Hypophysis elégtelenség, diabetes insipidus. dr. Pusztai Péter Semmelweis Egyetem II. sz. Belgyógyászati Klinika

Hypophysis elégtelenség, diabetes insipidus dr. Pusztai Péter Semmelweis Egyetem II. sz. Belgyógyászati Klinika

Rathke-tasak - elülsőlebeny sejtek funkcionális differenciálódását a kezdetben pluripotens sejtekben expresszálódó transzkripciós faktorok határozzák meg A transzkripciós faktorok egy részének a fejlődés korai szakaszában van jelentősége, míg más részük a fejlődés későbbi szakaszában a hormontermelő sejtek egy vagy néhány típusának fejlődését serkenti

Pit1 transzkripciós faktor - növekedési hormon (GH), prolactin és thyreotrop (TSH) sejt-specifikus expresszióját határozza meg - Pit1-et expresszáló sejteken az oestrogen-receptorok nagy száma a prolactin termelést, míg a TEF (thyreotrop embinic factor) a TSH termelést segíti elő. Prop 1 (Prophet of Pit1) a Pit1 által szabályozott sejteken kívül a gonadotrop sejtek fejlődéséhez szükséges. SF1 (steroidgenic factor 1) és a DAX1 (dosagesensitive sex reversal, adrenal hypolpasia congenita gene on X chromosome 1) - sejtmag receptor - a gonadotrop sejtek fejlődésében vesz részt

Hypohysis elülsőlebeny hormonok főbb jellemzői Hormontermelő sejt Prolactin Növekedési hormon (GH) Corticotrop hormon (ACTH) Gonadotrop hormon (LH, FSH) Thyreotrop hormon (TSH) Lactotrop Somatotrop Corticotrop Gonadotrop Thyreotrop Hormon típus Polypeptid Polypetid Polypeptid glycopeptid Glycopeptid Aminosavtartalom Szekrécióserke ntő 199 191 39 LH: 204 FSH: 210 TRH, ösztrogén GHRH, GHRP, ghrelin Szekréciógátló Dopamin Szomatoszt ain Célszerv Fő hatás Emlő, egyéb szövetek Tejelválas ztás Máj, egyéb szövetek IGF-I serkentés, növekedés CRH, vasopressin, cytokinek Glucocortikoid, IGF-I Mellékvesekér eg Kortikoszteroi d szekréció serkentés GnRH, activin, oestrogen Nemi hormonok, inhibin Petefészek, here Nem hormon szekréció, folliculusnövek edés és csírasejt érés serkentése 211 TRH T 3, T 4, dopamin, somatostatin, glukokortikoid Pajzsmirigy T 4 szintézis és szekréció serkentés

A transzkripciós faktorokat kódoló gének mutációi veleszületett hypothalamus elégtelenséget okoznak, amelyhez az érintett géntől függően más fejlődési defektusok is társulhatnak A hypothalamus betegségeinek egy része hypothalamikus szindrómák képében jelentkező veleszületett kórkép, más részük szerzett kórok következménye Hypohysis hypofunkció - diencephalon károsodás - nem endokrin tünetek is társulhatnak (anorexia, bulimia, elhízás, adypsia, polydipsia, hőregulácio zavar, alvás-ébrenlét zavar, viselkedés-és egyéb pszivches zavarok)

Hypothalamus veleszületett működészavaraival járó szindrómák Kallman-szindróma Prader-Willi-szindróma Laurence-Moon-Biedl-szindróma Fröhlich-szindróma (dystrophai adiposogenitalis) Alström-szindróma Carpenter-szindróma Cohen-szindróma

Hypothalamus veleszületett működészavaraival járó szindrómák - Kallmann-szindróma Prevalencia Férfikaban: 1:10000 Nőkben : 1:50000 Centrális hypogonadismus - olfactorius placod-ból származó neurosecretoros neuronok migrációs zavara miatt Fiúkban - pubertás elmarad, vagy részleges, a külső nemiszervek hypoplasiásak Leányokban pubertás elmarad és primaer amenorrhoea van Szérum LH, FSH, testosteron/ oestradiol - alacsony

Kallman szindróma A centrális hypogonadismuson kívül a szindróma jellemzője az anosmia, ami részleges is lehet, nem okoz minden esetben panaszt, de célzott szaglásvizsgálattal kimutatható A szindrómához társul: - látóideg atrophia színvakság szemmozgászavar nystagmus - neurosensoros halláscsökkenés - cerebelláris ataxia - spasticus paraparesis - mentális retardáció - nyúlajak farkastorok - vesefejlődési rendellenesség - cryptorchismus

Kallman szindróma Az agyi MR-vizsgálatával a bulbus olfactorius és a sulcus rhinoencephalon defektusa mutatható ki

Kallman szindróma 80%-ban sporadikus 20%-a genetikai hiba következménye 3 forma különíthető el: - X-kromoszómához kötött (KAL 1 gén defektus szöveti expresszio: bulbus olfactorius, kisagyi Purkinje sejtek, nucleus oculomotorius, az arc mesenchymában, meso- és metanephros) - autoszomális domináns (KAL2 gén hibája FGF(fibroblast growth factor receptor)-1-et kódolja- bulbus olfactorius fejlődési zavarát okozhatja) - autoszomális recesszív módon öröklődő forma- genetikai háttere nem ismert

Kallman szindróma Kezelés: Ismételt (pulzatilis) GnRH adás - hypophysis-gonad tengely működése helyreállítható Tartós kezelés - férfiakban human choriogonadotropin injekció és/vagy testosteron készítmények, - nőkben kombinált oestrogen és progesteron készítmények alkalmazhatók - az infertilitás kezelésére gonadotropin vagy pulzatilis GnRH adagolás kísérelhető meg Az esetek egy részében a hypogonadotrop hypogonadismus reverzibilis - indokoltnak tűnik a kezelés időnkénti felfüggesztése és a hypophysis-gonad tengely működésének újraértékelése.

Juan Carreño de Miranda - Eugenia Martínez Vallejo

Prader-Willi-szindróma Prevalenciája 1:25000-1:50000 Jellegzeteségek: - az újszülött- és gyerekkori tünetek - izom hypotonia, táplálkozási nehezítettség csecsemőkorban, majd hyperphagia és hízás gyermekkorban - csökkent pigmentació - mentális retardáció - magatartászavar, alvászavar - alacsonynövés - pubertás nem jelentkezik, centralis hypogonadismus magas plazma ghrelin szint amely felelős lehet a hyperphagiáért - elhízásért

Prader-Willi-szindróma Jellegzetes dysmorphias eltérések - aránytalanul kicsi kéz és láb - mandula alakú szemrés - háromszög alakú száj - szűk bitemporalis koponyaátmérő

Prader-Willi-szindróma Apai 15. kromoszóma q 11-12 szakaszának deléciója vagy az apai 15. kromoszóma teljes hiánya mellett két anyai kromoszóma (uniparentális anyai kromoszóma) mutatható ki

Hypopytiutarismus A hypophysis mellső és/vagy hátsó lebenyének egy, több vagy valamennyi hormon teljes vagy részleges hiányával járó kórállapot A hypophysishormonok hiányát okozhatják: - a hypothalamus betegségei - a hypothalamust és hypophysist összekötő hypohysisnyél sérülései - a hypophysis kórfolymatai

Hypopituitarismus okai Congenitális Daganat Izolált hypophysis hormon hiány Többszörös hypophysis Hypophysis adenoma Sella-tájéki daganat KAL, DAX1, PITX2, GH-1, GnRH és TRH receptor gén mutáció PIT-1, PROP-1, HESX-1, LHX3/LHX4 gén Hormontermelő és hormonalisan inaktív Craniopharyngeoma, Rathke-tasak cysta, meningeoma, glioma, metastasis Vasculáris Infarctus Sheehan-szindróma, hypophysis apoplexia, aneurysma Gyulladásos/infil tratív Sarcoidosis, Wegener-granulomatosis, óriás-sejtes granulóma, lymphocytás hypophysitis, haemochromatosis Fertőzés Tuberculosis, syphilis, gomba Irradiáció Egyéb Hypopysis, nasopharynx és agy régiókra alkalmazott külső sugárkezelés Trauma, empty sella, iatrogen

Hypophysis daganatok A hypophysisből kinduló daganatok döntő többsége benignus adenoma- hypohysis carcinoma nagyon ritka A hypophysis adenomák az intracraniális daganatok 10-15%-át teszik ki, Microadenoma <10 mm elvétve okoznak hypophysis elégtelenséget Macroadenoma >10 mm a kompresszió miatt a betegek 30%-ában egy vagy több hormon kiesését okozzák. Jellegzetes sorrendben esnek ki a hormonok: GH Gonadotropinok TSH ACTH Prolactin vasopressin A hormonhiány tünetei mellett kompressziós tünetek is kialakulnak fejfájás, látótér kiesés, ophtalmoplegia

Hypophysis adenoma

Hypophysis macroadenoma

Hypophysis apoplexia Hypophysis daganatos betegekben hirtelen kialkuló klinikai tünetegyüttes, amelynek vezető tünete a hypopytuitarizmus és progresszív neurologiai tünetek Sheehan-szindróma A kórkép általában jelentős vérvesztéssel, disszeminált intravaszkuláris koagulációjával, vagy perifériás keringési elégtelenséggel járó szülések után alakulhat ki A szülészeti ellátás javulásával ennek a kórképnek a kialakulása nagyon ritkává vált. Jellemző tünet: Elsőként rövid idő alatt a tejelválasztás gyorsan megszűnik a hypopytuitarismus többi tünetei csak lassabban alakulnak ki

Sheehan-szindróma

Gyulladásos és infiltratív betegségek Krónikus gyulladással járó kórképek TBC, AIDS, opportunista gombás fertőzés, tercier syphilis Sarcoidosis, histiocytosis X, amyloidosis, haemochromatosis hypophysis és hypothalamikus érintettség diabetes insipidus kialkulásával is lehet számolni 50%-ban a prolactin szint magasabb

Gyulladásos és infiltratív betegségek Lymphocytás hypophysitis várandósokban vagy gyakrabban szülés után néhány hónappal alakul ki hypopituitarismus és kompressziós tünetek MR mint egy hypophysis tumor A hypophysis hormonok kiesése változékony kombinációban jelentkezhetnek gyakori a hyperprolactinaemia valamint gyorsult süllyedés, magas CRP A betegség mintegy harmadában szervspecifikus autoimmun betegséggel társul Hashomoto thyroiditis, anaemia perniciosa A betegség gyanúját erősíti várandósság/szülés utáni állapot, gyorsan progrediáló tünetek

A sella üregét felülről lezáró diaphragma nyílásának elégtelensége miatt a subarachnoidalis tér a sella űrterébe terjeszkedik A sellát liquor tölti ki ezért a hypophysis hátrafelé dislokált és esetleg komprimált. Empty sella

Empty sella Primer empty sella nincs kiváltó ok - feltehetően a diaphragma gyengesége vagy a koponyaűri nyomásfokozódás okozza általában más okból végzett képalkotó CT v MRI vizsgálat kapcsán derül ki jellemzője nőkben az oligo-amenorrhoea és galactorrhoea amely a hypophysisnyél kompresszió következtében kialakuló hyperprolactinaemia következtében alakul ki. Ritkán, de előfordulhat a sella csontos alapjának elvékonyodása következtében - liquorrhoea és a hypophysishormonok részleges hypofunkciója Szekunder empty sella leggyakrabban hypophysisdaganatok sebészi kezelés (sebészi, gyógyszeres, sugárkezelés) vagy hypophysis apoplexia következtében alakul ki.

Traumás agysérülés subarachnoidális vérzés Súlyos traumás agysérülést és subarachniodalis vérzést követően átmeneti vagy végleges hypopytuitarizmus alakulhat ki, amely mind a mellső, mind a hátsó hypophysislebenyt érintheti. A hypopituitarizmus kialakulásának gyakorisága és súlyossága nem mutat teljesen egyértelmű összefüggést az elszenvedett koponyatrauma súlyosságával. A hypophysis hátsó lebeny sérülése esetén a diabetes insipidus viszonylag rövidebb idő alatt kialkul, míg a hypophysis mellsőlebeny-hormonhiány tünetei általában hosszabb idő elteltével válnak nyilvánvalóvá. Viszonylag gyakori a GH hiány A fel nem ismert és kezeletlen hypopuituitarismus jelentősen ronthatja a traumás agysérülést vagy subarachnoidalis vérszést elszenvedett betegek rehabilitációját

Hypopituitarismus klinikai tünetei Hormonhiány Növekedési hormon ACTH Prolactin TSH LH és FSH Tünetek Gyermekkorban: növekedéselmaradás, alacsonynövés Felnőttkorban: fáradtság, izomtömeg és izomerő csökkenés, fizikai terhelhetőség csökken, izom/zsír arány csökken, jólét hiánya, kardiovaszkuláris kockázat növekszik, csont ásványianyag-tartalom csökken Fáradtság, fogyás, anorexia, hányinger, hányás, generalizált gyengeség, hypoglykaemia, hyponatraemia, orthostaticus hypotonia Szülés utáni lactatio hiánya Fáradtság, meglassultság, memóriazavar, hízás, hideg intolerancia, száraz hámló bőr, hajhullás, székrekedés, generalizált gyengeség Gyermekek: pubertás elmaradása Nők: oligo-amenorrhoea, infertilitás, szekunder nemi jelleg regressziója, dyspareunia, csont ásványianyag-tartalom csökken Férfiak: libidócsökkenés, erectilis dysfunctió, infertilitás, here atrophia, szekunder nemi jelleg regressziója, csont ásványianyag-tartalom csökken

Hormonvizsgálatok A hypophysis működés megítélésére alap nyugalmi hormonvizsgálatokkal és dinamikus tesztekkel lehetséges. Alap nyugalmi hormonvizsgálatok - hypophysis mellső lebeny hormonok - perifériás hormonok hypophysis mellső lebeny hormonok önmagukban nem elegendők Panhypopytuitarizmusra alacsony vagy a normális alsó határon lévő szérum GH, ACTH, TSH, LH és FSH szintek mellett csökkent cortisol, ft4, szexuálszteroid és IGF-I szintek jellemzők A prolactin szint változása sok esetben nem kórjelző egyes kórképekben alacsony, de a hypothalamikus gátló hatás kiesésekor akár magas is lehet.

Dinamikus tesztek Növekedési hormonhiány és ACTH hiány arany standard inzulin tolerancia teszt 0.1-0.15 E/testsúlykg gyorshatású humán inulin iv. GH hiány van, ha vércukor<2.2 mmol/l esetén a GH < 3 ng/ml (gyermekkorban <7 ng/ml) Ha az ITT kontraidikált arginin teszt, kombinált arginin és GHRH teszt vagy glukagon teszt Arginin teszt reggel éhgyomorra 0.5 g/testsúlykg (max 30 gramm) l- arginin infúzió 4 órán át óránként GH (GH hiány < 3 ng/ml) Kombinált GHRH és arginin teszt az arginin infúzió + iv bólusban 1 ugr/testsúlykg GNRH GH<9 ng/ml normális testsúly esetében. BMI< 25 : 11 ng/ml BMI 25-30: 5.8 ng/ml BMI>30 : 4.2 ng/ml Glucagonteszt: 1 mg glucagon im 4 órán át 30 percenként GH mérés <3 ng/ml

Dinamikus tesztek ITT vércukor< 2.5 mmol/l cortizol < 20 ug/dl CRH teszt 1 ugr/testsúlykg vagy 100 ugr CRH iv bolusban beadva majd ACTH és cortizol mérések az ACTH csúcs 10-30 perc múlva jelentkezik a kiindulási érték kétszeresét kell elérni, de akkor is normálisnak lehet tekinteni, ha legalább 35%-kal növekszik TRH teszt 200-500 ugr TRH iv bolusban beadva 30 és 60 percben vérvétel Normális válasz TSH 4 miu/l-rel nő Szekunder hypothyreosis TSH nem vagy csak alig nő GnRH-teszt 100 ugr iv bólus Alap szérum LH növekedése > 10 IU/l Alap szérum FSH növekedése > 2 IU/l

Hypopituitarismus kezelése Hormonhiány Hormonpótlás Napi adag és mód GH ACTH Humán rekombináns növekedési hormon Hidrocortizon Prednisolon Gyermekek: 20-25 ugr/tskg sc naponta Felnőttek: 0.3-1 mg sc. Injekció naponta 15-25 mg/nap 2 v 3x naponta, per os 4-6 mg naponta, per os TSH Levotiroxin 50-200 ugr/nap, per os Gonadotropi nok Nők: Férfiak: 25-50 ugr ethinyl-oestradiolvagy 2-4 mg oestradiol valerat, vagy 0.625-1.25 mg konjugált oestrogen naponta per os, vagy oestradiol bőrtapasz (+ progesteron, kivéve hysterectomia után) Infertilitás gonadotropin, hcg, pulzatilis GnRH Tesztoszteron-undecanoat (2-3x40 mg), vagy mestrenolon (2-3x25 mg) per os, vagy Tesztoszteron-undecanoat 1000 mg im olajos inj 3 havonta, vagy tesztoszteron gél 25-50 mg naponta Infertilitás gonadotropin, hcg, pulzatilis GnRH

Diabetes insipidus A szervezet ozmotikus homeostasisának fenntartásához a neurohypophysis, a vese és a hypopthalamikus szomjúság központ koordinált működése szükséges A diabetes insipidus a szervezet vízmegőrző képességének rendellenessége. Polyuria polydipsia Centrális diabetes insipidus Nephrogen diabetes insipidus Dipsogen diabetes insipidus primer polydipsia

Centrális diabetes insipidus okai Familiáris autoszom, dominánsan öröklődő Wolfram szindróma (DIDMOAD) Szekunder fejsérülés idegsebészeti beavatkozás primer intracraniális tumorok metasztatikus tumorok infekciók meningitis, encephalitis granulomás kórképek lypmphocytás infundibuloneurohypohysitis vérkeringési zavarok Sheehan-szindróma Idiopathiás

Nephrogen diabetes insipidus okai Familiáris AVPR2 génhiba AQP2 génhiba Szekunder krónikus vesebetegség amyloidosis polycystás vese obstruktiv uropathia medulláris szivacsvese elektrolit rendellenességek hypoklaemia, hypercalcaemia gyógyszerek litium, demeclocyclin, colchicin, clozapin ozmotikus diuretikum mannitol, glükóz terhesség fokozott PGE2 szintézis

Dipsogen diabetes insipidus primer polydipsia okai Psychosis Sarcoidosis Autoimmun sclerosis multiplex Gyógyszerek litium, triciklikus antidepresszánsok Idiopathias

Klinikai tünettan Perzisztens polyuria, szomjúságérzés, polydipsia 3-18 l/nap A hypothalamus-hypohysealis rendszert ért sérülések helye és kiterjedése meghatározza a betegség súlyosságát A hypopytuitarismus a szekunder cortisol hiányon keresztül mérsékli a diuresist amely a cortisol subsztitucióra megszűnik és a latens diabetes insipidus manifesztté válik a polyuria fokozódik A beteg víz- és elektrolitháztartása kompenzált, ha ép a szomjúságközpont Diabetes insipidisban a vizelet fajsúlya 1001-1005 g/ml, részleges diabetes insipidusban 1010 g/ml-ig emelkedhet - vizelet osmolaritása < 200 mosol/kg A plasma osmolalaritása és a szérum Na szint a normális értéket meghaladhatja

Diagnosztika Vizelet mennyisége > 3 l Vizelet fajsúly < 1010 g/ml A diagnosztikai vizsgálatok fekvőbeteg intézetben végzendők. A túlhidrálás csökkenti az endogén AVP elválasztást, a tartós vízdiuresis kimosó hatására a vesevelő koncentráció gradiense mérséklődik a vasopressin hatása csökken Alapvizsgálatok: Alapvizsgálatok: Napi vizeletürítés Folyadékfelvétel Vizelet és plasma osmolaritás Vércukor Elektrolitok: Na, K, Ca, P Szérum alkalikus foszfatáz BUN kreatinin

AVP elválasztás mértékét jelző indirekt próbák Orális víz- és só-terheléses próba tájékoztató jellegű vizsgálat normális AVP rezerv sóterhelés után diurésis csökken, DI azonos vagy több Vazopresszin érzékenység vizsgálattal kapcsolt Carter -Robbins próba hólyagkatéter+orális sóterhelés+intravénás 2.5%-os NaCl majd DDAVP 1 ug im vagy 20 ug orrspray

AVP elválasztás mértékét jelző indirekt próbák VP-érzékenység vizsgálattal kapcsolt szomjazási próba 8 órás vizsgálat 0 perc - vérplazma és vizelet ozmolaritás 2 óránként vérplazma és vizelet ozmolaritás, testúlymérés (3-5%- os csökkenés esetén a próbát felfügesztjük), vizelet mennyiség mérés. A szomjaztatás végén ha az addigi eredmények alapján a diabetes insipidus nem zárható ki - DDAVP 1 ug im vagy 20 ug orrspray formájában további 4 órán át óránként vérplasma és vizelet vizsgálat + vizeletmennyiség mérés ekkor már ehet illetve folyadékot is fogyaszthat a beteg maximum a szomjaztatási periódus alatti vizelet mennyiség 1.5-2-szeresét. Értékelés: Vizelet osmolaritás > 290 mosmol/kg = normális Vizelet osmolalaritás < 300 mosmol/kg szomjaztatás alatt, majd DDAVP után >750 mosmol/kg = centralis diabetes insipidus Nephrogen diabetes insipidus a szomjaztatás és a DDAVP is hatástalan a vizelet osmolaritas < 300 mosmol/kg

AVP elválasztás mértékét jelző direkt próbák Egészséges egyénben a bazális plazma AVP 0.0-2.8 pmol/l között van A plazma ozmolaritás 1%-os emelkedése a plazma AVP szintjét 1 pmol/l-rel emeli, amia vizelet ozmolaritás 200 mosmol/kg-os emelkedéséhez vezet. Ezen vizsgálatok a plazma AVP koncentráció közvetlen mérésén alapulnakaz AVP szinteket a plazma- illetve a vizeletminták ozmolaritásával vetjük össze: 1. Hyperozmózis-próba 120 percen át intravénás an 2.5%-os NaCl oldatot adunk 0.11 ml/testtömegkg mennyiségben 2. Szomjaztatási próba DDAVP terápiás próba Egy héten át napi 10-20 ug (1-2 puff) DDAVP orrspray alkalmazása. Mért adatok: szérum Na, napi vizelet mennyiség, vizelet fajsúly, testsúly. Centrális diabetes insipidus tünetek mérésklődnek-megszűnnek Nephrogen diabetes insipidus változatlan Dipsogen diabetes insipidus polyuria csökken, polydispisa megmarad hyponatraemia, testsúlynövekedés

Radiologiai képalkotó vizsgálatok MR vizsgálat során T1 súlyozott képeken a neurohypophysisnyélben hyperintenzív jel észlelhető amelyet az AVP tartalmú neuroszekretoros granulumok jelenléte okoz Vizsgálat során fontos a beteg hidráltsága mert pl. dehydratio esetén ez a jel eltűnhet nephrogen diabetes insipidusban

Differenciáldiagnosztika Polyuriát okozó kórképek kizárása: - diabetes mellitus - krónikus vesebetegség kompenzáló polyuriás fázisa - primer hyperaldosteronismus - Hyperparathyreosis Centralis, nephrogén és dipsogen diabetes insipidus elkülönítése

Diabetes insipidus kezelése Hatóanyag Napi adag CDI VP-készítmények DDAVP -orrspray (1ml-0.1 mg, 1 puff -10 ugr) -tabletta (100-200 ugr) -injekció (1 ml-4 ug sc vagy im) 1-2x1-2 puff 3x100-200 ug 1-2x1-4 ug NDI 1.NSAID -indomethacinum 1.Diureticumok -hydrochlorothiazid -amilorid 1.Kombináció -indomethacinum + hydrochlorothiazid amilorid + hydrochlorothiazid 2-3x50 mg 1-2x25-50 mg 1-2x5-10 mg

Köszönöm a figyelmet!