6. Komplementreceptorok fajtái és szerepük az immunválasz során 2016. nov. 8. Bajtay Zsuzsa
A komplementrendszer - Vérben, testnedvekben inaktív állapotban jelenlévő - egymást láncreakcióban aktiváló faktorok - a kaszkádot szabályozó molekulák - az aktivált komponenseket megkötő sejtfelszíni receptorok több mint 30 molekula
A komplementrendszer aktiválódásának útjai
Komplement aktiváció biológiai hatásai receptorok közvetítésével
Immunológiai effektor funkciók résztvevő funkció fagocitózis sejtlízis egyéb Ellenanyag Opszonikus fagocitózis MF ADCC MF, Eo,Neu, NK Neutralizáció Komplement Opszonikus fagocitózis Komplementközvetített lízis MF Sejt-sejt kapcsolat CTL, NK
Mintázatfelismerő receptorok fagocitákon mintázat felismerő receptorok (PRR) C-Lectin Fagocitótikus receptorok C1qR MBL-R CRIg *
Gasque, Mol.Immunol., 2004
A C3 molekula aktiválódása
A C3 molekula szerkezete és konformációs változása aktiválódása során Gros, Nat Rev Immunol, 2008
A C3 limitált proteolízise aktiváló felszín aktiválás aktiválás aktiválás
Komplementreceptorok és ligandumaik Elnevezés (CD) Receptor család Ligandum CR1 (CD35) SCR-receptor K C3b, C4b CR2 (CD21) SCR-receptor K C3d CR3 (CD11b/CD18) β2-integrin K ic3b CR4 (CD11c/CD18) β2-integrin K ic3b C3aR Rodopszinszerű receptor K C3a C5aR (CD88) Rodopszinszerű receptor K C5a C1qR CD91/CRT K C1q CRIg Ig-domén receptor K C3b, ic3b
A C3a és C5a receptorok szerkezete
A C3 aktivációs fragmentumait megkötő receptorok és ligandumaik
RCA Regulators of Complement Activation A komplement szabályozó géncsoport tagjai CCP-t tartalmaznak
The complement control protein (CCP) module (also known as SCR, CCP or sushi domain) is prevalent amongst proteins that regulate complement activation. Functional and mutagenesis studies have shown that in most cases two or more neighbouring CCP modules form specific binding sites for other molecules. Hence the orientation in space of a CCP module with respect to its neighbours and the flexibility of the intermodular junction are likely to be critical for function.
Egér és humán CR1, CR2 Allélikus hossz-polimorfizmus alternatív RNS feldolgozás Fehérje CD35 izoformák CD21 CD21(L) CR1 CR2 allél Cr1A CR1B CR1C Cr1D Cr2 Cr2 Cr2 Ember Egér
Immunkomplex eliminálása
CR1 keresztkötés befolyása a BCR keresztkötésre - modell Aggregált C3 CR1 BCR Józsi, J Immunol, 2002
A B sejt aktiválás fokozása C3 molekula aktiválódása
Feltételezhetően mieloid eredetű sejttípus, de nem DC! Nem fagocitál Immunkomplex kötés: memória fenntartása Immunkomplex (IK) Follikuláris dendritikus sejt (FDC) CD35 CD35 iccosoma
Komplementreceptorok megjelenése APC-n és T sejteken C. Kemper et al, Nat. Rev. Immunol., 2007
Ghannam, J Immunol, 2008 β2-integrinek jelentősége
Humán integrin család CR4 CR3 18 α - 8 β = 24 integrin Tan,Bioscience Report, 2012, Evans, J Cell Sci, 2009
A komplementreceptorok típusai és ligandumuk Elnevezés (CD) Receptor család Legfontosabb ligandum CR1 (CD35) SCR-receptor C3b, C4b CR2 (CD21) SCR-receptor C3d CR3 (CD11b/CD18) β 2 -integrin ic3b CR4 (CD11c/CD18) β 2 -integrin ic3b C3aR Opiátreceptor C3a C5aR (CD88) Opiátreceptor C5a cc1qr (CRT /CD91) Kollektin receptor C1q kollagén régió CRIg Ig szuperfamilia C3b, ic3b MBLR? MBL
Evans, J Cell Sci, 2009 MacPherson,J Biol Chem, 2011 Beta2-integrinek konformációi R77H nukleotid polimorfizmus -- SLE asszociációt mutat!
Integrin (β2) funkció szabályozása immunsejtekben Low affinity High affinity TP-áz
A komplementreceptorok típusai és ligandumuk β 2 -integrin mediált fagocitózis szabályozása small GTP-binding protein Dupuy, J Cell Sci. 2008
CR3 szerepe immunsejtek β-glukán felismerésében CR3 CR3 CR3
CD11b és CD11c lokalizációja ic3b mediált fagocitózis során DC-ken ic3b opszonizált partikulum fagocitózisában a CR3 kitüntetett szerepet játszik Sándor, Immunobiol, 2012
Bajtay, J Immunol, 2004 A CR3 meghatározó szerepet játszik MDC-k opszonizált HIV-1 produktív infekciója során Komplement fragmentumokkal opszonizált HIV hatékonyabban kötődik MDC-khez Az opszonizált vírus kötődése és a produktív HIV CD4, CCR5 CR3 infekció CR3 mediált folyamat, anti-cd11b specifikus TMG6-5 mab gátolta a produktív infekció fokozást A HIV komplement fragmentumokkal történő opszonizációja mintegy tízszeres produktív infekció fokozást eredményez a komplement opszonizáció fiziológiásan zajló folyamat, hasonló mechanizmus fokozhatja a vírus terjedését in vivo
Klasszikus út Lektin dependens út
MBL és C1q Klasszikus út Lektin dependens út Kollagén domén (gly-x-y) -- cc1qr (CD91/CRT) Globuláris domen -- gc1qr (p33)
A kollektinek szerkezete Wright 2005
Az MBL szénhidrát felismerése
Az MBL szénhidrát felismerése Kötődésért felelős: C3 és C4 atomok OH csoportjai Kötődik N-acetilglukózaminhez, glukózhoz, fukózhoz, mannózhoz: LPS-hez, lipoteikolsavhoz, mannánhoz Nem kötődik: sziálsavhoz, galaktózhoz : emlős glikoproteinek jellemző utolsó/utolsó előtti cukra
Komplementfehérjék szerepe apoptótikus sejtek eliminálásában MBL
Kiváltó ok lehet: C1q és SLE 1. öröklött C1q deficiencia 2. SLE-függő C1q konzumpció 3. C1q-specifikus auto-antitestek kimutathatók a betegek 30-40 %-ban 4. + MBL-specifikus auto-antitestek. (CR3 α: CD11b R77H nukleotid polimorfizmus)
Castellano, Mol.Immun., 2004
CRIg egy újonnan felfedezett C receptor Ligandumok: C3b, ic3b
Kifejeződés Magzati: szinte minden szövetben Felnőttkori: