Preoperatív kemoterápia a colorectalis májáttétes betegek sebészi kezelésében

Magyar Sebészet 2013; 66(6): 325 330 DOI: 10.1556/MaSeb.66.2013.6.4 KÖSZÖNTŐ Preoperatív kemoterápia a colorectalis májáttétes betegek sebészi kezelésében Preoperative chemotherapy in the surgical treatment of colorectal liver metastases DEDE KRISTÓF @, LÁNG ISTVÁN, PÖRNECZI BALÁZS, MESTER GÁBOR, FEKETE ANDRÁS, KŐSZEGI GYÖRGY, MERSICH TAMÁS, BESZNYÁK ISTVÁN, BURSICS ATTILA Uzsoki Utcai Kórház, Sebészeti Osztály, Budapest (osztályvezető: Dr. Bursics Attila PhD) Bevezetés: A colorectalis májáttétek (CRLM) kezelésének egyetlen potenciálisan kuratív terápiája a sebészi resectio. A preoperatív/neoadjuváns kemoterápia mind a resecabilis, mind az ún. borderline resecabilis, mind az irresecabilis betegek esetében része lehet a kezelésnek. Beteganyag: Az Uzsoki Utcai Kórházban májresectióval kezelt CRLM-es betegek adatait elemeztük. Két csoportba osztottuk a betegeket: az A csoport kapott preoperatív kemoterápiás kezelést, a B csoport nem kapott preoperatív kezelést. Eredmények: 2007. január 1. és 2010. december 31. között 128 betegnél történt kuratív célú májresectio CRLM miatt. 68 beteg (53%) kapott, 60 beteg (47%) nem kapott preoperatív kemoterápiás kezelést. A szövődmények tekintetében nem találtunk különbséget a két csoport között (p = 0,39). A median teljes túlélés 41 hónap volt. A progressziómentes (PFS) 3 és 5 éves túlélés 25%, a teljes (OS) 3 és 5 éves túlélés 55% és 31% volt. A kemoterápiás csoport (A) túlélését szignifikánsan rosszabbnak találtuk mind a PFS, mind az OS tekintetében (p = 0,014, p = 0,015) a B csoporthoz képest. Amikor az A csoporton belül a bevacizumabbal kombinált kemoterápiát kapott alcsoport adatait a csak citotoxikus kezelést kapott betegek adataival hasonlítottuk össze, szignifikánsan jobb PFS-értéket kaptunk a bevacizumab-kezelésben részesültek javára (p = 0,004). Következtetések: A colorectalis májáttétek sebészi kezelésével jó hosszú távú túlélési eredmények érhetőek el még nem szelektált beteganyagon is, az irodalomban közölt kiemelkedően magas túlélési eredményeket azonban beteganyagunkon még nem tudtuk igazolni. Amennyiben a preoperatív kemoterápiás kezelést bevacizumabbal kombináltan kapták a betegek, úgy a májresectiót követő túlélési eredmények az eleve resecabilis betegek túlélési eredményeivel egyezőek voltak. Kulcsszavak: colorectalis májáttét, preoperatív/neoadjuváns kemoterápia, májresectio Introduction: The only curative treatment of colorectal liver metastases (CRLM) is surgical resection. Preoperative/ neoadjuvant chemotherapy can be used for resectable, for borderline resectable or even for irresectable CRLM patients. Patients: Data of CRLM patients treated with surgical resection at the Uzsoki Hospital were analysed. Patients were classified into two groups, (A) who received preoperative chemotherapy before hepatic resection, and (B) who received no chemotherapy before resection. Results: Between 01.01.2007. and 31.12.2010. 128 CRLM patients were treated with hepatic resection. 68 patients (53%) received chemotherapy before hepatic resection, 60 patients (47%) were resected without neoadjuvant chemotherapy. There was no significant difference in the complications between the groups (p = 0.39). Median overall survival was 41 months. The progression free survival (PFS) at 3 and 5 years were 25%, the 3 and 5 year overall survival (OS) were 55% and 31%. Both PFS and OS were significantly worse in the chemotherapy group (p = 0.014, p = 0.015). The subgroup of patients receiving bevacizumab containing preoperative chemotherapy has significanly better PFS than patients receiving only cytotoxic chemotherapy (p = 0.004). Conclusion: Surgical resection of CRLM patients results good survival data even in non-selected patients, although the very long survival results reported in the literature couldn t have been reproduced in this patient population. When preoperative chemotherapy was combined with bevacizumab, survival was similar to the upfront resected patients. Keywords: colorectal liver metastasis, neoadjuvant chemotherapy, liver resection Beérkezett: 2013. október 29.; elfogadva: 2013. november 15. @ Levelezési cím/corr. address: Dr. Dede Kristóf, Uzsoki Utcai Kórház, Sebészeti Osztály, 1145 Budapest, Uzsoki u. 29., Tel.: +36 20 388 2318, Fax: +36 1 220 9950, E-mail: dede.kristof@gmail.com ISSN 0025-0295 2013 Akadémiai Kiadó, Budapest

326 Dede K. és mtsai Bevezetés A colorectalis májáttétek (CRLM) kezelésének egyetlen potenciálisan kuratív terápiája a sebészi resectio, de a betegek csupán 20 25%-a resecabilis az áttét(ek) felismerésekor. 1 Ugyanakkor az elmúlt évtizedek tapasztalata azt mutatja, nem az számít, hogy mennyi daganatot kell eltávolítani, hanem hogy elegendő funkcionális májállomány maradjon. A májsebészet fejlődésével és a fenti paradigmaváltással a resecabilitas jelentősen növelhető. A preoperatív kemoterápia több ponton beilleszthető a CRLM-es betegek kezelési algoritmusába. Az ún. borderline, azaz potenciálisan resecabilis betegek esetében lehetőség van egyrészt a megmaradó májvolumen növelésével elérni a resecabilitast, másrészt neoadjuváns kemoterápiával csökkenteni a tumorvolument, sőt a két eljárás kombinálható is. 2,3 A kezdetben irresecabilis betegek közül pedig a biológiai terápiával kiegészített, kombinált kemoterápiás kezelés hatására további betegek válhatnak resecabilissá. Mindazonáltal jelentős véleménykülönbség tapasztalható abban a kérdésben, hogy az eleve resecabilis betegek kapjanak-e neoadjuváns kezelést. Jelenleg nincs egyértelműen eldöntve sem az, hogy kik, sem az, hogy mikor, sem az, hogy meddig kapjanak kemoterápiás kezelést a colorectalis májáttét resectiója kapcsán. 4 6 Tanulmányunkban az osztályunkon operált CRLM-es betegek elemzésének tükrében kívánjuk összefoglalni a preoperatív kemoterápiás kezelés ismert eredményeit. Beteganyag és módszer Az Uzsoki Utcai Kórházban 2007. január 1. és 2010. december 31. között májresecált CRLM-es betegek adatait elemeztük retrospektív módon. Két csoportba osztottuk a betegeket: A csoport kapott preoperatív kemoterápiás kezelést, B csoport nem kapott preoperatív kemoterápiás kezelést. Az A csoporton belül megkülönböztettünk két alcsoportot, az egyikben bevacizumabbal kombináltan kapták a betegek a citotoxikus kezelést, a másikban bevacizumab nélkül. A kemoterápiás csoportban a kezelést követően minden esetben min. 6 hetet kivártunk a műtét előtt. A median követési idő 30 hónap volt a májresectiót követően. A betegek májsebészeti konzíliumot megelőző kemoterápiás kezelésének elbírálásában, illetve a kezelés eredményének mérésében nem minden esetben volt módunk részt venni. Következésképp anyagunkban nem tudtuk vizsgálni, hogy a betegek milyen arányban voltak eleve resecabilisak, és milyen arányban váltak resecabilissá a műtét előtti kezelés által, így az ún. konverziós arányt sem tudtuk meghatározni. A kategorikus változók elemzéséhez khi-négyzet-tesztet, a túlélési elemzésekhez Kaplan Meier-görbét és logrank-tesztet használtunk. Statisztikai elemzéshez az SPSS programot használtuk (SPSS version 17 software, Chicago, IL, USA), statisztikailag szignifikáns értéknek a p < 0,05 értéket tekintettük. Eredmények A vizsgált időszakban 128 betegnél történt kuratív célú májresectio CRLM miatt. 68 beteg (53%) kapott, 60 beteg (47%) nem kapott preoperatív kemoterápiás kezelést. 118 esetben végeztünk R0 resectiót (92%) (1. táblázat). A szövődmények tekintetében nem találtunk különbséget a két csoport között (p = 0,39). A progressziómentes (PFS) 5 éves túlélés 25%, a teljes (OS) 3 éves túlélés 55%, az 5 éves túlélés 31% volt. Az ún. upfront resecált csoportban az 5 éves PFS 35%, az OS 48% volt. Az 5 éves teljes túlélés a primer tumor stádiumbeosztása alapján a II-es, III-as és IV-es stádiumokban 41%, 34% és 21% volt. 1. táblázat. Általános betegadatok. A csoport: preoperatív kemoterápiás csoport; B csoport: kemoterápia nélküli csoport A csoport (n = 68) B csoport (n = 60) Kor* 60 (32 77) 62 (44 83) Nem férfi 51 (75) 36 (60) nő 17 (25) 24 (40) Kirekesztési idő (perc)* 20 (0 32) 17 (0 29) Műtéti idő (perc)* 100 (50 200) 105 (60 180) Ápolási napok* 10 (7 30) 10 (5 28) Transzfúzió 8 (12) 8 (13) Primer tumor stádiuma I. 3 II. 14 (21) 14 (23) III. 22 (32) 14 (23)

Preoperatív kemoterápia a colorectalis májáttétes betegek sebészi kezelésében 327 1. táblázat. Általános betegadatok. A csoport: preoperatív kemoterápiás csoport; B csoport: kemoterápia nélküli csoport (folyt.) IV. 32 (47) 29 (49) Májmetastasisok metakrón 36 (53) 31 (51) szinkrón 32 (47) 29 (49) Kemoterápia FOLFIRI 50 (74) FOLFOX 13 (19) Mindkettő 4 (5) Egyéb 1 (2) Bevacizumabbal kombinált kemoterápia 41 (60) Kemoterápiás ciklusok száma* 8 (3 12) Metastasisok száma 1 31 (46) 40 (67) 2 20 (29) 9 (15) 3 8 (12) 3 (5) 4 9 (13) 8 (13) Metastasisok max. mérete (mm) 110 135 R1 resectio 5 (7) 4(7) R2 resectio 1(1) Megjegyzés: A zárójelben jelzett értékek százalékok; a csillaggal (*) jelölt értékek median értékek; FOLFIRI: folsav-fluorouracil-irinotecan; FOLFOX: folsav-fluorouracil-oxaliplatin A kemoterápiás csoport túlélését szignifikánsan roszszabbnak találtuk mind a PFS, mind az OS tekintetében (p = 0,014, p = 0,015). Amennyiben a kemoterápiás csoportból csak azokat a betegeket vizsgáltuk, akik bevacizumabbal kombinált kemoterápiás kezelést kaptak (41 beteg), úgy a kezelést nem kapott csoporthoz viszonyított túlélésekben a szignifikáns különbség mind a PFS, mind az OS tekintetében eltűnt (p = 0,42, p = 0,092). Amennyiben a kemoterápiás csoportban hasonlítottuk össze a bevacizumabbal kombinált betegeket és a csak citotoxikus kemoterápiát kapott betegeket, akkor a PFS szignifikánsan jobb volt a bevacizumabbal kombinált betegcsoportban (p = 0,004), míg az OS nem mutatott szignifikáns különbséget, de a hosszú túlélőknél elvált egymástól a két görbe (p = 0,76) (1. ábra). Megbeszélés A colorectalis májáttétek ma is elsőként választandó kezelése a sebészi resectio, egyértelműen ezzel érhető el a legjobb hosszú távú eredmény. Az utóbbi évtizedben a resectiót mint egyetlen kuratív ellátást egyre gyakrabban egészíti ki az akár biológiai válaszmódosítókkal is kombinált kemoterápiás kezelés. Az 5 éves túlélés a kuratív célú májresectiót követően CRLM esetében 25 40%, de specializált központokban a 60%-ot is meghaladhatja. Az áttét felismerésekor a betegek kb. 80%-a irresecabilis, neoadjuváns kemoterápiával azonban a resecabilitasi arány növelhető, és e betegek túlélése hasonló a primeren resecabilis betegekéhez. Ez az ún. konverziós terápia, amelynek segítségével korábbi közlemények alapján a betegek további 12 30%-a válhat resecálhatóvá. 7 9 Azonban az irresecabilitas megállapítása igen szubjektív, és a korábban megfogalmazott irresecabilitasi kritériumok melyek többek között az áttétek számára és méretére vonatkoztak ma már nem aktuálisak, ugyanis a mai májsebészeti álláspont szerint a maradék májállomány határozza meg a resecabilitast. Jelenleg a resecabilis és biztosan irresecabilis betegcsoport mellett megkülönböztetnek egy ún. borderline resecabilis csoportot, amely talán úgy definiálható a legjobban, hogy az R0 resectio kérdéses, de potenciálisan elérhető. E betegcsoport esetében javasolják talán legegységesebben a neoadjuváns kemoterápiás kezelést. Az eleve resecabilis betegcsoportban azonban jelentősen eltérőek az álláspontok. Vizsgálatunkban a preoperatív kemoterápiás kezelést nem kapott betegek túlélése szignifikánsan jobb volt, mint az előkezelt csoporté. Ezt leginkább azzal magyarázzuk, hogy az ún. upfornt resecált csoportban több volt a solitaer áttét, illetve feltételezzük, hogy az eleve rosszabb prognózisú betegek kaphattak preoperatív kemoterápiás kezelést.

328 Dede K. és mtsai 1. ábra. Progressziómentes (PFS) és teljes túlélési (OS) Kaplan Meier-görbék (1) a kemoterápiás (A) és nem kemoterápiás (B) csoportokban; (2) a bevacizumabbal kombinált kemoterápiás és a nem kemoterápiás csoportokban; és (3) a bevacizumabbal kombinált kemoterápiás és a bevacizumab nélküli kemoterápiás csoportokban

Preoperatív kemoterápia a colorectalis májáttétes betegek sebészi kezelésében 329 Több vizsgálat is foglalkozott a biológiai válaszmódosítókkal kombinált neoadjuváns kemoterápiás kezelés pozitív hatásáról, és mind a bevacizumab, mind a cetuximab esetén kimutatták a resectiós arány növekedését, illetve a magasabb válaszadási reakciót (cetuximab esetében csak a KRAS vad típusban). 10,11 Vizsgálatunkban a preoperatív kezelés resectiós arányt befolyásoló hatását nem vizsgáltuk, de a bevacizumabbal kombinált kemoterápiával előkezelt betegeknél szignifikánsan jobb progressziómentes túlélést észleltünk. Amennyiben a kemoterápiás csoportból csak azokat a betegeket vizsgáltuk, akik bevacizumabbal kombinált preoperatív kemoterápiás kezelést kaptak, úgy a kezelést nem kapott csoporthoz viszonyított túlélésekben a szignifikáns különbség sem a PFS, sem az OS tekintetében nem mutatható ki. A cetuximab hatását eddig nem tudtuk vizsgálni, mivel betegeink között a vizsgált időszakban EGFR-gátlóval kombinált preoperatív kemoterápiás kezelést kapott beteg nem volt. A preoperatív kemoterápiás kezelés hatását a májresectiót követő morbiditásra többen is vizsgálták. Vannak tanulmányok, amelyek szignifikáns növekedést igazoltak a szövődményarányban, mások ellenben nem találtak különbséget. Összességében amennyiben legalább 4 héttel az utolsó citotoxikus, illetve minimum 5 héttel az utolsó bevacizumabbal kombinált kezelést követően kerül sor a resectióra, a műtét biztonságosnak mondható. 12 15 A colorectalis májáttétek resectióját megelőző kemoterápiás kezelés jelentős változásokat okoz a műtét előtti képalkotó diagnosztika és a posztoperatív szövettani feldolgozás tekintetében. A RECIST beosztásról egyértelműen kimondható, hogy alkalmatlan egy kezelés hatásának lemérésére, viszont bizonyos hisztopatológiai változások jól jelzik a betegek kemoterápiás válaszreakcióját, ami összefüggést mutat a túléléssel. 16 18 A patológiai válasszal öszszefüggést mutató morfológiai változások szintén megfigyelhetőek a képalkotó vizsgálatok során. Ezek alapján dolgozták ki az ún. mrecist rendszert, ami már alkalmasnak tűnik a kezelés hatásának prognosztizálására. 19 Számos tanulmány, több guideline is foglalkozik a preoperatív/neoadjuváns kemoterápiás kezelés aktualitásaival. Az ESMO Consensus Guideline az eleve resecabilis esetekben is javasol egy 3 hónapos neoadjuváns kezelést, kivéve solitaer, 2 cm-nél kisebb áttétek esetén, amikor azonnali resectiót ajánl. A borderline csoportban 3 6 hónapos kezelést követően javasolja a restaginget és a lehetőség szerinti resectiót. 20 Az NCCN Guidelines nem foglal enynyire egyértelműen állást a resecabilis betegeket illetően, de összességében 6 hónapos perioperatív kezelést javasol. 21 Az eleve resecabilis csoport neoadjuváns kezelésével igazolt kezdeti előny a későbbi utóvizsgálatokban már nem igazolódott egyértelműen. A colorectalis májáttétes betegek a legáltalánosabb felfogás szerint három csoportba sorolhatóak: 1. könnyen resecálható csoport, alacsony kiújulási kockázatú betegek, akiknél azonnali sebészeti megoldás, majd adjuváns kezelés javasolt (12 hónapnál hosszabb idő a metastasis megjelenéséig, egy lebenyre lokalizálódó betegség, 3-nál kevesebb metastasis, 5 cm-nél kisebb metastasis, CEA < 100); 2. borderline vagy magas kiújulási kockázatú betegek, akiknél neoadjuváns kemoterápiás kezelés, majd resectio javasolt; és 3. irresecabilis, májra lokalizálódó áttétes betegek, akiknél egy kemoterápia esélyt adhat a resectióra jó válaszadás esetén. 5 Osztályunk gyakorlatában is az utóbbi felosztás segítségével igyekszünk alkalmazni a preoperatív kemoterápiás kezelést a colorectalis májáttétes betegek kezelése során, aminek azonban előfeltétele a képi dokumentáció célzott áttekintése a teljes kezelési stratégia felállítása előtt. Irodalomjegyzék 1 Adam R, Delvart V, Pascal G et al.: Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: A model to predict long-term survival. Ann Surg 2004; 240: 644 57 2 Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B et al.: Perioperative chemotherapywith FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008; 371(9617): 1007 16 3 Hahn O, Dudás I, Pajor P et al.: ALPPS (Associated Liver Partition and Portal vein ligation for Staged hepatectomy) gyorsabb, nagyobb májhypertrophia. Magy Seb 2013; 66(1): 21 6 4 Chua TC, Saxena A, Liauw A et al.: Systematic review of randomized and nonrandomized trials of the clinical response and outcomes of neoadjuvant systemic chemotherapy for resectable colorectal liver metastases. Ann Surg Oncol 2010; 2: 492 501 5 Jones RP, Malik HZ, Fenwick SW et al.: Perioperative chemotherapy for resectable colorectal liver metastases: where now? Eur J Surg Oncol 2013; 39(8): 807 11 6 Lehmann K, Rickenbacher A, Weber A et al.: Chemotherapy before liver resection of colorectal metastases: friend or foe? Ann Surg 2012; 255: 237 47 7 Tanaka K, Adam R, Shimada H et al.: Role of neoadjuvant chemotherapy in the treatment of multiple colorectal metastases to the liver. Br J Surg 2003; 90: 963 9 8 Pawlik TM, Choti MA: Surgical therapy for colorectal metastases to the liver. J Gastrointest Surg 2007; 11(8): 1057 77 9 Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF et al.: Trends in longterm survival following liver resection for hepatic colorectal metastases. Ann Surg 2002; 235(6): 759 66 10 Gruenberger B, Tamandl D, Schueller J et al.: Bevacizumab, capecitabine, and oxaliplatin as neoadjuvant therapy for patients with potentially curable metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26(11): 1830 5 11 Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein WO et al.: Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2010; 11(1): 38 47

330 Dede K. és mtsai 12 Scoggins CR, Campbell ML, Landry CS et al.: Preoperative chemotherapy does not increase morbidity or mortality of hepatic resection for colorectal cancer metastases. Ann Surg Oncol 2009; 16(1): 35 41 13 Kishi Y, Zorzi D, Contreras CM et al.: Extended preoperative chemotherapy does not improve pathologic response and increases postoperative liver insufficiency after hepatic resection for colorectal liver metastases. Ann Surg Oncol 2010; 17(11): 2870 6 14 Kesmodel B, Ellis L et al.: Preoperative bevacizumab does not significantly increase postoperative complication rates in patients undergoing hepatic surgery for colorectal cancer liver metastases. J Clin Oncol 2008; 26(32): 5224 60 15 Dede K, Mersich T, Besznyák I et al.: Bevacizumab treatment before resection of colorectal liver metastases: safety, recovery of liver function, pathologic assessment. Pathol Oncol Res 2013; 19(3): 501 8 16 Blazer DG 3rd, Kishi Y, Maru DM et al.: Pathologic response to preoperative chemotherapy: A new outcome end point after resection of hepatic colorectal metastases. J Clin Onc 2008; 25(33): 5344 51 17 Rubbia-Brandt L, Giostra E, Brezault C et al.: Importance of histological tumor response assessment in predicting the outcome in patients with colorectal liver metastases treated with neoadjuvant chemotherapy followed by liver surgery. Ann Oncol 2007; 18: 299 304 18 Jakab F: Colorectalis májáttétek sebészeti kezelési stratégiájának megválasztása a neoadjuváns kemo- és célzott terápiára adott klinikai és patológiai válasz függvényében. Orv Hetil 2010; 47: 1956 60 19 Chun YS, Vauthey JN, Boonsirikamchai P et al.: Association of Computed Tomography Morphologic Criteria With Pathologic Response and Survival in Patients Treated With Bevacizumab for Colorectal Liver Metastases. JAMA 2009; 302(21): 2338 44 20 Schmoll HJ, Van Cutsem E, Stein A et al.: ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making. Annals of Oncology 2012; 23: 2479 516 21 NCCN Colon cancer guidelines v3 2012. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/ f_guidelines.asp