Jou r n a l of Cl i n i c a l On c o l o g y EREDETI KÖZLEMÉNY

7. ÉVFOLYAM, 5. SZÁM 2011. OKTÓBER Jou r n a l of Cl i n i c a l On c o l o g y EREDETI KÖZLEMÉNY A lokoregionális recidíva fokozott kockázata módosított radikális mastectomiával és adjuváns radioterápiával, illetve emlômegtartó mûtéttel kezelt T1 2N0 stádiumú, tripla negatív emlôrákban Bassam S. Abdulkarim, Julie Cuartero, John Hanson, Jean Deschênes, David Lesniak és Siham Sabri A cikkhez kapcsolódó szerkesztôségi kommentár lapunk 260. oldalán olvasható. Összes szerzô: Cross Cancer Institute and University of Alberta, Edmonton, Alberta. Közlésre benyújtva: 2010. október 28-án; elfogadva: 2011. március 23-án; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, 2011. június 13-án jelent meg a www.jco.org honlapon. B.S.A. és J.C. egyenlô mértékben vett részt a közlemény elkészítésében. Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: Bassam Abdulkarim, MD, PhD, FRCPC, Department of Oncology, McGill University Montreal General Hospital, McGill University Health Centre, 1650 Cedar Avenue, Montreal, Quebec H3G 1A4, Canada; e-mail: bassam.abdulkarim@mcgill.ca. 2011 American Society of Clinical Oncology 0732-183X/11/2921-2852/$20,00 DOI: 10.1200/JCO.2010.33.4714 ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés A vizsgálat célja a lokoregionális recidíva (LRR, locoregional recurrence) kockázatának fel méré se volt ösztrogénreceptor-, progeszteronreceptor- és humán epidermális növekedésifaktor-receptor-2-negatív primer emlôrák (tripla negatív; [TNBC, triple-negative breast cancer]) lokoregionális kezelése után. Betegek és módszerek A TNBC-ben szenvedô betegeket egyetlen intézmény rákregisztere alapján azonosítottuk (n = 768). Az LRR-mentes túlélést Kaplan Meier-módszerrel becsültük fel. Az LRR kockázatát a TNBC populációban és a T1 2N0 alcsoportban a Cox-féle arányos kockázati regressziómodell segítségével határoztuk meg a lokoregionális kezelés függvényében: emlômegtartó mûtét (, breast-conserving therapy; azaz lumpectomia és adjuváns radioterápia [RT, radiotherapy] és módosított radikális mastectomia [, modified radical mastectomy]). Eredmények Mediánértékben 7,1 éves követési idô alatt 77 TNBC-betegnél (10%) jelentkezett LRR. Az 5 éves LRR-mentes túlélés 94%-nak (), 85%-nak (), illetve 87%-nak ( + RT) adódott (p < 0,001). A többváltozós elemzésben az (szemben a -vel), a lym pho vascularis invázió és a nyirokcsomó-pozitivitás társult az LRR fokozott kockázatával. Ezzel szemben adjuváns kemoterápia kapcsán csökkent az LRR valószínûsége. T1 N0 stádiumú tumorok esetében az 5 éves LRR-mentes túlélés a -csoportban 96%, az csoportban 90% volt (p = 0,027), és az bizonyult a fokozott LRR-kockázat egyetlen független prognosztikai tényezôjének, szemben a -vel (kockázati arány, 2,53; 95% CI, 1,12 5,75; p = 0,0264). Következtetések Az RT nélküli -mel kezelt, T1 N0 stádiumú betegségben szenvedô nôk körében szignifikánsan nagyobb az LRR kialakulásának esélye, mint után. Az -et követôen alkalmazott adjuváns RT lehetséges elônyeinek felmérésére prospektív vizsgálatok szükségesek TNBC-betegek bevonásával. J Clin Oncol 29:2852-2858. 2011 American Society of Clinical Oncology Bevezetés Az emlőrákok heterogén betegségcsoportot alkotnak, melynek tagjai többféle mo le kuláris profilt és klinikai viselkedést mutatnak, és eltérő módon reagálnak a kezelésre. Jelenleg az emlőrákos betegek ellátásának alapját a klinikai és hisztológiai paraméterek képezik, mint amilyen például a daganat nagysága, a nyirokcsomók állapota és a szövettani stádium, mely kiegészül a hormonreceptorok azaz az ösztrogénreceptor (ER, estrogen receptor), a progeszteronreceptor (PR, progesterone 263

Abdulkarim és mtsai receptor) és a humán epidermális növekedésifaktor-receptor (HER2, human epidermal growth factor receptor) standardizált immunhisztokémiai vizsgálatával. Az emlőrák lokoregionális kezelési stratégiájának alapját azok a véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálatok képezik, melyekben az emlőmegtartó terápiát (; azaz a lumpectomiát) és adjuváns sugárkezelést (RT) hasonlították össze a módosított radikális mastectomiával (). 1 3 Ezekben a vizsgálatokban nem került sor a lokoregionális kimenetel elemzésére az emlőrákok molekuláris és/vagy biológiai heterogenitásának függvényében. A genomikus és molekuláris profil meg határozás terén az elmúlt évtizedben történt előrelépések eredményeként valóban paradigmaváltás következett be a legalább négyféle molekuláris altípus szerint történő új molekuláris besorolás felé, 4,5 melynek következtében különbségek mutatkoztak a túlélésben és a kezelésre adott válaszban is. 4 6 E molekuláris altípusok pontosabb meghatározása érdekében a tanulmányok többsége az ER-t, PR-t és HER2-t használta biomarkerként a biológiai altípus azonosítására. 7,8 Kiemelendő, hogy az összes emlőrákos eset körülbelül 10-17%-át kitevő 9,10 tripla negatív emlőrákok (TNBC) a tumorok olyan, gyengén differenciált altípusát ké pezik, melyek az immunhisztokémiai analízis során nem mutatnak ER-, PR- vagy HER2-expressziót, jellegzetességük a más da ga nat fajtákhoz képest gyorsabb proliferáció 11 és a nagyfokú agresszivitás. 9,12 Mivel endokrin és HER2-célzott terápiák felajánlására egyelőre még nincs mód, az adjuváns RT-vel kiegészített hagyományos citotoxikus kemoterápia számít az ellátási standardnak TNBC eseteiben. A kezelési lehetőségek szegényes volta is aláhúzza azt a tényt, hogy sürgős szükség van a TNBC jelenlegi lokoregionális ellátásának optimalizálására, valamint a lokoregionális recidíva (LRR) esélyének csökkentésére. Több olyan retrospektív vizsgálatra 7,8,13 17 is sor került, melyekben biológiai altípusok alapján ítélték meg az LRR kockázatát emlőrákos betegek nagy létszámú populáció jában, melyek arányos mértékben foglaltak magukban TNBCben szenvedő betegeket is. Az említett vizsgálatok az LRR fokozott kockázatát jelezték TNBC esetében, az egyéb biológiai altípusokhoz viszonyítva. Nem történt meg azonban a TNBC-betegek LRR-kockázatának elemzése az első lokoregionális kezelés formája szerint ( vs. ). Vizsgálatunkban a lokoregionális kezelés ( vs. ) függvényében elemeztük az LRR valószínűségét olyan TNBC-betegek nagy, populációalapú csoportjában, akiket egyetlen intézményben láttak el. Legjobb tudomásunk szerint vizsgálatunk az első, mely az LRR fokozott kockázatát hangsúlyozza RT nélkül -mel kezelt T1 2N0 stádiumú TNBC kapcsán, szemben a -vel kezelt esetekkel. Betegek és módszerek Vizsgálati populáció Olyan betegek kerültek be a vizsgálatba, akiknél a részt vevő rákközpontban TNBC első diagnózisát állították fel 1998 januárja és 2008 decembere között. A TNBC-ben szenvedő betegeket az albertai rákregiszterből (Alberta Cancer Registry) azonosítottuk, és ez alapján értékeltük az LRR lokoregionális kezeléshez kapcsolódó kockázatát. Az ER, PR és HER2 immunhisztokémiai festése központilag és prospektív módon történt a szöveti metszetek szokványos feldolgozásával. 18,19 Nem kerültek be az analízisbe az in situ esetek, illetve azok az emlőrákok, melyek már az első jelentkezéskor áttétet adtak. Az 1189 azonosított beteg közül 421 beteget zártunk ki az elemzésből az alábbi okok miatt: az emlőrák kórisméjét 1998 előtt állították fel (n = 184), adjuváns kezelés nem történt (n = ), többszörös primer rosszindulatú daganat igazolódott (n = 86), illetve neoadjuváns kemoterápiára került sor (n = 71). A következő adatokat gyűjtöttük ki: szokványos prognosztikai tényezők (pl. tumornagyság); nyirokcsomó-, ER-, PR- és HER2- státusz; módosított Scarff Bloom Richardson-féle szövettani stádium (grade); lymphovascularis invázió (LVI, lymphovascular invasion); műtét típusa és időpontja; alkalmazott adjuváns kezelés; első LRR ideje és lokalizációja és későbbi metasztatikus progresszió; utolsó kontrollvizsgálat; és halálozás. A betegek ellátása és utánkövetése Minden esetet multidiszciplináris team tekintett át, mely irányelvekre alapozott stádiummeghatározást, műtétet, adjuváns kemoterápiát és sugárkezelést ajánlott fel a betegek számára (a közzétett ajánlásoknak megfelelően). 20 23 Észak-Alber tában a Cross Cancer Institute az egyetlen intéz mény, mely radioterápiát biztosít. A vizsgálatban részt vevő emlő rákos betegek esetében patológusok (a regionális emlő patológiai team tagjai) állították fel a diagnózist és/ vagy tekintették át a rendelkezésre álló adatokat. Minden nyirokcsomó-pozitív betegnek, illetve a nagy kockázatú nyirokcsomó-negatív betegeknek felajánlották az adjuváns kemoterápia lehetőségét. Ugyancsak mindenkinek felajánlották az adjuváns RT-t is, melynek során az emlőre 25 frakcióban 50 Gy vagy 16 frakcióban 42,5 Gy sugárdózist adtak le a szegmentális reszekciót követően. A tumorágyra alkalmazott boost-kezelés (10 Gy 5 frakcióban) a beteg kezelésében részt vevő onkoradiológus döntésére volt bízva. Amennyiben négy vagy több nyirokcsomóban igazolódott tumorsejtek jelenléte, úgy regionális nyirokcsomó-besugárzásra is sor kerülhetett. A mastectomia után mellkasfali és regionális nyirokcsomó-besugárzást (50 Gy 25 frakcióban) javasoltunk a betegeknek, ha egy vagy több pozitív nyirokcsomó volt jelen vagy lokálisan előrehaladott betegség (azaz T3-nál súlyosabb stádium) állt fenn. A betegek utánkövetése során a kanadai irányelveket tartottuk szem előtt. Lokális relapszusként definiáltuk az emlőn/mellkasfalon belüli kiújulást, míg regionális relapszust véleményeztünk, ha a daganat az azonos oldali supraclavicularis régióban, az axillában vagy a mammaria interna régió nyirokcsomóiban tért vissza. 264 Journal of Clinical Oncology

A lokoregionális recidíva fokozott kockázata emlôrákban Elsôdleges végpontok és statisztikai elemzés Az LRR-mentes túlélést választottuk a vizsgálat elsődleges végpontjának. LRR-nek tekintettünk bármifajta progressziót az emlőben, a bőrben vagy a mellkasfali izmokban és/vagy a nyirokcsomókban. Az LRR jelentkezéséig eltelt időt a műtét időpontjától a klinikai relapszus jelentkezéséig számítottuk. A teljes túlélést (OS, overall survival) tekintettük másodlagos végpontnak. A statisztikai elemzéseket a SAS 9.1 verziójával (SAS Institute, Cary, NC) végeztük. A következő változókat elemeztük: tumor nagysága és szövettani stádiuma (grade), nyirokcsomók állapota, LVI, adjuváns RT, adjuváns kemoterápia, lokoregionális kezelés ( vs. ). A három csoport (, és + RT) klinikopatológiai jellemzői és adjuváns kezelése közötti különbségeket x 2 -teszttel értékeltük. Az LRR-mentes túlélési és OS-görbéket Kaplan Meier-módszerrel szerkesztettük, a túlélésben mutatkozó eltéréseket pedig logaritmusos rangsorpróbával vizsgáltuk. A TNBC-populációban és a T1 2N0 stádiumú alcsoportban Cox-féle arányos kockázati regressziómodellt alkalmaztunk az LRR-mentes túlélés és az OS egyváltozós és többváltozós analíziséhez. A többváltozós Cox-modell elemzésében egyváltozós Coxféle regresszióelemzésre került sor minden prognosztikai változóra, illetve minden olyan változóra vonatkozóan, mely az egyváltozós analízisben p < 0,10 értéket adott. A többváltozós Cox-féle regresszióvizsgálatba primer prognosztikai változóként vontuk be a lokoregionális kezelést, míg a modell kovariánsaként értékeltük a daganat nagyságát és szövettani stádiumát, a nyirokcsomóstátuszt, az LVI-t és az adjuváns kemoterápiát; fordított irányú faktoreliminálást végeztünk p > 0,05 szinten. A többváltozós elemzés alapján szignifikanciaszinteket határoztunk meg hozzájuk tartozó kockázati arányokkal (HR, hazard ratio) és 95%-os megbízhatósági tartományokkal (CI, confidence interval) a klinikopatológiai és terápiás kovariánsokra vonatkozóan, ily módon azonosítva az LRR-rel és OS-sel kapcsolatos szignifikáns prediktív tényezőket. Ezen túlmenően a T1 2N0 stádiumú betegeket a daganat nagysága (T1 és T2) alapján megfeleltettük egymásnak, és többváltozós Cox-féle regresszióelemzést végeztünk a páros adatok alapján. Ennek során az adjuváns kemoterápiát és az LVI-t vontuk be a modellbe kovariánsként. Minden közölt p-érték kétoldalú, és a különbségeket akkor tekintettük statisztikailag szignifikánsnak, ha p < 0,05. 1. táb lá zat. A klinikai és terápiás jellemzôk megoszlása a TNBC-betegek csoportjában (n = 319) (n = 287) + RT (n = 162) Jellemzô No. % No. % No. % p-érték Életkor a diagnózis felállításakor, év Mediánérték 52 56 51 Tartomány 26 85 27 90 27 89 Tumor mérete, cm < 0,001 T1 (< 2) 207 65,0 140 49,0 54 33,0 T2 (2 5) 107 33,0 134 47,0 87 54,0 T3 (> 5) 5 2,0 13 4,0 21 13,0 Tumor grade 0,9572 1 2 50 16,0 57 20,0 21 13,0 3 269 84,0 230,0 141 87,0 Nyirokcsomóstátusz < 0,001 N0 236 74,0 242 84,3 17 11,0 N1 (egy három pozitív) 63 19,8 34 11,9 49,0 N2 (> három pozitív) 20 6,3 11 3,8 65 40,0 Extracapsularis terjedés 0,0035 Nincs 297 93,0 267 93,0 89 55,0 Van 22 7,0 20 7,0 73 45,0 LVI < 0,001 Negatív 226 71,0 206 72,0 55 34,0 Pozitív 93 29,0 81 28,0 107 66,0 Adjuváns RT Nem történt 0 0,0 287 100,0 0 0,0 < 0,001 Történt 319 100,0 0 0,0 162 100,0 Emlô/mellkasfali önmagában 262 82,0 0 0,0 10 6,0 < 0,001 Lokoregionális 57 18,0 0 0,0 152 94,0 Adjuváns kemoterápia < 0,001 Nem történt 83 26,0 111 39,0 24 15,0 Történt 236 74,0 176 61,0 138 85,0 Rövidítések:, emlômegtartó terápia; LVI, lymphovascularis invázió;, módosított radikális mastectomia; RT, radioterápia; TNBC, tripla negatív emlôrák. www.jco.org 265

Abdulkarim és mtsai Eredmények A betegek és a kezelés jellemzôi A TNBC-ben szenvedő betegek vizsgált kohorszában (n = 768) a mediánéletkor 56 év volt, a betegeket mediánérték ben 7,2 éven át követtük nyomon az LRR kimutatására. Ahogyan korábban máshol már részleteztük, 24 a betegcsoportot nagy részben alkották fiatal nők: a betegek 40%-a 50 évesnél fiatalabb volt a diagnózis felállításakor. A legjellemzőbb patológiai jegy a TNBC és a kis tumornagyság közötti kapcsolat (T1 = 52%), a grade 3 stádiumú tumorok (83%), valamint a nyirokcsomó-érintettség csekély incidenciája (N0 = 64%) volt. Ebben a vizsgálatban a TNBC kapcsán fennálló LRR-kockázat vizsgálatához 768 TNBC-beteget soroltunk be a lokoregionális kezelés milyensége szerint (1. táblázat). A betegeket -vel (319/768 beteg; 42%), -mel (287/768 beteg; 37%) vagy -mel és RT-vel kezelték (162/768 beteg; 21%). A -csoport minden tagja RT-ben részesült: 262 esetben (82%) az emlő/mellkasfal besugárzására került sor, míg 57 esetben (18%) lokoregionális RT (emlő/mellkasfal és nyirokcsomók) történt. Az csoportban 10 beteg (6%) csak mellkasfali besugárzásban részesült, 152 beteg (94%) pedig lokoregionális RT-n esett át. A betegek 85%-a kapott adjuváns kemoterápiát (p < 0,001; 1. táblázat). Lokoregionális és távoli relapszus a TNBC-betegek körében A 768 fős teljes betegcsoportból 155 betegnél (20%) jelentkezett progresszív betegség, 77 betegnél (10%) LRR, 103 betegnél (13%) távoli metasztázis, és 123 beteg (LRR, 54; távoli metasztázis, 69) halt meg az alapbetegség prog resszió ja következtében. Hetvenhét betegnél (10%) az LRR volt az első esemény, ezen belül 50 esetben (65%) az emlőben/mellkasfalon alakult ki a recidíva, míg 41 esetben (53%) A Lokoregionális recidívamentes túlélés (%) B Teljes túlélés (%) 100 90 70 60 50 40 100 90 70 60 50 40 + RT 30 p < 0,001 20 0 1 2 3 4 5 6 7 + RT Idô (év) 30 p = 0,002 20 0 1 2 3 4 5 6 7 Idô (év) 1. ábra. (A) A lokoregionális recidívától mentes és (B) teljes túlélés a lokoregionális kezelés szerinti besorolásban (emlômegtartó terápia [], módosított radikális mastectomia [], + radioterápia [RT]). 2. táb lá zat. A lokoregionális és távoli relapszusok elôfordulása a TNBC-betegek lokoregionális kezelése szerint (n = 319)* (n = 287) + RT (n = 162) Lokoregionális kezelés No. HR No. HR 95% CI p-érték No. HR 95% CI p-érték Relapszus LRR 18 1 40 2,61 1,5 4,55 < 0,001 19 2,38 1,25 4,53 0,0086 Távoli metasztázis 30 1 28 1,12 0,6 1,87 0,67 45 3,49 2,19 5,55 < 0,001 LRR + távoli metasztázis 45 1 55 1,45 0,9 2,15 0,064 55 2, 1,89 4,16 < 0,001 LRR Emlô/mellkasfal 9 1 25 3,26 1,5 6,98 0,0024 16 4,0 1,77 9,05 < 0,001 Nyirokcsomó 10 1 24 2,82 1,3 5,89 0,0059 7 1,58 0,60 4,14 0,35 Távoli metasztázis Szervi (máj, tüdô, agy) 26 1 20 0,92 0,51 1,65 0,78 31 2,77 1,64 4,68 < 0,001 Csont 8 1 9 1,40 0,54 3,65 0,49 11 3,46 1,37 8,74 0,008 Bôr/egyéb 5 1 10 2,36 0,81 6,91 0,11 18 8,24 3,06 22,20 < 0,001 Rövidítések:, emlômegtartó terápia; HR, kockázati arány; LRR, lokoregionális recidíva;, módosított radikális mastectomia; RT, radioterápia; TNBC, tripla negatív emlôrák. *Referenciacsoport. 266 Journal of Clinical Oncology

A lokoregionális recidíva fokozott kockázata emlôrákban izolált nyirokcsomói recidíva fordult elő. E 77 beteg közül 25 betegnél (32%) diagnosztizáltak LRR-t és egyidejű távoli áttétet. Az 5 éves LRR-mentes túlélés 89%-nak, az 5 éves OS 81%-nak adódott. Az LRR-mentes túlélés (1A ábra) és az OS egyváltozós elemzése (1B ábra) szignifikáns különbségeket tárt fel a három csoport között. Az 5 éves LRR-mentes túlélés a következőképpen alakult: 94% (), 85% (), illetve 87% ( + RT) (p < 0,001; 1A ábra). Az 5 éves OS-értékek az alábbiak voltak az egyes csoportokban: 87%, 82%, illetve 68% (p < 0,001; 1B ábra). Az egyváltozós elemzés szerint az LRR relapszusok aránya szignifikánsan nagyobbnak bizonyult az - (HR, 2,61; 955 CI, 1,5 4,55; p < 0,001) és + RT csoportban (HR, 2,38; 95% CI, 1,25 4,53; p < 0,001), szemben a -csoporttal (2. táblázat). A távoli metasztázisok aránya lényegesen különbözött az -csoportban a csoporthoz képest, de szignifikánsan nagyobb volt az + RT csoportban (HR, 3,49; 95% CI, 2,19 5,55; p < 0,001; 2. táblázat). Az LRR-hez társuló prognosztikai tényezôk A teljes TNBC-csoportban elemeztük az LRR fokozott kockázatához társuló prognosztikai faktorokat. A többváltozós Cox-féle regresszióelemzésben a lokoregionális kezelés szerepelt elsődleges prognosztikai változóként, míg a tumor nagysága és szövettani stádium (grade), a nyirokcsomóstátusz, az LVI és az adjuváns kemoterápia a modell kovariánsaként. A -vel összehasonlítva, az (RT nélkül) az LRR független prediktora volt a TNBC-betegek csoportjában (HR, 3,44; 95% CI, 2,04 5,; p < 0,001; 3. táblázat). Nem igazolódott ugyanakkor szignifikáns különbség az + RT és között (HR, 0,72; 95% CI, 0,36 1,43; p = 0,34; 3. táblázat), ami arra utal, hogy a vagy + RT TNBC-ben megfelelő lokoregionális kontrollt biztosít, szemben az RT-vel vagy anélkül alkalmazott -mel. Ezen túlmenően azt találtuk, hogy a nyirokcsomó-pozitivi tás (HR, 3,54; 95% CI, 1,95 6,40; p < 0,001 az N1 stádium ra és HR, 8,67; 95% CI, 4,33 17,38; p < 0,001 az N2/3 stá diumra vonatkozóan) és az LVI jelenléte (HR, 2,08; 95% CI, 1,23 3,51; p = 0,0062) az LRR fokozott kockázatával társult. Az adjuváns kemoterápia csökkentette az LRR esélyét (HR, 0,39; 95% CI, 0,24 0,66; p < 0,001; 3. táblázat). A szélek állapotát nem vontuk be ebbe az elemzésbe, mivel a sebészeti szélek minden esetben daganatmentesnek bizonyultak (az irányelvek szerint: az in situ és invazív komponensek esetében 3 mm) az adjuváns kezelés megkezdése előtt. A kedvezőtlen OS-sel összefüggő független prognosztikai tényezőnek mutatkozott a daganat nagysága (T2 és T3 vs. T1), a nyirokcsomó-pozitivitás (N1 és N2/3 vs. N0) és az LVI. Az adjuváns kemoterápia szignifikáns kapcsolatban állt az OS javulásával (HR, 0,29; 95% CI, 0,20 0,42; p < 0,001; 3. táb lá zat. Az LRR és OS elôrejelzôinek többváltozós elemzése TNBC-ben LRR OS Változó HR 95% CI p-érték HR 95% CI p-érték Tumorméret T1 1 1 T2 1,14 0,70 1,85 0,6078 1,8 1,25 2,60 < 0,001 T3 1,42 0,63 3,21 0,4018 2,16 1,19 3,90 0,0109 Tumor grade 1 2 1 1 3 1,07 0,57 2,00 0,83 1,06 0,67 1,67 0,811 Nyirokcsomóstátusz N0 1 1 N1 (egy három pozitív) 3,54 1,95 6,40 < 0,001 2,64 1,69 4,14 < 0,001 N2 N3 (> három pozitív) 8,67 4,33 17,38 < 0,001 6,48 3,83 10,94 < 0,001 LVI Negatív 1 1 Pozitív 2,08 1,23 3,51 0,0062 1,86 1,27 2,71 0,001 Kezelés Lokoregionális terápia 1 1 3,44 2,04 5, < 0,001 1,31 0,81 1,92 0,3267 + RT 0,72 0,36 1,43 0,34 0,87 0,55 1,40 0,5744 Adjuváns kemoterápia Nem történt 1 1 Történt 0,39 0,24 0,66 < 0,001 0,29 0,20 0,42 < 0,001 Rövidítések:, emlômegtartó terápia; HR, kockázati arány; LRR, lokoregionális recidíva;, módosított radikális mastectomia; OS, teljes túlélés; RT, radioterápia; TNBC, tripla negatív emlôrák. www.jco.org 267

Abdulkarim és mtsai 4. táb lá zat. A betegek és a terápia jellemzôi T1 2N0 stádiumú TNBC-ben, a és szerinti besorolásban Jellemzô No. % No. % p-érték Összes beteg 233 49,8 235 50,2 Életkor a diagnózis felállításakor, év 0,20 Mediánérték 53 55 Tartomány 26 83 27 89 Tumor grade 0,72 1 2 42 18,0 47 20,0 3 191 82,0 188,0 LVI 0,73 Negatív 186,0 183 78,0 Pozitív 47 20,0 52 22,0 Adjuváns kemoterápia 0,90 Nem történt 152 65,0 155 66,0 Történt 81 35,0 34,0 Rövidítések:, emlômegtartó terápia;, módosított radikális mastectomia; LVI, lymphovascularis invázió; TNBC, tripla negatív emlôrák. 3. táblázat), a korábban már közöltek szerint. 25 A loko regionális kezelés azonban nem mutatkozott az OS-t befolyásoló független prognosztikai tényezőnek. Az LRR összehasonlítása az RT nélkül -mel, illetve -vel kezelt T1 2N0 daganatok esetében Az adjuváns RT nélkül -mel, illetve -vel kezelt T1 2N0 stádiumú daganatok esetében összehasonlítottuk az LRR kockázatát. A National Comprehensive Cancer Network irányelvei értelmében nem ajánlották fel az adjuváns RT lehetőségét azoknak a T1 2N0 stádiumú TNBC-ben szenvedő betegeknek, akiket -mel kezeltek. 26 Saját betegcsoportunkból a T1 2N0 stádiumú 468 beteg -ben (n = 233) vagy RT nélküli -ben részesült (n = 235). E két csoport hasonló klinikopatológiai jellemzőkkel rendelkezett (4. táblázat). A T1 2N0 stádiumú TNBC 5 éves LRR-mentes túlélése esetén 96%-nak, után pedig 90%-nak adódott (p = 0,022); a két csoportban regisztrált OS nem különbözött lényegesen egymástól (Függelék A1 ábrája, melyet csak az internetes változat tartalmaz). Az egyváltozós elemzés szerint az -csoportban szigni fikánsan nagyobb volt az LRR aránya, mint a csoportban (HR, 2,52; 95% CI, 1,11 5,72, p = 0,027; 2A ábra; Függelék A1 táblázata, melyet csak az internetes változat tartalmaz). A távoli metasztázis aránya nem mutatott lényegi különbséget a - és -csoport között (Függelék A1 táblázata). A Cox-féle többváltozós regresszióelemzés szerint az RT nélküli bizonyult az egyetlen olyan független prognosztikai tényezőnek, mely az LRR fokozott kockázatával társult TNBC esetében, szemben a -vel kezelt betegekkel (HR, 2,53, 95% CI, 1,12 5,75; p = 0,0264; Függelék A2 táblázata, melyet csak az internetes változat tartalmaz). Az adjuváns kemoterápia ugyanakkor nem társult az LRR csökkent kockázatával (HR, 0,51; 95% CI, 0,24 1,06; p = 0,07; Függelék A2 táblázata). A lokoregionális kezelés ( vs. ) nem volt az OS független prognosztikai tényezője. Az adjuváns kemoterápia viszont szignifikánsan összefüggött az OS javulásával (HR, 0,34; 95% CI, 0,19 0,60; p < 0,001; Függelék A2 táblázata). Ezt követően egymásnak megfelelő párokat képeztünk a T1 2N0 csoportban. A nyirokcsomó-érintettséget nem mutató betegeket (N0) a tumornagyság (T1 és T2) alapján feleltettük meg egymásnak. A T1 2N0 stádiumú daganatban szenvedő 468 beteg közül 195 egymásnak megfelelő párt soroltunk be a vagy alapján. A megfeleltetett párok adatainak felhasználásával többváltozós Cox- A Lokoregionális recidívamentes túlélés (%) Lokoregionális recidívamentes túlélés (%) 100 90 70 60 50 p = 0,022 0 1 2 3 4 5 6 7 Veszélyeztetett betegek száma B 100 90 70 60 50 233 235 227 228 p = 0,039 219 218 Idô (év) 189 183 154 160 Idô (év) 123 131 93 91 0 1 2 3 4 5 6 7 Veszélyeztetett betegek száma 195 195 189 191 183 183 157 154 124 136 103 110 2. ábra. Lokoregionális recidívamentes túlélés T1 2N0 stádiumú tripla negatív emlôrákban emlômegtartó terápia () és módosított radikális mastectomia () után (A) nem párosított és (B) párosított adatkészletek alapján. 77 77 73 67 62 268 Journal of Clinical Oncology

A lokoregionális recidíva fokozott kockázata emlôrákban regresszióelemzésre került sor. A lokoregionális kezelést ( vs. ) tekintettük elsődleges prognosztikai változónak. Az adjuváns kemoterápiát és az LVI-t kovariánsként vontuk be a Cox-modellbe. E többváltozós elemzés azt bizonyította, hogy az volt az egyetlen független prognosztikai faktor, mely az LRR fokozott kockázatával társult (HR, 2,82; 95% CI, 1,04 7,82; p = 0,04; 2B ábra). Megbeszélés A lokoregionális kezeléssel ( vs. RT-vel vagy anélkül) kapcsolatban fennálló LRR-kockázat nem tartozik a széles körben vizsgált kérdések közé TNBC-ben. A jelenleg érvényben lévő irányelvek a daganat nagyságát és a nyirokcsomók állapotát javasolják figyelembe venni az utáni adjuváns RT mérlegelésekor anélkül, hogy különös figyelmet szentelnének a biológiai altípusnak. 26 Bár a tanulmányok némelyike azt jelzi, hogy T1 2N0 stádiumú betegségben előnyös lehet az -et követő adjuváns RT, 27,28 e kezelést csak a nyirokcsomó-pozitív vagy T3N0 stádiumú esetekben ajánlják fel. 26 Vizsgálatunkban az RT nélküli bizonyult a fokozott LRR-kockázat egyetlen független prognosztikai tényezőjének T1 2N0 stádiumú TNBCben, a -vel kezelt betegekkel összehasonlítva. E vizsgálattal cseng egybe Kaplan és munkatársai 29 megállapítása, mely szerint bár a T1N0 stádiumú TNBC-t az LRR szempontjából kis kockázatú kategóriaként kezelik, a távoli relapszus valószínűsége nagyobb, mint a hormonreceptor-pozitív/her2-negatív esetekben, ezért inkább adjuváns kemoterápiát kellene alkalmazni. Érdekes tény, hogy a jelenlegi tanulmány és más kutatások 30 egyre több bizonyítékkal szolgálnak arra nézve, hogy a TNBC altípus kapcsán kisebb az axillaris nyirokcsomó-érintettség incidenciája. Az újabb vizsgálatok azt mutatták, hogy a tumor nagysága nem jelzi előre megbízhatóan a nyirokcsomó-érintettség előfordulását. 31 Az -mel vs. vel kezelt TNBC eseteiben a tumornagyság és nyirokcsomóstátusz és az LRR fokozott kockázata közötti kapcsolat felbomlása azt jelzi, hogy ezek a prognosztikai faktorok nem tekinthetők a lokoregionális kezelésről hozott döntések egyedüli meghatározóinak után. Mindent egybevéve, eredményeink megerősítik, hogy a jelenlegi irányelveket kell szem előtt tartani a biológiai altípushoz társuló belső kockázat meghatározásakor. Mindezek alapján prospektív vizsgálatokra van szükség az -et követő adjuváns RT lehetséges előnyeinek felméréshez T1 2N0 stádiumú TNBC-ben. Annak ellenére, -vel kezelt TNBC eseteiben az LRR kockázatának abszolút csökkenése 6%-nyi az -hez képest, az OS tekintetében nem mutatkozott szignifikáns különbség a - és -csoport között. Ezek az eredmények nem meglepőek, mivel a jelenlegi betegcsoport utánkövetési ideje túlságosan rövid volt ahhoz, hogy az LRR-csökkenés OS-re gyakorolt hatását értékelni lehessen. Az Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group 3 valóban arról számolt be, hogy 5 év múltán az LRR kockázatának 20%-os csökkenése a 15 év elteltével meghatározott túlélési arány 5,2%-os javulását vonta maga után. A többi biológiai altípushoz képest a TNBC tumorok nagyobb proliferatív potenciállal és feltehetőleg klinikailag radiorezisztenciával rendelkeznek. 8 A dániai emlőrák vizsgá latban 8 a TNBC miatt -en átesett 152 beteg esetében fokozottnak találták az LRR kockázatát. Ebben a nagy kockázatú nyirokcsomó-pozitív csoportban a szerzők az LRR jelentős mérséklődéséről számoltak be RT-t követően az -mel kezelt TNBC eseteiben, szemben azokkal, akik nem részesültek RT-ben az után. TNBC esetén azonban az LRR-csökkenés mértéke szignifikánsan kisebb volt, mint a hormonreceptor-pozitív/her2-negatív alcsoportban. Az idézett eredmények rávilágítanak a TNBC altípus erősen proliferatív és agresszív viselkedésére, ami nem szükségképpen radiorezisztens fenotípus. Bár a proliferáció az LRR alapvető meghatározója emlőrákban, e biológiai jegyet nem dokumentálták megfelelően RT-vel kezelt TNBC sejtvonalakban vagy tumorokban. Az ionizáló sugárzás lényegesen csökkenti a sejtproliferáció ütemét TNBC sejtvonalakban, annak ellenére, hogy ilyen sejtekben a proliferációs sebesség nagyobb, mint hormonreceptor-pozitív/her2-negatív sejtvonalakban (még nem közölt adatok). E megállapítások további kutatásokat sürgetnek annak pontosabb tisztázására, hogy a TNBC daganatok milyen biológiai választ (proliferáció, invázió és metasztázis) adnak RT-re in vivo, ami felelős lehet az RT potenciális előnyös hatásáért az LRR csökkentésében. Vizsgálatunk erőssége, hogy átfogó módon értékelte a feldolgozott adatbázisokat, beleértve a betegek jellemzőit, a kezeléseket és a betegek állapotának teljes felmérését a rendszeres utánkövetések alkalmával. Ahogyan korábban már közlésre került, a hormonreceptor és a HER2 meghatározása, a kezelés és a betegek nyomon követése központilag történt intézetünkben, egy tartományi szintű onkológiai gondozási rendszer keretein belül. A populáció mérete miatt specifikusan vizsgálhattuk a lokoregionális kezeléshez ( vs. ) kapcsolódó LRR-kockázatot az emlőrákok eme viszonylag ritka alfajában. Más részről tisztában vagyunk a jelenlegi vizsgálat gyengéivel is, melyek egyike annak retrospektív jellege. Az adjuváns kemoterápia típusának megválasztása az onkológus kompetenciája volt, és általánosságban a National Comprehensive Cancer Network irányelveit követte, ami a vizsgálat populációs jellegét tükrözi. Összefoglalásként elmondhatjuk, hogy vizsgálatunk szerint az RT nélkül -mel kezelt TNBC-betegek rosszabb kimenetelre és az LRR kockázatának szignifikáns emelkedésére számíthatnak a -vel kezelt betegekkel összehasonlítva. E megállapítások közvetlenül átvihetők az utáni lokoregionális RT kérdéskörére. Vizsgálatunk hasznos adalékokkal szolgál a biológiai altípusok és az ezekhez társuló www.jco.org 269

Abdulkarim és mtsai LRR-kockázat folyamatosan formálódó koncepciójához, ám prospektív klinikai vizsgálatokban pontosabban validálni kell a lokoregionális kezelés és az LRR-kockázat összefüggését, különös tekintettel a TNBC-re. Ez elvezethet a TNBC olyan kezeléséhez, melynek során az LRR valószínűségéhez igazítják majd a lokoregionális terápiát. NYILATKOZAT A szerzők kijelentik, hogy nem állnak pénzügyi kapcsolatban a cikkben lényeges szerepet játszó termékek gyártóival, sem olyan céggel, amelyik konkurens terméket forgalmaz. A SZERZôK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ A vizsgálat ötlete és megtervezése: Bassam S. Abdulkarim, Siham Sabri Adminisztratív segítség: Bassam S. Abdulkarim Adatgyűjtés és -rendszerezés: Bassam S. Abdulkarim, Julie Cuartero, John Hanson Adatelemzés és az eredmények értékelése: Bassam S. Abdulkarim, Julie Cuartero, John Hanson, Jean Deschênes, David Lesniak, Siham Sabri A kéziratot elkészítette: összes szerző A kézirat végső jóváhagyása: összes szerző HIVATKOZÁSOK 1. Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et 1. Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al: Twentyyear follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 347:1233-1241, 2002 2. Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L, et al: Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med 347:1227-1232, 2002 3. Clarke M, Collins R, Darby S, et al: Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: An overview of the randomised trials. Lancet 366:2087-2106, 2005 4. Perou CM, Sørlie T, Eisen MB, et al: Molecular portraits of human breast tumours. Nature 406: 747-752, 2000 5. Sørlie T, Perou CM, Tibshirani R, et al: Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A 98:10869-10874, 2001 6. Carey LA, Perou CM, Livasy CA, et al: Race, breast cancer subtypes, and survival in the Carolina Breast Cancer Study. JAMA 295:2492-2502, 2006 7. Nguyen PL, Taghian AG, Katz MS, et al: Breast cancer subtype approximated by estrogen receptor, progesterone receptor, and HER-2 is associated with local and distant recurrence after breastconserving therapy. J Clin Oncol 26:2373-2378, 2008 8. Kyndi M, Sørensen FB, Knudsen H, et al: Estrogen receptor, progesterone receptor, HER- 2, and response to postmastectomy radiotherapy in high-risk breast cancer: The Danish Breast Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 26:1419-1426, 2008 9. Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, et al: Triplenegative breast cancer: Clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res 13:4429-4434, 2007 10. Carey LA, Dees EC, Sawyer L, et al: The triple negative paradox: Primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes. Clin Cancer Res 13:2329-2334, 2007 11. Nishimura R, Arima N: Is triple negative a prognostic factor in breast cancer? Breast Cancer 15:303-308, 2008 12. Bauer KR, Brown M, Cress RD, et al: Descriptive analysis of estrogen receptor (ER)- negative, progesterone receptor (PR)-negative, and HER2- negative invasive breast cancer, the so-called triplenegative phenotype: A populationbased study from the California cancer Registry. Cancer 109:1721-1728, 2007 13. Haffty BG, Yang Q, Reiss M, et al: Locoregional relapse and distant metastasis in conservatively managed triple negative earlystage breast cancer. J Clin Oncol 24:5652-5657, 2006 14. Freedman GM, Anderson PR, Li T, et al: Locoregional recurrence of triple-negative breast cancer after breast-conserving surgery and radiation. Cancer 115:946-951, 2009 15. Voduc KD, Cheang MC, Tyldesley S, et al: Breast cancer subtypes and the risk of local and regional relapse. J Clin Oncol 28:1684-1691 16. Gabos Z, Thoms J, Ghosh S, et al: The association between biological subtype and locoregional recurrence in newly diagnosed breast cancer. Breast Cancer Res Treat 124:187-194, 2010 17. Albert JM, Gonzalez-Angulo AM, Guray M, et al: Estrogen/progesterone receptor negativity and HER2 positivity predict locoregional recurrence in patients with T1a,bN0 breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 77:1296-1302 18. Lesniak D, Xu Y, Descheˆ nes J, et al: Beta1-integrin circumvents the antiproliferative effects of trastuzumab in human epidermal growth factor receptor-2-positive breast cancer. Cancer Res 69: 8620-8628, 2009 19. Gabos Z, Sinha R, Hanson J, et al: Prognostic significance of human epidermal growth factor receptor positivity for the development of brain metastasis after newly diagnosed breast cancer. J Clin Oncol 24:5658-5663, 2006 20. Levine M: Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer: Adjuvant systemic therapy for node-negative breast cancer (summary of the 2001 update). CMAJ 164:644-646, 2001 21. Truong PT, Olivotto IA, Whelan TJ, et al: Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer: 16. Locoregional postmastectomy radiotherapy. CMAJ 170:1263-1273, 2004 22. Whelan T, Olivotto I, Levine M: Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer: Breast radiotherapy after breast-conserving surgery (summary of the 2003 update). CMAJ 168: 437-439, 2003 23. Shenkier T, Weir L, Levine M, et al: Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer: 15. Treatment for women with stageiii or locally advanced breast cancer. CMAJ 170:983-994, 2004 24. Reis-Filho JS, Tutt AN: Triple negative tumours: A critical review. Histopathology 52:108-118, 2008 25. Colleoni M, Cole BF, Viale G, et al: Classical cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil chemotherapy is more effective in triple-negative, node-negative breast cancer: Results from two randomized trials of adjuvant chemoendocrine therapy for node-negative breast cancer. J Clin Oncol 28: 2966-2973, 2010 26. Carlson RW, Allred DC, Anderson BO, et al: Breast cancer: Clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 7:122-192, 2009 27. Jagsi R, Raad RA, Goldberg S, et al: Locoregional recurrence rates and prognostic factors for failure in node-negative patients treated with mastectomy: Implications for postmastectomy radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 62:1035-1039, 2005 28. Truong PT, Lesperance M, Culhaci A, et al: Patient subsets with T1-T2, node-negative breast cancer at high locoregional recurrence risk after mastectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 62:175-182, 2005 29. Kaplan HG, Malmgren JA, Atwood M: T1N0 triple negative breast cancer: Risk of recurrence and adjuvant chemotherapy. Breast J 15:454-460, 2009 30. Crabb SJ, Cheang MC, Leung S, et al: Basal breast cancer molecular subtype predicts for lower incidence of axillary lymph node metastases in primary breast cancer. Clin Breast Cancer 8:249-256, 2008 31. Foulkes WD, Grainge MJ, Rakha EA, et al: Tumor size is an unreliable predictor of prognosis in basal-like breast cancers and does not correlate closely with lymph node status. Breast Cancer Res Treat 117:199-204, 2009 nnn 270 Journal of Clinical Oncology