AUTOIMMUN HYPERTHYREOTIKUS ÉDESANYÁK ÚJSZÜLÖTTEINEK VIZSGÁLATA Péter Ferenc Szent János Kórház és Észak-budai Egyesített Kórházak Budai Gyermekkórháza Bókay délután 2012. november 8.
Miért érdemel figyelmet ez a viszonylag apró témakör? Gyakorisága? Súlyossága? És/vagy újabb felismerések miatt? Gyakoriság magzati/újszülött kockázatok Gyakoriság: gravidák ~ 0,2 %-a Graves-beteg; Graves-es anyák újszülötteinek 1-5 %-a immun-hyperthyreotikus (90 ezer/év szüléskor ~ 2-10 eset/év várható).- Gyakorinak nem tekinthetı. Kockázatok. UH-al ellenırizhetık: IUGR, gyorsult csontérés, strúma (trachea compressio) csökkent nyelı-kapacitás oligohydramnion membranruptura Koraszülés, extrém tachycardia, fejl. rendellenesség (organogen. I. trim.) és hypothyreosis (ATD! II-III. trim) kp. id. rendszer fejlıdésének irreversibilis károsodása (hyper/hypo-ban), PTU esetleg halálos végő hepatotoxicitása (gyermekekben 1:1000; Cooper et al 2009, FDA Information for Healthcare Professionals, 2010); mai konszenzus ajánlás: I. trimenonban PTU; II-III.-ban M! Mortalitás, elsısorban szívhalál (elmúlt évtizedben is több közlés) A kockázat jelentıs lehet. Néhány új felismerés.-
Fontosak az anya-placenta-magzat egységben zajló folyamatok Anya Placenta Magzat TRH TRH TRH TSH hcg T 4 T 4 3-as (2-es) típ. dejodináz rt 3 rt 3 T 3 T 3 3-as típ. dejodináz T 2 TBG E 2 TBG Jód (J) J Radiojód (RJ) RJ TRAb TRAb Thyreostat.(ATD) ATD β-blokkoló (β-b) β-b
Pajzsmirigy paraméterek változása ép graviditás alatt Pajzsmirigy volumen ~ 10 % (jódhiányban 20-40 %) Megjelennek TPO és Tg ellenes antitestek ~ 10-20 %-ban Placenta hcg T 4, T 3 szint ; TSH szint (fıleg az I. trim.-ben) TSH : elsı trim. végén < 2,5 miu/l T 4 és T 3 képzés ~ 50 % (a napi jódigényt is növelve) Placenta E 2 TBG képzés ~ 50 % (elsı 6-8 héten, és végig) TT 4 de a FT 4 (utóbbi vizsg. eljárását befolyásolja) Graviditás alatt a paraméterek értékeléséhez módszer és trimester specifikus referencia tartomány használata szükséges! Guidelines of the ATA for diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum. Thyroid 2011; 21: 1081-1125.
Lehetséges pajzsmirigydiszfunkciós kórformák autoimmun hyperthyreotikus édesanyák újszülötteiben: 1.) Immunhyperthyreosis anyai TRSAb miatt a./ Graves-betegség terhesség alatt magas TRSAb titerrel; b./ definitív kezelés után eu- vagy hypothyreoid anya magas TRSAb titerrel; 2.) Hypothyreosis strúmával, vagy anélkül a./ az anya ATD adagja miatt; b./ anyai TRBAb miatti átmeneti primer hypothyreosis (1:180.000); c./ anyai TRSAb miatti centrális hypothyreosis; d./ definitív kezelés után hypothyreotikus (elégtelen L-T 4 pótlás) anya magzata.
Az anya Graves-betegsége esetén lehetséges: Hyperthyreosis: koraszülés, alacsony születési súly; strúma, esetleg periorbitalis oedema (exophthalmus); cardiovascularis következmények: tachycardia (>160/min), arrythmia, szívelégtelenség; idegrendszer érintettsége: remegés, nyugtalanság, hyperkinesis; fokozott anyagcsere: fokozott étvágy és súlyvesztés, laza széklet, verejtékezés, bırpír; csontosodás: csontérés felgyorsulása (femur dist. fejecs a 32. gest. hét elıtt megjelenik), craniosynostosis (microcephalia); ritkán: hepatosplenomegalia, lymphadenopathia, thrombocytopenia (petechia), fejl. rendell. (pl. aplasia cutis etc). Kamishlian et al 2005; Cappa et al 2011 alapján
Graves-betegek TRAb szintje trimenononként(kamijo 2007) (adatok magzati, placenta- és anyai immunsuppressiv hatáshoz) Graves-beteg anyák (23 fı) TRAb szintjének alakulását követték négyféle eljárással a három trimenonban. Az értékek alakulása a hazai gyakorlatban alkalmazott htrab vizsgálattal (IU/L): Korai középsı késıi idıszakban 12,27±23,9 7,23 ±13,5 5,14 ±5,0 p < 0,01 p < 0,01 p < 0,01 Norm.: < 2 IU/L Az ATD adagja ezért fokozatosan csökkenthetı (elhagyható!)
Radiojód kezelés-trab szint kapcsolatáról (Hamada et al. 2011.) 45 radiojóddal kezelt nı követése graviditás/trab szempontjából A kezeléskor 28,8 ± 7,3 illetve graviditáskor 34,7 ± 4,1 évesek. (közülük 25 mőtét utáni relapsust követıen kapott radiojódot) 35-en szültek (44 graviditás); 11 mővi, 8 spont. abortus. neonat hyperthyr. ép pm. mőködés Páciensek/graviditások 4/5 31/39 Th. és grav. közötti idı (nap) 1127 (3 év) 1844 (5 év) TRAb (%) RJ th. elıtt 75,7±7,4 54,4±25,4 szüléskor 65,8±22,5 23,3±16,0 (p<0,05)
Anyai ATD kezelés újszülött pajzsmirigymőködés (Azizi et al 2011 alapján) Anyai FT 4 szint Újszülött FT 4 szint (trimester-specifikus) Normál tartomány felsı középsı alsó harmada > 90 %-ban Alacsony 36 %-ban ATD clearance lassabb a magzatban mint az anyában!
Lehetséges/szükséges teendık (1) 1.) Graviditás elıtt a.) Hyperthyreotikus G-beteg nık esetében halasztani kell a graviditást a tartós euthyreoid állapot eléréséig (magzat veszteség); TRAb titer ismerete fontos! b.) Radiojód kezelés, mőtét után a tervezett graviditás a TRAb szint függvényében lehetıleg halasztandó! c.) Minél radikálisabb a definitív megoldás, annál gyorsabb a TRAb elimináció. 2.) Graviditás alatt a.) A gravidák célzott (kórelızmény szerinti) pajzsmirigy szőrése helyett (30-50 % fals negatív) az általános szőrés szőrés lenne jó (Horacek et al 2010; Glinoer D et al 2010)
Lehetséges/szükséges teendık (2) b.) Trimester specifikus hormon referencia tartomány használata. c.) Anya ATD kezelésekor az FT 4 legyen a felsı harmadban. A magzati hypothyreosis (kp.id.r. károsodás) kerülendı! Blokk terápia nem ajánlott, mert az ATD jobban átjut a placentán a T 4 -nál. d.) The fetus as a patient (Polak et al 2006): az eu- hypothyr. anya magas TRAb titerrel ATD-al kezelendı magzati hyperthyreosis esetén; ilyenkor az anyának ATD + L-T 4. e.) Keringés, fejlıdés (növekedés-, csont-, pajzsmirigy), TRAb ismételt ellenırzése; magzati hormon-szint kivételesen! 3.) Születés után Hyper- hypothyreosis kezelése pajzsmirigy paraméterek (TRAb fontos!) követésével.
Lehetséges/szükséges teendık (3) Fulladás (struma) megelızése, tachycardia mérsékelése (pl. propranolol 2mg/kg 4 részletben, esetleg digoxin); pajzsmirigy-paraméterek vizsgálata (anyai éa újszülött TRAb feltétlenül!) hyper- (ill. hypo-)thyreosis korrigálása (pl. 0,5-1,0 mg/kg M/nap esetleg jód, pl. Plummer csepp 8 óránként, vagy Na-ipodat 0,5 mg 3 naponta); ritkán glucocorticoid, immunglobulin. Elıször az anyából származó ATD eliminálódik, a ~ 14 napos felezési idejő anyai TRAb mennyiségétıl függıen késıbb juthat uralomra (pl. 8-9 napos korban), így a neonatalis immunhyperthyreosis otthon manifesztálódhat. (Igen ritkán az anyai TRBAb komplikálja még késıbbre tolja a manifesztációt.) A neonatalis immunhyperthyrosis átlagosan 3-12 hétig tart; akár 6 hó is lehet.
Összefoglalva: Az autoimmmun hyperthyreotikus (Graves) betegek gyermekei a.) anyai eredető, immun-mediált pajzsmirigy diszfunkcióval (és strúmával) vagy b.) az anya pajzsmirigyhormon képzését gátló (ATD) kezelése miatti hypothyreosissal (és strúmával) születhetnek. A Graves-betegség patomechanizmusának fı szereplıi a TSH receptor ellenes antitestek (TRAb; TRSAb/TRBAb); a TRAb titere az ATD kezelés alatt többnyire csökken, de eu- vagy hypothyreotikus állapotban definitív kezelés után is lehet magas! Optimális megoldás a megelızés, aminek feltétele a nıgyógyász specialista, endokrinológus, UH specialista és neonatológus team. Az autoimmun hyperthyreotikus édesanyák és újszülöttjeik tehát kiemelt figyelmet érdemelnek.
További részletek, irodalmi hivatkozások a 2011-es ATA guidelines-on kívül megtalálhatók: Péter F: Megelızhetı-e a Graves-beteg nık magzatának/újszülöttjének pajzsmirigy-diszfunkciója? Magyar Belorvosi Archívum 2011; LXIV (5): 279-283. valamint Péter F, Muzsnai Á: Congenital disorders of the thyroid: hypo/hyper. Pediatric Clinics of North America 2011; 58 (5): 1099-1115. Köszönöm a figyelmet!