(11) Lajstromszám: E 004 520 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA



Hasonló dokumentumok
(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A01C 7/04 ( )

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A01C 7/04 ( )

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

1998- ban először az Egyesült Államokban került bevezetésre az első nem amphetamin típusú ébrenlétet javító szer, a modafinil.

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) S-omeprazol magnéziumsó szilárd alakjai és eljárás elõállításukra

Lehet-e új egy technika állásához tartozó alkalmazás?

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Berendezés és eljárás fémek, elsõsorban alumínium meleghengerlésére

II. melléklet. Tudományos következtetések és a forgalomba hozatali engedély feltételeit érintő módosítások indoklása

Közvetett bitorlás gyakorlati problémák Ravadits Imre szabadalmi ügyvivő

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Eljárás és berendezés víz sótalanítására nyomásesés-kiegyenlítéssel

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: C07C 253/30 ( ) (VI)

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: B62D 53/08 ( ) 2. ábra

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Adapalén alkalmazása bõrgyógyászati rendellenességek kezelésére

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Éjszakai ambuláns, otthoni poligráfiás vizsgálat készült. A páciens aláírásával igazolta, hogy a készüléket saját magára tette fel.

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

ÖSSZESÍTETT TÁBLÁZAT N.K. BETEGSÉGÉNEK LEFOLYÁSÁRÓL

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Végbélben alkalmazott/rektális gyógyszerkészítmények Ph.Hg.VIII- Ph.Eur VÉGBÉLBEN ALKALMAZOTT (REKTÁLIS) GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK.

avagy az ipari alkalmazhatóság kérdése biotechnológiai tárgyú szabadalmi bejelentéseknél Dr. Győrffy Béla, Egis Nyrt., Budapest

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

A JUVIA HÜVELYHIDRATÁLÓ GÉL KLINIKAI KUTATÁSI EREDMÉNYEINEK ÖSSZEFOGLALÓJA

Parkinson-kór terápiája, főbb irányelvek és dilemmák. Dr. Aschermann Zsuzsanna PTE Neurológiai Klinika

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Megtekinthetővé vált szabadalmi leírások

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Biológiai egyenértékűség és vizsgálata. Dr. Lakner Géza. members.iif.hu/lakner

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: H02H 9/08 ( )

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Ez az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató az előterjesztési eljárás eredménye alapján jött létre.

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Gyógyszerkészítéstani alapismeretek, gyógyszerformák

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 2b. ábra

Gyógyszeres kezelések

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Parkinson kór gyógyszeres terápiája. Dr. Aschermann Zsuzsanna PTE Neurológiai Klinika

MEGNEVEZÉS, GYÓGYSZERFORMA, GYÓGYSZER HATÁSERŐSSÉG, ALKALMAZÁSI MÓD, A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY KÉRELMEZŐI ÉS JOGOSULTJAI A TAGÁLLAMOKBAN

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás:

!HU000004T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 73636 (22) A bejelentés napja: 0. 04. 19. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 0073636 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1737438 A1 0. 11. 03. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1737438 B1 08. 08.. (1) Int. Cl.: A61K 31/16 (06.01) A61K 31/198 (06.01) A61K 31/381 (06.01) A61P 2/14 (06.01) A61P 2/ (06.01) A61P 2/32 (06.01) A61P 2/36 (06.01) A61K 31/40 (06.01) A61P 2/34 (06.01) A61K 4/06 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 020 PCT/EP 0/004166 () Elsõbbségi adatok: 0400932 04. 04. 22. EP (72) Feltalálók: BESANA, Claudia, I-091 Bresso (IT); BARBANTI, Elena, I-093 Cologno Monzese (IT); IZZO, Emanuela, I-091 Bresso (MI) (IT); THALER, Florian, I-091 Bresso (IT); FARIELLO, Ruggero, I-091 Bresso (IT); SALVATI, Patricia, I-091 Bresso (IT); BENATTI, Luca, I-091 Bresso (IT) (73) Jogosult: Newron Pharmaceuticals S.p.A., 091 Bresso (MI) (IT) (74) Képviselõ: dr. Gyõrffy Béla, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Nyugtalan láb szindróma kezelésére alkalmas alfa-aminoamid-származékok (7) Kivonat A találmány tárgya egyes alfa-aminoamid-származékok alkalmazása RLS és függõségi rendellenességek kezelésében. A találmány szerinti vegyületek lényegében mellékhatások nélkül képesek csökkenteni vagy akár megszüntetni RLS és függõségi rendellenességek tüneteit. HU 004 T2 A leírás terjedelme oldal (ezen belül 3 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

1 HU 004 T2 2 A találmány tárgyát képezik az 1. igénypont által jellemzett ¹aminoamid-származékok, amelyek a monoamin oxidáz B (MAOB) inhibitorok, nátriumcsatornablokkolók, dopaminújrafelvétel-gátlók és glutamátszintmodulátorok kémiai osztályába tartoznak, alkalmazása nyugtalan láb szindróma ( Restless Legs Syndrome, RLS) kezelésére. A találmány háttere A nyugtalan láb szindróma (RLS) egy jól meghatározott, elismert klinikai egység, amelyre jellemzõek mélyen a lábban a térdek és a bokák között és kevésbé gyakran a karokban a kellemetlen bizsergõ, égetõ vagy feszítõ érzések. A tünetek akkor vannak jelen, ha a végtagok pihennek, különösen este és éjszaka, és általában enyhülnek mozgás által. Ennek a következményei az alvászavarok, kinyúlt alvási latencia, lecsökkent összes alvási idõ csökkent vagy hiányzó lassú hullámú alvással és lecsökkent alvási hatékonyság megjelenése. Epidemiológiai vizsgálatok azt találták, hogy gyakori az RLS és a teljes életkorra a felnõttek esetében a prevalencia értéke az általános populáció 9% 1%¹a [Phillips B Epidemiology of restless legs syndrome in adults Archives of Internal Medicine 160 (14) 2137 2141 00]. A nemzetközi RLS Vizsgálati Csoport Kritérium ( RLS Study Group Criteria ) (199) a következõ tüneteket mutató pácienseket definiálja RLS¹es páciensként [Walters AS Toward a better definition of the Restless Legs Syndrome Movement Disorders () 634 642 199]: 1. Paraesthesiákkal vagy dysesthesiákkal társított végtagok mozgatásának vágya. 2. Motoros nyugtalanság (ébrenlét alatt a páciensek mozgatják végtagjaikat a kellemetlenség enyhítésére). 3. A tünetek rosszabbak vagy kizárólag nyugalom esetén vannak jelen, és legalább részleges és idõleges megkönnyebbülést hoz az aktivitás. 4. A tünetek rosszabbodnak este vagy éjszaka. További gyakori jellemzõk az alvászavarok, az alvás során jelentkezõ periodikus végtagmozgások ( periodic limb movements in sleep, PLMS) és hasonló ébrenlét alatti önkéntelen mozgások [Walters AS Toward a better definition of the Restless Legs Syndrome Movement Disorders () 634 642 199]. A PLM és rokon paramétereinek a számát az RLS súlyossága jelének tekintik, mivel a PLM-hez gyakran kapcsolódik éjszakai éberség és ébredések. Az alvás és ébrenlét alatti problémák miatt az RLS¹es pácienseknek nehézségeik lehetnek a munkájukban, társadalmi életükben és pihenési aktivitásukban. Az RLS patogenezise egyelõre ismeretlen, de nem régi bizonyítékok elõnyben részesítik a normális központi idegrendszer ritmusadói gátlásának hiányát, amelyet többszörös hatások irányítanak. A pozitronemissziós tomográfia (PET) vizsgálatok az RLS-ben támogatták a dopaminerg rendszer szerepét a rendellenesség patogenezisében. Turjanski és munkatársai 1 2 3 40 4 0 60 ismertették, hogy mind a caudatus, mind a putamen 18 F-dopa felvétele enyhén lecsökkent RLS¹es páciensekben a kontrollalanyokhoz képest, és ez szignifikáns szintet ért el (p=0,04) a putamenben. Ugyanez a vizsgálat demonstrálta a D2 dopaminreceptor kötõdés szignifikáns csökkenését ezen páciensek putamenjében (Turjanski N Neurology 2 932 937 1999). Hasonlóan Ruottinen és munkatársai vizsgáltak gyógyszeresen még nem kezelt RLS pácienscsoportot, és 11%¹os 18 F-dopa felvétel csökkenést mutattak ki a putamenben és 12%¹ot a caudatus magban (Ruottinen HM Neurology 4 02 04 00). Ezek az adatok enyhe striatalis preszinaptikus dopaminerg rendellenességet sugallnak. Jelenleg nincs semmilyen vegyületre indikáció az RLS kezelésére az Amerikai Egyesült Államokban, habár a Restex, amely egy L¹dopa készítmény, nemrégiben lett bevezetve Németországban. Az RLS tüneteinek kezelésére szokásosan alkalmazott egyéb termékek közé tartoznak az opiátok, benzodiazepinek és néhány antikonvulzáns. A dopamin agonistákat, mint amilyen a cabergolin, pramipexol és ropinirol, szintén javasolták az RLS kezelésére. Ezen kezelések mindegyikének vannak hátrányai, mint amilyenek a mellékhatások, kölcsönhatások, rövid hatásidõk és lehetõség a nem megfelelõ használatra. Az elérhetõ bizonyíték azt sugallja, hogy a dopaminerg rendszer sérülése fontos szerepet játszik az RLS-ben. Mivel a MAOB inhibitorok hatással vannak a dopamin metabolizmusára, és a dopamin megnövelt tartózkodási idejéhez vezet a receptorán, ezért javasoljuk ¹aminoszármazékok alkalmazását az RLS kezelésében. A WO 90/14334, WO 94/22808, WO 97/02, WO 97/0111 és WO 99/321 számú nemzetközi közzétételi iratok ismertetnek szubsztituált benzil-amino-propionamid-vegyületeket, amelyek a központi idegrendszerre hatnak, és alkalmasak antiepileptikumként, anti-parkinsonként, neuroprotektív szerként, antidepresszánsként és antispastikus hipnotikus vegyületként történõ alkalmazásra [lásd még Pevarello P. és munkatársai (1998), J. Med. Chemistry, 41: 79 90]. A WO99/312 és WO99/3123 számú nemzetközi közzétételi iratok ismertetnek szubsztituált benzil-amino-propánamid-vegyületeket, amelyek a központi idegrendszerre hatnak, és alkalmasak fájdalomcsillapító vegyületként történõ alkalmazásra. A találmány ismertetése A találmány tárgya gyors és nagyon hatásos eljárás RLS kezelésére bizonyos ¹aminoamid-vegyületek alkalmazásával olyan terápia során, amely jobb alternatívája a létezõ kezeléseknek. Egy megvalósítási mód szerint a találmány tartalmazza legalább egy hatóanyag alkalmazását, amely a következõk közül választott ¹aminoamid-vegyület: 2¹(4¹benzil-oxi-benzil-amino)-propánamid; 2¹[4¹(2¹metoxi-benzil-oxi)-benzil-amino]-propánamid; 2¹[4¹(2¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-propánamid; (S)¹(+)-2-[4¹(2¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]- propánamid; 2

1 HU 004 T2 2 1 2 3 40 4 0 60 2¹[4¹(2¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-2-metilpropánamid; 2¹[4¹(2¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-N-metilpropánamid; N¹{2¹[4¹(2¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]}-propionilpirrolidin; 2¹[4¹(3¹metoxi-benzil-oxi)-benzil-amino]-propánamid; 2¹[4¹(3¹ciano-benzil-oxi)-benzil-amino]-propánamid; 2¹[4¹(3¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-propánamid; (S)¹(+)-2-[4¹(3¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]- propánamid; 2¹[4¹(3¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-2-metilpropánamid; 2¹[4¹(3¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-N-metilpropánamid; N¹{2¹[4¹(3¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]}-propionilpirrolidin; 2¹[4¹(4¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-propánamid; 2¹[4¹(3¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-2-metilpropánamid; 2¹[4¹(2¹klór-benzil-oxi)-benzil-amino]-propánamid; 2¹[4¹(3¹klór-benzil-oxi)-benzil-amino]-propánamid; 2¹(4¹benzil-oxi-benzil-amino)-3-hidroxi-propánamid; 2¹[4¹(2¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-3-hidroxipropánamid; 2¹[4¹(3¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-3-hidroxipropánamid; 2¹(4¹benzil-oxi-benzil-amino)-3-hidroxi-N-metilpropánamid; 2¹[4¹(2¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-3-hidroxi-Nmetil-propánamid; 2¹[4¹(3¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-3-hidroxi-Nmetil-propánamid; 2¹[4¹(2¹klór-benzil-oxi)-benzil-amino]-3-hidroxi-N-metilpropánamid; 2¹[4¹(3¹ciano-benzil-oxi)-benzil-amino]-3-hidroxi-Nmetil-propánamid; 2¹[4¹(3¹ciano-benzil-oxi)-benzil-amino]-2-metil-3- hidroxi-n-metil-propánamid; 2¹[4¹(3¹klór-benzil-oxi)-fenil-etil-amino]-propánamid; 2¹{4¹[2¹(3¹fluor-fenil)-etil-oxi]-benzil-amino}- propánamid; 2¹{4¹[2¹(3¹fluor-fenil)-etil]-benzil-amino}-propánamid; 2¹[N¹(4¹benzil-oxi-benzil)-N-metil-amino]-propánamid; 2¹{4¹[(3¹klór-benzil-oxi)-fenil-etil]-amino}-propánamid; 2¹[4¹benzil-tio-benzil-amino]-propánamid; 2¹[4¹(2¹fluor-benzil-tio)-benzil-amino]-propánamid; 2¹[4¹(3¹fluor-benzil-tio)-benzil-amino]-propánamid; 2¹[4¹(3¹fenil-propil-oxi)-benzil-amino]-propánamid; 2¹[4¹(4¹fenil-butil-oxi)-benzil-amino]-propánamid; 2¹[4¹(¹fenil-pentil-oxi)-benzil-amino]-propánamid; 2¹(4¹benzil-oxi-benzil-amino)-3-fenil-N-metilpropánamid; 2¹(4¹benzil-oxi-benzil-amino)-3-metil-N-metilbutánamid; 2¹(4¹benzil-oxi-benzil-amino)-2-fenil- 2¹[4¹(2¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-2-fenil- 2¹[4¹(3¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-2-fenil- 2¹[4¹(2¹fluor-benzil-oxi)-benzil-N-metil-amino]-2-fenil 2¹[4¹(3¹fluor-benzil-oxi)-benzil-N-metil-amino]-2-fenil 2¹[4¹(3¹klór-benzil-oxi)-benzil-amino]-2-fenil- 2¹[4¹(2¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-2-(2¹fluor-fenil)- 2¹[4¹(2¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-2-(3¹fluor-fenil)- 2¹[4¹(3¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-2-(2¹fluor-fenil)- 2¹[4¹(3¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-2-(3¹fluor-fenil)- 2¹[4¹(3¹klór-benzil-oxi)-benzil-amino]-2-(3¹fluor-fenil)- 2¹(4¹(2¹tienil-oxi)-benzil-amino)-propánamid; vagy ezek izomerjei, keverékei és gyógyászatilag elfogadható sói nyugtalan láb szindróma tüneteinek kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására. A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak például a szervetlen savak savaddicionális sói, például salétromsav, sósav, hidrobrómsav, kénsav és foszforsav, vagy szerves savak, például ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, oxálsav, malonsav, almasav, borkõsav, citromsav, borostyánkõsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, p¹toluolszulfonsav és szalicilsav. Néhány találmány szerinti vegyületnek aszimmetrikus szénatomja lehet, és ezért létezhetnek vagy racém keverékekként, vagy egyedi optikai izomerekként (enantiomerek). Ennek megfelelõen a találmány szerinti ¹aminoamid gyógyászatilag elfogadható sói kifejezés alatt, vagyis az értelmi körén belül értjük az összes lehetséges izomert és keverékeiket. Az (S)¹(+)-2-[4¹(2¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]- propánamid vagy az (S)¹(+)-2-[4¹(3¹fluor-benzil-oxi)- benzil-amino]-propánamid az elõnyös vegyületek, amelyek alkalmazhatóak önmagukban vagy egyéb vegyületekkel kombináltan, hatásos mennyiségben páciensben egy vagy több RLS-tünet kezelésére. Egy megvalósítási mód szerint a kezelt állat emlõs, ideértve az embert, amelynek szüksége van az RLStünetek enyhítésére vagy kezelésére. Részletezve, a fent említett kezelésre szükséget mutató emlõsnek a fent definiált találmány szerinti ¹aminoamidot naponta 0,3 0 mg/kg-testtömeg dózisban kell beadni. A kezelés kifejezés a leírás szerinti értelemben magában foglalja emlõs, különösen az ember bármilyen eljárással vagy alkalmazással végzett gondozását, amelynek célja a) egy olyan alanyban a betegség vagy rendellenesség elõfordulásának a megelõzése, amely alany hajlamos a betegségre/rendellenességre, de még nem diagnosztizálták nála; b) a betegség/rendellenesség vagy állapot gátlása, például az elõrehaladásának megállítása; vagy c) a betegség/rendellenesség vagy állapot enyhítése, azaz a betegség/rendellenesség vagy állapot regressziójának kiváltása. Az RLS egy emlõsben, ideértve az embert, tehát gátolható vagy enyhíthetõ. Az RLS-tünetek példái a motoros nyugtalanság, bizsergõ, égetõ vagy feszítõ érzések mélyen a lábban, a 3

1 HU 004 T2 2 térdek és a bokák között. Az aluszékonyság és az alvászavarok az elõbb ismertetett tünetek közvetlen következményei. Egy további szempont szerint a találmány tárgya a fent felsorolt ¹aminoamidok egyikének alkalmazása, amely RLS kezelésére van beadva gyógyászatilag elfogadható készítmény hatóanyagaként, amely készítmény elõállítható hagyományos eljárásokkal, például a hatóanyag és gyógyászatilag elfogadható, terápiásan közömbös szerves és/vagy szervetlen hordozó vagy excipiens anyagokkal történõ összekeverésével. Az RLS kezelésére hatásos mennyiségben alkalmazott elõnyös vegyületek az (S)¹(+)-2-[4¹(2¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-propánamid vagy az (S)¹(+)-2- [4¹(3¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-propánamid. A vegyületek és a gyógyszerészetileg elfogadható sóik elõállíthatóak a fent hivatkozott szabadalmi bejelentésekben ismertetett jól ismert eljárásokkal. A kombinációs terápia (vagy koterápia ) tartalmazza a találmány szerinti alfa-aminoamid-vegyület és legalább egy második vegyület beadását, például a következõkét: dopamin agonista, mint amilyen a bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide, ropinirole, apomorphine, sumanirole, rotigotine, talipexole, dihydroergocriptine és pramipexole, levodopa, levodopa és carbidopa (SINEMET ), levodopa és szabályozott kibocsátású carbidopa (SINEMET-CR ), levodopa és benserazide (MA- DOPAR ), levodopa és szabályozott kibocsátású benserazide (MADOPAR¹HBS), COMT inhibitorok, mint amilyen a tolcapone és entacapone, STALEVO, Amantadine és antikolinerg vegyületek, specifikus kezelési rend részeként, amelynek célja ezen hatóanyagok együttes elõnyös hatásának az elérése. Az ilyen kombinációk elõnyei közé tartozik a hagyományos hatóanyagok dózisának a csökkentése (például a jelen találmány szerinti hatóanyagon kívüli egyéb) az ezzel járó csökkenése az ilyen hagyományos hatóanyagok mellékhatásainak. A kombináció elõnyös hatásai közé tartozik a farmakokinetikai vagy farmakodinamikai együttes hatás, amely a hatóanyag kombinációjának az eredménye. Ezen hatóanyagok kombinációban történõ beadását jellemzõen meghatározott ideig végzik (általában percek, órák, napok vagy hetek a választott kombinációtól függõen). A kombinációs terápia lehet, de általánosan nem foglalja magában ezen hatóanyagok közül kettõnek vagy többnek a beadását különálló monoterápiás rendben, amelyek véletlenül vagy mellékesen a találmány szerinti kombinációkat eredményezik. A kombinációs terápia szándékunk szerint felöleli ezen hatóanyagok szekvenciális módon történõ beadását, azaz ahol az egyes hatóanyagok különbözõ idõpontokban vannak beadva, valamint ezen hatóanyagok, vagy ezen hatóanyagok közül legalább kettõ beadását lényegében egyidejûleg. A lényegében egyidejû beadás elérhetõ például alanynak egy olyan kapszula beadásával, amely az egyes 1 2 3 40 4 0 60 hatóanyagok meghatározott arányát tartalmazza vagy több az egyedi hatóanyagot tartalmazó egyedi tabletta beadásával. Az egyes hatóanyagok szekvenciális vagy lényegében egyidejû beadása végrehajtható bármilyen megfelelõ módon, amelyek közé tartozik az orális mód, intravénás mód, intramuszkuláris mód és a nyálkás membránú szöveteken keresztüli közvetlen abszorpció. A hatóanyagok beadhatóak azonos módon vagy különbözõ módon. Például a kiválasztott kombináció elsõ hatóanyaga beadható intravénás injekcióval, miközben a kombináció másik hatóanyaga beadható orálisan. Adott esetben például az összes hatóanyag beadható orálisan, vagy az összes hatóanyag beadható intravénás injekcióval. A hatóanyagok beadási sorrendje nem nagyon kritikus. A kombinációs terápia magában foglalhatja a fent ismertetett hatóanyagok beadását további biológiai hatóanyagokkal vagy nem gyógyszeres terápiákkal (például mûtét vagy sugárkezelés) kombináltan. Ahol a kombinációs terápia tartalmaz továbbá nem gyógyszeres kezelést, ott a nem gyógyszeres kezelés elvégezhetõ bármilyen megfelelõ idõpontban, feltéve, hogy a hatóanyagok és a nem gyógyszeres kezelés kombinációjának együttes hatásából származó elõnyös hatás elérhetõ. Például megfelelõ esetekben ez az elõnyös hatás akkor is elérhetõ, ha a nem gyógyszeres kezelést ideiglenesen eltávolítjuk a hatóanyagok beadásától, akár napokkal, sõt akár hetekkel. A találmány szerinti ¹aminoamid-készítmények számos dózisalakban beadhatóak, például orálisan tablettaként, pasztillaként, kapszulaként, cukorral vagy filmmel bevont tablettaként, folyékony oldatként, emulzióként vagy szuszpenzióként; rektálisan kúpok formájában; parenterálisan például intramuszkuláris vagy intravénás injekcióval vagy infúzióval; és transzdermálisan tapasz, kenõcs, emulzió, öblítés, oldat, gél, krém és orrspray formájában. Az ilyen készítmények elõállítására alkalmas megfelelõ gyógyszerészetileg elfogadható, terápiásan közömbös szerves és/vagy szervetlen hordozó vagy excipiens anyagok közé tartoznak például a következõk: víz, zselatin, gumiarábikum, laktóz, keményítõ, cellulóz, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, ciklodextrinek és polialkilénglikolok. Az ¹aminoamid-készítmények sterilizálhatóak, és tartalmazhatnak további összetevõket, amelyek jól ismertek szakember számára, mint amilyenek például a tartósítószerek, stabilizálószerek, nedvesítõ- vagy emulgeálószerek, például parafinolaj, mannid-monooleát, sók az ozmotikus nyomás beállítására és pufferek. Továbbá a szilárd orális készítmények tartalmazhatnak a hatóanyaggal együtt diluenseket, például laktózt, dextrózt, szacharózt, cellulózt, kukoricakeményítõt, burgonyakeményítõt; lubrikánsokat, például szilícium-dioxidot, talkumot, sztearinsavat, magnéziumvagy kalcium-sztearátot, és/vagy polietilénglikolokat; kötõanyagokat, például keményítõket, gumiarábikumokat, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy poli(vinil-pirrolidon)¹t; aggregáció elleni anyagokat, például keményítõt, alginsavat, alginátokat vagy 4

1 HU 004 T2 2 nátrium-keményítõ-glikolátot; pezsgõ keverékeket; festékanyagokat; édesítõszereket; nedvesítõszereket, mint amilyen a lecitin, poliszorbátok, lauril-szulfátok; és általánosan nem toxikus és gyógyszerészetileg inaktív anyagokat, amelyeket gyógyszerészeti kiszerelésekben alkalmaznak. A gyógyászati készítmények elõállíthatóak bármilyen ismert módon, például keveréssel, granulálással, tablettázással, cukros bevonással vagy filmes bevonóeljárással. Az orális kiszerelések tartalmaznak fenntartott kibocsátású kiszereléseket is, amelyek elõállíthatóak bármilyen hagyományos módon, például a tabletták vagy granulátumok esetében belsõ bevonat alkalmazásával. Az orális beadásra alkalmas folyékony diszperzió lehet például szirup, emulzió és szuszpenzió. A szirup tartalmazhat továbbá hordozóként például szacharózt vagy szacharózt glicerinnel és/vagy mannittal és/vagy szorbittal. A szuszpenziók és emulziók hordozóként tartalmazhatnak például természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy poli(vinil-alkohol)¹t. Az intramuszkuláris injekciózásra való szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyaggal együtt tartalmazhatnak gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, például propilénglikolt, és amennyiben szükséges, megfelelõ mennyiségû lidokain-hidrokloridot. Az intravénás injekciózásra vagy infúzióra való oldatok hordozóként tartalmazhatnak például steril vizet, vagy elõnyösebben lehetnek steril, vizes vagy izotóniás sóoldat formájában. A kúpok tartalmazhatnak a hatóanyaggal együtt gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, például kakaóvajat, polietilénglikolt, polioxietilén-szorbitán-zsírsav-észter felületaktív anyagot vagy lecitint. Az ¹aminoamidot tartalmazó találmány szerinti készítmények általában dózisokat tartalmazó egységben vannak, amelyek például mg 7000 mg hatóanyagot tartalmaznak egységdózisonként. A megfelelõ kezelés naponta 1 vagy 2 vagy 3 alkalommal van adva a kiürülési sebességtõl függõen. Ennek megfelelõen a kívánt dózis lehet egyszeres dózisként vagy szétosztva megosztott dózisként, amely megfelelõ idõközönként van beadva, például naponta 2 4 vagy több aldózisban. A találmány szerinti ¹aminoamidot tartalmazó gyógyászati készítmények tartalmazhatnak dózisegységenként, például kapszulánként, tablettánként, porinjekciónként, teáskanalanként, kúpként 7000 mg hatóanyagot. Az optimális terápiásan hatásos beadandó dózisok könnyen meghatározhatóak szakember által, és alapvetõen függ a készítmény erõsségétõl, a beadás módjától és a kezelt gyulladásos állapot vagy rendellenesség elõrehaladásától. Továbbá az adott kezelt alanyhoz kapcsolódó egyedi faktoroktól, ideértve a kort, testtömeget, diétát és a beadás idejét, amelyek azt eredményezik, hogy szükséges a dózis beállítása a terápiásan hatásos szintre. A fent definiált találmány szerinti alkalmazásokból származó elõnyök tartalmazzák alapvetõen az összes típusú RLS kezelésének lehetõségét. 1 2 3 40 4 0 60 1. példa Nyílt címkés RLS-vizsgálat idiopátiás RLS¹es páciensen végzett nyílt címkés vizsgálatban kéthetes (S)¹(+)-2-[4¹(3¹fluor-benziloxi)-benzil-amino]-propánamid 0 mg/öntõforma hatásosnak bizonyult az RLS-tünetek enyhítésében. A pácienseket akkor vettük bele a vizsgálatba, ha megfeleltek a nemzetközi RLS vizsgálati csoport minimális diagnosztikai kritériumainak. A páciensek tüneteinek interferálnia kellett az elalvással vagy az alvással legalább 6 hónapig, és az utolsó 12 hetes idõszakban legalább 1 éjszakát és az IRLS ( International Restless Legs Syndrome Nemzetközi nyugtalan láb szindróma) értéküknek 1¹nek vagy ennél nagyobbnak kellett lennie alapvonali meghatározás esetén. Fizikai vizsgálatot, biokémiai és hematológiai laboratóriumi vizsgálatokat és elektrokardiogramot végeztünk annak érdekében, hogy a szelekciós kritériumok teljesültek¹e. Poliszomnográfiát végeztünk 2 éjszakán át az alapvonalnál és 2 éjszakán át a kezelés befejezésekor az (S)¹(+)-2-[4¹(3¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-propánamid alvásra kifejtett hatásainak igazolására. A hatásosságot a következõ értékelési skálák alapján mértük: Nemzetközi nyugtalan láb szindróma ( International Restless Legs Syndrome, IRLS ), Nyugtalan láb szindróma életminõség ( Restless Legs Syndrome Quality of Life, RLS QoL), Munka termelékenység és aktivitás sérülési kérdõív ( Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire, WPAI RLS) és Klinikai összbenyomás { Clinical Global Impression [CGI (I) rész és CGI (II) rész]}. Az (S)¹(+)-2-[4¹(3¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]- propánamiddal kezelt páciensek szignifikáns javulást mutattak az RLS-tünetekben. A két hét utáni értékek és az alapvonali értékek összehasonlítása az összes megfigyelt értékelési skála esetén csökkent arányokat mutatott. Ebben a pácienscsoportban az (S)¹(+)-2-[4¹(3¹fluorbenzil-oxi)-benzil-amino]-propánamid jól tolerált volt, és nem rögzítettünk hátrányos eseményeket. Eredmények A vizsgálatba bevont páciens szignifikáns javulást mutatott az összes alkalmazott értékelési skála esetén. Tízbõl tíz pácienst tekintettünk a hatásossági vizsgálatok elvégzésére megfelelõnek; mindegyikük teljesítette a 14+3 napos tervezett kezelési idõszakot. Az alapvonali értékek a demográfiai szempontból azt mutatták, hogy 70% átlagosan 61, éves nõ volt a vizsgálatban, nagyon kevés együttesen elõforduló alapvonali betegséggel, és a fizikai vizsgálat során nem mutattak rendellenességet. Ami a fõ betegséget illeti, a páciensek 70%-ában súlyosnak tekintettük a CGI kritérium szerint, amelyet az IRLS értékkel igazoltunk, olyan hatással a napi aktivitásra, amely mennyiségileg meghatározható volt (a WPAI-RLS és RLS-QoLQ eredményeknek megfelelõen) az általános esetek körülbelül 1/3 részében. A PSG regisztráció az alvásra betegséghatást sugallt, amelyet vizsgáltak az alapvo-

1 HU 004 T2 2 nali 8,90¹os PLM ébrenléti, 72,62¹os alváshatékonysági értékek és az alvás alatti ébredések számai. A CGI (I) rész lenyûgözõen javult a páciensek 60%- ának betegséghelyzetében, és stabil volt a maradék 40%-ban (1. ábra). Ezek a változások statisztikailag szignifikáns mértéket értek el (P=0,031). A CGI (II) rész bármilyen értékelés szerint a páciensek 90%-ában javult, és csupán 1 pácienst (%) tekintettünk úgy, hogy nem történt változás (lásd I. táblázat). I. táblázat CGI (II) rész változások az elõzõ vizithez képest Végsõ Érték Nagyon sokat javult Összesen N (%) 2 () Sokat javult N (%) 2 () Minimálisan javult N (%) (0) Nem volt változás N (%) 1 () Az IRLS skála statisztikailag szignifikánsan javult a teljes értékre (p=0,002) az összes páciens esetében csökkenõ értékekkel; ezt a javulást igazoltuk az alesetekbeli javulások elemzésével a diagnosztikai jellemzõk javításával (p=0,002) és a betegség hatásával (p=0,003), amelyek statisztikai jelentõséget értek el, és a kapcsolt tulajdonságok és súlyosság szignifikancia közeli értéket értek el (II. táblázat). Paraméter II. táblázat IRLS értékek Vizitek Végsõ P (t¹teszt) Alapvonali Összesített eredmény átlag 27,0 21,80 SD 4,33 4,80 változások,70 0,002 Diagnosztikai jellemzõk átlag 11, 8,0 SD 1,7 1,1 változások 2,70 0,002 Kapcsolt átlag, 4, jellemzõk SD 1,66 1,34 változások 0,80 0,070 Súlyosság átlag 7,00 6,00 SD 0,82 1,41 változások 1,00 0,063 Hatás átlag 4, 3,00 SD 1,62 1,6 változások 1, 0,003 1 2 3 40 4 0 60 Az RLS-QoLQ a teljes értékben szignifikánsan csökkent (p=0,002), ahogy azt a 2. ábrán mutatjuk. A WPAI-RLS javult a 6¹os esetben, amely azt sugallja, hogy a páciensek napi aktivitás irányítása megfigyelten javult; valójában statisztikailag szignifikánsan csökkent (p=0,00) a sérülés 34%-áról 22%-ára, ahogy ezt a 3. ábra mutatja. A poliszomnográfiás rögzítés (PSG) statisztikailag szignifikáns javulást mutatott PLM-ben az alapvonalhoz képest (ébrenlét+alvás) index, PLM ébrenlét index, PLM alvási index és trendszerûen egyéb PSG paraméterben, anélkül hogy a teljes alvásszerkezet módosult volna, ahogy ezt a 4.,. és 6. ábra mutatja. Összefoglalva ez a próba felfedte azt, hogy az (S)¹(+)-2-[4¹(3¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-propánamidnak jó biztonsági profilja van, és bizonyítékot szolgáltatott a betegség és a klinikai megjelenései során megfigyelt javulásra. Ezt a bizonyítékot erõsítette meg a betegség korrelációinak objektív mûszeres mérése (például PSG). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. A következõk közül választott vegyület alkalmazása: 2¹(4¹benzil-oxi-benzil-amino)-propánamid; 2¹[4¹(2¹metoxi-benzil-oxi)-benzil-amino]-propánamid; 2¹[4¹(2¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-propánamid; (S)¹(+)-2-[4¹(2¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]- propánamid; 2¹[4¹(2¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-2-metilpropánamid; 2¹[4¹(2¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-N-metilpropánamid; N¹{2¹[4¹(2¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]}-propionilpirrolidin; 2¹[4¹(3¹metoxi-benzil-oxi)-benzil-amino]-propánamid; 2¹[4¹(3¹ciano-benzil-oxi)-benzil-amino]-propánamid; 2¹[4¹(3¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-propánamid; 2¹[4¹(3¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-2-metilpropánamid; 2¹[4¹(3¹fluor-benzil-oxi)-beazil-amino]-N-metilpropánamid; N¹{2¹[4¹(3¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]}-propionilpirrolidin; 2¹[4¹(4¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-propánamid; 2¹[4¹(3¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-2-metilpropánamid; 2¹[4¹(2¹klór-benzil-oxi)-benzil-amino]-propánamid; 2¹[4¹(3¹klór-benzil-oxi)-benzil-amino]-propánamid; 2¹(4¹benzil-oxi-benzil-amino)-3-hidroxi-propánamid; 2¹[4¹(2¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-3-hidroxipropánamid; 2¹[4¹(3¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-3-hidroxipropánamid; 2¹(4¹benzil-oxi-benzil-amino)-3-hidroxi-N-metilpropánamid; 2¹[4¹(2¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-3-hidroxi-Nmetil-propánamid; 6

1 HU 004 T2 2 1 2 2¹[4¹(3¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-3-hidroxi-Nmetil-propánamid; 2¹[4¹(2¹klór-benzil-oxi)-benzil-amino]-3-hidroxi-N-metilpropánamid; 2¹[4¹(3¹ciano-benzil-oxi)-benzil-amino]-3-hidroxi-Nmetil-propánamid; 2¹[4¹(3¹ciano-benzil-oxi)-benzil-amino]-2-metil-3- hidroxi-n-metil-propánamid; 2¹[4¹(3¹klór-benzil-oxi)-fenil-etil-amino]-propánamid; 2¹{4¹[2¹(3¹fluor-fenil)-etil-oxi]-benzil-amino}- propánamid; 2¹{4¹[2¹(3¹fluor-fenil)-etil]-benzil-amino}-propánamid; 2¹[N¹(4¹benzil-oxi-benzil)-N-metil-amino]-propánamid; 2¹{4¹[(3¹klór-benzil-oxi)-fenil-etil]-amino}-propánamid; 2¹[4¹benzil-tio-benzil-amino]-propánamid; 2¹[4¹(2¹fluor-benzil-tio)-benzil-amino]-propánamid; 2¹[4¹(3¹fluor-benzil-tio)-benzil-amino]-propánamid; 2¹[4¹(3¹fenil-propil-oxi)-benzil-amino]-propánamid; 2¹[4¹(4¹fenil-butil-oxi)-benzil-amino]-propánamid; 2¹[4¹(¹fenil-pentil-oxi)-benzil-amino]-propánamid; 2¹(4¹benzil-oxi-benzil-amino)-3-fenil-N-metilpropánamid; 2¹(4¹benzil-oxi-benzil-amino)-3-metil-N-metilbutánamid; 2¹(4¹benzil-oxi-benzil-amino)-2-fenil- 2¹[4¹(2¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-2-fenil- 2¹[4¹(3¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-2-fenil- 2¹[4¹(2¹fluor-benzil-oxi)-benzil-N-metil-amino]-2-fenil 2¹[4¹(3¹fluor-benzil-oxi)-benzil-N-metil-amino]-2-fenil 2¹[4¹(3¹klór-benzil-oxi)-benzil-amino]-2-fenil 2¹[4¹(2¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-2-(2¹fluor-fenil)- 2¹[4¹(2¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-2-(3¹fluor-fenil)- 2¹[4¹(3¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-2-(2¹fluor-fenil)- 2¹[4¹(3¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-2-(3¹fluor-fenil)- 2¹[4¹(3¹klór-benzil-oxi)-benzil-amino]-2-(3¹fluor-fenil)- 2¹(4¹(2¹tienil-oxi)-benzil-amino)-propánamid; vagy ezek izomerjei, keverékei és gyógyászatilag elfogadható sói nyugtalan láb szindróma ( Restless Leg Syndrome, RLS) kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására. 2. Az 1. igénypontban definiált vegyület alkalmazása, amely vegyület az (S)¹(+)-2-[4¹(2¹fluor-benzil-oxi)- benzil-amino]-propánamid. 3. Az 1. igénypontban definiált vegyület alkalmazása, amely vegyület az (S)¹(+)-2-[4¹(3¹fluor-benzil-oxi)- benzil-amino]-propánamid. 4. Az 1 3. igénypontok bármelyikében definiált vegyületek alkalmazása kombinációban dopamin agonistákkal és/vagy levodopa, carbidopa, benserazide vegyületekkel és kombinációikkal.. Az 1 3. igénypontok bármelyikében definiált vegyületek alkalmazása, ahol a gyógyszert naponta 0,3 0 mg/kg-testtömeg dózistartományban kell beadni. 7

HU 004 T2 Int. Cl.: A61K 31/16 8

HU 004 T2 Int. Cl.: A61K 31/16 9

HU 004 T2 Int. Cl.: A61K 31/16 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest