Új lehetıségek az affektív zavarok kezelésében CME ELİAD ADÁS 2008. szeptember 20. dr. Osváth Péter PTE ÁOK OEC Pszichiátriai és Pszichoterápi piás Klinika Bevezetés - a major m depresszi zió jellemzıi kicsit máskm sképp A MD krónikus, rekurrens és progresszív mentális zavar Negatív pszichoszociális következményekkel és életminıségromlással jár - számos funkcionális és strukturális idegrendszeri elváltozás is társul Nemcsak a neurotranszmitter egyensúly megváltozása, hanem komplex neurobiológiai szabályozási zavar áll a hátterében a neuroprotektív faktorok gátlása és a neuroplaszticitás romlása is szerepet játszik A terápia célja nem pusztán a tüneti javulás, hanem a remisszió elérése - ez kifejezett prevenciós jelentıséggel is bír A terápiában a komplex bio-pszicho-szociális megközelítés a leghatékonyabb A hangulat szabályoz lyozása - a genetikai és s a neurobiológiai faktorok, valamint a környezet k interakciója Genetikai variáció - vulnerábilitás Fiziológiai és pszichológiai arousal amygdala Agyi szabályozó rendszer Specifikus környezeti faktorok Szabályozás és integrálás prefrontális cortex Adaptív válasz a környezeti stimulusra ETIOLÓGIAI FAKTOROK Genetikai tényezık a vulnerábilitás poligénes öröklıdése Korai traumák - életesemények okozta stressz (abúzus, elhanyagolás, szülık korai elvesztése) Neurobiológiai eltérések HPA tengely - CRF rendszer prefrontalis cortex, limbikus rendszer, hippocampus szerotonerg-noradrenerg rendszer neurotrofikus faktorok (BDNF) immunológiai eltérések intracelluláris változások megváltozott signál transzdukció és génexpresszió Pszichoszociális tényezık ok és következmény Neurobiológiai-genetikai és pszichoszociális tényezık komplex kölcsönhatása Az egyes neurotranszmitterek szerepe Szerotonin (5-HT) és noradrenalin (NE) pályák az emberi agyban Szorongás NORADRENALIN SZEROTONIN Éberség Ingerlékenység Impulzivitás Hangulat Érzelmek Kognitív Étvágy Motiváció funkciók Szex Agresszió Drive DOPAMIN Prefrontal Cortex Amygdala Raphe Nuclei (szerotonin) 1 Limbic System Hippocampus Locus Coeruleus (noradrenalin) 1 Leszálló 5-HT pályák 1 Leszálló NE pályák 1 1
NEUROBIOLÓGIAI VÁLTOZV LTOZÁSOK NORADRENALIN SZERTOTONIN Nem ez a depresszió elsıdleges oka Sokkal inkább a NE és a 5-HT rendszer diszfunkciója figyelem, memória, koncentráció, szociális élet impulzuskontroll szexualitás, étvágy, irritábilitás A fenti változások hátterében a neuropeptid, a neuroendokrin és az immunrendszer eltérései állhatnak A DEPRESSZIÓ STRESSZ-DIATHESIS MODELLJE A korai trauma hatása a CRF és NE rendszer hosszan tartó hiperaktivitása neurotoxikus hatás a hippocampusra (térfogatcsökkenés) CRF rendszer szenzitizálódása miatt enyhe stressz is kifejezett stressz-válasszal járhat CRF, cortizol szekréció emelkedése Glukokortikoid receptorváltozások Depressziós-szorongásos tünetek A neuroendokrin szabályoz lyozás s zavara major depresszióban HPA tengely hiperaktivitása Amygdala aktiváció Szimpatikus tónus Kortizol Proinfl.cytokinek (TNF, IL-1, IL-6) Glükokortikoid receptordenzitás GR szenzitivitás down-regulációja Hippocampus károsodás Negatív feedback Neuroendokrin diszfunkció A hangulat szabályoz lyozásának agyi struktúrái - összefoglalás Integratív kortex (LOPFC, rostrális PFC, mediális PFC) Kognitív/végrehajtó funkciók (DLPFC, dorzális ant. cingulum) MD: a kapcsolat zavara Limbikus rendszer (hippocampus, amygdala n.accumbens) Neurotrofikus faktorok Monoamin neurotranszmisszió Gliakárosodás Depressziós tünetek (kimerültség, étvágytalanság, libidocsökkenés, fokozott fájdalomérzékenység) GR és inzulin szenzitivitás Emocionális viszcerális kortex (VMPFC, ventrális ant. cingulum) Hypothalamus Neuroendokrin disz- reguláci ció,, szimpatikus tónusfokozódás Az érzelmek szabályoz lyozásának neurobiológiai háttere Excitátoros input Agyi strukturák (glutaminerg) (PFC, limbikus rendszer - Inhibitoros input hippocampus (GABAerg) HPA tengely Neuroendokrin szabályozás Antidep- resszív th. Fájdalom- pályák (endogén analg.sys.).) Szomatikus következ- mények glükokortikoidok gátlás serkentés szabályozás Monoamin pályák 5-HT-DNR NE-LC Neurotrofikus faktorok (BDNF) neuroplaszticitás neurogenesis resiliencia Intracelluláris kaszkád mechanizmusok (pl.szignál transz- dukció,, CREB, stb.) A hangulat szabályoz lyozásának eltérései összefoglalás A hangulatszabályozó rendszerek egyensúlyzavara játszhat szerepet a depresszió kialakulásában PFC, limbikus rendszer Monoaminerg pályák (5-HT DNR; NE LC) Ezen funkciózavarok számos neuroendokrin eltérést is okozhatnak kóros stressz válasz! Jelentıs eltérések mutathatók ki a neurotrofikus rendszerekben is (BDNF) Depresszióban a strukturális illetve funkcionális eltéréseket számos vizsgálat igazolta Az egyensúlyzavar helyreállítása kulcsszerepet játszik a depresszió gyógyításában Terápiás konzekvenciák? 2
Az antidepresszívumok és s a neurotrofikus faktorok a depresszió hálózat hipotézise A DIAGNÓZIS ALKOTÁS ÁLTALÁNOS ELVEI A kezelés alapja - diagnózis megállapítása Etiológiai háttér Személyiségjellemzık - környezeti faktorok interperszonális ill. családi háttér Lefolyás korábbi epizódok jellemzıi, bipolaritás, szuicidalitás A depressziós spektrum súlyos életesemény Kivált ltó ok nincs stresszor akut Lefolyás krónikus gyász - alkalmazkodási zavar - dysthymia - major depresszió rekurrens MD A komplex antidepresszív terápia céljaic A normál funkcionálás helyreállítása Neurobiológiai következmények megelızése Az adekvát terápia jellemzıi: korai, átfogó és progresszív A reziduális tünetek jelentısége növeli a visszaesés veszélyét strukturális agyi eltéréseket okoz kihat a funkcionálásra és az életminıségre is Terápiás cél remisszió és teljes felépülés hosszú távú kezelést igényel nem elég az epizódikus és átmeneti terápia Bio-pszicho-szociális terápiás megközelítés a depressziót kiváltó és fenntartó tényezık gyógyítása érdekében adekvát farmakoterápia és pszichoterápia kombinációja (KVT, IP) A remisszió elérését követıen a fenntartó terápia folytatása indokolt Nem pusztán a relapszus-prevenció a cél, hanem a neurobiológiai homeosztázis fenntartása A hangulatzavarok gyógyszeres gyszeres kezelésének lehetıségei Fı hatásmechanizmus noradrenerg transzmisszió szerotonerg transzmisszió mindkettı (dual action) (dopaminerg transzmisszió) Módja pre-postszinaptikus receptorok szabályozása (NaSSA) reuptake csökkentése a preszinaptikus neuronba (SSRI) transzmitter lebomlásának gátlása (MAOI) A NE/5-HT szelektivitás ill. a receptoriális hatások határozzák meg a hatás/mellékhatás-profilt Az SSRI szerek szelektivitása Citalopram escitalopram legszelektívebb csak a szerotonerg rendszerre hat Fluvoxamin szelektív szerotonerg hatás más neurotranszmitterre szinte nem hat Fluoxetin enyhe noradrenerg hatás Sertralin kifejezettebb dopaminerg és csekély noradrenerg hatás (antiparkinzon ill. kedvezı kognitív hatás) Paroxetin a többi szerhez képest kifejezettebb noradrenerg hatás enyhe-közepes antikolinerg hatás (inkább in vitro, mint in vivo) A hangulatjavítók k típusai t az új j generáci ció Dopamin és noradrenerg visszavétel gátlás buproprion dopamin (noradrenalin) reboxetin noradrenalin Szerotonin (noradrenalin) visszavétel gátlás + 5HT 2 receptor gátlás (gyenge noradrenerg hatása is van) trazodon, nefazodon Kettıs hatású (dual-action) visszavétel gátlás - SNRI venlafaxin szerotonin/noradrenalin visszavétel gátlás duloxetin szerotonin és noradrenalin visszavétel gátlás milnacipran noradrenalin/szerotonin visszavétel gátlás Noradrenerg és specifikus szerotonerg hatás Mirtazapin preszinaptikus alfa2 antagonizmus, 5-HT 2, 5H-T 3 blokkolás, 5-HT 1A stimulálás 3
A gyógyszerv gyszerválasztás s szempontjai I. A depresszió típusai - eltérı tüneti kép agitált, atípusos, szezonális, pszichotikus, melankóliás, lefolyás Komorbiditás - járulékos tünetek szorongás, alvászavar, étvágy, szuicid rizikó Anamnézis - családi anamnézis Egyéni sajátosságok - kor, nem, foglalkozás Mellékhatások (hízás, szexuális zavarok, szedáció, koncentrációs zavar stb.) Gazdasági - adminisztratív szempontok ár, rendelhetıség A gyógyszerv gyszerválasztás s szempontjai II. Biztonságosság - túladagolás lehetısége Gyógyszerkölcsönhatások A tüneti kép alapján - a céltünetek figyelembevételével A különbözı AD gyógyszerek a depresszió egyes tüneteire nem egyformán hatnak gátoltság, anergia, indítékszegénység, apáthia - noradrenerg szerek szorongás, agitáltság (gyakran komorbid szorongásos zavar) szuicidalitás - szerotonerg szerek A gyógyszerv gyszerválasztás s szempontjai III. DE - ma még a a neurokémiai háttér és a tüneti kép kapcsolata nem tisztázott egyértelmően A gyógyszerválasztás gyakran a mindennapi klinikai gyakorlat tapasztalatain alapul A depresszív hangulatzavarok biológiai háttere (is) heterogén Leggyakrabban a noradrenerg és/vagy a szerotonerg rendszer diszfunkciója áll fenn A depressziós betegek különbözı csoportjai különbözı (hatásmechanizmusú) hangulatjavítókra reagálnak A depresszió kezelésének problémái i I. A páciensek megközelítıleg 20-45%-a nem, vagy rosszul reagál az elsıként választott antidepresszívumra Reszponder, de mellékhatások miatt nem tudja szedni a gyógyszert - különösen a tartós, életminıséget rontó hatások (hízás, szedáció, szexuális diszfunkció) Compliance problémák információhiány, a terápiás kapcsolat problémái, stb. A nem megfelelı ideig vagy adagban alkalmazott antidepresszív terápia A hangulatzavart befolyásoló testi tünetek, mint pl. a fájdalom nem kerül felismerésre a kezelés során az orvosok inkább a hangulat javulására figyelnek, míg a páciensek sokkal fontosabbnak tartják a testi ill. fájdalomtünetek és a szorongás megszőnését Egyéb tényezık A depresszió kezelésének problémái i II. Diagnosztikus problémák komorbiditás, bipolaritás, személyiségzavarok, szuicidalitás, pszichotikus tünetek Életesemények, személyiségfaktorok, pszichoszociális tényezık Genetikai tényezık pszichofarmakogenetikai eltérések Reziduális tünetek jelenléte esetén nagyobb a relapszus kockázata Minél hosszabb ideje tart a depresszió a kezelés annál nehezebb és nagyobb a visszaesés rizikója Milyen tényezt nyezık állhatnak a terápi piás s problémák hátterében? Lehetséges magyarázatok Intrapszichés tényezık személyiségjellemzık identitás-krízis, énvédı-mechanizmusok, ineffektív coping, tanult tehetetlenség, halmozott veszteségek, betegségelınyök Interperszonális tényezık partnerkapcsolati konfliktusok, családi rendszer problémái, stb. Pszichoszociális tényezık magány, izoláció, korfüggı tényezık, testi betegségek következményei, munkanélküliség, rokkantnyugdíj, stb. Kindling mechanizmus a kiváltó életesemények szerepe a lefolyás során egyre csökken - a depresszió önjáróvá válik? Neurobiológiai tényezık milyen kedvezıtlen idegrendszeri változásokat okozhat a depresszió? Terápiás és prevenciós konzekvenciák? 4
A terápiarezisztens depresszió jellemzıi Nincs egyetértés a pontos meghatározásban Sokak szerint helyesebb olyan páciensekrıl beszélni, akik nem javulnak a hangulatjavító kezelés hatására A placebo-kontrollos vizsgálatok etikai szempontból megkérdıjelezhetık (súlyos betegek, nagy a szuicid veszély) Így kezelésére vonatkozóan kevés jól-kontrollált vizsgálat áll rendelkezésre Többnyire csak tapasztalati adatok segítenek a döntésben Kezelésének lépései: 1. A non-reszponzivitás hátterének felderítése (komorbid pszichés és szomatikus megbetegedések) 2. Az adekvát antidepresszív hatás elérése farmakoterápiás és pszichoterápiás lehetıségek A hatástalans stalanság g hátth ttértényezıi Diagnózis felülvizsgálata komorbiditás! Hangulatjavító adagja szedésének ideje Non-compliance (nem szedi, vagy nem eleget) - Mellékhatások!! Felszívódási zavar Enzimindukció (antiepilektikumok, dohányzás, alkohol, barbiturátok, meprobamat - alkalmazási elıirat!!) Genetikusan meghatározott gyors metabolizáció Hipotireózis (szubklinikus vagy manifeszt) Valódi farmakoterápia rezisztencia - más neurokémiai háttér? Az adekvát antidepresszív hatás s elérése A dózis optimalizálása Augmentációs stratégiák Li, L-tyhroxin, pindolol Gyógyszerváltás másik SSRI adása eltérı kiegészítı hatás!!! más hatástani csoportba tartozó szer választása Gyógyszerkombinációk hangulatjavítók kombinációja egymással hangulatjavítók kombinációja más szerekkel (atípusos antipszichotikumok, buspirone) A TRD kezelésének lépései l I. Általános elvek AD adása terápiás dózisban megfelelı ideig Kiegészítı medikáció (anxiolitikum és/vagy altató) a tüneti képtıl függıen Kombinált AD terápia, ha: súlyos depresszió a korábban beállított AD mellett csekély th. válasz kifejezett szuicid rizikó fájdalomtünet kedvezı válasz korábbi kombinált AD terápiára Terápiás javaslat SSRI szer Kettıs hatású szer (venlafaxin, duloxetin, mirtazapin) Triciklusos AD AD kombináció (pl. SSRI+mianserin SSRI+mirtazapin escitalopram+mirtazapin) A TRD kezelésének lépései l II. Kombinált AD th. alkalmazása egy másik AD beállítása az eredeti AD adagjának fenntartása vagy emelése mellett Kiegészítı medikáció (anxiolitikum és/vagy altató, esetleg AP) a tüneti képtıl függıen Egyéb terápiás lehetıségek megfontolása (biológiai és/vagy pszichoterápiás lehetıségek) A TRD kezelésének lehetıségei - gyakrabban használt kombináci ciók Szerotonerg + noradrenerg hatás (esetleg az 5- HT receptor gátlásával) Pl. SSRI + mirtazapine/mianserin vagy NRI (reboxetin) (alvás, hányinger, szex.funkciók is javulhatnak) Szerotonerg/noradrenerg + dopaminerg hatás Pl. SSRI/NRI + buproprion (szex.funkciók is javulhatnak) Szerotonerg hatás + enzimgátlás SSRI+RIMA (DE! szerotonin szindróma) Venlafaxin + mirtazapin Szerotonerg + komplex receptoriális hatás SSRI+TCA (DE! TCA vérszintje nıhet mellékhatások!!!) 5
A TRD kezelésének lépései l III. Kombinált AD th. alkalmazása a kombinációban alkalmazott egyik vagy másik (vagy mindkettı) AD váltása más hatásmechanizmusú szerek közül Kiegészítı medikáció átgondolása (anxiolitikum és/vagy altató) a tüneti képtıl függıen SG antipszichotikum (risperidon, olanzapin, quetiapin, aripiprazol, ziprasidon) beállítása Augmentációs lehetıségek (Li, pindolol, methylphenidat, L- thyroxin, folsav) Egyéb terápiás lehetıségek megfontolása (biológiai és/vagy pszichoterápiás lehetıségek) NEM GYÓGYSZERES GYSZERES KEZELÉSI LEHETİSÉGEK I. Fényterápia elsısorban szezonális depresszió esetén legalább 2500 lux intenzitású fény szemmagasságban reggel 1-2 órás idıtartamban - percenként 1x kell belenézni hatás 2-5 nap alatt - 1 hét alatt megszőnnek a tünetek tavaszig folytatni kell hátterében cirkadián ritmus fáziskésése áll, ezt elıretolja-normalizálja a fényterápia NEM GYÓGYSZERES GYSZERES KEZELÉSI LEHETİSÉGEK II. Alvásmegvonás Depresszióban alvás megváltozik: REM latencia megrövidül REM-aktivitás eloszlása megváltozik (éjszaka elsı felében jelenik meg) Delta-alvás, delta-intenzitás csökken Vitális tünetek (testi tünetek, fogyás, alvászavar), típusos napszaki ingadozás esetén hatásos (reggel rosszabb) Teljesen vagy részlegesen (1 órától) átvirrasztja az éjszakát Hetente 2x - 6-10 alkalommal A felborult diurnális biológiai ritmusok reszinkronizációján keresztül hat NEM GYÓGYSZERES GYSZERES KEZELÉSI LEHETİSÉGEK III. ECT - endogén depresszió esetén Depressziós stupor Extrém súlyos pszichopathológia (szorongás, agitáció, szuicid veszély) - amit a gyógyszeres kezelés nem javít Súlyos pszichotikus tünetek - holothym doxazmák Farmakoterápiára rezisztens depresszió Súlyos szomatikus betegségek (farmakoterápia rizikója nagyobb) Hatás: neurotramszmitterek (NE, 5-HT, dopamin, GABA, acetilkolin) turnoverét, hatását növeli A hangulatzavarok kezelése többnyire t komplex terápi piás s megközel zelítést kívánk A teljes gyógyul gyulás s leginkább a farmakoterápia+pszichoter pia+pszichoterápia kombinált alkalmazásától l várhatv rható PSZICHOTERÁPI PIÁS S FORMA KIVÁLASZT LASZTÁSASA Szupportív pszichoterápia idıs pácienseknél pszichotikus tünetek esetén Kognitív és magatartásterápiák torz gondolatok magáról, a világról a jövırıl, pragmatikus gondolkodás, iránymutatást igényel, Interperszonális terápiatechnikák kapcsolati, szociális és kommunikációs problémák, környezeti támogatás igénye Dinamikus terápiák üresség, önértékelési zavar, gyermekkori veszteség, szeparáció, kapcsolati konfliktusok, jó belátási képesség, fantáziák, álmok felszínre hozhatók Családterápia Csoportterápiák 6
PSZICHOTERÁPI PIÁS S LEHETİSÉGEK I. Szupportív pszichoterápia aktuális problémák megbeszélése a páciens énerejét növeli, gyötrıdését csökkenti Kognitív és magatartásterápiák diszfunkcionális sémák negatív önértékelés megváltoztatása önsorsrontó magatartásformák gondolkodási minták feletti kontroll növelés Dinamikus terápiák életesemények egyéni értelmének konceptuális kezelése, szimbolikus és szubjektív értelmezése veszteségélmények emócióinak feldolgozása PSZICHOTERÁPI PIÁS S LEHETİSÉGEK II. Interperszonális terápia rövid terápia (12-16 ülés, hetente, 45-50 perc) jelen kapcsolatok, szociális funkciók állnak a középpontban terapeuta aktív, empatikus szupportív, flexibilis direkt tanácsokat ad, döntéseket segíti, interperszonális kommunikációt javítja Családterápia - családi szerkezet áll a középpontban, problémamegoldás, kommunikáció, szerepviselkedés, involváció feltárása ill. javítása Csoportterápiák A KEZELÉS ÁLTALÁNOS ELVEI Enyhe-közepes depresszió esetében általában ambuláns formában történik Pszichiátriai beutalás szükséges lehet súlyos pszichopathológia - pszichotikus tünetek, agitáció, stupor súlyos vegetatív tünetek (evés, alvászavar) szuicid veszély Fenntartó farmako- és pszichoterápia Hosszú távú követés - gondozás Visszaesés megelızése Terápi piás s cél c l = a remisszió (teljes tünetmentesst netmentesség) elérése A remisszió elérésének fontosságát húzza alá, hogy ez jelentısen csökkenti a visszaesés valószínőségét adekvát ideig, adekvát adagban történı kezelés jelentısége! Csak a remisszió elérése eredményezi: a munkaképesség, a szociális funkciók és az életminıség helyreállását Ha nem következik be a remisszió: részleges tüneti javulás esetén a depressziósokhoz hasonlóan funkcionálnak gyakori a visszaesés és a nagy a depresszió krónikussá válásának esélye Kedvezıtlen neurobiológiai és pszichoszociális következményekhez vezet Rontja a hangulatzavar lefolyását és a prognózist A KÖVETK VETÉS - GONDOZÁS S ALAPELVEI Farmakoterápia hatékonyságának ellenırzése A beteg együttmőködésének fenntartása - compliance (az orvos elérhetıségének biztosítása - telefonkonzultáció) Mellékhatások követése - csökkentése (edukáció) Pszichológiai támogatás - aktuális események megbeszélése A teljesítmény és a szociális funkciók helyreállításának motiválása A GONDOZÁS S SPECIÁLIS KÉRDK RDÉSEI Teherbíró orvos-beteg kapcsolat Adekvát információközlés a betegségrıl (családtagok bevonása a beteg igénye szerint) Gyógyszermellékhatások - compliancet ronthatja és a kezelés megszakításához vezethet Az esetleges visszaesés korai tüneteinek felismerése Az együttmőködés zavarainak felismerése (noncompliance) nem jelentkezik kontrollon, nem szedi a gyógyszert (utánkövetés - telefoninformáció - családtagok) 7