Haemopathologia
Haemopoieticus őssejt Lymphoid őssejt Trilinearis myeloid őssejt Pre-B Pre-NK Pre-T Ba myelo blast Eo myelo blast Myelo (mono) blast Megakaryoblast Pronormoblast B ly-blast T ly-blast B ly NK sejt T ly Ba gr Eo gr Ne gr Mo Megakaryocyta Erythrocyta Granulocyták, lymphocyták, NK sejtek, vvt-k vérlemezkék
Vérszegénység (anaemia) A vvt tömeg és a Hb tartalom csökkenése a vérben
Az anaemia kivizsgálása Haemoglobin koncentráció (norm. érték: férfi, 2,2-2,8 mmol/l; nő, 1.9-2.5 mmol/l) Haematocrit (norm. érték: férfi, 39-49 %; nő, 33-43 %) Vvt-k átlagos térfogata (mean corpuscular volume [MCV]; haematocrit/vvt szám) Reticulocyta szám Perifériás vérkenet
Anaemiák a vvt-t nagysága szerint Normocytás Microcytás - kis vvt-k Macrocytás - nagyobb vvt-k
Normocytás anaemia Kenet: norm. vvt morfológia; MCV: 80-100 fl 1. Heveny vérvesztés 2. képzés csontvelői infiltráció/elégtelenség miatt cc áttét (tüdő, emlő, prostata), aplasticus anaemia, leukaemia, myelofibrosis, lymphoma, myeloma
Normocytás anaemia Kenet: norm. vvt morfológia; MCV: 80-100 fl 1. Heveny vérvesztés 2. képzés csontvelői infiltráció/elégtelenség miatt cc áttét (tüdő, emlő, prostata), aplasticus anaemia, leukaemia, myelofibrosis, lymphoma, myeloma 3. pusztulás haemolysis miatt autoimmun haemolyticus anaemia, hibás transfusio, thalassaemia, sarlósejtes anaemia, mechanikus műbillentyű, Plasmodium falciparum malaria, stb.
Sárgaság Haemolysis bizonyítékai Serum: a konjugálatlan bilirubin szint ; a vvt-k rupturája miatt kiszabadul és emelkedetté válik az LDH szint; a haptoglobin szint (a vvt-kből kijutó haemoglobin a haptoglobinhoz kötődik, a complexet a máj kivonja a keringésből) Vizelet: az urobilinogen (a bilirubin lebomlás a bélben )
Normocytás anaemia Kenet: norm. vvt morfológia; MCV: 80-100 fl 1. Heveny vérvesztés 2. képzés csontvelői infiltráció/elégtelenség miatt cc áttét (tüdő, emlő, prostata), aplasticus anaemia, leukaemia, myelofibrosis, lymphoma, myeloma, myelofibrosis 3. pusztulás haemolysis miatt autoimmun haemolyticus anaemia, hibás transfusio, thalassaemia, sarlósejtes anaemia, mechanikus műbillentyű, Plasmodium falciparum malaria, stb. 4. erythropoietin szintézis kétoldali idült vesebetegségben 5. Anaemia idült betegségben collagen betegség, fertőzés, malignus betegség, sarcoidosis 6. Hypo/hypermetabolikus állapotok hypothyreosis, hypopituitarismus, mellékvese elégtelenség; hyperthyreosis
Microcytás anaemia Kenet: kisebb vvt-k; MCV < 80 fl 1. Vashiány - - occult vérvesztés: tápcsatornai fekély/cc, nőgyógyászati betegség, veserák - fokozott felhasználás terhességben - csökkent felszívódás 2. Anaemia idült betegségben collagen betegség, fertőzés, malignus betegség, sarcoidosis 3. Thalassaemiák (a globin lánc genetikai defectusai)
Macrocytás anaemia Kenet: nagy vvt-k; MCV: >100 fl Megaloblastos csv: B 12, folsav hiány Normoblastos csv: alkoholisták, májbeteg, stb.
Reticulocyta A vvs érés egyik stádiuma, a csontvelőben (csv-ben) és a vérben egyaránt jelen lévő sejtalak. Reticulocytosis ( reticulocyta szám): jelentős vérzés után, haemolyticus anaemiákban A csv sms-t küld: üzenem, hogy reagálok a vvt vesztésre. A csv 6x-8x-ra képes fokozni a vvt képzést (erythroid hyperplasia) a vörös csv expandál
Anaemia aplastica Nem szerencsés elnevezés A trilinearis myeloid őssejt suppressiója miatt létrejövő csv elégtelenség pancytopenia
Haemopoieticus őssejt Lymphoid őssejt Anaemia aplastica: a myeloid őssejtek supprimáltak Pre-B sejt Pre-T sejt Ba myelo blast Eo myelo blast Myelo (mono) blast Megakaryoblast Pronormoblast B ly-blast T ly-blast B ly T ly Ba gr Eo gr Ne gr Mo Megakaryocyta Erythrocyta Granulopenia, thrombopenia, anaemia
Pathogenesis Idiopathiás - 65% - őssejtek autoimmun T-sejtes suppressiója - őssejtek intrinsic rendellenessége - a haemopoiesist serkentő mikrokörnyezet károsodása Másodlagos - cytotoxikus szerek (fluorouracil, metotrexát, doxorubicin) - kémiai anyagok (benzén, rovarölő szerek) - vírusfertőzés (hepatitis, HIV, EBV, CMV) - egésztest besugárzás
Csv: sejtszegény; a velőűrökben alig vannak, v. hiányzanak a vérképző sejtek, jobbára csak zsírsejtek és néhány ly
Klinikum Bármely életkorban előfordul Fokozatosan anaemia gyengeség, a bőr és a kötőhártyák sápadtsága, nehézlégzés + thrombopenia ha <20.000/mm 3, spontán vérzések: petechiák, ecchymosisok, fogínyvérzés + granulopenia bacterialis fertőzések: fekélyes gingivitis/pharyngitis, pneumonia, álhártyás colitis, cystitis
Pancytopenia: a halált heveny álhártyás colitis okozta
Klinikum Nincs splenomegalia Nincs reticulocyta Kórjóslat: változó; csv átültetés, ill. immunosuppressiv th eredményes lehet Diff. dg.: pancytopenia egyéb okai: - csv-i terekben áttétek - csv-i terekben lymphomás infiltratio - acut aleukaemiás leukaemia - myelodysplasiás sy, stb.
Myelophtisis A csontvelői vérképzést kiszorítja - áttét (emlő, tüdő, prostata, stb.) - myelofibrosis Pancytopenia + extramedullaris vérképzés a lépben, a májban
Myeloid daganatok Malignus clonalis betegségek, a csv-ben keletkeznek; a másodlagos haemopoietikus szervekre terjednek (lép, máj, nycs-k) Járhatnak leukaemiás vérképpel: az fvs szám > 40000/ul Acut myeloid leukaemia Idült myeloproliferatív betegségek Myelodysplasiás sy-k
Acut myeloid leukaemia (AML)
Pathogenesis Myeloid őssejt mutáció a vérképző sejtjek között daganatos myeloblastok jelennek meg, melyeket transzlokációk, deléciók, monoszómiák érnek kiérésre nem/alig képes daganatos myeloblastok foglalják el a csv-i tereket
A leukaemiás myeloblastok beszűrik a csontvelői tereket és elnyomják a nem-mutálódott myeloid őssejteket A velőűrt a femur diaphysisében normálisan sárga csv tölti ki (alul); leukaemiában a sárga csv helyén tumoros vörös csv jelenik meg (fenn)
AML, csv: monoton, myeloperoxidáz-poz. blastos beszűrődés
AML Haemopoietikus őssejt Lymphoid őssejt Mutálódott myeloid őssejt Daganatos myeloblastok a infiltrálják a csontvelőt Daganatos myeloblastok árasztják el a vért
Következmények Perifériás vér: Több mint 100000 fvs/ul (quali: blastok) Anaemia Thrombopenia
AML. Vérkenet: nagyszámú blast
Következmények Perifériás vér: Több mint 100000 fvs/ul (quali: blastok) Anaemia Thrombopenia Lehet pancytopenia (aleukaemiás leukaemia: ilyenkor nincsenek blastok a perifériás vérben)
Morfológia és klasszifikáció Csontvelő: blast 20% - 100% 8 altípus (M0-M7) a blast morfológia alapján M0 - M3: myeloid differenciálódás nincs vagy alig van M4 és M5: monocytás diff. jelei M6: erythroid diff. jelei M7: megakaryocytás diff. jelei
Morfológia és klasszifikáció Csontvelő: blast 20% - 100% 8 altípus (M0-M7) a blast morfológia alapján M0 - M3: myeloid differenciálódás nincs vagy alig van M4 és M5: monocytás diff. jelei M6: erythroid diff. jelei M7: megakaryocytás diff. jelei A leggyakoribbak M1 - AML M2 - AML M4 - acut myelomonocytás leukaemia
Prognosztikai csoportok a cytogenetikai eltérések alapján Kedvező Fúziós gén AML t(8;21) AML1/ETO AML inv(16) CBFβ/MYH 11 Köztes AML t(15;17) RARα/PML Kedvezőtlen AML t(11q23) különféle MML gének
Epidemiológia Főként középkorú felnőttekben alakul ki Gyermekekben és idősekben is előfordul
Klinikum Fáradékonyság, láz, spontán vérzések (gingiva, húgyutak, serosai felszínek, a bőrön petechia, ecchymosis) Fertőzések (fekélyes gingivitis, pneumonia, cystitis, colitis) A máj, a lép és a nycs-k enyhe leukaemiás beszűrődése
Klinikum Kezelés nélkül gyorsan halálos Az esetek egy része nehezen kezelhető (chemoth, csv Tx) Halálok: thrombocytopeniás vérzés (KIR, tüdő, tápcsatorna) vagy bakteriális, ill. gombás fertőzés
Idült myeloproliferatív betegségek Chronicus myeloid leukaemia (CML) Polycythaemia vera (PV) Essentialis thrombocytosis (ET) Myelofibrosis (MF)
Pathogenesis: őssejt károsodás CML: haemopoietikus őssejt CML őssejt A 22. kromoszómán, a q11.2 régióban lévő BCR gén (Breakpoint Cluster Region) a 9. kromoszómán, a q34.1 régióban lévő ABL gén (Abelson leukaemia virus) mellé transzlokálódik t(9;22); a BCR-ABL fúziós gén tirozin kináz aktivitású 210 kda molsúlyú fehérjét állít elő, mely serkenti a sejtproliferációt és gátolja az apoptosist Kumar et al. Pathologic Basis of Disease, Elsevier, 2005
Pathogenesis: őssejt károsodás CML: haemopoietikus őssejt CML őssejt A 22. kromoszómán, a q11.2-es régióban lévő BCR gén (Breakpoint Cluster Region) a 9. kromoszómán, a q34.1-es régióban lévő ABL gén (Abelson lekaemia virus) mellé transzlokálódik t(9;22) a BCR-ABL fúziós gén tirozin kináz aktivitású, 210 kda molsúlyú fehérjét állít elő, mely serkenti a sejtproliferációt és gátolja az apoptosist PV, ET és MF: myeloid őssejt JAK2 tirozin kináz mutáció: serkenti a sejtproliferációt
Az idült MPB-ek jellegzetességei A daganatos őssejtklón beszűri a csv-t, supprimálja a normális vérképzés őssejtjeit A daganatsejtek képesek a kiérésre haemopoiesis: a vérben a sejtszám A daganatos őssejtek megtelepszenek a másodlagos haemopoieticus szervekben, főként a lépben (splenomegalia) Idővel vagy AML-ba transzformálódnak, vagy kiégnek csv fibrosis, pancytopenia
CML Túlnyomórészt a felnőttek betegsége Gyakoriság csúcsa: 45-55 év Philadelphia kromoszóma pozitivitás [t(9:22)]
Morfológia Csv: igen sejtdús; főként a granulopoiesis sejtjei szaporodtak fel; zsírsejtek Ø Vér: 300000 fvs/ul (quali: ng-k, metamyelocyták, myelocyták és <10% myeloblast), anaemia Daganatos extramedullaris vérképzés jelentős splenomegalia (vérképzés a vörös pulpában), hepatomegalia (vérképzés a sinusoidokban), + lymphadenomegalia
Kórlefolyás Idült fázis (évekig tart): fogyás, fáradékonyság, rossz közérzet, láz, izzadás; splenomegalia (~ 3000 g is lehet; a bal hasfelet kitölti, a kismedencéig ér, benne infarctusok) bal felső kvadránsban fájdalom Akcelerálódás: súlyosbodó anaemia és thrombopenia; a csv-ben és a vérben a myeloblastok Blastos krízis: AML jellegzetességei
Kórlefolyás Halál: fertőzés vagy thrombopeniás vérzés miatt Átlagos túlélés kezelés nélkül: 5 év Jó hír: a tirozin kinázt gátló Glivec fordulatot hozott a kezelésben
Polycythaemia vera Csv-ben: a vvt-, a granulocyta- és a megakaryocytaképzés elemei A vérben: erythrocytosis (polycythaemia, haematocrit > 60%), granulocytosis, thrombocytosis (> 0.5 M/mm 3 ) A klinikai tünetek többségéért a fokozott vvt-tömeg a felelős
Klinikum 60 év körül kezdődik Bőr: lividvörös (plethora); viszketés vérviszkozitás: főfájás, szédülés Splenomegalia Hypertensio (a betegek 70%-ában) Rögösödés veszélye az alsó végtag mélyvénáiban, az agyburki sinusokban, a koszorúerekben Orr- és ínyvérzés Gyakori a peptikus fekély
Kórjóslat Átlagos túlélés 10 év Myelofibrosisba vagy AML-ba megy át Szívelégtelenség a hyperviscositas miatt
Essentialis thrombocytosis megakaryopoiesis Csv: nagyszámú, kórosan nagy megakaryocyta Vér: thrombocytosis (1-3 M/ul) Évekig tünetmentes Paradox módon vérzéses szövődmények Myelofibrosis-ba torkollhat
Crista Bx: kóros megakaryocyták
Myelofibrosis Két altípusa van: Idiopathiás: 50 évnél idősebbekben, lappangva kezdődő, idülten zajló forma Másodlagos: PV vagy ET kiégő fázisban
Jellegzetességek Daganatos myeloid őssejt klón a csv-i fibroblastokat aktiválja csv fibrosis a fibrotikus velőűrök csontosodnak (osteosclerosis) Klinikai jel: a sternumból nem lehet csv-t aspirálni Crista Bx: változó sejtdússágú velőűrökben reticulinrost szaporulat kollagénlerakódás követi
Myelofibrosis: a reticulinrostok
Jellegzetességek A vérképzés a lépbe és a májba helyeződik (myeloid metaplasia) splenomegalia és hepatomegalia Vér: Anaemia, kóros vvt-alakok (dacrocyták); Normális vagy csökkent fvs szám (quali: granulocyta és erythroid prekurzorok [leukoerythroblastosis]); Nagy vérlemezkék, később thrombocytopenia
Kimenetel Transfusiókkal néhány éves túlélés
Myelodysplasiás syndromák (MDS) Mutáns pluripotens őssejt klónból származó sejtek részben vagy egészben elárasztják a csv-t Bár a sejtek képesek vvt, granulocyta és megakaryocyta differenciálódásra, az érési folyamat funkcionálisan nem megfelelő
Formái Idiopathiás: 50 év feletti egyéneknél, lappangva alakul ki Therapia utáni (t-mds): myelosuppressiv kezelés vagy besugárzás után 2-8 évvel
Morfológia Csv: hypercellularis vagy normocellularis, a sejtek dysplasiásak: -gyűrűs sideroblastok (erythroid sejtek, mitochondriumaikban vas [Berlini-kékkel a sejtmag körül gyűrűszerűen szemcsék]) - a megakaryocytákban egy kerek mag - gyéren szemcsézett, alig szegmentált magvú neutrophilek Vér: pancytopenia
Kórlefolyás Pancytopeniás tünetek: gyengeség, fertőzések, vérzések Átlagos túlélés idiopathiás MDS: 9-29 hónap t-mds: 4-8 hónap A betegek 10-40%-ában AML alakul ki, halál: vérzés vagy fertőzés miatt
Szőrös sejtes leukaemia Lymphoid daganatok Lymphoma Plasmocytoma Nem-Hodgkin Hodgkin
Szőrös sejtes leukaemia Ritka; középkorú fehér férfiakban alakul ki Fáziskontraszt mikroszkóppal a daganatos ly-k felszínén szőrre emlékeztető nyúlványok Beszűri a lépet nagy splenomegalia Ráterjed a csv-re pancytopenia A nycs-kat, a májat nem szokta beszűrni Lassú lefolyású, kemoth-ra kiválóan reagál
Szőrössejtes leukaemia: nagy lép
Nem-Hodgkin lymphomák (nhl) A nyirokszövet malignus daganatai Létrejönnek nyirokcsomókban (nodalis lymphomák) lymphoid szövetet tartalmazó szervekben: csv, lép, mandula, tápcsatorna, bőr, tüdő, KIR (extranodalis lymphomák)
Klinikai megjelenés Nem-specifikus tünetek: láz, éjszakai izzadás, fogyás Nodalis lymphomák - fájdalmatlan nycsnagyobbodás, gyakran > 2 cm A lymphadenomegalia lehet egy v. több anatomiai regiót érintő, ill. generalizált
Non-Hodgkin lymphoma: hatalmas paratrachealis és hilusi nycs-k (a betegnek generalizált lymphadenomegaliája volt)
A nhl-k eredete A többségük (80-85%) B-sejt eredetű A T-sejt eredetű lymphomák nem gyakoriak Az NK-sejt, ill. a histiocyta eredetű lymphomák igen ritkák
A lymphomás B-, ill. T-sejtek a nyirokcsomóban kezdetben a nem-daganatos B-, ill. a T-zónát infiltrálják B-sejtek (CD20 + ) folliculusok (c. germinativum + köpenyzóna) és a marginalis zona T-sejtek (CD3 + ) paracorticalisan
CD20 CD3
B-sejtes lymphomák 1. Lassú lefolyás 1.1. Chronicus lymphoid leukaemia (CLL) 2. Gyors, agresszív lefolyás 1.2. Köpenyzóna lymphoma 1.3. Follicularis lymphoma 1.4. Marginális zóna lymphoma
1.1. CLL A leggyakoribb leukaemia Kicsiny, kerek B-ly-k szűrik be a nycs-kat, a lépet, a májat, a csv-t és a vért Kromoszóma-eltérések: 12-es trisomia, 13q14 deléció, stb.
1.1. CLL A betegek többsége 60 év feletti; férfi túlsúly Morf.: az eredeti nycs szerkezet helyén diffúz beszűrődés [kis lymphocytás lymphoma], kis lymphocytás infiltratio a májban a portalis mezőkben, a lépben a fehér pulpában ill. a csv-ben Vérben leukaemiás lymphocytosis (200000/ul)
Vérkenet: érett kis ly-k okozta leukaemiás kép
Klinikum I Gyakran tünetmentes Fáradékonyság, fogyás, étvágytalanság Lymphocytosis és generalizált nycsnagyobbodás évekig A betegség előrehaladtával gyakran jelentős splenomegalia és hepatomegalia, a csv-re terjedés következményeként anaemia, thrombocytopenia
Klinikum II Bakteriális fertőzésekre fogékonyság Hypogammaglobulinaemia, autoantitestek (autoimmun haemolyticus anaemia vagy thrombopenia) Átlagos túlélés 7-10 év
CLL/SLL átmehet Prolymphocytás leukaemiába (nagyobb és kevésbé érett ly-k); Halál a dg-t követő 2 éven belül Diffúz nagy B-sejtes lymphomába (Richter sy): immunoblastos átalakulás, láz, hepatosplenomegalia, az összes nycs gyors növekedése Halál a dg-t követő 3 hónapon belül
1.2. Köpenyzóna lymphoma Cyclin D-poz. kis és kp. nagy sejtek alkotják, a köpenyzóna lymphocytáira emlékeztetnek A betegek többsége 60 év körüli; férfi túlsúly Mo-on viszonylag gyakori
Klinikum Generalizált lymphadenopathia, hepatosplenomegalia A csv-re terjed 50%, leukaemiás vérképet okoz 25% Átlagos túlélés 3-5 év
1.3. Follicularis lymphoma A centrum germinativum sejtjeiből indul ki, daganatos folliculusokat képez, melyeket nem övez köpenyzóna t(14;18) transzlokáció bcl-2 gén túlzott kifejeződése apoptosis gátlás hosszú életű lymphomás sejtek Középkorúakban fordul elő; Európában aránylag ritka, az USA-ban gyakori
Klinikum Generalizált lymphadenopathiát és splenomegaliát okoz A csv-re terjed az esetek 40-80%-ban Terminálisan nagy B-sejtes lymphomába mehet át
1.4. Marginalis zóna lymphoma Jobbára extranodalis (MALT-lymphoma) A parafollicularis zóna (=marginális zóna) sejtjeiből indul ki Felnőttekben jelentkezik; csúcs a 60. év körül
Morphologia Kiindulási hely: gyomor, nyálmirigy, pajzsmirigy Megelőző állapotok: - Helicobacter pylori-idült gastritis - Sjögren sy - Hashimoto thyreoiditis A daganatsejtek a reaktív nyiroktüszők mellett, a köpenyzónát megkímélve terjednek, beszűrik a hámot (lymphoepithelialis laesio)
Marginalis zóna lymphoma részeként lymphoepithelialis laesio Sjögren sy-s parotisban
Klinikai jellegzetességek Lassú lefolyás, sokáig lokalizált Nagy B-sejtes lymphomába alakulhat Sugárérzékeny