myeloma 8/27/09 10:04 AM Page 9 Újabb irányzatok az újonnan diagnosztizált myeloma multiplex kezelésében Donna E. Reece Princess Margaret Hospital, Toronto, Ontario, Kanada Levelezési cím: Donna E. Reece, Princess Margaret Hospital, 610 University Avenue, Suite 5-207, Toronto, ON M5G2M9, Kanada Tel: +1 416 946 2824; fax: +1 416 946 6546 e-mail: donna.reece@uhn.on.ca Current Opinion in Hematology 2009; 16:306 312 2009 Wolters Kluwer Health Lippincott Williams & Wilkins Célkitûzés A közelmúltban számos vizsgálatban tanulmányozták az újabb szerek szerepét az újonnan diagnosztizált myeloma multiplex kezelésében. Az alábbi összefoglaló szerzôje az újabb szerek tükrében a kezdeti (a diagnózis megállapítását követô) kezelés eltérô stratégiáit tekinti át. Újabb eredmények Az újonnan diagnosztizált myelomás betegek kezelési stratégiáját általában az életkor és az autológ ôssejtátültetésre való alkalmasság határozza meg. Idôsebb betegeknél számos véletlen besorolásos vizsgálatban tanulmányozták az újabb szerek hozzáadását a hagyományos orális melphalan prednisolon kombinációhoz, míg fiatalabbaknál az újabb szereket az ASCT elôtti, alatti, illetve utáni kezelési fázisba építették be. Az újabb immár nem életkorfüggô megközelítések során a myeloma szuppresszióját a dexamethason és egy immunmoduláló szer kombinációjával, illetve kezelési szünettel vagy fenntartó terápiával követett terápiás kombinációk ciklusos alkalmazásával érték el. Újabb adatok állnak rendelkezésre a nonmieloablatív allogén transzplantáció alkalmazására vonatkozóan is. A myeloma biológiai sokszínûségét a klinikai gyakorlatban a legkönnyebben fluoreszcencia in situ hibridizáció (FISH) citogenetikával vizsgálhatjuk, és a kedvezôtlen citogenetikai eltérés hamarosan alapvetôen befolyásolja a terápiás döntéshozatalt. Összefoglalás A klinikai vizsgálatok az új szereket tartalmazó terápiás kombinációk elônyét igazolták a frissen diagnosztizált myeloma kezdeti kezelésében, azonban az optimális stratégia kialakításához még számos kérdésre keressük a választ. Kulcsszavak Allogén transzplantáció, autológ transzplantáció, myeloma multiplex, új szerek Bevezetés Napjainkig a myeloma multiplex kezelése meglehetôsen standardizált módon zajlott: a 65 70 év alatti betegek a nagy dózisú dexamethason-alapú indukciós kezelést követôen autológ ôssejtátültetésben (ASCT) részesültek, míg az idôsebbek orális melphalan- és prednisolon-kezelést kaptak. Az újabb hatékony myeloma-ellenes szerek megjelenése jelentôs mértékben növelte a kezelési lehetôségeket. Továbbá számos kulcsfontosságú genetikai rendellenesség könnyen vizsgálható fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH) segítségével, valamint jól ismerjük a t(4;14), a t(14;16) és a del(17p) kromoszóma-elváltozásokhoz társuló kedvezôtlen prognózist is [1]. Újabban még kifinomultabb molekuláris klasszifikációs rendszert is kifejlesztettek [1,2]. A kezdeti terápia változatlanul az életkoron alapul, és az újabb szereket fiatalabb betegeknél az autológ transzplantációs stratégiákkal, míg idôsebbek esetében a melphalan prednisolon kezeléssel kombinálják. Újabban, harmadik terápiás megközelítést jelent az immunmoduláló szerek (IMiD) tartós, folyamatos alkalmazásán alapuló, minden életkori csoportban alkalmazható kezelés, amely stratégia értékelésére véletlen besorolásos vizsgálatok zajlanak. Végül, a negyedik lehetôség az újabb szereket tartalmazó kombinációk ciklusos alkalmazása, majd a kezelés rövid megszakítása vagy egyes vizsgálatokban fenntartó kezelés alkalmazása. Néhány, új betegekre vonatkozó tanulmányban elektív autológ ôssejtgyûjtést végeznek, azonban az autológ átültetést elhalasztják. Az alábbi összefoglalóban a szerzô a myeloma eltérô terápiás megközelítésének illusztrálására néhány jelenleg zajló vizsgálatot mutat be. Idôs myelomás betegek kezelése A melphalan, prednisolon, bortezomib (V-MP) és a melphalan, prednisolon kombinációt összehasonlító nyílt, véletlen besorolásos VISTA vizsgálatba 682 újonnan diagnosztizált, transzplantációra nem alkalmas beteget választottak be [3 ].
myeloma 8/27/09 10:04 AM Page 10 10 Myeloma multiplex A V-MP terápiás kombinációval kezelt betegek körében nagyobb összesített és teljes remissziós arányt figyeltek meg, továbbá a progresszióig eltelt idô (TTP) és az összesített túlélés is hosszabb volt (24, illetve 16,6 hónap; p<0,001), valamint (13%-os, illetve 22%-os halálozás; p=0,008) [3 ]. Következésképp, a V-MP terápiás kombináció a melphalan, prednisolon, thalidomid (MPT) kombinációhoz hasonló hatékony lehetôség lehet idôs myelomás betegek körében. Az MPT protokoll korábbi véletlen besorolásos vizsgálatokban kedvezôbb terápiás válaszarányt és TTP-t eredményezett, mint a melphalan prednisolon kombináció. Ugyanakkor nem tudjuk, hogy az MPT protokoll megnöveli-e az összesített túlélést. Különösen igaz ez annak tükrében, hogy az egyik vizsgálat utánkövetése során noha kedvezôbb válaszarányt és progressziómentes túlélést (PFS) tapasztaltak, mint melphalan, prednisolon mellett (21,8, illetve 14,5 hónap; p=0,004) a túlélés nem javult. E megfigyelés legvalószínûbb magyarázata az lehet, hogy az újabb szerek a thalidomid és a bortezomib csak a melphalan prednisolon kombinációt követô myeloma-progresszióban javítják a túlélést, azonban MPT kezelés után nem [4 ]. Az MPT, valamint a melphalan és prednisolon kombinációt összehasonlító további 4 tanulmány közül két vizsgálat minden végpontban, ideértve a túlélést is, az MPT terápiás kombinációt találta elônyösebbnek [5 8]. A kérdést véglegesen egy olyan véletlen besorolásos vizsgálat válaszolhatja meg, amelyben az egyik ágon a melphalan prednisolon kombinációt és valamelyik új szert adják, a másikon a melphalan prednisolont a relapszus után egészítik ki ugyanazzal az új szerrel. Újabban két III. fázisú vizsgálatban tanulmányozták egy immunmoduláló szer és dexamethason kombináció folyamatos adásának hatását frissen diagnosztizált betegeknél. Az egyik vizsgálatban a betegek véletlen besorolásos módon thalidomidot és dexamethasont (thal-dex) vagy dex-placebót kaptak. A betegek életkori középértéke 64 év volt, és mindössze 1,5%-nál történt ôssejtgyûjtés. Az összesített válaszarány a thal-dex ágon kedvezôbb volt, mint dex-placebo esetén. A TTP középértéke 22,6, illetve 6,5 hónap, a PFS középértéke pedig 14,5, illetve 6,5 hónap volt. A túlélési görbék a két vizsgálati ágon megegyeztek, bár a tanulmány nem tûzte ki célként e végpont összehasonlítását. Ugyanakkor a 3-4. fokozatú toxicitás aránya nagyobb volt a thalidomid ágon (79,5 illetve 64,2%; p<0,001) [9 ]. Ludwig és munkatársai [10 ] egy véletlen besorolásos tanulmányban idôsebb betegeknél (középérték életkor 72 év) hasonlították össze a melphalan és prednisolon kombinációt a thal-dex terápiás kombinációval. A legalább stabil betegségben szenvedô betegeket egy második véletlen besorolást követôen interferon a-2b ± thalidomid fenntartó kezelésben részesítették, azonban az eredmények a vizsgálat e részére vonatkozóan még nem állnak rendelkezésre. Az összesített válaszarány magasabb volt a thal-dex ágon, azonban teljes remisszió mindkét kezelési ágon ritkán fordult elô. Ugyanakkor a TTP és a PFS megegyezett a két betegcsoportnál, sôt a túlélés a thal-dex ágon rövidebbnek bizonyult (41,5, illetve 49,4 hónap; p=0,024), amelyet részben az utóbbi csoportnál gyakrabban elôforduló nem myelomás halálozás magyaráz. A fenti adatok arra utalnak, hogy idôsebb korban a nagy dózisú dexamethasonnal szembeni tolerancia csökken. E megállapítást támasztja alá az ECOG E4A03 jelzésû, III. fázisú vizsgálata is, amelyben a betegek lenalidomid + nagy dózisú vagy hetente adott kis dózisú dexamethason-kezelésben részesültek. A túlélés ebben a vizsgálatban is a hetente adott dexamethason mellett volt kedvezôbb, amelyért részben a nagy dózisú dexamethason mellett megfigyelt nagyobb halálozás felelhet [11,12 ]. A vizsgálat végpontja a négy kezelési ciklust követô válaszarány volt. Ezt követôen a betegek kérésétôl vagy a vizsgáló megítélésétôl függôen ASCT-t végeztek, vagy folytatták a lenalidomid- és dexamethason-kezelést, amely vizsgálati terv megnehezíti e terápiás kombinációk tartós kimenetelének objektív értékelését. Ugyanakkor a végsô analízis során mindkét alcsoportban kiváló, 2 éves túlélést figyeltek meg, azonban a TTP-re vonatkozó részletes adatok még nem állnak rendelkezésre [12 ]. ASCT-re nem alkalmas betegek körében egy nagy esetszámú, véletlen besorolásos nemzetközi tanulmány zajlik, amelyben a lenalidomid és kis dózisú dexamethasonkezelést az MPT terápiával hasonlítják össze. A fent ismertetett negyedik terápiás megközelítést példázza Offidani és munkatársai [13 ] vizsgálata, amelyben a többször ismételt thalidomid-, dexamethason- és pegilált liposzomális doxorubicin-kezelésre (ThaDD) legalább minimálisan válaszoló betegeket a-interferon + dexamethason vagy kis dózisú thalidomid (100 mg/nap) + dexamethason fenntartó kezelési csoportokba sorolják véletlenszerûen; a dexamethason dózisa havi 1 4 napon keresztül mindössze 20 mg volt. A betegek többsége újonnan diagnosztizált myelomában szenvedett, az életkori középérték mindkét csoportban 70 év felett volt. A 2 éves progressziómentes túlélés (PFS) 63%, illetve 32%, az összesített túlélés 84%, illetve 68% volt. A thal-dex terápia elsôsorban azoknál a betegeknél bizonyult elônyösnek, akik nagy kockázatú betegségben szenvedtek, illetve akiknél az indukciós kezelésre a nagyon jó részleges remissziónál kedvezôtlenebb (very good partial remission VGPR) válasz alakult ki. Az a-interferon ágon a kezelést toxicitás miatt több esetben le kellett állítani (44, illetve 21%). A fenti eredmények nemcsak azt igazolják, hogy az idôsebb myelomás betegek számára egyre szélesebb terápiás lehetôségekkel rendelkezünk, hanem azt is, hogy ezekkel a korszerû terápiás kombinációkkal rutinszerûen magas válaszarány és mintegy 2 éves TTP érhetô el. A tanulmányok megfigyelései a nagy dózisú dexamethason toxicitását is alátámasztották ebben a korcsoportban. Ugyanakkor, eddig egyik új terápiás kombináció sem bizonyult elônyösebbnek a másiknál, ezért a terápiás döntések gyakran individuális gyakorlati szempontokon, vagy az adott beteg betegségjellemzôin alapulnak. Fiatalabb myelomás betegek kezelése Újabban törekszenek arra, hogy optimalizálják az autológ és az allogén ôssejt-transzplantációk elvégzését fiatalabb myelomás betegeknél. Továbbá, számos retrospektív transzplantációs adatelemzésben értékelték a prognosztikai tényezôk szerepét.
myeloma 8/27/09 10:04 AM Page 11 Az újonnan diagnosztizált myeloma kezelése Reece 11 Autológ ôssejt-transzplantáció Az alábbiakban összefoglaljuk az ASCT eredményeinek javítására szolgáló lehetôségeket: (1) Javuló indukciós terápiás protokollok (2) Nagyobb dózisintenzitású terápiás kombinációk a. Tandem ASCT b. Nagy dózisú kemoterápiát és újabb szereket tartalmazó intenzív terápiás kombinációk (3) Poszttranszplantációs kezelés: a. Újabb szerekkel végzett fenntartó kezelés b. Konszolidációs kezelés a kemoterápia és az újabb szerek kombinációjával (4) Az ASCT-t követô nem mieloablatív allogén ôssejt-transzplantáció Javuló indukciós terápiás protokollok E megközelítés azon a megfigyelésen alapul, hogy az ASCT után stabilabb remissziót (azaz rendszerint a VGPR-nél [igen jó részleges remisszió] kedvezôbb állapot, csaknem teljes remisszió, illetve teljes remisszió) elérô betegek általában kedvezôbb progressziómentes és összesített túlélést mutatnak. Következésképp feltételezhetô, hogy már az ASCT elôtt nagyobb számú betegnél ilyen fokú terápiás válasz elérése javítani fogja az ASCT utáni eredményeket is. Mindeddig azonban csak retrospektív adatokkal rendelkezünk. A Mayo Klinika munkatársai 472 beteg elemzése során nem találtak különbséget a transzplantációt követô kimenetelben annak alapján, hogy a betegek milyen indukciós kezelésben részesültek (vincristin, doxorubicin és dexamethason [VAD], egyedüli szerként dexamethason, thal-dex vagy lenalidomid + dexamethason). Ugyanakkor a pretranszplantációs válaszokat nem tüntették fel a vizsgálatban [14 ]. A Spanish GEM2000 jelzésû protokoll 632 betegre kiterjedô, nagy esetszámú retrospektív elemzése során a pretranszplantációs és a poszttranszplantációs terápiás válaszok (teljes remisszió, közel teljes remisszió, PR, stabil betegség és progresszió) hatását vizsgálták az ASCT-t követô eseménymentes (EFS) és összesített túlélésre [15 ]. A vizsgálatban a betegek a transzplantáció elôtt egységesen VBCMP/VBAD (vincristin, carmustin, ciklofoszfamid, melphalan, prednisolon/vincristin, carmustin, adriamycin, dexamethason) indukciós kezelésben részesültek. Az eredmények a teljes remisszió és a csaknem teljes remisszió közötti különbségtétel fontosságát támasztják alá, hiszen a teljes remisszióba kerülô betegek túlélése jobb volt. A terápiás válasz mélységének javítása, szemben a közel teljes vagy parciális remisszió állapotával, szintén kedvezôbb progressziómentes és összesített túléléseket eredményezett. Végül, érdekes módon, az ASCT-t követôen stabil betegséggel rendelkezô betegek kimenetele hasonló volt, mint a csaknem teljes remissziót elérô betegeké, és ez a betegcsoport valószínûleg a nonreszponzív, nonprogresszív myeloma alcsoportot képezi [15 ]. Nem meglepô módon, az Arkansas munkacsoport Total Therapy tandem ASCT protokolljának elemzése szerint a tartós és teljes remisszió elérése (különösen a génexpressziós profilvizsgálat alapján nagy kockázatúnak tekinthetô betegcsoportban) és nem maga a teljes remiszszió ténye jelentette a legfontosabb markert a hosszú távú túlélésre vonatkozóan [16,17 ]. Az ASCT elôtti jelentôs terápiás válaszok fontosságára vonatkozóan jelenleg véletlen besorolásos vizsgálatok zajlanak. A HOVON/GMMG-HD elnevezésû tanulmányban a VAD és a TAD (thalidomid, doxorubicin és dexamethason) indukciós kezeléseket hasonlították össze. Az indukciós kezelést egy vagy két autológ átültetés követte, majd egy második véletlenszerû besorolás után thalidomid vagy interferon fenntartó kezelést alkalmaztak. Az eredmények szerint a VGPR + teljes remissziós arány és a PFS kedvezôbb volt a thalidomid ágon. Az összesített túlélés azonban nem javult [18,19 ]. További, bortezomibot tartalmazó, igen hatékony indukciós terápiás kombinációkat is alkalmaznak: például a PAD (bortezomib, doxorubicin és dexamethason) [20] és a CyBOR-D (ciklofoszfamid, bortezomib és dexamethason) [21]. E terápiás kombinációkkal mintegy 40 70%-os vagy részben az alkalmazott bortezomib-adagtól függôen még magasabb pretranszplantációs VGPR arány is elérhetô, az összesített túlélési arány pedig a 85%-ot is meghaladja. Két, bortezomib-tartalmú indukciós terápiás kombinációra irányuló III. fázisú klinikai vizsgálat az IFM (VAD, illetve bortezomib + dexamethason) [22 ] és az olasz többközpontú vizsgálat (thal-dex, illetve VTD/bortezomib + thal-dex) [23 ] elôzetes eredményei szerint a nagyobb pre- és poszttranszplantációs válaszarányok kedvezôbb PFS-t eredményeznek. A túlélési adatokat nagy érdeklôdéssel várjuk. Tandem autológ ôssejtátültetés A tandem autológ transzplantációk további lehetôséget jelentenek az eredmények javítására, azonban a beavatkozás eredményessége nem egyértelmû. Hat véletlen besorolásos tandem transzplantációs vizsgálat több mint 1000 betegre vonatkozó metaanalízise szerint az eljárás segítségével magasabb válaszarány érhetô el, azonban az összesített túlélés vagy a PFS nem változik szignifikánsan, a transzplantációval összefüggô halálozás ugyanakkor emelkedett [24 ]. Ezzel szemben, a European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) adatbázisában szereplô 7452 myelomás beteg teljes multivariancia-analízise alapján egy korai (3 6 hónapon belüli) második transzplantáció javíthatja a túlélést [25]. A tandem ASCT iránti érdeklôdés az újabb terápiás szerek megjelenése ellenére is megmaradt, amelyet a viszonylag kisebb költségek árán elérhetô nagyobb teljes remissziós arány magyaráz. A dózisintenzitás fokozása A jelenlegi dózisintenzitású terápiás kombinációk kiegészítése az újabb szerekkel további lehetôséget jelent. E célból a nagy dózisú melphalant az MD Anderson munkacsoportja egy II. fázisú vizsgálatban arzén trioxiddal és aszkorbinsavval [26], míg az IFM és az Emory University munkatársai mérsékelt adagú bortezomibbal egészítették ki [27,28]. E kombinációk
myeloma 8/27/09 10:04 AM Page 12 12 Myeloma multiplex biztonságosan alkalmazhatók, és a bortezomibbal kiegészített protokollokra adott válaszreakciók a történeti kontrollokkal összehasonlítva kedvezôbbek tûnnek [27]. Poszttranszplantációs kezelés Az újabb szerekkel kiegészített fenntartó kezelésekre vonatkozóan számos klinikai vizsgálatot végeztek, vagy végeznek jelenleg is. Legintenzívebben a thalidomid fenntartó kezelést tanulmányozták, és egybehangzóan kedvezô hatást figyeltek meg a PFS-re vonatkozóan, azonban az összesített túlélésre kifejtett hatás változó mértékû volt (1. táblázat) [29 33,34 ]. A thalidomid-terápia optimális dózisa és idôtartama nem tisztázott, azonban akár egy 6 12 hónapos kezelés is megnyújtja a PFS-t és az összesített túlélést [31,34 ]. Jelenleg jelentôs számú eredmény támasztja alá a fenntartó kezelés kedvezô hatását, azonban a közeljövôben további véletlen besorolásos vizsgálatok befejezése és eredményei várhatók. Az egyes stratégiák kombinálása A University of Arkansas által elindított Total Therapy 2 fantázianevû programba számos fenti lehetôséget építettek be (tandem ASCT, konszolidációs és fenntartó kezelés), továbbá a betegek egy része véletlen besorolásos módon végig thalidomidot kapott a protokoll során. Bár a kezdeti érzékelés alkalmával a thalidomid ágon kedvezôbb teljes remissziós arányt és eseménymentes túlélést figyeltek meg, az összesített túlélés nem javult [30]. A legutóbbi utánkövetéses értékelés szerint a citogenetikai rendellenességekkel rendelkezô, rossz prognózisú betegek túlélése hosszabb volt a thalidomid ágon [35 ]. Prognosztikai faktorok Mateo és munkatársai [36 ] szerint azonos indukciós protokollal és ASCT-vel kezelt 685 myelomás beteget tartalmazó csoportban a többparaméteres áramlási citometriával kimutatott, egyes specifikus myeloma-sejt immunfenotípus-elváltozásai rövidebb progressziómentes és összesített túléléssel társultak. A CD19 és a CD28 antigének expressziója, valamint a CD117 hiánya kedvezôtlen kimenetelt vetített elôre, továbbá, a CD28-expresszió kedvezôtlen citogenetikai elváltozásokkal, azaz a t(14;16) és a del(17p) eltérésekkel társult, ugyanakkor a CD117 hiánya a t(4;14) és a del(13q) rendellenességekkel korrelált. Ez a munkacsoport azt is kimutatta, hogy az ASCT után 100 nappal, többparaméteres áramlási citometriával végzett minimális maradékbetegség meghatározás volt a legfontosabb prognosztikai tényezô, amely függetlennek bizonyult a teljes remisszió meghatározására hagyományosan használt szérum immunfixációs módszertôl [37 ]. A del(17p) a sejtfunkciók jelentôs részéért felelôs gének transzkripcióját szabályozó TP53 tumorszuppresszor gén elvesztését jelenti. Az Arkansas munkacsoport a különbözô fokú TP53-expresszió klinikai és molekuláris hatásait vizsgálta, és a kutatók azt figyelték meg, hogy a diagnózis megállapításakor a betegek mintegy 10%-ára jellemzô alacsony expresszió a 17p kromoszómarégió elvesztésével társul (FISH-technikával kimutatva), és az agresszív Total Therapy 2 és 3 tandem transzplantációs vizsgálatokban kedvezôtlen kórjóslatot vetít elôre. Mindemellett a TP53-expressziónak további prognosztikai jelentôsége is van, amely független a szóban forgó betegcsoportnál korábban leírt 17. kromoszóma-delécióval kapcsolatos nagy kockázatú molekuláris mintázattól [2,38 ]. Megjegyzendô, hogy bár a Total Therapy 2 protokolltól a bortezomib hozzáadásában különbözô Total Therapy 3 segítségével a t(4;14) negatív hatása kiküszöbölhetô [39 ], az alacsony TP53-expreszszió ennek ellenére kedvezôtlen prognosztikai tényezô marad. E megfigyelés is aláhúzza az újabb, innovatív terápiás megközelítések szükségességét az említett betegcsoport számára. További retrospektív elemzések szerint a nonszekretoros myelomában, amelyben a malignus plazmasejtek által termelt monoklonális antitestek elektroforézissel, illetve immunfixációval nem kimutathatók, hasonló poszttranszplantációs kimenetel figyelhetô meg, mint a szekretoros formában szenvedôknél. Ugyanakkor, megelôzô MGUS esetén (szemben a smouldering myelomával vagy plasmocytomával) hosszabb poszttranszplantációs TTP és túlélés várható, mint de novo myelomában [40,41]. Nem meglepô, hogy az ASCT-t követô egy éven belül progrediáló betegeknél rövidebb a túlélések középértéke, mint a késôi relapszust elszenvedôknél, a korai relapszussal összefüggô tényezôk között említhetô az 1%-os vagy magasabb plazmasejt-index, az ASCT elôtt alkalmazott több mint egy terápiás kombináció, illetve a teljes remisszió hiánya [42]. A tumormentes ôssejt graft jelentôségére világított rá a Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) a szingén és az autológ transzplantációk esetillesztett összehasonlító elemzésében, az ikertranszplantációkat szignifikáns mértékben alacsonyabb progressziós ráta és jobb túlélés követte [43]. 1. táblázat. Az autológ ôssejtátültetést követô thalidomid fenntartó kezelésre irányuló véletlen besorolásos vizsgálatok myeloma multiplexben Szerzô n Napi thalidomid-adag Összehasonlított PFS/EFS Összesített (mg)/a kezelés tartama szer túlélés Attal és mtsai [29] 597 200 mg (középérték)/prog Nincs + + Barlogie és mtsai [30] a 668 400 mg/prog Nincs + NS Abdelkefi és mtsai [31] a 140 100 mg/6 hónap Nincs + + Maiolini és mtsai [32] 212 200 mg+dex/12 hónap Dex egyedüli szerként + NS Morgan és mtsai [33] a Nincs NA NS Spencer és mtsai [34 ] 243 200 mg + pred/12 hónap Pred egyedüli szerként + + ASCT: autológ ôssejt-transzplantáció; dex: dexamethason; EFS: eseménymentes túlélés; PFS: progressziómentes túlélés; pred: prednisolon; prog: progreszszió; NA: nincs adat; NS: nem szignifikáns; +: a thalidomid szignifikánsan elônyösebb. a A thalidomidot a transzplantáció elôtti indukciós terápia részeként, és fenntartó kezelésként is alkalmazták
myeloma 8/27/09 10:04 AM Page 13 Az újonnan diagnosztizált myeloma kezelése Reece 13 2. táblázat. Az autológ ôssejtátültetést követô második autológ vagy allogén transzplantációt összehasonlító vizsgálatok EFS középérték (év) OS középérték (év) Szerzô n Második ASCT, a terápiás Második allosct kombináció dózisintenzitása kondicionáló kezelése ASCT AlloSCT ASCT AlloSCT Bruno és mtsai [47] 162 Mel 100 200 mg/m 2 2Gy TBI 2,7 3,6 4,8* NYR* Moreau és mtsai [48 ] 284 Dex + mel 220 mg/m 2 +/ B-E8 MoAb Bu + Flu + ATG 1,8 1,6 4,0 2,8 Rosinol és mtsai [49 ] 110 CBV vagy Mel Flu + Mel 2,2 1,6 4,8 NYR AlloSCT: allogén ôssejtátültetés; ASCT: autológ ôssejt-transzplantáció; ATG: antithymocyta globulin; Bu: busulphan; CBV: ciklofoszfamid + carmustin + etopozid; EFS: eseménymentes túlélés; Flu: fludarabin; Mel: melphalan; MoAb: monoklonális antitest; NYR: még nem ért el plató fázist; OS: összesített túlélés; PFS: progressziómentes túlélés; TBI: teljes test besugárzás *p<0,05 Allogén ôssejt-transzplantáció A myelomás tumortömeg csökkentését célzó autológ transzplantációt követôen nonmieloablatív kondicionálással allogén ôssejt-transzplantációkat (allosct) végeztek [44,45 ]. A nonmieloablatív terápiás kombinációk csökkentik a transzplantációs toxicitást, ugyanakkor lehetôvé teszik a graft versus myeloma immunológiai hatás érvényesülését. Egy kollaboratív munkacsoport nemrégiben 102 beteg adatainak elemzésével újraértékelte az ASCT/alloSCT kombinált kezeléssel elért eredményeket (átlagosan 6,3 éves nyomon követés után). A teljes remissziós arány 57%, az 5 éves összesített és progreszsziómentes túlélés 64%, illetve 36% volt; az eredmények hasonlóak voltak korán kezelt betegség esetén is. A nem relapszusból származó mortalitás 18% volt [44 ], amely alacsonyabb a korábbi években, a mieloablatív transzplantációk során megfigyelt halálozásnál. Ebben az elemzésben csak korlátozott számú citogenetikai adat állt rendelkezésre, azonban Schilling és munkatársai [46 ] szerint a nonmieloablatív allosct segítségével a t(4;14) negatív hatása szemben a del(17p) hatásával ellensúlyozható. Az utóbbi idôben számos olyan tanulmány vált kiértékelhetôvé, amelyben a HLAidentikus testvér donorral rendelkezô személyek allosct-ben részesültek, míg megfelelô donor hiányában második ASCT-t végeztek (2. táblázat) (47,48,49 ). Ezek a vizsgálatok a beválasztási kritériumokban és az alkalmazott terápiás kombinációkban különböznek. Az IFM rövidítésû vizsgálatba nagy kockázatú betegeket (magas béta-2-mikroglobulin és del[13q]) válogattak be [48 ], míg a spanyol vizsgálat olyan betegeket tartalmazott, akik nem értek el közel teljes remiszsziót vagy jobb terápiás választ ASCT-vel [49 ]. Bruno és munkacsoportja vizsgálatától [47] eltekintve, a szóban forgó tanulmányok szerint a túlélés a folyamatos relapszusveszély és a növekvô transzplantációs halálozás miatt a magasabb teljes remissziós arány ellenére sem volt elônyösebb, mint tandem ASCT esetén. Következtetés Az újabb szerek beépítése az újonnan diagnosztizált myelomás betegek kezelésébe javította a terápiás válaszarányt és a progressziómentes túlélést, és egyes esetekben az összesített túlélést is. Ha az újabb szereket nem is használták a kezdeti kezelés során, számos vizsgálat biztató eredménye alapján alkalmazásuk késôbb, a betegség progressziója esetén a túlélés javulását eredményezheti. A jelenleg zajló vizsgálatok nem válaszolják meg véglegesen azt a kérdést, hogy vajon az ASCT elhagyása vagy halasztása megváltoztatja-e az összesített túlélést a modern myeloma-ellenes szerek korában, azonban késôbbi tanulmányok remélhetôleg e fontos kérdésre is választ adnak. Bár a transzplantációs halálozás csökkent, az allosct jelentôsége a myeloma kezelésében továbbra sem egyértelmû. Hivatkozások A különösen fontos közleményeket a következôképpen jelöltük meg: Megkülönböztetett érdeklôdésre tarthat számot Kiemelkedôen figyelemreméltó 1. Chng WJ, Glebov O, Bergsagel PL, Kuehl WM. Genetic events in the pathogenesis of multiple myeloma. Best Pract Res Clin Haematol 2007; 20:571 596. 2. Zhan F, Huang Y, Colla S, et al. The molecular classification of multiple myeloma. Blood 2006; 108:2020 2028. 3. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 2008; 359:906 917. Az alapvetô fontosságú, nagy esetszámú, véletlen besorolásos, több központú vizsgálatban a bortezomibbal kiegészített melphalan- és prednisolon-kezelés nemcsak kedvezôbb eredménnyel járt, mint a melphalan prednisolon kombináció, hanem még az idôsebb betegek csoportjában is jobb toleranciát figyeltek meg. 4. Palumbo A, Bringhen S, Liberati AM, et al. Oral melphalan, prednisone, and thalidomide in elderly patients with multiple myeloma: updated results of a randomized controlled trial. Blood 2008; 112:3107 3114. Bár az MPT terápiás kombináció kedvezôbb összesített válaszarányt, teljes remissziós rátát és PFS-t eredményezett, mint a melphalan és prednisolon, az újabb szerek mentô kezelésként történô alkalmazásának köszönhetôen az összesített túlélés mégsem haladta meg a kezdetben melphalan prednisolon kombinációval kezelt betegekét. 5. Facon T, Mary JY, Hulin C, et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised controlled trial. Lancet 2006; 367:825 831. 6. Hulin C, Facon T, Rodon P, et al. Melphalan-prednisone-thalidomide (MP- T) demonstrates a significant survival advantage in elderly patients 75 years with multiple myeloma compared with melphalan-prednisone (MP) in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial, IFM 01/01 [abstract 75]. Blood 2007; 110:31a. 7. Waage A, Gimsing P, Juliusson G, et al. Melphalan-prednisone-thalidomide to newly diagnosed patients with multiple myeloma: a placebo controlled randomised phase 3 trial [abstract 78]. Blood 2007; 110:32a. 8. Wijermans P, Schaafsma M, van Norden Y, et al. Melphalan+prednisone versus melphalan+prednisone+thalidomide in induction therapy for multiple myeloma in elderly patients: final analysis of the Dutch Cooperative Group HOVON 49 study [abstract 649]. Blood 2008; 112:241a 242a.
myeloma 8/27/09 10:04 AM Page 14 14 Myeloma multiplex 9. Rajkumar SV, Rosinol L, Hussein M, et al. Multicenter, randomized, doub- leblind, placebo-controlled study of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma. J Clin Oncol 2008; 26:2171 2177. A vizsgálat alátámasztja az immunmoduláló szerek alkiláló szerek nélküli, elsô vonalbeli alkalmazását ASCT-re nem kerülô betegeknél. E stratégia alkalmazásával a TTP 22 hónap volt. 10. Ludwig H, Hajek R, Tothova E, et al. Thalidomide-dexamethasone compa- red to melphalan-prednisone in elderly patients with multiple myeloma. Blood 2009; 113:3435 3442. A véletlen besorolásos vizsgálat szerint a thalidomid dexamethason kombinációval elérhetô magasabb remissziós ráta ellenére a TTP és a PFS megegyezett, sôt az összesített túlélést rövidebbnek találták. A thalidomid dexamethason kombináció toxikusabbnak bizonyult, különösen a rossz fizikai állapotban lévô 75 év feletti betegek csoportjában. 11. Rajkumar SV, Jacobus S, Callander N, et al. A randomized trial of lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma (E4A03): a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group [abstract 74]. Blood 2007; 110:31a. 12. Rajkumar SV, Jacobus S, Callander N, et al. Randomized trial of lenalido- mide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone in newly diagnosed myeloma (E4A03), a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group: Analysis of response, survival, and outcome [abstract 8504]. J Clin Oncol 2008; 26 (Suppl):455a. Az újabb értékelés szerint a 2 éves összesített túlélés lenalidomid és kis dózisú dexamethason esetén 88%, míg nagy dózisú dexamethason mellett mindössze 78% volt. Az irányadó vizsgálat kiváló 2 éves túlélést eredményezett a lenalidomid fenntartó kezelésben (93%) vagy az ASCT-ben (93%) részesülô betegek esetében, bár a kezelés formáját négy ciklus után a beteg vagy kezelôorvosa döntötte el. 13. Offidani M, Corvatta L, Polloni C, et al. Thalidomide-dexamethasone versus interferon-alpha-dexamethasone as maintenance treatment after ThaDD induction for multiple myeloma: a prospective, multicentre randomised study. Br J Haematol 2009; 144:653 659. A thalidomid fenntartó kezeléssel folytatott ThaDD kombinált kezelés ASCT nélkül is biztató eredményeket mutatott; e megközelítés új terápiás stratégiát jelenthet újonnan diagnosztizált betegeknél. 14. Kumar SK, Dingli D, Dispenzieri A, et al. Impact of pretransplant therapy in patients with newly diagnosed myeloma undergoing autologous SCT. Bone Marrow Transplant 2008; 41:1013 1019. A retrospektív vizsgálatban az indukciós terápia (VAD, önmagában dexamethason, thalidomid-dexamethason és lenalidomid + dexamethason) nem befolyásolta az ASCT eredményét, azonban a preindukciós kezelésre adott válaszokat nem ismerjük. 15. Lahuerta JJ, Mateos MV, Martinez-Lopez J, et al. Influence of pre and posttransplantation responses on outcome of patients with multiple myeloma: sequential improvement of response and achievement of complete response are associated with longer survival. J Clin Oncol 2008; 26: 5775 5782. Az egyszeri ASCT-ben részesült, azonos protokoll szerint kezelt betegek nagy esetszámú, retrospektív vizsgálata segítséget jelent abban, hogy megítélhessük a pre- és poszttranszplantációs válaszoknak az összesített túlélésre kifejtett hatását. Az ASCT után teljes remissziót elérô betegek kimenetele volt a legkedvezôbb, míg a csaknem teljes remissziót elérô betegek eredménye jobb volt, mint PR esetén. A csaknem teljes remisszióban maradó betegek nem jártak olyan jól, mint az alacsonyabb szintrôl a közel teljes remisszióba kerülô betegek, továbbá a stabil betegségben szenvedôk kimenetele hasonló volt, mint a közel teljes remissziót elérô betegeké. 16. Barlogie B, Anaissie E, Haessler J, et al. Complete remission sustained 3 years from treatment initiation is a powerful surrogate for extended survival in multiple myeloma. Cancer 2008; 113:355 359. A Total Therapy 1 és 2, valamint más ASCT protokollok 3 éves irányadó értékelése szerint inkább a tartósan fennmaradó remisszió, mintsem önmagában a teljes remisszió elérésének ténye eredményezte a legjobb túlélést. 17. Haessler J, Shaughnessy JS, Zhan F, et al. Benefit of complete response in multiple myeloma limited to high-risk subgroup identified by gene expression profiling. Clin Cancer Res 2007; 13:7037 7079. A szerzôk bemutatják a myeloma sokszínû viselkedését, és alátámasztják a teljes remisszió elérésének jelentôségét rossz prognózisú betegeknél. 18. Lokhorst HM, Schmidt-Wolf I, Sonneveld P, et al. Thalidomide in induction treatment increases the very good partial response rated before and after high-dose therapy in previously untreated multiple myeloma. Haematologica 2008; 93:124 127. 19. Lokhorst H, van der Holt B, Zweegman S, et al. Final analysis of HOVON- 50 randomized phase III study on the effect of thalidomide combined with adriamycine, dexamethasone (AD) and high dose melphalan (HDM) in patients with multiple myeloma (MM) [abstract 157]. Blood 2008:64 65a. A szerzôk az ASCT elôtt alkalmazott thalidomid-tartalmú és a VAD indukciós terápiás kombinációkat hasonlítják össze; bár a válaszarány és a PFS jobb volt a thalidomid-tartalmú terápiás kombinációk mellett, az összesített túlélés mégsem javult. 20. Popat R, Oakervee HE, Hallam S, et al. Bortezomib, doxorubicin and dexamethasone (PAD) front-line treatment of multiple myeloma: updated results after long-term follow-up. Br J Haematol 2008; 141:512 516. 21. Reeder CB, Reece DE, Kukreti V, et al. Cyclophosphamide, bortezomib and dexamethasone induction for newly diagnosed multiple myeloma high response rate in a phase II clinical trial. Leukemia 2009. [Epub ahead of print] 22. Harousseau JL, Mathiot C, Attal M, et al. Bortezomib/dexamethasone ver- sus VAD as induction prior to autologous stem cell transplantation (ASCT) in previously untreated multiple myeloma (MM): updated data from IFM 2005/01 trial [abstract 8505]. J Clin Oncol 2008; 26 (Suppl):455s. E III. fázisú vizsgálat szerint a bortezomib + dexamethason kombináció a preés poszttranszplantációs válaszok korábban leírt javításán túl kedvezôen befolyásolja a PFS-t is. 23. Cavo M, Tacchetti P, Patriarca F, et al. Superior complete response rate and progression-free survival after autologous transplantation with up-front velcade-thalidomide-dexamethasone compared with thalidomide-dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma [abstract 158]. Blood 2008; 112:65a. A véletlen besorolásos vizsgálat igazolta, hogy a bortezomib-tartalmú indukciós terápiás kombináció a késôbbi ASCT után javítja a terápiás választ és a PFS-t. 24. Kumar A, Kharfan-Dabaja MA, Glasmacher A, Djulbegovic B. Tandem ver- sus single autologous hematopoietic cell transplantation for the treatment of multiple myeloma: a systemic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2009; 101:100 106. A metaanalízis a nagyobb teljes remissziós arány ellenére sem támogatja a tandem ASCT szükségességét. 25. Iacobelli S, Apperley J, Morris C. Assessment of the role of timing of second transplantation in multiple myeloma by multistate modeling. Exp Hematol 2008; 36:1567 1571. 26. Qazilbash MH, Saliba RM, Nieto Y, et al. Arsenic trioxide with ascorbic acid and high-dose melphalan: results of a phase II randomized trial. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14:1401 1407. 27. Roussel M, Huynh A, Moreau P, et al. Bortezomib (BOR) and high dose melphalan (HDM) as conditioning regimen before autologous stem cell transplantation (ASCT) for de novo multiple myeloma: final results of the IFM phase II study VEL/MEL [abstract 160]. Blood 2008; 112: 65a 66a. 28. Lonial S, Kaufman J, Torre C, et al. A randomized trial phase I trial of melphalan+bortezomib as conditioning for autologous transplant for myeloma: the effect of sequence of administration [abstract 3332]. Blood 2008; 112:1144a 1145a. 29. Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S, et al. Maintenance therapy with thalidomide improves survival in patients with multiple myeloma. Blood 2006; 108:3289 3294. 30. Barlogie B, Tricot G, Anaissie E, et al. Thalidomide and hematopoietic-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2006; 354:1021 1030. 31. Abdelkefi A, Ladeb S, Torjman L, et al. Single autologous stem-cell transplantation followed by maintenance therapy with thalidomide is superior to double autologous transplantation in multiple myeloma: results of a multicenter randomized lineal trial. Blood 2008; 111:1805 1810. 32. Maiolini A, Hungria VT, Oliveira-Duarte G, et al. Thalidomide+dexamethasone as maintenance after single autologous stem cell transplantation improves progression-free survival (PFS) in advanced multiple myeloma. A prospective Brazilian randomized trial [abstract 3703]. Blood 2008; 112:1269a. 33. Morgan GJ, Jackson GH, Davies FE, et al. Maintenance thalidomide may improve progression free but not overall survival: results from the Myeloma IX maintenance randomisation [abstract 656]. Blood 2008; 112:245a. 34. Spencer A, Prince HM, Roberts AE, et al. Consolidation therapy with low- dose thalidomide and prednisolone prolongs the survival of multiple myeloma patients undergoing a single autologous stem-cell transplantation procedure. J Clin Oncol 2009; 27:1788 1793. A véletlen besorolásos tanulmány Attal és mtsai [29] megfigyeléseivel szemben támogatja a thalidomid és szteroid fenntartó kezelés alkalmazását; a kedvezô hatás nem korlátozódott a fenntartó kezelés megkezdése elôtt nem teljes remisszióban vagy VGPR-ben lévô betegekre. 35. Barlogie B, Pineda-Roman M, van Rhee F, et al. Thalidomide arm of Total Therapy 2 improves complete remission duration and survival in myeloma patients with metaphase cytogenetic abnormalities. Blood 2008; 122:3115 3121.
myeloma 8/27/09 10:04 AM Page 15 Az újonnan diagnosztizált myeloma kezelése Reece 15 A thalidomid és az agresszív tandem ASCT program együttes alkalmazására irányuló Total Therapy 2 vizsgálat újabb értékelése szerint a túlélés a nagy kockázatú betegcsoportban volt kedvezôbb; a korábban közölt megállapítások szerint a thalidomid csak elônyösebb PFS-t eredményezett, de nem javította az összesített túlélést. 36. Mateo G, Montalban MA, Vidriales MB, et al. Prognostic value of immu- nophenotyping in multiple myeloma: a study by the PETHEMA/GEM cooperative study groups on patients uniformly treated with high-dose therapy. J Clin Oncol 2008; 26:2737 2744. A szerzôk azonos indukciós kezeléssel és ASCT-vel kezelt nagyszámú betegnél, a többparaméteres áramlási citometriával végzett sejtfelszíni antigén marker meghatározás segítségével, a CD19- és CD28-expressziót, valamint a CD117 hiányát kedvezôtlen prognosztikai tényezôként azonosították. E markerek jól ismert, kedvezôtlen FISH citogenetikai rendellenességekkel társultak: a CD28- expresszió a t(14;16) és a del(17p) rendellenességekkel, míg a CD117-hiány a t(4;14) és del(13q) elváltozásokkal korreláltak. A CD28 és CD117 egyidejû mérésével az összesített túlélésre és a PFS-re vonatkozóan három kockázati csoport különíthetô el. A leletek alapján a myeloma biológiájával korreláló, viszonylag egyszerû prognosztikai rendszer állítható fel. 37. Pavia B, Vidriales MB, Cervero J, et al. Multiparameter flow cytometric remission is the most relevant prognostic factor for multiple patients who undergo autologous stem cell transplantation. Blood 2008; 112: 4017 4023. A spanyol szerzôk egy sejtfelszíni antitest panellel végzett, többparaméteres áramlási citometriás módszert ismertetnek az ASCT-t követô 100. napon a minimális maradékbetegség nagy érzékenységû kimutatására. A multivariancia-analízis során csak az ismertetett módszerrel detektált minimális maradékbetegség korrelált az összesített túléléssel és a PFS-el, míg az életkor független prognosztikai faktornak bizonyult az összesített túlélésre vonatkozóan. E módszer segítségével az immunfixációval teljes remisszióban lévô betegek közül is kiválaszthatók a nagy kockázatú betegek, továbbá hasznosnak bizonyulhat a késôbbiekben a teljes remisszió fogalmának újraértékelésében, és/vagy a folyamatosan pozitív betegek számára megfelelô alternatív terápiás stratégiák kidolgozásában. 38. Xiong W, Wu X, Starnes S, et al. An analysis of the clinical and biologic sig- nificance of TP53 loss and the identification of potential novel transcriptional targets of TP53 in multiple myeloma. Blood 2008; 112:4235 4246. A TP53 deléció jelenléte a myeloma egyik legnehezebben kezelhetô altípusát jelenti; a közlemény ezen alcsoport számos klinikai és molekuláris jellemzôjére világít rá. 39. Pineda-Roman M, Zangari M, Haessler J, et al. Sustained complete remis- sion in multiple myeloma linked to bortezomib in total therapy 3: comparison with total therapy 2. Br J Haematol 2008; 140:625 634. A Total Therapy 3-at a korábbi Total Therapy 2-tôl elsôsorban a bortezomib hozzáadása különbözteti meg. Összhangban a korábbi vizsgálatokkal, amelyekben a bortezomib különösen elônyösnek bizonyult a hagyományosan kedvezôtlen prognózisú t(4;14) alcsoportban, a Total Therapy 3 tartósabb teljes remissziót, valamint jobb EFS-t és összesített túlélést eredményezett, mint a Total Therapy 2, a t(4;14) transzlokációra utaló, FGFR3/MMSET génexpressziós mintázattal rendelkezô betegek alcsoportjában. 40. Kumar S, Perez WS, Zhang MJ, et al. Comparable outcomes in nonsecretory and secretory multiple myeloma after autologous stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14:1134 1140. 41. Kumar SK, Dingli D, Lacy MQ, et al. Outcome after autologous stem cell transplantation for multiple myeloma in patients with preceding plasma cell disorders. Br J Haematol 2008; 141:205 211. 42. Kumar SK, Mahmood ST, Lacy MQ, et al. Impact of early relapse after auto-sct for multiple myeloma. Bone Marrow Transplant 2008; 42:413 420. 43. Bashey A, Perez WS, Zhang MJ, et al. Comparison of twin and autologous transplants for multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14:1118 1124. 44. Rotta M, Storer BE, Sahebi F, et al. Long-term outcome of patients with multiple myeloma after autologous hematopoietic cell transplantation and nonmyeloablative allografting. Blood 2009; 113:3383 3391. A 12 központra kiterjedô vizsgálatban 102 ASCT-t követôen nonmieloablatív allosct-n átesett beteg hosszú távú nyomon követését végezték. Az ASCT-t a betegek többségénél a kezelés megkezdését követô 10 hónapon belül végezték el. A középérték TTP 5 év, az 5 éves összesített túlélés és PFS 64, illetve 36% volt. A módszer nehézségét a 18%-os, nem relapszusból származó halálozás jelenti; a myeloma-progresszió/relapszus az esetek felében, folyamatosan jelentkezett. 45. Bruno B, Rotta M, Patriarca F, et al. Nonmyeloablative allografting for newly diagnosed multiple myeloma: the experience of the Gruppo Italiano Trapianti di Midollo. Blood 2009; 113:3375 3382. A szerzôk megelôzô ASCT után, 2 Gy TBI kondicionálással, HLA-azonos testvér donoros allosct-t végeztek újonnan diagnosztizált, egységesen VAD indukciós kezeléssel kezelt betegeknél. A korábbi 58 betegnél szerzett tapasztalatokat 100 betegre egészítették ki. II-IV. fokozatú akut GvHD 38%-ban alakult ki. A 120 napot túlélt betegek felénél jelentkezett krónikus GvHD, amely nem társult kedvezôbb vagy tartósabb teljes remissziós aránnyal. A betegek 11%-át a transzplantációval összefüggô szövôdmény miatt veszítették el. Az EFS középértéke 2,9 év volt; az EFS szemben az összesített túléléssel kedvezôbb volt a del(13) rendellenességben nem szenvedô betegeknél. 46. Schilling G, Hansen T, Shimoni A, et al. Impact of genetic abnormalities on survival after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in multiple myeloma. Leukemia 2008; 22:1250 1255. A szerzôk a leggyakoribb FISH-elváltozásokat tanulmányozták 101 nonmieloablatív allosct-n átesett betegnél. A del(17p) rendellenességre pozitív betegeknél alacsonyabb teljes remissziós arányt és magasabb relapszusrátát figyeltek meg. A multivariancia-analízis során az EFS szempontjából az idôsebb életkor és a del(17p) kedvezôtlen prognosztikai tényezônek bizonyult; ugyanakkor a t(4;14) transzlokáció nem eredményezett alacsonyabb válaszarányt vagy eseménymentes túlélést. 47. Bruno B, Rotta M, Patriara F, et al. A comparison of allografting with autografting for newly diagnosed myeloma. N Engl J Med 2007; 107: 1110 1120. 48. Moreau P, Garban F, Attal M, et al. Long-term follow-up results of IFM99-03 and IMF99-04 trials comparing nonmyeloablative allotransplantation with autologous transplantation in high-risk de novo multiple myeloma. Blood 2008; 112:3914 3915. A szerzôk újraértékelték a magas béta 2 -mikroglobulin-szinttel rendelkezô és del(13q) rendellenességre pozitív betegeknél végzett párhuzamos IFM vizsgálatok eredményét, és az allogén transzplantációt semmilyen vonatkozásban sem találták elônyösnek, sôt az összesített túlélésben a tandem ASCT-t tendenciaszerûen kedvezôbbnek találták (p=0,08). A megfigyelés magyarázata lehet, hogy a kondicionálásban alkalmazott antithymocyta globulin csökkenthette a potenciálisan jótékony graft versus myeloma hatást. 49. Rosinol L, Perez-Simon JA, Sureda A, et al. A prospective study of tandem autologous transplantation versus autograft followed by reduced-intensity conditioning allogeneic transplantation in newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2008; 112:3591 3593. A spanyol munkacsoportok közös tanulmányában a második transzplantációt a beteg vagy az orvos döntése alapján számos besorolható betegnél nem végezték el. A 110 beteg közül, akik második ASCT-n vagy nonmieloablatív allosct-n estek át, több teljes remissziót és a tartósabb PFS-re vonatkozó trendet figyeltek meg az allotranszplantációs ágon, amelyet azonban kiegyenlített a nagyobb transzplantációs halálozás. Az összesített túlélésben vagy az EFS-ben nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget, azonban az allografttal kezelt betegeknél a PFS görbe ellapuló fázist (plateau) mutatott.