Korai kognitív rehabilitáció akut herpes simplex vírus-1 okozta encephalitis után esetismertetés

KOGNITÍV REHABILITÁCIÓ Korai kognitív rehabilitáció akut herpes simplex vírus-1 okozta encephalitis után esetismertetés Tánczos Tímea, 1,2,3 Jakab Katalin, 1 Hnyilicza Zsuzsanna, 1 Kincses Zsigmond Tamás, 1 Németh Dezső, 3 Vécsei László 1,4 Szegedi Tudományegyetem, ÁOK, Neurológiai Klinika, Neurorehabilitációs Osztály, 1 Szegedi Tudományegyetem, BTK, Neveléstudományi Doktori Iskola, 2 Szegedi Tudományegyetem, BTK, Pszichológiai Intézet, 3 MTA-SZTE, Idegtudományi Kutatócsoport, Szeged 4 Célkitűzés: A jelen esettanulmány célja a kognitív funkciók neuropszichológiai vizsgálata akut herpes simplex vírus- 1 (HSV-1) okozta encephalitis után, valamint ugyanezen funkciók ismételt vizsgálata a kognitív rehabilitációt követően. A herpes simplex vírus encephalitis (HSVE) az esetek többségében a kognitív funkciókat negatívan érintő változásokat okoz. Korábbi kutatások a HSV-encephalitisben szenvedő betegek vizsgálatakor számos deficitet találtak, többek között a memóriafunkciókban, a verbális-szemantikus, valamint a vizuo-perceptuális funkciókban is. Módszer: A 60 éves férfi betegnél hat neuropszichológiai funkciót tanulmányoztunk: a fonológiai rövid távú memóriát, a téri-vizuális rövid távú memóriát, a munkamemóriát, az epizodikus memóriát, a végrehajtó funkciókat verbális fluenciát (betű és szemantikus), valamint a nyelvi funkciókat. A klinikai gyakorlatban használt neuropszichológiai mérőeljárásokkal vizsgáltuk az akut HSV-1-encephalitisben szenvedő beteget. A diagnosztikus teszteket a rehabilitációs kezelés megkezdése előtt és a kognitív rehabilitáció végén vettük fel. A két időpont között hét hónap telt el. Eredmények: A kognitív rehabilitációt követően a beteg a végrehajtó funkciók legtöbb aspektusát, illetve a komplex verbális munkamemóriát és az epizodikus memóriát tekintve szignifikáns javulást mutatott. A rövid távú memóriát vizsgáló teszteken a beteg teljesítménye a rehabilitációt megelőző adatfelvételhez hasonlóan magas szintű maradt. Következtetés: A korai kognitív rehabilitáció feltétlenül indokolt akut HSV-1-encephalitisben. A kognitív rehabilitáció elsősorban a frontalis lebenyhez köthető funkciókra, mint a végrehajtó funkciók és a munkamemória volt pozitív hatással. A rehabilitációt követően a beteg teljesítménye javult, maradványtünetei minimálisak, életminősége visszatért a betegsége előtti szintre. Az ismertetett esetünknél a javulás egyértelmű volt, de megválaszolatlan kérdés maradt, hogy mekkora szerepet játszott ebben a folyamatban a spontán javulás, illetve mennyiben számított a rehabilitációs tréning. Erre a kérdésre akkor kaphatunk egzakt választ, ha sikerül nagyobb számú HSV-encephalitises beteget vizsgálnunk, összehasonlítva az így kapott eredményeket más betegségben szenvedők és egészséges személyek kognitív funkcióival. Esettanulmányunk célja elsődlegesen nem egy terápiás hatás bemutatása volt, hanem az, hogy a neurológiai rehabilitációs gyakorlathoz közelebb hozzuk a neuropszichológiai szemléletmódot és vizsgálati módszereket. Kulcsszavak: kognitív funkciók, akut HSV-1-encephalitis, kognitív rehabilitáció, végrehajtó funkciók, verbális munkamemória Early cognitive rehabilitation after acute herpes simplex virus-1 encephalitis Introduction: The aim of this case study was to investigate the cognitive functions after the acute herpes simplex virus-1 (HSV-1) encephalitis and measure the same functions after the cognitive rehabilitation. Encephalitis usually causes severe cognitive deficits. Previous studies found that patients with acute encephalitis - herpes simplex virus-1 (HSV-1) have cognitive decline in memory functions, in verbal and semantic, and also in visuo-perceptual functions. Methods: We investigated six neuropsychological functions of the 60 years old male patient for testing the cognitive functions in acute HSV-1-encephalitis: phonological short-term memory, visuo-spatial short-term memory, working memory, episodic memory, executive functions verbal fluency (phonological and semantic), and language functions.. We tested the patient before and after the seven months rehabilitation treatment. Tánczos Tímea: Korai kognitív rehabilitáció akut herpes simplex vírus-1 okozta encephalitis után 41

Results: After cognitive rehabilitation the patient showed significant improvement in the case of executive functions, verbal working memory and episodic memory. In case of the short-term memory tasks the achievement of the patient was as high as before starting the rehabilitation. Conclusions: The early cognitive rehabilitation has significant positive effect in the acute encephalitis. Deficits of executive functions and working memory decreased after rehabilitation. The patient s quality of life returned to the same level in seven months as it was before. In this case there was a significant improvement, but it is uncertain whether and up to what degree was it related to spontaneous improvement or to the rehabilitation training. Therefore, larger cohort studies are required in which the outcome of patients suffering from HSV-encephalitis will be compared to case controls and healthy subjects. The main aim of the case study was to bring up the neuropsychological approach to the rehabilitation practice and not to demonstrate a therapy effect. Keywords: cognitive functions, acute HSV-1-encephalitis, cognitive rehabilitation, executive functions, verbal working memory Levelezési cím: TÁNCZOS TÍMEA, Szegedi tudományegyetem ÁOK, Neurológiai Klinika, Neurorehabilitációs Osztály, 6725 Szeged, Semmelweis u. 6., E-mail: timeatanczos@gmail.com A HSV-1 a Herpesvirusok családjába tartozó neurotrop DNS-vírus. Az elsődleges fertőzés általában kora gyermekkorban, gyakran tünetmentesen zajlik le. A száj nyálkahártyáján vagy sérült bőrön keresztül jut be a szervezetbe a vírus.7 A víruskapszid a nervus olfactorius és/vagy a nervus trigeminus axonvégződésein át a gyors axoplazmatikus transzporttal jut be a sejttestbe, majd belép a sejtmagba. A vírus-dns replikálódni kezd vagy nyugvó állapotba kerül. Az elsődleges fertőzést követően a vírusgenom egész életen át megmarad az érzőganglionokban. Különböző stimulusok hatására a vírusgenom reaktiválódik, aminek a pontos mechanizmusa még nem tisztázott.40,41 Klinikailag visszatérő orolabiális herpest vagy súlyosabb esetben encephalitist okoz. A sporadikus virális encephalitisek leggyakoribb oka a herpes simplex-1 encephalitis.46 Incidencia: 2-3 eset/1 000 000 lakos/év. Kezeletlen esetben a mortalitás 70%, acyclovirkezelés mellett 30%.45 Az életkori megoszlás két csúcsot mutat, 20 éves kor körül és 60 64 éves kor között fordul elő leggyakrabban.24 A vírusgenom reaktivációjának kiváltó oka ismeretlen. Az immunrendszer csökkent működése érintheti a folyamatot, mivel AIDS-betegekben és csontvelő-transzplantáltakban gyakoribb a HSV-infekció.9,22 A reaktiválódott vírusgenom az olfactorius rendszeren és a trigeminális rendszeren keresztül lép be az agyba, ennek következtében elsősorban a frontalis és temporalis lebenyeket károsítja, valamint az insulát és a gyrus cinguli elülső részét.10 A nem specifikus tünetek, mint a láz, fejfájás, tarkókötöttség, konvulziók, fokális neurológiai tünetek mellett döntően a morfológiai károsodásnak megfelelően súlyos kognitív zavarok, személyiségváltozás, akár akut pszichózis is kialakulhat. Kognitív károsodások HSV-encephalitisben 88%-ban, egyéb etiológiájú encephalitisben 56%-ban fordulnak elő.17 A HSV-encephalitises betegcsoportban több deficitet találtak a memóriafunkciókban, a verbális-szemantikus, valamint a vizuo-perceptuális funkciókban.17 A hippocampus és a limbikus rendszer, valamint a paralimbikus kéreg szinte valamennyi komponense érintett ebben a betegségben. Ennél a betegcsoportnál a súlyos globális amnézia a vezető tünetek között szerepel (Markowitsch, 2000). Az acyclovirkezelésnek köszönhetően a mortalitás csökkent, de a túlélők 18 42%-ánál az akut tünetek lezajlása után hónapokkal számos kognitív deficitet mutattak ki.16 E tüneteknek a jelenlétére a rutin neurológiai vizsgálat során gyakran nem derül fény. Általában a betegnek a normálövezetben található az MMSE (Mini Mental Status Examination) teszten elért eredménye, és csak alapos neuropszichológiai vizsgálatokkal mutatható ki a károsodás.13 Késői következményként HSV-encephalitis után frontotemporalis demencia alakulhat ki bizonyos esetekben.37 Az alábbi esettanulmány célja a neurológiai rehabilitációs gyakorlatban népszerűsíteni a neuropszichológiai szemléletet, valamint a gyakorlati vizsgáló eljárások fontosságára szeretnénk felhívni a figyelmet egy akut HSV-1-encephalitisben szenvedő beteg terápiájának ismertetésével. 42

Esetismertetés A 60 éves férfi beteg korábbi anamnézisében lényegesebb betegség nem szerepelt. Gyógyszert rendszeresen nem szedett. Naponta 1 doboz cigarettát és két kávét fogyasztott. Felsőfokú végzettséggel komoly szellemi tevékenységet igénylő vállalkozást vezet. A beteget OMSZ szállította a Pszichiátriai Klinika Ambulanciájára. Közterületen találták az autója mellett, kihűlt állapotban. Aluszékony volt, érdemi kontaktust nem lehetett vele teremteni. Az elsődleges pszichiátriai vizsgálat után a szomnolencia, térbeli-időbeli dezorientáció további kivizsgálására a Neurológiai Klinika sürgősségi ambulanciájára utalták át. Hypnoid tudatzavara mélyült, szoporózussá vált. Az egyszerű kérdésekre rövid, de adekvát válaszokat adott. Fejfájást nem panaszolt. Neurológiai státusában a tudatzavaron kívül egyéb, fokális károsodásra utaló fizikális vizsgálati jel nem volt észlelhető. Belszervi státusza negatív volt. Vérnyomása 170/90 Hgmm, EKG negatív, testhő: 37,8 C volt. Laborvizsgálatok közül a szenzitív C-reaktív protein: 167,1 mg/l, a fehérvérsejtszám: 16,88 giga/l, az SGOT: 128 U/l, SGPT: 45 U/l kórosan emelkedettek voltak. A koponya-ct enyhe diffúz agyoedemát mutatott ki. Ezt követően lumbálpunkciót végeztünk. A lumbális liquor vizsgálata felvetette a vírusencephalitis diagnózisát: összfehérje: 0,61 g/l, sejtszám: 19 M/l fehérvérsejt, citológia: 92 db lymphocyta, 22 db monocyta, 2 db macrophag, 1 db segment. A fenti adatok birtokában akut encephalitis gyanújával az I. sz. Belgyógyászati Klinika fertőző osztályára helyeztük át a beteget. Időközben elkészült a szérum virológiai vizsgálata, amely akut HSV-infekciót igazolt. A liquorból HSV-1-, HSV-2-meghatározás történt PCR-módszerrel, amely HSV-1-pozitivitást mutatott ki. A beteg 10 napon keresztül 30 mg/kg napi dózisban iv. acyclovirt kapott. Szövődményként bal oldali pneumonia és szeptikus állapot alakult ki. A szepszis oka Gram-negatív Acinetobacter haemolyticus infekció volt. Célzott antibiotikus terápiára a tünetek szanálódtak. Egy hónapig kezelték a fertőzőosztályon. Az antivirális, antibiotikus és tüneti kezelésre bekövetkező javulás után visszahelyezték a Neurológiai Klinikára. Felvételekor még mindig fennállt a szomnolencia, a meglassult pszichomotorium, valamint a memóriazavar. Neurológiai státusában kötött tarkó, pozitív Kernig-tünet, tetraparesis (4/5-ös izomerő), testszerte élénk ínreflexek, mindkét oldalon palmomentalis reflex, Hoffmann-, Trömner-reflex és mindkét oldalon Babinszki-reflex volt észlelhető. Frontalis típusú járászavar miatt járókerettel, segítséggel kb. 10 métert tudott megtenni. A Neurológiai Klinika Neurorehabilitációs Osztályán a kognitív rehabilitációt az encephalitis kialakulása után csak 2 hónappal kezdhettük el, mivel előtte a beteg fizikális állapota, a szepszis ezt nem tette lehetővé. Ez idő alatt is rendszeresen kapott gyógytornát. A klinikai képet a pszichomotoros nyugtalanság, térbeli és időbeli dezorientáció, súlyos kognitív funkciózavar, memóriazavar, írás-, olvasás-, számolási zavar dominálta. Emellett mindkét kéz finommozgásainak csökkenéséről, egyensúlyzavarról, bizonytalan járásról számolt be. A felvételekor végzett állapotfelmérés szerint neurológiai és mozgásszervi státusában észlelhető még a latens tetraparesis (a disztális izomcsoportokban 4/5-ös az izomerő). Testszerte renyhe sajátreflexek. Mindkét oldalon pozitív palmomentalis reflex. Romberg-helyzetben ingadozik. Járása szélesebb alapú. Mobilitás: önállóan járóképes. Önellátás: a mindennapi rutinfeladatok elvégzéséhez segítséget és felügyeletet igényel. Barthel-index: 100 pont; FIM: 109 pont. A beteget egy hónapig kezelték a Neurorehabilitációs Osztályon, ezt követően hat hónapig ambulanter vett részt a foglalkozásokon, heti 2 alkalommal 60 percig. A beteg panaszmentessé vált. Visszatért az eredeti munkakörébe, cégvezető, feladatait maradéktalanul ellátja. Neurológiai státusában a kétoldali palmomentalis reflex pozitivitásán kívül kóros eltérés nincs. Barthel-index: 100 pont; FIM: 126 pont Célkitűzés Kognitív funkciók felmérése akut HSV-1-encephalitis után, valamint újbóli adatfelvétellel a kognitív funkciók feltérképezése neuropszichológiai módszerekkel a kognitív rehabilitációt követően. Módszerek Az akut HSV-1-encephalitist követően 2 hónappal végeztünk állapotfelmérést, majd 7 hónappal később, a rehabilitációs tréninget követően ismételtük meg a teszteket. A beteg egy hónapig állt kezelés alatt az osztályunkon. Ez idő alatt naponta 2 60 percig tartott a kognitív tréning, ezt követően ambulanter hetente 2 alkalommal 60 perces foglalkozásokon vett részt. A beteget tájékoztattuk a használt vizsgálati eszközökről és a vizsgálat céljáról, írásbeli beleegyező nyilatkozatot kértünk az etikai engedély birtokában. Neuropszichológiai vizsgálatok A vizsgálat során hat fő neuropszichológiai funkciót vizsgáltunk: a fonológiai rövid távú memóriát, a téri-vizuális rövid távú memóriát, a munkamemóriát, az epizodikus memóriát, a végrehajtó funkciókat és a nyelvi funkciókat. A teszteket a rehabilitáció elkezdése előtt és hét hónappal később vettük fel. A tesztek sorrendjét a Tánczos Tímea: Korai kognitív rehabilitáció akut herpes simplex vírus-1 okozta encephalitis után 43

két adatfelvétel során váltogattuk, kiküszöbölve a tanulási mechanizmust. Végrehajtó funkciók verbális (betű- és szemantikus) fluencia tesztek A betű- (vagy fonológiai) fluencia teszt az egyik leggyakrabban használt verbális fluencia vizsgálat. Egy megadott hanggal (pl. k vagy t ) kell egy percen belül minél több szót mondani a vizsgálati személynek, adott időkorláton belül. A teszt érzékeny mutatója a frontalis sérülés következményeinek. A szemantikus fluencia tesztben 60 másodperc alatt kell különböző kategóriákból mintapéldányokat előhívniuk a vizsgálati személyeknek (pl. gyümölcs, állat). Elsősorban a temporalis lebeny és a frontotemporalis kapcsolatok leépülésére érzékeny.2,28,42 A rövid távú memória és a munkamemória mérőeljárásai A rövid távú emlékezet (RTM) és a munkamemória kapacitásának mérésére több tesztet is kidolgoztak (1. táblázat). A fonológiai rövid távú memóriát leggyakrabban a számterjedelmi teszttel vizsgálják (Digit Span), amelyet elsőként Jacobs19 írt le. A teszt magyar nyelvű változatát Racsmány és munkatársai33 dolgozták ki. A vizsgálati személynek ebben a feladatban a vizsgálatvezető által 1 mp-es szünetenként elmondott számsorozatokat azonnal meg kell ismételnie az elhangzás sorrendjében. Négy sorozatot találhatunk minden egyes blokkban, az első sorozat 3 megismétlendő elemmel kezdődik és az elemek száma egyre nő. Ha az első három sorozatot egy blokkon belül a vizsgálati személy sikerrel megismételte, akkor a sorozatok száma eggyel nő. A teszten elért eredményt az a leghosszabb sorozat adja, ahol a vizsgálati személy még mindhárom sorozatot helyesen megismételte. Egészséges személyek munkamemória-terjedelme 7±2 elem.1,27 Nyelvi funkciók PPL: A Pléh Palotás Lőrik32 által kifejlesztett nyelvfejlődési szűrővizsgálat, amely többek közt a téri viszonyokat kódoló ragok és névutók használatát elemzi, és ebből következtet a nyelvi fejlettség egészére. A szóismétlési vagy szólista-visszamondási teszt hasonló a számterjedelmi teszthez, de ebben a feladatban két szótagú vagy morfológiailag komplex szavakat kell a vizsgálati személynek az elhangzás sorrendjében megismételnie. Minden szó kontrollálva van a gyakoriság, a konkretizáltság és kiejtés nehézségi foka tekintetében. A szavak nem ismétlődnek a sorozatok között.6 Az álszóismétlési tesztben (Non-word repetition) a vizsgálati személynek egyre hosszabb, értelmetlen szavakat kell hallás után megismételnie. Az álszavak megegyeznek a vizsgálati személy anyanyelvének fonológiai szerkezetével. Az azonnali visszamondás miatt nem történik ismételgetés, artikulációs frissítés, ezért elsősorban a fonológiai tárat terheli ez a feladat.29 A téri-vizuális rövid távú memória A téri-vizuális rövid távú memóriát a Corsi-kocka teszt segítségével mértük.25 Ez egy nonverbális teszt, ahol kilenc darab háromdimenziós fakockát helyezünk el egy fatáblán. A vizsgálati személynek ugyanabban a sorrendben kell a kockákra mutatnia, ahogy azt a vizsgálatvezető tette. Hasonlóan a számterjedelmi- és a szóterjedelmi teszthez, a sorozatok hosszúsága négy sikeresen megismételt sorozat után eggyel növekszik. Munkamemória A fordított számterjedelmi tesztben (Backward Digit Span) a vizsgálatvezető számokat olvas fel, a számok után 1 másodperces szünetet hagyva. A vizsgálati személynek az a feladata, hogy a számokat az elhangzás sorrendjével ellentétesen, vagyis visszafelé mondja el. Egy számsoron belül a számok nem ismétlődnek, és véletlenszerű sorrendben szerepelnek. Egy adott terjedelemhez 4 különböző számsor tartozik. Mivel itt a verbális információ rövid idejű tárolásán túlmenően az információ manipulációjára is szükség van, ezért ez a teszt inkább a munkamemória mérőeljárásai közé sorolandó, bár nincs szükség olyan nagy feldolgozási követelményekre, mint például a hallási mondatterjedelem teszt esetén.6,18 1. táblázat. A rövid távú memória és a munkamemória mérőeljárásai33 Téri-vizuális RTM Végrehatjó funkciók Fonológiai RTM Munkamemória Nyelvi funkciók Epizodikus memória Corsi-kocka Fordított Corsikocka Fonológiai fluencia Szemantikus fluencia Álszóismétlés Számterjedelem Szólistavisszamondás Hallási mondatterjedelem Számolási terjedelem Fordított számterjedelem PPL Mondatismétlés RVMT 44

A hallási mondatterjedelem teszt (HMT) Daneman és Blennerhassett8 nevéhez fűződik. A teszt remekül alkalmazható az életkori változások vizsgálatára, például a munkamemória-kapacitás gyermekkori fejlődésének vagy az öregedés hatásának feltérképezésére, emellett számos kutatás bizonyítja a teszt diagnosztikai értékét például nyelvi zavarok, tanulási nehézségek korai azonosításában. A hallási mondatterjedelem teszt magyar nyelvű változatát Janacsek és munkatársai dolgozták ki.20 A számolási terjedelem teszt4,5 szintén a komplex munkamemória vizsgálóeljárása. Ebben a feladatban sötétkék köröket és négyzeteket, valamint sárga köröket mutatunk a számítógép képernyőjén a vizsgálati személyeknek. Az a feladat, hogy egyesével, hangosan számolja meg, hány sötétkék kört lát a képen. Ezután meg kell ismételni ezt az utolsó számot és meg is kell jegyezni. Egy sorozaton belül először két kép után viszsza kell mondania a megjegyzett számokat a bemutatás sorrendjében. Ez a szám mindig 2 és 8 közé esik, és egy számsoron belül nincs ismétlődés, valamint nem fedezhető fel semmilyen logikai szabályszerűség abban, hogy hogyan követik egymást a számok. Amint befejezte a számolást, rögtön ki kell mondania az eredményt. Ha a két kép után jó választ adott, három képpel folytatódik a sorozat és így tovább. Egy sorozaton belül annyi pontot ér el a személy, ahány számot helyesen vissza tudott mondani maximálisan. Epizodikus memória: A Rivermead viselkedéses memória teszt az egyik legnépszerűbb emlékezeti vizsgálóeljárás, amely verbális és vizuális felismerési, valamint késleltetett felidézési feladatokat tartalmaz. Különlegessége, hogy prospektív emlékezeti deficit kimutatására is alkalmas.44 MMSE (Mini Mental State Examination): olyan gyors kognitív teszt, amelyet főként a demenciák diagnosztikájában és súlyossági fokának megítélésére használnak az orvosi, klinikai pszichológusi és neuropszichológusi gyakorlatban. A teszt egyes részfeladatai az orientációt, a figyelmet, a központi végrehajtó funkciókat, a gyors asszociációk kiépítésének képességét, a megnevezési, valamint az analizáló-szintetizáló képességet vizsgálják.11 A diagnosztikus vizsgálat két adatfelvételből állt. Az első adatfelvétel a beteg osztályra kerülését követő napon történt meg. A beteg ezt követően a klinikai tartózkodása alatt naponta 2 60 perces, ezt követően ambulanter heti kétszer egy órás kognitív rehabilitációs foglalkozáson vett részt. A foglalkozásokon a diagnosztikai fázis alatt tapasztalt teljesítménybeli deficitek javítására kidolgoztunk egy terápiás protokollt, ami fejleszti a logikai készséget, figyelmi készséget (inger- és szókeresős feladatokkal, amelyek sok inger/betű között elrejtett ábrák és szavak megkeresését foglalják magukban), a végrehajtó funkciókat, a rövid távú memóriát (szólistatanulás, számok sorrendben és fordított sorrendben való felidézése). A gyenge verbális memóriát vizualizációs technikák tanulásával is fejlesztettük. Ezek mellett a komplex verbális memóriát (olyan feladatok gyakoroltatása, amelyekben a feldolgozó és tároló komponensek egyszerre aktiválódnak) és téri-vizuális memóriát fejlesztő (térképeken található ábrák emlékezetből való felidézése) feladatokat gyakoroltattunk. Mivel a mindennapi emlékezeti funkciók is érintettek voltak a betegnél, ezért külső memóriasegítőket alkalmaztunk, mint például tennivalólisták készítése, határidő napló vezetése, a mobiltelefon emlékeztető funkciója használatának megtanítása. A diagnosztikus első adatfelvétel után a hetedik hónapban került sor a második, a rehabilitációt követő adatfelvételre. Képalkotó vizsgálatok A panaszok kezdetét követően négy héttel készült koponya-mri-vizsgálat, amely a FLAIR felvételeken mutatott bilaterális insularis, temporalis és frontobasalis Rehabilitációs program 1. ábra. Bal oldalon a tünetek kezdetét követően négy héttel, majd ismételten két hét múlva készített FLAIR felvételeken a temporalis, frontobasalis és insularis hyperintenzitás látható. A második alkalommal készült scanneken a lézió kiterjedése növekedett. Az ábra jobb oldalán a kontrasztos, T1-súlyozott felvételeken leptomeningealis és corticalis halmozás látható, amely az első alkalommal (fent) kifejezettebb volt Tánczos Tímea: Korai kognitív rehabilitáció akut herpes simplex vírus-1 okozta encephalitis után 45

2. ábra. Kontroll koponya-mri-vizsgálat (6 hónap múlva), a FLAIR szekvencián a hiperintenz léziók kiterjedésének növekedése észlelhető hiperintenzitást. A kontrasztos felvételeken a jobb oldali insulában és az anterior cingularis kéregben volt látható leptomeningealis és corticalis halmozás. Két héttel később ismét koponya-mri-vizsgálat készült, amely a FLAIR felvételeken a hiperintenz léziók kiterjedésének növekedésést mutatta mind temporalisan, mind frontalisan, valamint a temporalis és insularis halmozás csökkenését (1. ábra). A hat hónap múlva készült kontrollfelvételeken kiterjedt bilaterális FLAIR hiperintenz léziók látszottak (2. ábra). Eredmények Kognitív funkciók A kognitív funkciókat tekintve a kognitív rehabilitációt megelőzően, valamint azt követően a beteg teljesítményében az alábbi eredményeket kaptuk (2. táblázat): Végrehajtó funkciók: A rehabilitációt megelőzően a beteg teljesítménye a verbális fluencia teszteken az alábbiak szerint alakult. A betűfluencia teszten a normáltartomány alatt maradt: 10,3 (normálérték 11 ), míg a szemantikus fluencia teszten a normálövezetbe esett: 14,5 (normálérték: 14 20), de mindkét teszten számos ismétlést rögzítettünk. A kognitív rehabilitáció után a beteg teljesítménye javulást mutatott mind a betűfluencia teszten: 15,3 (normálérték 11 ), mind a szemantikus fluencia teszten: 15,5 (normálérték: 14 20).33 Rövid távú és munkamemória: A rehabilitációt megelőzően a beteg teljesítménye a szólista-visszamondási teszten: 4 (normálérték: 4,80 8), kissé elmaradt a normálértéktől, viszont a fordított számterjedelmi teszten: 5 (normálérték: 4,80 ), az álszóteszten: 6 (normálérték 4,5 ) és a számterjedelmi teszten: 7 (normálérték: 3 9) a normálövezetbe esett. A beteg a téri-vizuális feladaton 2. táblázat. A vizsgálati személy teszteken nyújtott teljesítménye, valamint a százalékos értékben mért javulás. + jel esetén javulás következett be, jel esetén nem történt változás a beteg teljesítményében Teszt neve Rehabilitáció előtt Rehabilitáció után Javulás (+, ) Százalékos értékben kifejezett javulás Betűfluencia 10,3 15,3 + 50 Szemantikus fluencia 14,5 15,5 + 6,9 Számterjedelem 7 7 0 Szólista-visszamondás 4 4,33 + 8,25 Fordított számterjedelem 5 5 0 Számolási terjedelem 3 4 + 33,3 Hallási mondatterjedelem 2,66 3,33 + 25 Corsi-kocka 5 5 0 Fordított Corsi-kocka 4 5 + 25 Rivermead viselkedéses memória teszt 6 10 + 66 MMSE 26 28 + 7,7 Álszóteszt 6 7 + 16,6 PPL hibák 4 1 + 75 46

jól teljesített, a Corsi-kockás feladatban: 5 (normálérték 5 ), míg a fordított Corsi-kockás feladatban 4 volt a teljesítménye. A rehabilitáció után a beteg teljesítménye a szólista-visszamondási teszten javult: 4,33 (normálérték: 4,80 8), de ez még mindig elmarad a normálértéktől. Az álszóteszten javult a teljesítmény: 7 (normálérték 4,5 ) a fordított számterjedelmi teszten: 5 (normálérték: 4,80 ), és a számterjedelmi teszten: 7 (normálérték: 3 9) ugyanazokat az értékeket érte el, mint az első adatfelvételkor. A téri-vizuális feladatok elvégzésekor is megmaradt jó teljesítménye.33 Verbális munkamemória Az első adatfelvételkor a hallási mondatterjedelem teszten a beteg a normálérték alsó határán teljesített: 2,66 (normálérték: 2,6 6), míg a számlálási terjedelem teszten a normális övezetbe esett az eredménye: 3 (normálérték: 2,66 ). A második adatfelvételkor mind a hallási mondatterjedelem (3,33-ra), mind a számlálási terjedelem (4-re) értéke javulást mutatott. A számlálási terjedelem teszt esetében is javulást tapasztaltunk.33 Nyelvi funkciók: A nyelvi funkciókat a verbális munkamemórián és a verbális rövid távú emlékezeten túl mondatismétlés és a PPL bővített allomorfia teszttel32 (nyelvi morfológia produkció) mértük. A rehabilitáció előtt a beteg a mondatismétlési feladaton 100%-ot teljesített. A PPL teszten a többes szám képzésénél 1 hibát (normál: 0), a tárgyképzésen 3 hibát (normál: 0), a többes szám + tárgyeset képzésen 0 hibát (normál: 0) ejtett. A beteg csökkent teljesítményt ért el a nyelvi produkció teszten. A kognitív rehabilitáció után a mondatismétlési teszten újra 100% volt a teljesítménye. A PPL teszten a többes szám képzésénél 0 hibát (normál: 0), a tárgyképzésen 1 hibát (normál: 0), a többes szám + tárgyeset képzésen 0 hibát (normál: 0) ejtett. A beteg teljesítménye javult a nyelvi produkció teszteken is.33 Megbeszélés A HSV-1-encephalitis nagy mortalitással járó kórkép. A betegség kedvezőbb kimenetele több tényezőtől függ. Elsősorban a gyors és pontos diagnózistól és az időben elkezdett acyclovirterápiától. Az acyclovirkezelés csökkentette a mortalitást, de a túlélők kb. 40%-ában a hatékony terápia ellenére is súlyos kognitív maradványtünetek alakulnak ki. Ez a tény mindenképpen indokolttá teszi a kognitív rehabilitációt, amit esetünk ismertetésével is szeretnénk megerősíteni. Annál sikeresebb a kognitív rehabilitáció, minél jobb a páciens együttműködése, motiváltsága, attitűdje, minél magasabb az iskolai végzettsége és minél hamarabb kezdjük a terápiát. Előnyös a támogató családi és munkahelyi környezet megléte is. A sikerhez vezető első lépés a kognitív funkciók pontos feltérképezése. A helyesen megválasztott és felvett neuropszichológiai tesztekkel ki lehet mutatni az esetenként szubklinikus károsodásokat. Az általunk vizsgált eset eredményei azt mutatták, hogy a HSV-1-encephalitis funkcionálisan elsősorban a frontotemporalis rendszert érinti, amit a károsodott végrehajtó rendszer és a csökkent munkamemória-kapacitás jelez. Az egyéb területekhez köthető kognitív funkciók, mint a téri-vizuális rövid távú memória vagy a fonológiai rövid távú memória kevésbé érintett. A kognitív rehabilitáció során is elsősorban a frontalis területhez kötődő funkciók javultak, mint a munkamemória és a végrehajtó funkciók. Javulás mutatkozott, de kisebb mértékben a parietalis és a temporalis funkciókban, amelyek közé a téri-vizuális memória és a verbális rövid távú memória tartozik. Az esettanulmányunkban részt vevő betegnél javulást tapasztaltunk a végrehajtó funkciókban, amelyeket a verbális fluencia tesztek segítségével vizsgáltunk. A verbális fluencia tesztek hasznos információval szolgálnak mind a szóelőhívási stratégiák, mind pedig a lexiko-szemantikai hálózatok fejlődésére vonatkozóan gyermek- és felnőttkorban egyaránt. A temporalis kéreg elősegíti a szemantikus szóelőhívást, aminek egyik hatékony mérőeljárása a szemantikus fluencia teszt,12,26,28 míg a frontalis területek érzékenyebbek a stratégiai fonológiai szóelőhívásra, amit hatékonyan tudunk vizsgálni a betűfluencia teszttel.2,28,42 Ezek a tesztek érzékenyen kimutatják a különböző agyi struktúrák károsodását.14,15,23,35,43 Barch és munkatársai3 (1997) a feladat nehézségét és a tárolási terhelést egyszerre változtatták a feladat végzése során. A vizsgálat elvégzése után megállapították, hogy a tárolási terhelés hatására a bal dorsolateralis Br 9, 46, a bal inferior frontalis Br 6, 44 és a bal posterior parietalis területeken aktivitásnövekedés volt megfigyelhető (3. táblázat). A jobb féltekén a frontalis területeken Br 44, 45, 47 találtak aktivitásnövekedést, miközben a feladat nehézségét változtatták. A központi végrehajtó működések és a frontalis lebeny kapcsolatát támasztották alá a frontalis sérültek vizsgálatai is.34,36 3. táblázat. Agyterületek és funkcióik29 Agyterület Br 6 Br 44 Br 9, 46 Funkció Általános problémamegoldó (verbális + téri feladatok) Fonológiai folyamatok feldolgozása (verbális + numerikus feladatok) Munkamemória tartalmának manipulálása Tánczos Tímea: Korai kognitív rehabilitáció akut herpes simplex vírus-1 okozta encephalitis után 47

A komplex verbális munkamemória esetében is javulást tapasztaltunk. A számolási és a hallási mondatterjedelem teszten javult a vizsgált személy teljesítménye. A munkamemória egyes alrendszereinek működése különböző agyi területekhez köthető. A fonológiai tár neuroanatómiai lokalizációja szempontjából fontos terület a bal oldali posterior parietalis Br 40-es terület. Az artikulációs kontrollfolyamat, vagyis az ismétlési komponens helye az agyban a Broca-mező területén található, vagyis a frontalis lebenyben a bal Br 44-es és a Br 6-os areák, a supplementer és premotoros területek és a jobb cerebellum működéséhez kapcsolható.21,31,39 A komplex verbális munkamemória működése esetén ezek mellett a bal oldali és a dorzolaterális prefrontalis területek is érintettek (Br 9, 10, 45, 46). A munkamemória akkor lép működésbe, amikor olyan komplex feladatot kell végrehajtanunk, amely egyszerre igényli a tároló és a feldolgozó komponensek aktivitását is. Ebben az esetben jobban involválódnak az agy frontalis területei. Smith és Jonides38 is hasonló aktivációkat figyeltek meg. Véleményük szerint a munkamemória alrendszereinek működése a következő területekkel van kapcsolatban: verbális munkamemória bal félteke Br 6, 40, 44; téri munkamemória jobb félteke Br 7, 40, 47; végrehajtó funkciók Br 6, 9, 46. Ezenkívül a rövid távú memória mérésére használt teszteken mint az álszó- és a szólistatanulási feladat mutattunk ki javulást a beteg teljesítményében az első alkalomhoz képest. A rövid távú memória működése elsősorban a frontotemporalis és parietalis területekkel hozható kapcsolatba.29,38 A kognitív rehabilitáció A neuropszichológiai tesztek felvétele után kirajzolódik a károsodás helye és mértéke. Ennek ismeretében célzottan lehet fejleszteni a kiesett funkciókat, meg lehet tervezni a rehabilitáció menetét. A kognitív rehabilitáció olyan terápiás megközelítés, amely a központi idegrendszer zavart vagy sérült működésének javítását célozza meg.30 A kognitív rehabilitáció során lehetővé válik a megismerési és információfeldolgozási funkciók fejlesztése, amely kiterjed a memória, a végrehajtó funkciók, nyelvi funkciók, problémamegoldás területére. A beteg teljesítményének növelése egyrészt az aktuálisan megmaradt, de nem megfelelően működő képességek fejlesztésével vagy új, kompenzációs stratégiák kiépítésével történik. Ezáltal a beteg számára könnyebbé válik a mindennapi feladatok elvégzése, javul az életminőségük, gyorsabban visszatérhetnek eredeti munkájukhoz. A neuropszichológiai zavarok felmérése, valamint a páciens viselkedésének megfigyelése a rehabilitációs teamen belül a neuropszichológus feladata. A rehabilitációs tréning során a kognitív intervenciók mellett fontos szerep jut a különböző problémamegoldó stratégiák felismerésének és alkalmazásának. A rehabilitáció célja a páciens kognitív készségeinek fejlesztése és a hétköznapi életben való magasabb szintű működés elérése az erősségek és korlátok figyelembevételével. Optimális esetben a rehabilitációs célkitűzés a beteg visszatérése az encephalitist megelőző életminőségéhez, beleértve a munkahelyi kapcsolatokat is.30 Összességében megállapítható, hogy az általunk bemutatott beteg frontalis és frontotemporalis funkcióiban jelentős javulás mutatkozott, ami a HSV-1-encephalitis patológiájával korrelál. A többi funkcióban viszont nem vagy csak kismértékű előrelépés történt, amire magyarázatul szolgálhat, hogy ezeket a területeket kevésbé érintette a HSV-1-encephalitis. A rehabilitációt követően a beteg visszanyerte közel eredeti életminőségét, visszatért munkájához, megszokott, széles körű társadalmi kapcsolatrendszeréhez. A kontroll koponya-mri-vizsgálat a FLAIR szekvencián a hiperintenz léziók kiterjedésének fokozódását mutatta, viszont a javuló klinikai állapot ezzel nem feltétlenül korrelált. Ennek egyik magyarázata lehet, hogy az akut szakban végzett konvencionális MRI-vizsgálattal morfológiai eltérés még nem látszott. Másrészt a funkcióképesség javulásában főleg a corticalis reorganizáció játszott szerepet. Betegünknél a HSV-encephalitis kedvező kimeneteléhez minden bizonnyal hozzájárult a kognitív rehabilitáció, de továbbra is kérdés, hogy mekkora szerepet játszott ebben a folyamatban a rehabilitáció mellett a spontán javulás. Erre a feltevésre akkor kaphatunk egzakt választ, amennyiben sikerül több HSV-encephalitises beteget vizsgálnunk, és össze tudjuk hasonlítani más betegségben szenvedők és egészséges kontrollszemélyek eredményeivel. Az esettanulmányunk célja elsődlegesen nem egy terápiás hatás bemutatása volt, hanem az, hogy a neurológiai rehabilitációs osztályokon dolgozó szakemberek számára közelebb hozzuk a neuropszichológiai szemléletmódot és a vizsgálati módszereket. Köszönetnyilvánítás Ez a munka az ETT 026-04, a TÁMOP 4.2.1/B-09/1/ KONV-2010-0005 Kutatóegyetemi Kiválósági Központ létrehozása a Szegedi Tudományegyetemen című pályázat, a TÁMOP 6. 2.4/A 08/1/KONV 2009 0057 Foglalkoztatás támogatása az egészségügyi intézmények számára című pályázat, az MTA Bolyai-ösztöndíj (dr. Kincses Zsigmond Tamás) támogatásával készült. Köszönetünket szeretnénk kifejezni az SZTE, I. Belgyógyászati Klinika Fertőző Osztályán dolgozó kollégáknak szíves együttműködésükért. 48

IRODALOM 1. Baddeley AD: Az emberi emlékezet. Osiris, Budapest 2001. 2. Baldo JV, Shimamura AP: Letter and category fluency in patients with frontal lobe lesions. Neuropsychology 1998; 12: 259-267. 3. Barch DM, Braver TS, Nystrom LE, Forman SD, Noll DC, Cohen JD: Dissociating working memory from task difficulty in human prefrontal cortex. Neuropsychologia 1997; 35: 1373-1380. 4. Barrouillet P, Camos V: Developmental increase in working memory span: Resource sharing or temporal decay? J Mem Lang 2001; 45: 1-20. 5. Case RD, Kurland M, Goldberg J: Operational efficiency and the growth of short-term memory span. J Exp Child Psychol 1982; 33: 386-404. 6. Conway ARA, Kane MJ, Bunting MF, Hambrick DZ, Wilhelm O, Engle R: Working memory span tasks: A methodological review and user s guide. Psychonomic Bulletin and Review 2000; 12: 769-786. 7. Corey L, Spear P: Infections with herpes simplex viruses. New Eng J Med 1986; 314: 749-757. 8. Daneman M, Blannerhassett A: How to assess the listening comprehension skills of prereaders? J Educ Psychol 1984; 76: 1372-1381. 9. Darwille JM, Ley BE, Roome AP, Foot AB: Acyclovir-resistant herpes simplex virus infections in a bone marrow transplant population. Bone Marrow Transplant 1998; 22: 587-589. 10. Davies LF, Johnson RT: An explanation for the localization of herpes simplex encephalitis? Ann Neurol 1979; 5: 2-5. 11. Folstein M, Folstein SE, McHugh PR: Mini-Mental State a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiat Res 1975; 12: 189-198. 12. Gaillard WD, Hertz-Pannier L, Mott SH, Barnett AS, LeBihan D, Theodore WH: Functional anatomy of cognitive development fmri of verbal fluency in children and adults. Neurology 2000; 54: 1180. 13. Gordon B, Selnes, OA, Hart JJ, Hanley DF, Whitley RJ: Long-term cognitive sequelae of acyclovir treated herpes simplex encephalitis. Arch Neurol 1990; 47: 646-647. 14. Gruen AK, Frankle BC, Schwartz R: Word fluency generation skills of head-injured patients in an acute trauma center. J Commun Disord 1990; 23: 163-170. 15. Hewett LJ, Nixon SJ, Glenn SW, Parsons OA: Verbal fluency deficit sin female alcoholics. J Clin Psychol 1991; 47: 716-720. 16. Hokkanen L, Launes J: Cognitive recovery instead of decline after acute encephalitis: a prospective follow up study. J Neurol Neurosur Ps 1997; 63: 222-227. 17. Hokkanen L, Poutiainen E, Valanne L, Salonen O, Iivanainen M, Launes J: Cognitive impairment after acute encephalitis: comparison of herpes simplex and other aetiologies. J Neurol Neurosur Ps 1996; 61: 478-484. 18. Hutton UMZ, Towse JN: Short-term memory and working memory as indices of children s cognitive skills. Memory 2001; 9: 383-394. 19. Jakobs J: Experiments on prehension. Mind 1987; 12: 75 79. 20. Janacsek K, Tánczos T, Mészáros T, Németh D: A munkamemória új neuropszichológiai mérőeljárása: a hallási mondatterjedelem teszt (HMT). Magyar Pszichológiai Szemle 2009; 61: 265-298. 21. Jonides J, Smith EE: The architecture of working memory. Cognitive Neuroscience, 1997; 243-276. 22. Kennedy PGF: Viral encephalitis-causes, differential diagnosis and management. J Neurol Neurosur Ps 2004; 75: 10-15. 23. Kertesz Á, Appell J, Fisman M: The dissolution of language in Alzheimer s disease. Can J Neurol Sci 1986; 13: 415-418. 24. Koskiniemi M, Piiparinen H, Mannonen L, Rantalaiho T, Vaheri A: Herpes encephalitis is a disease of middle aged and elderly people polymerase chain reaction for detection of herpes simplex virus in the CSF of 516 patients with encephalitis. J Neurol Neurosur Ps 1996; 60: 174-178. 25. Lezak MD: Neuropsychological Assessment, 3rd edition., Oxford University Press, New York, 1995. 26. Martin A, Wiggs CL, Lalonde F, Mack C: Word retrieval to letter and semantic cues: A double dissociation in normal subjects using interference tasks. Neuropsychologia 1994; 32: 1487-1494. 27. Miller, GA: The magical number seven, plus or minus two: Same limits on our capacity for processing information. Psychological Review 1956; 63: 81-97. 28. Monsch AU, Bondi MW, Butters N, Paulsen JS, Salmon DP, Brugger P, Swenson MR:A comparison of category and letter fluency in Alzheimer s disease and Huntington s disease. Neuropsychology 1994; 8: 25 30. 29. Németh D, Racsmány M, Kónya A, Pléh Cs: A munkamemória kapacitás mérőeljárásai és szerepük a neuropszichológiai diagnosztikában. Magyar Pszichológiai Szemle 2001; LV: 403-416. 30. Pataky I: Kognitív rehabilitáció post-stroke állapotokban. Hippocrates 1999; 1: 164. 31. Paulescu E., Frith, CD, Frackowiak, RSJ: The neuronal correlates of the verbal component of working memory. Nature 1993; 362: 342-244. 32. Pléh Cs, Palotás G, Lőrik J: PPL nyelvfejlődési szűrővizsgálat. Akadémiai Kiadó, Budapest, 2002. 33. Racsmány M, Lukács Á, Németh D, Pléh Cs: A verbális munkamemória magyar nyelvű vizsgálóeljárásai. Magyar Pszichológiai Szemle 2005; 60: 479-505. 34. Racsmany M: Az emlékezet kognitív neuropszichológiája. In: Pleh Cs, Kovacs Gy, Gulyas B (szerk.): Kognitív idegtudomány. Osiris Kiadó, Budapest, 2003. 35. Shanks DR, St. John MF: Characteristics of dissociable human learning systems. Behav Brain Sciences 1994; 17: 367-395. Tánczos Tímea: Korai kognitív rehabilitáció akut herpes simplex vírus-1 okozta encephalitis után 49

36. Shimamura AP: Memory and frontal lobe function. In: Gazanigga, M. (Ed.) The cognitive neurosciences. MIT Press, 1995; 803-813. 37. Smith JS, Kiloh LG: The investigation of dementia: results in 200 consecutive admissions. Lancet 1981; 317: 824-827. 38. Smith EE, Jonides J, Koeppe RA: Dissociating verbal and spatial working memory using PET. Cereb Cortex 1996; 6: 11-20. 39. Smith EE, Jonides J: Neuroimaging analyses of human working memory. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 12061-12068. 40. Steiner I, Kennedy PGE: Herpes simplex virus latency in the nervous system a new model. Neuropat Appl Neuro 1991; 17: 433-440. 41. Steiner I, Kennedy PGE: Herpes simplex virus type 1 latent infection in the nervous system. J Neurol Neurosur Ps 1995; 1: 19-29. 42. Stuss DT, Alexander MP, Hamer L, Palumpo C, Dempster R, Binns M: The effect of local anterior and posterior brain lesions on verbal fluency. J Int Neuropsychol Soc 1998; 4: 265-278. 43. Tröster AI, Fields JA, Testa JA, Paul RH, Blanco CR, Hames KA, Salmon DP, Beatty WW: Cortical and subcortical influences on clustering and switching in the performance of verbal fluency tasks. Neuropsychologia 1998; 36: 295-304. 44. Wall C, Wilson BA, Baddeley AD: The Extended Rivermead Behavioural Memory Test: a measure of everyday memory performance in normal adults. Memory 1994; 2: 149-66. 45. Whitley RJ: Herpes simplex virus infections of the central nervous system. Encephalitis and neonatal herpes. Drugs 1991; 42: 406-427. 46. Whitley RJ: Herpes simplex virus. In: Scheld WM, Whitley RJ, Durack DT (ed.): Infections of the central nervous system. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997; 73-89. 50