokkal és adatbázisok felhasználásával. 8

Egy betegség a bioinformatika szemszögéből Bioinformatika: proteinek, gének, genomok vizsgálata számítógépes algoritmusokkal és adatbázisok felhasználásával. A DNS adatbázisokban tárolt referencia szekvenciák a normál és betegséggel kapcsolható szekvenciák összehasonlítására is használhatók A fizikai és genetikai térkép betegség-gének azonosítására alkalmas A proteinek szerkezetét vizsgáló kísérletek értelmezhetik a mutációk hatásait A géneket többféle funkcionális genomikai módszerrel tanulmányozzák A betegségekkel kapcsolt génekről sok minden megállapítható az ortológ gének és funkcióik összehasonlításával 9

A betegségek alaptípusai Négy alapvető betegségtípus: Monogénes komplex genomikai környezeti 10

A betegségek alaptípusai Egygénes betegségek ritka többgénes patofiziológia autoszomális domináns autoszomális recesszív X-kapcsolt recesszív Komplex betegségek gyakori többgénes központi idegrendszer kardiovaszkuláris veleszületett rendellenességek Kromoszóma elváltozások gyakori többgénes Fertőző betegségek leggyakoribb többgénes Környezet okozta betegségek leggyakoribb többgénes 11

Egygénes betegségek Korábban szigorúan elválasztották egymástól az egygénes és a többgénes (komplex) betegségeket. Ma már inkább átfedőnek látjuk őket. Az egygénes betegségeket definiálhatjuk úgy, hogy a rendellenességet elsősorban egy gén mutációi váltják ki. Ettől függetlenül, a patofiziológia kialakításában több gén is részt fog venni. 12

Betegségek alaptípusai: Komplex betegségek Az egygénes betegségek 90%-a serdülőkorra manifesztálódik 1%-uk 50 éves kor fölött jelentkezik A komplex betegségek jellemzően később jelentkeznek Ha korán jelentkeznek, a tünetek lényegesen súlyosabbak Példák: fejlődési rendellenességek, korai asztma, magas vérnyomás, rák, cukorbetegség A komplex betegségek fenotípusa gradiens mentén változik a populációban 13

Komplex betegségek Több gén felelős a kialakulásukért. A génekben található mutációk vagy szekvencia variánsok együttes kombinációja határozza meg a betegséget. A komplex betegségek nem mutatnak Mendeli öröklődést: családokban halmozottan fordulhatnak elő, de nem szegregálódnak. Ezért a szokásos genetikai analízisekkel (pl. linkage) nem könnyű azonosítani az érintett géneket még a családok ismeretében sem. A hajlamosító allélek gyakoriak a populációban. Komplex betegségek például: asztma, autizmus, magas vérnyomás, elhízás, csontritkulás. 14

Genomi - kromoszomális - betegségek Sok betegség hátterében kromoszomális deléciók, duplikációk vagy átrendeződések állnak. Előfordulhat aneuploidia is, azaz a normálistól eltérő kromoszómaszám. Ezeket a betegségeket bioinformatikai szempontból genomi microarray kísérletekkel érdemes tanulmányozni. 15

16

Fizikai térképezéssel azonosított betegséggének Duchenne izomdisztrófia (1986) Cisztikus fibrózis (1989) Huntington betegség (1993) BRCA1 és 2 - emlőrák (1994) 17

Egygénes betegségek Autoszómás domináns BRCA1, BRCA2 1:1000 Huntington chorea 1:2,500 Tuberous sclerosis 1:15,000 Autosomal recessive Albinizmus 1:10,000 Sarlósejtes anémia 1:655 (U.S. fekete) Cisztikus fibrózis 1:2,500 (Európa) Fenilketonuria 1:12,000 X-kapcsolt Hemofília A Rett szindróma Törékeny X szindróma 1:10,000 (férfiak) 1:10,000 (nők) 1:1,250 (férfiak) 18

Betegségtípusok: környezet okozta betegségek Példa: Az ólommérgezés környezet okozta betegségnek tekinthető. Elég gyakori - az USA-ban élő gyermekek 9%-ában magas a vér ólomszintje. De ugyanolyan ólomterhelésnek kitett gyermekek fenotípusa egészen különböző lehet. A különbséget az eltérő genetikai háttér okozza. Következtetés: a genetikai háttér befolyásolja a környezeti tényezők vagy fertőző ágensek hatására kialakuló betegségek manifesztációját. Még egygénes betegségeknél is több gén megváltozott működése alakítja ki a végső fenotípust. 19

Egyéb betegségtípusok: az organellumok betegségei Mitokondriumok: Több mint 100 betegség-okozó mutáció ismert Peroxiszómák: A mutációk vagy a peroxiszóma funkciót, vagy az organellum biogenezisét érintik. Élesztőben jól modellezhetők. Lizoszómák 20

A humán mitokondriális genom morbiditási térképe 21 DiMauro and Schon, 2001

http://www.peroxisome.org 22

A betegségmechanizmusok feltárásának módszerei Egygénes betegségek: Genetika és genomika Módszerek: linkage analízis, genom-szintű asszociációs vizsgálatok, kromoszóma aberrációk azonosítása, genom DNS szekvenálás Többgének betegségek: genomika, funkcionális genomika, genetika stb. A globális analízisek azonosíthatják a molekuláris terápia célpontjait! 1. Betegségokozó gének: (kardiovaszkuláris, diabétesz, Alzheimer-kór) 2. Gének és a környezet közötti interakciók, melyek krónikus betegségekhez vezethetnek 3. A rák különböző aspektusai terápiás válasz prognózis kiújulás 4. Alapvető kérdések a gének szabályozásával kapcsolatban. 23

A génexpresszió szabályozásának alapesetei szervszintű (pl. agyban vagy vesében) az egyedfejlődés során (pl. magzati vagy felnőtt szövetek) a környezeti hatásokra adott dinamikus válasz (pl. korai válaszadó gének) betegség hatására génaktivitás Génexpresszió és betegségek: jó korreláció az RNS expressziós szintek és a fenotípus között. 24

A génexpresszió globális analízise DNS RNS protein DNS RNS protein Microarray cdns cdns UniGene SAGE 25

Microarray DNS RNS protein DNS RNS protein cdns cdns A génexpresszió az a folyamat, melynek során a génben levő információ struktúrákká (protein) és sejtbeli funkciókká fordítódik le. A microarray alapkoncepciója, hogy egyedileg mérje a mrns-ek mennyiségét, és ezáltal azonosítsa, mely géneket expresszálja (használja) a sejt. 26

Génexpressziós microarray-k Pillanatfelvétel, mely egyszerre többezer gén aktivitását rögzíti. Szabályos mátrixba rendezett, próbákat tartalmazó mikropöttyök összessége, ahol minden pötty egyféle szekvenciájú nukleinsavat (próbát) tartalmaz, ami egy génnek felel meg. A rendszer alkotóelemei: szilárd hordozófelület DNS próbák: cdns vagy oligonukleotida, ismert gének homológjai Vizsgálandó minták (mrns-ből jelölt cdns) Szkenner (szignál rögzítés) Számítógépes algoritmus (adatelemzés) 27

Nyomtatott expressziós array-k Affymetrix expressziós array-k 28

29

Nyomtatott expressziós array-k Fluoreszcencia mérése, két csatornán piros zöld Kontroll Teszt Fluoreszcensen jelölt próbák készítése Hibridizálás mosás szkennelés Adatanalízis génexpressziós mintázat azonosítása 30

Affymetrix expressziós array-k Hibridizálás festés mosás Szkennelés Kontroll Analízis Teszt Biotinnal jelölt próbák készítése 31

A microarray minőségi konzorcium (MAQC) A MAQC Konzorcium cikksorozatot publikált a Nature Biotechnologyban : 2006 szeptember, 24(9). 20 mikroarray terméket és háromféle technológiát értékeltek, 12000 RNS transzkript expresszióját vizsgálva humán tumorsejtvonalakban vagy agyszövetben. A kísérleteket végző laboratóriumok és a különböző platformok eredményeiben (szabályozott gének) nagyban megegyeztek. 32

MAQC Konzorcium (2006) Nature Biotechnology 24:1151-1161 33

MAQC Konzorcium (2006) Nature Biotechnology 24:1151-1161 34