ÖSSZEFOGLALÁS BEVEZETÉS

Átírás

1 6. ÉVFOLYAM, 1. SZÁM FEBRUÁR Jou r n a l of Cl i n i c a l On c o l o g y EREDETI KÖZLEMÉNY Az elôrehaladott stádiumú emlôrák gyakorisága és az emlôrák mortalitása a mammográfiás szûréssel kapcsolatos véletlen besorolásos, kontrollos klinikai vizsgálatokban Philippe Autier, Clarisse Héry, Jari Haukka, Mathieu Boniol és Graham Byrnes Epidemiology and Biostatistics Cluster, International Agency for Research on Cancer, Lyon, Franciaország. Közlésre benyújtva: február 21-én; elfogadva: július 27-én; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, november 2-án jelent meg a honlapon. Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: Philippe Autier, MD, International Agency for Research on Cancer, 150 Cours Albert Thomas, F-69372, Lyon Cedex 08, France; pre@iarc.fr American Society of Clinical Oncology X/09/ /$20.00 DOI: /JCO ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés Megvizsgáltuk, hogyan változott az elôrehaladott stádiumú emlôrák incidenciája és az emlôrák mortalitása a mammográfiás szûréssel kapcsolatos 8 véletlen besorolásos, kontrollos klinikai vizsgálatban. Betegek és módszerek A közzétett adatok alapján az elôrehaladott stádiumú emlôrák definíció szerint a következô eseteket foglalta magában: > 20 mm-es tumorkiterjedés (négy vizsgálat), legalább II. stádium (négy vizsgálat), illetve > egy nyirokcsomó daganatos érintettsége (egy vizsgálat). Mindegyik vizsgálat esetében kiszámítottuk az emlôrák mortalitására, illetve az elôrehaladott stádiumú emlôrák kórismézésére vonatkozó, az intervenciós és a kontrollcsoport összehasonlításával kapott becsült relatív kockázat (RR, relative risk) és a hozzá tartozó 95%-os megbízhatósági tartomány (CI, confidence interval) értékeit. Regressziós metaanalízissel a log(rr-mortalitás) értékét közelítettük a log(rr-elôrehaladott stádiumú emlôrák) értékhez, minden vizsgálatot a mortalitásra vonatkozó log(rr) értékhez tartozó szórás négyzetének reciprok értékével súlyozva az elemzésben. Eredmények Az elôrehaladott stádiumú emlôrák kórismézésére vonatkozó RR legkisebb értéke 0,69-nak (95% CI, 0,61 0,78) adódott a svéd Two-County Trial, míg legnagyobb értéke 0,97-nak (95% CI, 0,97 1,25) bizonyult a kanadai National Breast Screening Study-1 (NBSS-1) vizsgálat adatai alapján. Az elôrehaladott stádiumú emlôrákra vonatkozó log(rr) értékek nagymértékben elôrevetítették a mortalitásra vonatkozó log(rr) értékeket (R 2 = 0,95; p < 0,0001), és a tengelymetszetet az origóhoz illesztve a regressziós egyenes meredeksége 1,00-nak (95% CI, 0,76 1,25) adódott. A meredekség alig változott, ha a svéd Two-County vizsgálatot és a kanadai NBSS-1 és NBSS-2 tanulmányokat kizártuk az elemzésbôl. Következtetések Az emlôrákszûréssel kapcsolatos klinikai vizsgálatokban az elôrehaladott stádiumú emlôrák incidenciájának egységnyi csökkenése az emlôrák okozta mortalitás ugyanolyan mértékû csökkenésével társult. Az elôrehaladott stádiumú emlôrák incidenciájának figyelése in formációt adhat arról, hogyan befolyásolja jelenleg az emlôrákszûrés a betegség mortalitását az átlagpopulációban. J Clin Oncol 27: American Society of Clinical Oncology BEVEZETÉS Az emlőrák okozta halálesetek többségének oka az előrehaladott stádiumú betegség, mely a kórismézés időpontjában már nyirokcsomó- vagy távoli áttétet ad. Az emlő rákszűrés alapjául szolgáló feltételezés szerint a szűréssel még korai stádiumban, azaz az áttétképzés megindulása előtt felfedezhetők a potenciálisan életveszélyes daganatok. Ebből logikusan következik, hogy a szűrésnek várhatóan 25

2 Autier és mtsai 1. táb lá zat. A mammográfiás szûréssel kapcsolatos vizsgálatok elemzésünkhöz felhasznált adatainak forrása Az emlôrák kórismézéskor Az emlôrák okozta elhalálozásra fennálló stádiumával vonatkozó relatív kockázattal Vizsgálat kapcsolatos adatok forrása kapcsolatos adatok forrása Greater New York Health Insurance Plan (HIP), Egyesült Államok Chu et al, Gøtzsche and Nielsen, Two-County Trial (TCT), Svédország* Duffy et al, Tabár et al, Malmo Mammography Screening Trial (MMST), Svédország Andersson et al, Andersson et al, Stockholm vizsgálat, Svédország Frisel et al, Nyström et al, Goteborg vizsgálat, Svédország Bjurstam et al, Bjurstam et al, National Breast Screening Study-1 (NBSS-1), Kanada Miller et al, Miller et al, National Breast Screening Study-2 (NBSS-2), Kanada Miller et al, Miller et al, éves kort betöltött nôk bevonásával végzett vizsgálat, Egyesült Királyság Moss et al, Moss et al, *A Two-County Trialnak otthont adó két megye Ostergotland és Dalarna (korábbi nevén Kopparberg) volt. A legutóbb nyilvánosságra hozott eredményeket nem megyék szerinti bontásban adták közre. A kontrollcsoportban kórismézett emlôdaganatok között nem tettek különbséget aszerint, hogy a klinikai emlôvizsgálat kimutatta-e ôket vagy sem. mérsékelnie kell az előrehaladott stádiumú daganatos be tegség incidenciáját és következésképpen az emlőrák mortalitását. A mammográfiás vizsgálatot alkalmazó, szervezett emlőrák szűrő programok az emlőrák okozta mortalitás csökkentésének egyetlen olyan eszközei, amelyek létjogosultságát véletlen besorolásos vizsgálatok és ezek metaanalízisei 1 3 támasztják alá. A mammográfiás szűréssel kapcsolatos véletlen besorolásos tanulmányok többségében közzétették, hogyan változott a daganatos terjedés gyakorisága az intervenciós és a kontrollcsoportban. A svéd Two-County Trial résztvevői körében csökkent a legalább II. stádiumú emlőrák incidenciája az intervenciós csoportban, két évvel később pedig már az emlőrák mortalitása is csökkenni kezdett. 4 Az előrehaladott stádiumú daganatos betegség gyakorisága és az emlőrák mortalitása közötti kapcsolat formálisabb feltáró elemzésére csak a Greater New York Health Insurance Plan (HIP) tanulmány 5 és a Two-County Trial 6 esetében került sor. A betegség progressziójára vo nat kozó modelleket is alkalmaztak annak érdekében, hogy a kórismézéskor fennálló tumorstádium 7 vagy közvetlenül a szűrés érzékenysége 8 alapján előre jelezzék a halálozást. Mindazonáltal sosem került még sor annak empirikus becslésére, hogy a mammográfiás szűréssel kapcsolatos véletlen besorolásos tanulmányok minden rendelkezésre álló adatát figyelembe véve milyen kapcsolatban áll az előrehaladott stádiumú emlőrák kórismézési esélyének változása az emlőrák okozta halálozás változásával. Vizsgálatunkban en nek elemzését tűztük ki célul. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK A 2002 és 2006 között megjelent jelentősebb áttekintő írások 1 3 alapján módszertani szempontból megfelelő minőségűnek ítélt nyolc vizsgálatot (1. táblázat), valamint egy az Egyesült Királyságban, 40 éves kort betöltött nők bevonásával végzett véletlen besorolásos tanulmányt 19 dolgoztunk fel. Az említett áttekintő írásokból kihagyták a svédországi Malmo Mammography Screening Trial (MMST) II vizsgálatot (amelynek felépítése nem egyértelmű és mindössze néhány eredményét tettek közzé), valamint az Edinburgh tanulmányt, amelyben a véletlen besorolás menete nem mentes a torzítástól. Tanulmányunk középpontjában az in vazív emlőrák áll, ezért az in situ emlőtumorokra vonatkozó adatokat figyelmen kívül hagytuk az elemzés során. Emellett az intervenció időszakában kórismézett emlődaganatokra fordítottunk kiemelt figyelmet, azaz azokra a tumorokra, amelyeket az idő alatt diagnosztizáltak, amikor az intervenciós csoportba sorolt nőknek felajánlották a szűrés lehetőségét, a kontrollcsoportba tartozóknak viszont nem. Az adatok kigyûjtése a mammográfiás szûréssel kapcsolatos véletlen besorolásos tanulmányokból Az 1. táblázatban ismertetjük azokat a szakirodalmi közleményeket, amelyekből az elemzésünkben feldolgozott adatok származnak. A 2. táblázatban a vizsgálatunkban szereplő véletlen besorolásos tanulmányok főbb jellemzőit foglaltuk össze. Az intervenciós és a kontrollcsoportba tartozó nők összehasonlításában az előrehaladott stádiumú emlőrák kórismézésére vonatkozó relatív kockázat (RR, relative risk) arra az időszakra vonatkozik, amely alatt kizárólag az intervenciós csoport tagjainál végeztek emlőrákszűrést. Az emlőrák okozta halálozásra vonatkozó RR értékek a legfrissebb szakirodalmi adatok szerinti mutatók, az intervenció időszakát meghaladó követési idő mellett számítva. A feldolgozott tanulmányok mindegyike esetében a daganat kiterjedésére, a nyirokcsomóstátusra és az invazív emlőrák stádiumára, valamint az emlőrák okozta mortalitásra vonatkozó legfrissebb adatokat használtuk az elemzéshez. Nem minden vizsgálatban jelezték, fennálltak-e távoli metasztázisok az emlőrák kórismézésekor. Négy tanulmányban 16 18,20,21 a daganat kiterjedését, másik négy vizsgálatban 15,18,20 23 a tumor által érintett nyirokcsomók számát, négy további tanulmányban 4,5,9,11,13 pedig az intervenciós 26 Journal of Clinical Oncology

3 Az elôrehaladott stádiumú emlôrák gyakorisága mammográfiás szûréssel kapcsolatos vizsgálatokban 2. táb lá zat. A mammográfiás szûréssel kapcsolatos véletlen besorolásos vizsgálatok összesített eredményei Az elôrehaladott Az elôrehaladott stádiumú emlôrák Relatív kockázat az intervenciós stádiumú kumulatív csoportban a kontrollcsoporthoz Az elemzésbe emlôrákkal incidenciája viszonyítva bevont vizsgálati diagnosztizált 1000 fôre alanyok száma Meg- Az elôre betegek száma vonatkoztatva Az elôre Az emlôrák Életkor a A vizsgálat jelenési haladott haladott okozta vizsgálat Inter medián arány, stádium Inter Inter stádiumú halálozásra kezdetén venciós Kontroll- idôtartama elsô emlôrák venciós Kontroll- venciós Kontroll- emlôrákra vonat- Vizsgálat (év) csoport csoport (év)* kör (%) definíciója csoport csoport csoport csoport vonatkozóan 95% CI kozóan 95% CI Greater New York Health Insurance Plan (HIP), Egyesült Államok II. stádium ,29 6,21 0,85 0,69 1,05 0,83 0,70 1,00 Two-County Trial (TCT), Svédország II. stádium ,80 9,91 0,69 0,61 0,78 0,68 0,59 0,80 Malmo Mammographic Screening Trial (MMST), Svédország II. stádium ,01 10,90 0,83 0,68 1,00 0,82 0,67 1,00 Stockholm vizsgálat, Svédország II. stádium ,27 4,86 0,88 0,68 1,12 0,91 0,65 1,27 Goteborg vizsgálat, Svédország ,8 84 > egy ,93 4,81 0,80 0,61 1,05 0,77 0,60 1,00 (a éves nyirokcsomó korcsoportban); érintett 7,0 (az éves korcsoportban) Negyvenéves kort betöltött nôk bevonásával végzett vizsgálat, Egyesült Királyság Tumorméret ,17 3,61 0,88 0,73 1,05 0,83 0,66 1,04 > 20 mm National Breast Screening Study-1 (NBSS-1), Kanada Tumorméret ,40 4,56 0,97 0,74 1,25 0,97 0,74 1,27 > 20 mm National Breast Screening Study-2 (NBSS-2), Kanada Tumorméret ,78 6,91 0,84 0,65 1,07 1,02 0,78 1,33 > 20 mm *Az az idôtartam, amely alatt az intervenciós csoport tagjainak felajánlották a szûrôvizsgálat lehetôségét, a kontrollcsoport tagjainak pedig nem; a követés évekkel tovább is tarthatott. A relatív kockázat és a hozzá tartozó 95% CI értékeit magunk számítottuk ki, kivéve a Goteborg vizsgálatot, amelyre vonatkozóan a Bjurstam és munkatársai 15 közleményében szereplô értékeket vettük figyelembe. A relatív kockázat megadását lásd a Betegek és módszerek címû fejezetben. Az emlôrák okozta halálesetek számához minden vizsgálat esetében éves követést vettünk figyelembe. Összességében a nôk 81%-a jelent meg legalább egy körben mammográfiás szûrésen. időszakban diagnosztizált emlődaganatok stádiumát adták meg. Elemzésünkben az emlőrák kiterjedésének helyettesítő mutatójaként első helyen a tumorméretet vettük számításba, mivel a méret szoros korrelációban áll a nyirokcsomóérin tettséggel és a stádiummal, 17,24 és a méret megadása viszonylag konstans alapokon történt a különböző időben és más-más intézményekben végzett vizsgálatokban. A 20 mm-t elérő vagy meghaladó tumorméret nem feltétlenül jelent előrehaladott stádiumot, a méret növekedésével azonban nő a betegség előrehaladott voltának valószínűsége. Elemzésünkhöz a 20 mm-es mérethatárt választottuk küszöbértéknek a korai és az előrehaladott stádiumú emlőrákos esetek elkülönítéséhez, mivel ez az a mérethatár, ami alapján az újonnan kórismézett emlődaganatok leírásakor a TNM és az American Joint Committee on Cancer (AJCC) szerinti stádiummeghatározási rendszer is különbséget tesz a 27

4 Autier és mtsai Log RR, emlôrák okozta halálozás 0,05 0,00-0,05-0,10-0,15-0,20-0,25-0,30-0,35-0,40 TCT -0,45-0,40-0,35-0,30 G NBSS-2 MMST-1-0,25-0,20-0,15 Log RR, elôrehaladott stádiumú emlôrák NBSS-1-0,10-0,05-0,00 1. ábra. A mammográfiás szûréssel kapcsolatos véletlen besorolásos vizsgálatok intervenciós és kontrollcsoportjainak összehasonlítása. Az emlôrák okozta halálozásra vonatkozó relatív kockázat (RR) logaritmikusan transzformált értékének változása az elôrehaladott stádiumú emlôrák kórismézésére vonatkozó relatív kockázat (RR) logaritmikusan transzformált értéke változásának függvényében, az egyes becsült kockázatok varianciájával súlyozva. A regressziós egyenes meredeksége 1,00 (95% CI, 0,76 1,25). NBSS-2, National Breast Screening Study-2 (Kanada); S, Stockholm vizsgálat (Svédország); NBSS-1, National Breast Screening Study-1 (Kanada); HIP, Greater New York Health Insurance Plan (Egyesült Államok); Y, negyvenéves kort betöltött nôk bevonásával végzett vizsgálat (Egyesült Királyság); MMST, Malmo Mammographic Screening Trial (Svédország); G, Goteborg vizsgálat (Svédország); TCT, Two-County Trial (Svédország). T1 és a T2 stádium között. 25,26 Ha a tumorméretre vonatkozó információ nem állt rendelkezésre, a kórismézéskor fennálló stádiumot vettük figyelembe, melyet a daganat mérete, a nyirokcsomóstátus és a távoli áttétek jelenléte alapján határoznak meg. Megjegyzendő, hogy a közzétett tanulmányokban gyakrabban hiányzott a stádiumra és a nyirokcsomóérintettségre, mint a tumorméretre vonatkozó információ. A Two-County Trial esetében a 2003-ban közzétett 9 stádiumadatokat dolgoztuk fel, tekintve, hogy ez az információ naprakészebb volt, mint az 1992-ben a tumorméretre vonatkozóan publikált 20 adatok. A kanadai National Breast Screening Study-1 (NBSS-1), illetve NBSS-2 vizsgálatok 16,17 esetében a mammográfiás és/vagy klinikai emlővizsgálattal felfedezett előrehaladott stádiumú emlődaganatokat vettük figyelembe. Az emlőrák okozta halálozásra vonatkozó RR értékeket az emlőrák miatti elhalálozással kapcsolatosan legújabban közzétett RR értékek alapján adtuk meg, mert jellemzően ez tükrözte a vizsgálatokban részt vevő nők leghosszabb követésével nyert információkat. Statisztikai elemzés Kiszámítottuk, mekkora az intervenciós és a kontrollcsoportban kórismézett előrehaladott stádiumú emlődaganatok incidenciaaránya. A mammográfiás szűréssel felfedezett előrehaladott stádiumú emlőtumorokra vonatkozó RR értékek egyedül a Goteborg tanulmányban 15 szerepeltek, ezért a fennmaradó vizsgálatok esetében mi végeztük el az RR és a hozzá tartozó 95% CI értékek becslését, Poisson-féle regressziószámítást alkalmazva. HIP S Y Regressziós metaanalízissel megvizsgáltuk, milyen kapcsolatban áll az előrehaladott stádiumú emlőrák kockázata a betegség mortalitásának kockázatával. Az emlőrák mortalitására vonatkozóan az egyes vizsgálatokban kapott log(rr) értékeket közelítettük az előrehaladott stádiumú emlőrákra vonatkozó log(rr) értékekhez. Minden vizsgálatot a mortalitásra vonatkozó log(rr) értékhez tartozó szórás négyzetének reciprok értékével súlyoztunk. A regressziós egyenest úgy illesztettük, hogy az origóban metssze a tengelyt, azaz azt feltételeztük, hogy a mortalitásra vonatkozó relatív kockázat értéke akkor 1,0, ha az előrehaladott stádiumú emlőrák incidenciájára vonatkozó relatív kockázat értéke is 1,0. Annak érdekében, nehogy néhány hibás eredmény alapján hibás következtetéseket vonjunk le, a feldolgozott vizsgálatok különböző kombinációinak kihagyásával végzett szenzitivitási elemzést követően újra illesztettük a regressziós egyenest. EREDMÉNYEK A vizsgálatunkban szereplő véletlen besorolásos tanulmányok főbb jellemzőit a 2. táblázatban foglaltuk össze. Az egyes vizsgálatokban az emlőrák miatti elhalálozás kockázata a teljes követés alatt szoros kapcsolatot mutatott az előrehaladott stádiumú emlőrák intervenciós időszak alatti kórismézésének csökkenő kockázatával (1. ábra). A regressziós egyenes meredeksége 1,00 (95% CI, 0,76 1,24), ami azt jelzi, hogy az előrehaladott stádiumú emlőrák kisebb kockázata és az emlőrák okozta mortalitás kisebb kockázata közel azonos arányú. Mindemellett, az R 2 érték alapján az előrehaladott stádiumú emlőrákra vonatkozó log(rr) érték 95%-ban magyarázta az emlőrák okozta mortalitásra vonatkozó log(rr) érték vizsgálatok közötti varianciáját. Hét vizsgálatban az elhalálozásra vonatkozó és az előrehaladott stádiumú emlőrákra vonatkozó RR értékek hányadosa 0,94 és 1,04 között mozgott. E tendenciától egyedül az NBSS-2 vizsgálat tért el jelentősebb mértékben (arányszám: 1,22), ami azt fejezte ki, hogy az előrehaladott stádiumú emlőrák kórismézése kockázatának számottevő mérséklődé se nem nyilvánult meg az emlőrák okozta mortalitás egyidejű csökkenésében. Érzékenységi elemzést végeztünk, amely során a vizsgált tanulmányok köréből lépésenként kizártuk azokat, amelyek a leginkább kiugró eredményeket adták a mortalitás tekintetében, vagyis amelyekben nem mutattak ki változást (NBSS-1 és NBSS-2), illetve amelyikben a legnagyobb mértékű változást írták le (Two-County Trial) (3. táblázat). A 95%-os megbízhatósági tartomány minden esetben magában foglalta az 1,0 értéket, jóllehet a vizsgálatok lépésenkénti kizárásával nőtt az egyenes becsült meredeksége. Az R 2 érték a három vizsgálat kizárása után is 0,98 felett maradt. 28 Journal of Clinical Oncology

5 Az elôrehaladott stádiumú emlôrák gyakorisága mammográfiás szûréssel kapcsolatos vizsgálatokban 3. táb lá zat. Érzékenységi elemzés az elôrehaladott stádiumú emlôrák relatív kockázata és az emlôrák miatti elhalálozás relatív kockázata közötti összefüggésre vonatkozóan, a mammográfiás szûréssel kapcsolatos véletlen besorolásos vizsgálatok alapján A regressziós modellbe beépített vizsgálatok (a lineáris regressziós modell száma) Vizsgálat Greater New York Health Insurance Plan (HIP), Egyesült Államok Igen Igen Igen Igen Two-County Trial (TCT), Stockholm Igen Igen Igen Nem Malmo Mammographic Screening Trial (MMST), Svédország Igen Igen Igen Igen Stockholm vizsgálat, Svédország Igen Igen Igen Igen Goteborg vizsgálat, Svédország Igen Igen Igen Igen Negyvenéves kort betöltött nôk bevonásával végzett vizsgálat, Egyesült Királyság Igen Igen Igen Igen National Breast Screening Study-1 (NBSS-1), Kanada Igen Igen Nem Nem National Breast Screening Study-2 (NBSS-2), Kanada Igen Nem Nem Nem Meredekség 1,00 1,06 1,06 1,14 95% CI 0,76 1,25 0,96 1,16 0,94 1,18 0,92 1,35 R 2 0,95 0,99 0,99 0,98 MEGBESZÉLÉS Azokban az emlőrákszűréssel kapcsolatos véletlen besorolásos tanulmányokban, amelyekben az emlőrák mortalitásának mérséklődését figyelték meg, csökkent annak a kockázata, hogy a szűrés előrehaladott stádiumú emlődaganatra derít fényt. Az előrehaladott stádiumú daganatos betegség kockázatának csökkenése gyakran már évekkel a követés lezárta előtt kimutatható volt, és közel egyenes arányban állt az emlőrákkal összefüggő mortalitás követés alatt megfigyelhető csökkenésével. Mindebből az következik, hogy az előrehaladott stádiumú betegség incidenciájának változása első számú indikátora lehet egy szűrőprogram hatékonyságának. Mindemellett tekintve, hogy a diagnózis elvben független a kezeléstől az előrehaladott stádiumú betegség incidenciáját jellemző tendencia elemzése segíthet a szűrés és a hatékonyabbá váló kezelési módok kihatásainak elkülönítésében. A véletlen besorolásos tanulmányokban mindazonáltal az előrehaladott stádiumú betegség gyakorisága nem helyettesítheti a betegségspecifikus mortalitást mint elsődleges végpontot. Korlátok Ideális lenne, ha az előrehaladott stádiumú emlőráknak egyetlen definíciója létezne, amely az elemzésbe bevont vizsgálatok mindegyikére alkalmazható lenne. Ténylegesen azonban a különböző vizsgálatokban az előrehaladott stádiumú betegség különféle mutatóit adták közre. Ha egynél több ilyen marker állt rendelkezésre, akkor a daganat méretét vettük figyelembe, hiszen régóta ismert, hogy e jellemző előrevetíti a hónalji nyirokcsomókat érintő áttétek valószínűségét. 17,24 Másodsorban, az emlőrákszűrés elvi alapja, hogy a még kicsiny daganatokat kell felfedezni (azaz a szűrés révén csökkenteni kell a kezelésre kerülő emlődaganatok méretét). Harmadszor fontos, hogy a daganat méretének meghatározása standard módszerek szerint történt az idők folyamán, szemben a nyirokcsomó-érintettség megítélésével, amely a sebészeti kezelési gyakorlat így például az eltávolított hónalji nyirokcsomók számának változásával és a kimetszett nyirokcsomók szövettani feldolgozásának átalakulásával párhuzamosan változáson ment át. 27,28 A TNM-stádium valószínűleg konstansabb mutató maradt az idők során, mint a nyirokcsomóstátus, a stádium meghatározásának ugyanis nélkülözhetetlen eleme a tumorméret. Egy áttekintő közleményben a nyirokcsomóáttétet adó emlőrák véletlen besorolásos vizsgálatok alapján meghatározott kockázata alapján adják meg az emlőrák okozta elhalálozásra vonatkozó RR értéket (az elemzésből kihagyták azt az Egyesült Királyságban lefolytatott véletlen besorolásos vizsgálatot, amelyben 40 éves kort betöltött nők vettek részt, és nem adták meg az RR-hez tartozó CI értékeit). 29 Mivel a CI-értékek nem álltak rendelkezésre, nem volt lehetőségünk megbecsülni, mennyire erős az összefüggés a mortalitás és a nyirokcsomó-státus között, feltételezzük azonban, hogy gyengébb, mint a mortalitás és a tumorméret vagy a TNM-stádium közötti kapcsolat. Erôsségek Minden olyan vizsgálat adatait feldolgoztuk, amelyeket a szakértők által készített összefoglaló tanulmányokban módszertanilag megfelelő minőségűnek ítéltek. 1 3 Az előrehaladott stádiumú daganatos betegségre és az emlőrák mortalitására vonatkozó RR érték között általunk kimutatott kapcsolat nemcsak, hogy szignifikáns: az előrehaladott stádiumú emlőrákra vonatkozó relatív kockázat ráadásul legalább 95%-ban magyarázza az emlőrák okozta mortalitásra vonatkozó relatív kockázat vizsgálatok közötti varianciáját. Az előrehaladott stádiumú betegségre vonatkozó RR érték így tehát kiváló helyettesítője lehet a betegségspecifikus mortalitásra vonatkozó RR értéknek. 29

6 Autier és mtsai Következtetések A halálozás valamely helyettesítő mutatójának előnye jellemzően az, hogy a helyettesítő végpont rövidebb idő alatt elérhető vagy nagyobb statisztikai erővel bír, jelen esetben azonban nem is ez a fontos, nem valószínű ugyanis, hogy a közeljövőben újabb véletlen besorolásos vizsgálatokra kerülne sor a mammográfiás szűréssel kapcsolatosan. Az a tény azonban, hogy a kezelést megelőzi a betegség előrehaladott vagy nem előrehaladott stádiumúként való kategorizálása, lehetőséget ad arra, hogy megvizsgáljuk a néhány vizsgálat kapcsán felvetődő módszertani kérdéseket, különösképpen az eltérő kezelési mód vagy a halálok meghatározásának hátterét. Az emlőrákszűréssel kapcsolatos vizsgálatokban részt vevő nők mindegyike esetében ismert volt a besorolás, ezért a kezelés intenzitása eltérhetett a különböző csoportokban például a szűrésen részt vevők körében gyakrabban alkalmazhattak kemoterápiát vagy hormonkezelést, mint a szűrővizsgálatra nem kerülő nők csoportjában. Ez azon tanulmányok esetében a leginkább kézenfekvő, amelyekben klaszterek alapján történt a besorolás ilyen például a Two-County Trial. Noha az említett tanulmányban leírták, milyen kezelési módokat alkalmaztak annak megfelelően, hogy az intervenciós vagy a kontrollcsoport tagja volt-e az adott beteg, 30 a vizsgálat 1977 és 1985 között folyt, amikor még csak elvétve használtak adjuváns hormonkezelést és kemoterápiás sémákat. Hasonlóképpen szólni kell arról, hogy a klaszter szerinti randomizáció felveti a halálok téves megjelölésének lehetőségét. A Two-County Trial esetében mindazonáltal hasonlóak a betegségspecifikus mortalitás és az előrehaladott stádiumú emlőrák kórisméjére vonatkozó relatív kockázat értékei, ami az ilyen jellegű torzítások fellépése ellen szól. Továbbra is rejtély, mi lehet az oka, hogy az NBSS-2 vizsgálatban az előrehaladott stádiumú emlőrák kockázatának 16%-os csökkenését nem követte a mortalitás ugyanilyen arányú csökkenése. Az NBSS vizsgálatok a mammográfia fizikális emlővizsgálathoz viszonyított előnyeit voltak hivatva feltárni. Lehetséges magyarázat például, hogy valójában igen csekély a mammográfia fizikális vizsgálathoz viszonyított előnye. Figyelembe véve azonban, hogy vélhetően mindkét szűrési módszer hatással van a stádiumok gyakoriságának eltolódására, e hipotézis szerint nem lenne szabad nyilvánvaló különbségnek lennie az előrehaladott stádiumú betegség kockázatában. A CI széles tartománya arra csábít, hogy az előrehaladott stádiumú emlőrákra vonatkozó RR értéket a véletlennek tulajdonítsuk. Ugyanakkor, ha az előrehaladott stádiumú betegség incidenciája a mintavétel változékonyságának köszönhetően alakult kedvezőbben az intervenciós csoportban, akkor nehezen elképzelhető, hogy ugyanazon nők esetében valamiféle kompenzatorikus balszerencse játszott közre az emlőrák kórismézése és a halál bekövetkezése között. A mammográfia és a fizikális emlővizsgálat viszonylagos érzékenysége alapján előzete sen a mortalitás mindössze 1%-os csökkenését várták, ami valóban nem áll távol a megfigyelt eredményektől, ez viszont arra enged következtetni, hogy az előrehaladott stádiumú emlőrákra vonatkozó RR értéket hibásan adták meg. 8 A MISCAN mikroszimulációs programmal végzett modellezés alapján leírták, hogy a szűrés nélküli állapothoz képest a mammográfia klinikai emlővizsgálat nélkül hozzávetőlegesen 13,6 34,1%-kal csökkentené az emlőrák mortalitását. 31 E tanulmány szerzői azt is felvetették, hogy az NBSS-2 vizsgálatban legalábbis részben talán azért nem javult az emlőrák okozta halálozás, mert ekkorra már elterjedten alkalmaztak adjuváns kezelést és hormonterápiát az emlődaganatos betegek ellátásában, míg a HIP és a svéd vizsgálatok idején ezek még ritka eljárásnak számítottak. Egy másik lehetséges magyarázat, hogy a kutatók esetlegesen hibásan értékelték a szövettani eredményeket, és az előrehaladott stádiumú emlődaganatos eseteket korai stádiumú daganatként jelölték, egyetlen olyan adatot sem találtunk azonban, amely alátámasztaná e feltételezést. Ha a kipróbált mammográfiás emlőrákszűrés az e témával kapcsolatos vizsgálatok többsége által jelzettnek megfelelően csökkenti a betegség mortalitását, és nagy a szűrésen részt vevők aránya, akkor az előrehaladott stádiumú emlődaganatok kórismézési gyakoriságának csökkenésében is meg kell nyilvánulnia a szűrés kedvező hatásának. Mivel a szűrés egyik előnye, hogy a daganatra korábban fény derül, a halálozási arány csökkenésének elsődlegesen a szűrésen megjelenő korcsoportokban vagy az ennél alig idősebbek körében kell egyértelműen tükröződnie. E korcsoportokban tehát az előrehaladott stádiumú emlőrák incidenciájának figyelése alkalmas a mammográfiás szűrőprogramok kedvező hatásainak követésére. Fontos ugyanakkor az óvatosság, hiszen az NBSS-2 vizsgálat azt jelzi, hogy az előrehaladott stádiumú betegség gyakoriságának csökkenését nem feltétlenül követi a mortalitás kedvezőbb alakulása. NYILATKOZAT A szerzők kijelentik, hogy nem állnak pénzügyi kapcsolatban a cikkben lényeges szerepet játszó termékek gyártóival, sem olyan céggel, amelyik konkurens terméket forgalmaz. A SZERZôK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ A vizsgálat ötlete és megtervezése: Philippe Autier Adminisztratív segítség: Philippe Autier, Clarisse Héry A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekről gondoskodott: Philippe Autier, Clarisse Héry Adatgyűjtés és -rendszerezés: Philippe Autier, Clarisse Héry Adatelemzés és az eredmények értékelése: Philippe Autier, Jari Haukka, Mathieu Boniol, Graham Byrnes A kéziratot elkészítette: Philippe Autier, Graham Byrnes A kézirat végső jóváhagyása: Philippe Autier, Clarisse Héry, Jari Haukka, Mathieu Boniol, Graham Byrnes 30 Journal of Clinical Oncology

7 Az elôrehaladott stádiumú emlôrák gyakorisága mammográfiás szûréssel kapcsolatos vizsgálatokban HIVATKOZÁSOK 1. Vainio H, Bianchini F (eds): IARC Handbooks of Cancer Prevention. Volume 7. Breast Cancer Screening. Lyon, France, IARC Press, US Preventive Services Task Force. Screening for breast cancer: Recommendations and rationale. Ann Intern Med 137: , Gøtzsche PC, Nielsen M: Screening for breast cancer with mammography. Cochrane Database Syst Rev 4:CD001877, Tabár L, Fagerberg CJ, Gad A, et al: Reduction in mortality from breast cancer after mass screening with mammography: Randomised trial from the Breast Cancer Screening Working Group of the Swedish National Board of Health and Welfare. Lancet 1: , Chu KC, Smart CR, Tarone RE: Analysis of breast cancer mortality and stage distribution by age for the Health Insurance Plan clinical trial. J Natl Cancer Inst 80: , Day NE, Williams DR, Khaw KT: Breast cancer screening programmes: The development of a monitoring and evaluation system. Br J Cancer 59: , Day NE: Surrogate measures in the design of breast cancer screening trials, in Miller AB, Chamberlain J, Day NE, et al (eds): Cancer Screening. New York, NY, Cambridge University Press, 1990, pp Lee SJ, Zelen M: Modelling the early de tection of breast cancer. Ann Oncol 14: , Duffy SW, Tabar L, Vitak B, et al: The relative contributions of screen-detected in situ and invasive breast carcinomas in reducing mortality from the disease. Eur J Cancer 39: , Tabár L, Vitak B, Chen HH, et al: The Swedish Two-County Trial twenty years later: Updated mortality results and new insights from long-term follow-up. Radiol Clin North Am 38: , Andersson I, Aspegren K, Janzon L, et al: Mam mographic screening and mortality from breast cancer: The Malmömammographic screening trial. BMJ 297: , Andersson I, Nystrom L: Mammography screening. J Natl Cancer Inst 87: , Frisell J, Lidbrink E, Hellström L, et al: Follow up after 11 years: Update of mortality results in the Stockholm mammographic screening trial. Breast Cancer Res Treat 45: , Nyström L, Andersson I, Bjurstam N, et al: Long-term effects of mammography screening: Updated overview of the Swedish randomised trials. Lancet 359: , Bjurstam N, Björneld L, Warwick J, et al: The Gothenburg Breast Screening Trial. Cancer 97: , Miller AB, To T, Baines CJ, et al: The Ca nadian National Breast Screening Study-1: Breast cancer mortality after 11 to 16 years of follow-up A randomized screening trial of mammography in women age 40 to 49 years. Ann Intern Med 137: , Miller AB, To T, Baines CJ, et al: Canadian National Breast Screening Study-2: 13-Year results of a randomized trial in women aged years. J Natl Cancer Inst 92: , Moss S, Waller M, Anderson TJ, et al: Randomised controlled trial of mammographic screening in women from age 40: Predicted mortality based on surrogate outcome measures. Br J Cancer 92: , Moss SM, Cuckle H, Evans A, et al: Effect of mammographic screening from age 40 years on breast cancer mortality at 10 years follow-up: A randomised controlled trial. Lancet 368: , Tabár L, Fagerberg G, Day NE, et al: Breast cancer treatment and natural history: New insights from results of screening. Lancet 339: , Tabár L, Fagerberg G, Duffy SW, et al: Update of the Swedish two-county program of mammographic screening for breast cancer. Radiol Clin North Am 30: , Shapiro S, Venet W, Strax P, et al: Selection, follow-up, and analysis in the Health Insurance Plan Study: A randomized trial with breast cancer screening. Natl Cancer Inst Monogr 67:65-74, Shapiro S, Venet W, Strax P, Venet L: Current results of the breast cancer screening randomized trial: The health insurance plan (HIP) of greater New York study, in Day NE, Miller AB (eds): Screening for Breast Cancer. Toronto, Ontario, Canada, Hans Huber, 1988, pp Cutler SJ, Black MM, Mork T, et al: Further observations on prognostic factors in cancer of the female breast. Cancer 24: , American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual (ed 6). New York, NY, Springer, 2002, pp International Union Against Cancer (UICC): TNM Classification of Malignant Tumours (ed 6). New York, NY, Wiley-Liss, Petrik DW, McCready DR, Sawka CA, et al: Association between extent of axillary lymph node dissection and patient, tumor, surgeon, and hospital factors in patients with early breast cancer. J Surg Oncol 82:84-90, Schaapveld M, Otter R, de Vries EG, et al: Variability in axillary lymph node dissection for breast cancer. J Surg Oncol 87:4-12, Smith RA, Duffy SW, Gabe R, et al: The randomized trials of breast cancer screening: What have we learned? Radiol Clin North Am 42: , Tabar L, Chen HH, Duffy SW, et al: Primary and adjuvant therapy, prognostic factors and survival in 1053 breast cancers diagnosed in a trial of mammography screening. Jpn J Clin Oncol 29: , Rijnsburger AJ, van Oortmarssen GJ, Boer R, et al: Mammography benefit in the Canadian National Breast Screening Study-2: A model evaluation. Int J Cancer 110: , 2004 nnn 31