Az Adjuvant Bevacizumab Study on Colon Cancer vizsgálat tanulságai: hogyan tovább?

Átírás

1 7. ÉVFOLYAM, 2. SZÁM április Jou r n a l of Cl i n i c a l On c o l o g y SZERKESZTÔSÉGI KÖZLEMÉNY Az Adjuvant Bevacizumab Study on Colon Cancer vizsgálat tanulságai: hogyan tovább? Eric Van Cutsem, University Hospital Gasthuisberg/Leuven, Katholieke Universiteit Leuven, Leuven, Belgium Diether Lambrechts, Vesalius Research Center, Vlaams Instituut voor Biotechnologie; Katholieke Universiteit Leuven, Leuven, Belgium Hans Prenen, University Hospital Gasthuisberg/Leuven, Katholieke Universiteit Leuven, Leuven, Belgium Rakesh K. Jain, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA Peter Carmeliet, Vesalius Research Center, Vlaams Instituut voor Biotechnologie; Katholieke Universiteit Leuven, Leuven, Belgium A szerkesztôségi cikkhez kapcsolódó közlemény lapunk 81. oldalán olvasható. A molekuláris célpontokra ható szerek javították az áttétes colorectalis carcinoma (CRC, colorectal cancer) és más előrehaladott rosszindulatú daganatok prognózisát. Több III. fázisú vizsgálat alapján engedélyezték áttétes CRC kezelésére a bevacizumab fluoropirimidin-, oxaliplatin-, vagy irinotecan-alapú kemoterápiás protokollokkal való kombinációját. Ezért felvetődött, hogy a bevacizumab adásával javítani lehet azoknál a nagy kockázatú II. stádiumú, illetve a III. stádiumú vastagbélrákos betegeknél is a kórjóslatot, akik a szokásos infúziós fluorouracil, leucovorin és oxaliplatin (FOLFOX) kombinációs kemoterápiában részesülnek. Ez az elgondolás volt a National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) C-08 jelű vizsgálatának alapja. Ennek során bevacizumab és módosított FOLFOX6 protokoll kombinációját alkalmazták 6 hónapon át, majd a kezelést további 6 hónapon keresztül bevacizumabmonoterápiával folytatták. A reményekkel szemben azonban a Journal of Clinical Oncology jelen számában Allegra és munkatársai 1 arról számoltak be, hogy a NSABP C-08 vizsgálat kapcsán az elsődleges végpontnak tekintett 3 éves betegségmentes túlélés (DFS, disease-free survival) meghosszabbodásában nem észleltek javulást. Mégis, bár a vizsgálat során az elsődleges végpont esetében nem mutattak ki kedvező hatást, a bevacizumab a 15. hónapban elvégzett analízis időpontjáig növelte a DFS-t (kockázati arány [HR, hazard ratio], 0,61; p < 0,0001). E kezdeti kedvező hatás azonban később, az utánkövetés 3. évére eltűnt (HR, 0,89; p = 0,15). Egy közel 3500 beteg bevonásával végzett második vizsgálatot a Roche cég támogatásával végzett Adjuvant FOLFOX4 Versus Bevacizumab and FOLFOX4 Versus Bevacizumab, Oxaliplatin, and Capecitabin in Patients With High-Risk Stage II or Stage III Colon Cancer (AVANT) vizsgálatot úgy terveztek meg, hogy alkalmas legyen egy hasonló kérdés értékelésére. Bár erről a vizsgálatról a végső eredmények várhatóan csak 2011-ben fognak rendelkezésre állni, a Roche cég a közelmúltban arról számolt be, hogy a DFS akkor sem javul, ha a bevacizumabot FOLFOX protokollal 12 hónapon át, vagy a capecitabin és oxaliplatin (XELOX) protokollal 6 hónapon át kombinálva adják nagy kockázatú II. stádiumú, illetve III. stádiumú vastagbélrákban szenvedő betegeknek. Az NSABP C-08 eredményektől eltérően ráadásul az AVANT vizsgálat előzetes eredményei számszerűleg a csak önmagában alkalmazott kemoterápia (kontrollcsoport) előnyösebb voltát igazolták. 2 Ez összességében arra utal, hogy az adjuváns bevacizumab-kezelés nem növeli a DFS-t, a vastagbélrák reszekcióját követően nem javítja a gyógyulási arányt, és nem lehet vele hatékonyan eradikálni az okkult áttéteket sem. E negatív klinikai adatok nem sok jót sejtetnek. Ráadásul kétségeket ébresztenek azzal kapcsolatban is, hogy indokolt-e az adjuváns bevacizumab-kezelés egyéb ráktípusokban is ( Hogyan magyarázhatjuk ezeket az eredményeket? A NSABP C-08 vizsgálat kapcsán fejtörést okoz, hogy a bevacizumab esetében a 15 hónapos időpontban a DFS esetében észlelt kedvező hatás progresszíven csökkent, ahogyan a bevacizumab-kezelést leállították. A be vaci zumab-kezelés ezért eltér az adjuvánsként alkalmazott citotoxikus kezelésektől, ugyanis a rövid ideig tartó kemoterápia sokszor képes javítani a túlélést. 3 Bár a 76

2 bevacizumab adjuváns kezelésben mutatott átmeneti hatásainak pontos mechanizmusa nem ismert, több lehetséges módra kitérünk. Először is, egy preklinikai állatmodell és néhány klinikai vizsgálat azt mutatja, hogy a tumor angiogenezise gyors ütemben regenerálódhat, ha a vaszkuláris endothelialis növekedési faktor (VEGF, vascular endothelial growth factor) gátlása abbamarad. 4,5 E rebound angiogenezisnek nevezett jelenséget azonban főként kis molekulákkal végzett rövid távú kezelés 4,5 során figyelték meg korlátozott számú betegen és csak néhány kórkép esetében. 6 Nem észleltek viszont rebound angiogenezist rekurrens glioblastoma multiforméban (GBM) szenvedő betegek hosszú távú cediranib-kezelése során. 7 A cediranib-kezelés rövid időközökre történő felfüggesztése (gyógyszermentes időszakok) sem gyakorolt hatást a GBM-ben szenvedő betegek progressziómentes vagy teljes túlélésére (OS, overall survival). 5 Végül több különböző daganatmodell esetében az anti-vegf kezelés abbahagyása után az érújdonképződés üteme a kontrollcsoportban kezelt állatokéhoz képest lassabb volt, és nem mutatkozott gyorsabb daganatnövekedésre vagy rebound angiogenezisre utaló jel. 8 Ezzel szemben reziduális betegség esetén a citotoxikus kezelés után végzett anti-vegf fenntartó kezelés mellett ezekben a modellekben nagyobb mértékű volt a kedvező hatás. 8 Adjuváns modellben azonban egyetlen vizsgálat sem történt. Ezért nem ismert, hogy az NSABP C-08 vizsgálatban a rebound angiogenezis mekkora szerepet játszott a kedvező hatás megszűnésében. Másodsorban lehet, hogy a NSABP C-08 vizsgálatba vont betegeknél a DFS vonatkozásában észlelt kedvező hatás azért volt átmeneti, mert megváltozott a betegség jellege; a carcinoma malignus sajátosságai kifejezettebbekké váltak, és egy kezdeti látens vagy akár nyugvó fázist követően a tumor agresszívabban progrediált. A különböző helyeken később kiújuló daganatok gyakorisága azonban hasonló volt a kontroll- és a bevacizumab-csoportban, ami arra utal, hogy a 3 évig tartó utánkövetés után a kimenetel összességében nem volt rosszabb bevacizumab adása mellett. 1 Van-e arra preklinikai bizonyíték, hogy a VEGFgátlás serkenti a malignus folyamatokat? A Carcinoma Cell folyóirat két, közelmúltban megjelent cikke valóban arról számolt be, hogy a VEGF kis molekulákkal való gátlása inkább elősegíti, mintsem gátolja az áttétképződést és a daganat invazivitását. 9,10 E vizsgálatok kimutatták, hogy az állatok VEGF-re célzottan ható szerekkel (azaz tirozin-kináz gátlókkal [TKI, tyrosine kinase inhibitor], anti-vegf receptor-2 monoklonális antitestekkel) való (elő)kezelése bizonyos kísérleti körülmények között tumorhipoxiát válthat ki (melynek hátterében az erek sorvadása áll), és a tumorképződést elősegítő gyulladásos állapothoz vezethetnek. E körülmények serkenthetik a rosszindulatú folyamat progresszióját, a lokális inváziót és az áttétképződést. 9,10 Az eredmények láttán a kutatókban, a klinikusokban és a betegekben kételyek merültek fel a VEGF-gátlás biztonságosságával kapcsolatban. Mindazonáltal hangsúlyozni kell, hogy a preklinikai vizsgálatok közül csak egy történt adjuváns módon, illetve ebben nagy dózisban alkalmaztak VEGF-receptor TKI-szereket. 9 A másik vizsgálat a VEGF-gátlásnak az el sőd leges daganat malignitására gyakorolt hatását vizsgálta, amikor (hasonlóan a neoadjuváns kezeléshez) nem került sor megelőző reszekcióra. 10 Valóban kevés olyan preklinikai vizsgálat történt, ami az antiangiogenetikus szerek adjuváns körülmények közötti terápiás potenciálját elemezte volna. Egerekben egy adjuváns vizsgálat során az elsődleges daganat reszekciója után az anti-vegf receptor TKI-szerek klinikailag releváns dózisban történő alkalmazása segítette elő az áttétképződést, 11 ami gyökeresen eltér Ebos és munkatársai 9 eredményeitől. A közelmúltban egy 30 különböző preklinikai daganatmodellen végzett vizsgálat is igazolta, hogy a már kialakult daganatok anti- VEGF monoklonális antitestekkel történő kezelése lassítja a daganat növekedését, növeli a túlélési időt és megakadályozza citoablációs kezelés után a reziduális daganatok egy részének kiújulását. 8 E vizsgálat azonban nyújt betekintést abba, hogyan alakul a lokális daganatinvázió és az áttétképződés. Ezért e preklinikai vizsgálatok nem bizonyítják egyértelműen, hogy a bevacizumab adása vagy éppen adásának abbahagyása segítette elő a NSABP C-08 vizsgálat során a progressziót. Eddig egyetlen klinikai vizsgálat során sem szolgált megdönthetetlen bizonyítékkal arra, hogy legalábbis nem daganatáttétek esetén a VEGF-gátlás elősegíti a rosszindulatú betegséget. Viszont több vizsgálat eredménye szerint a progressziómentes túlélés kezdeti javulása és a terápiás válaszarány javulása nem mindig nyilvánul meg az OS növekedésében azoknál a bevacizumabbal kezelt veserákos vagy áttétes emlőrákos betegeknél, akik a bevacizumabot különböző gyógyszerekkel együtt kapják Másrészt egy összességében több mint 4200, különböző típusú áttétes daganatban szenvedő beteg bevonásával lefolytatott placebokontrollos vizsgálatokat feldolgozó nagy retrospektív metaanalízis nem támasztja alá azt a következtetést, hogy a bevacizumab-terápia hatására csökken a DFS, megváltozik a betegség progressziója vagy a relapszus kockázata. 15 Ráadásul a Bevacizumab Regimens Investigation of Treatment Effects (BRITE) adatbázist alkalmazó és több mint 1900, áttétes CRC-ben szenvedő beteg adatait elemző obszervációs vizsgálat is azt mutatja, hogy a progresszió utáni időszakban a kemoterápiás protokoll megváltoztatása és a bevacizumab adásának fenntartása mellett javul az OS. 16 Hasonló eredményeket kaptak előrehaladott CRC-ben szenvedő betegek esetében az Avastin Registry: Investigation of Effectiveness and Safety (ARIES) obszervációs kohorszvizsgálat kapcsán is. Kivételt képez a glioblastoma multiforme, melynél az antiangiogén kezelés után a preklinikai modellben és a betegeknél a 77

3 daganat fokozott invazivitását mutatták ki, bár azt sem lehet kizárni, hogy a daganatok malignitása azért fokozódott, mert a kezelés meghosszabbította a betegek túlélését és így időt adott arra, hogy a carcinoma tovább súlyosbodjon. 17 Az ellentmondásos jelentések miatt aktuálisan nem egyszerű magyarázatot találni arra, hogy a vastagbélrák adjuváns kezelése során a bevacizumab abbahagyása után miért szűnik meg a kedvező hatás. Annak ellenére, hogy az elsődleges végpont esetében nem sikerült kedvező hatást kimutatni, a NSABP C-08 vizsgálatnak nem teljesen negatív az eredménye. Valójában a bevacizumab kezdetben, a betegek 15 hónapos ellenőrzésekor még növelte a DFS-t (HR, 0,61; p < 0,0001). E kockázati arány hasonló ahhoz, amit egy olyan metaanalízis során találtak, amelyben előrehaladott CRC-ben az önmagában, illetve bevacizumabbal együtt alkalmazott kemoterápiát összehasonlító véletlen besorolásos vizsgálatok adatait elemezték (HR, 0,63; p = 0,0004). 18 Nagy tumorvolumenű, makroáttétes betegségben az anti-vegf kezelés potenciálisan többféle hatást gyakorolhat a daganatképződésre: gátolhatja az angiogenezist, elsorvaszthatja a meglévő ereket, normalizálhatja a szerkezetileg vagy funkcionálisan kóros ereket (ami segíti a gyógyszer daganatba jutását és a kemoterápiát), a daganat endotheliumát érzékenyebbé teszi a citotoxikus károsodásra, gátolja az erek fúzióját, beolvadását vagy a keringő angiogén progenitorok toborzását, illetve közvetlen citotoxikus hatásokat fejthet ki a daganatsejtekre. 8 E mechanizmusokat azonban döntően a preklinikai daganatmodellekben jellemezték; 8 előrehaladott, nagy daganatvolumenű betegségben szenvedőkre vonatkozóan csak korlátozottak az adatok, 5,19 így továbbra sem ismert, mekkora a jelentőségük a mikroáttétes betegség adjuváns terápiájában. Mielőtt döntés születne arról, hogy hasznos-e adjuváns terápia részeként a bevacizumab hosszú távú adása, elengedhetetlen, hogy megvárjuk, amíg a jövőben más vizsgálatok megerősítik a NASBP C-08 vizsgálatban észlelt kedvező hatásokat. Mérlegelni kell a magas költségek és a hosszú távú VEGF-gátlással járó kockázat kumulatív emelkedése mellett azt is, hogy a vastagbélrákos betegek mekkora hányada számára előnyös az adjuváns terápia részeként az ilyen hosszú távú bevacizumab-kezelés. Nem egyedi megfigyelés, hogy a bevacizumab hatásai II. és III. stádiumú vastagbélrákban eltérnek a IV. stádiu mú betegségben tapasztalttól. Hasonlóról számoltak be a cetuximab, egy epidermális növekedésifaktor-receptor ellenes antitest 20 és az irinotecan citotoxikum esetében is. 21 Ezek az adatok megerősítik azt az elképzelést, hogy az elsődleges daganatok és az áttétes elváltozások különböző típusú betegségeknek felelnek meg, melyek más-más gyógyszereket igényelnek. Ezért nem meglepő módon az angiogenezis szerepe, mechanizmusa és jelentősége is valószínűleg eltérő az elsődleges daganatokban, mint a mikroés makroáttétes betegségekben. A különbségek pontos mo lekuláris jellegét azonban még fel kell tárni. A feladat most a vastagbélrák adjuváns kezelése során követendő, potenciálisan hatásos stratégiák felállítása azoknak a csüggesztő eredményeknek a fényében, melyekről a közelmúltban a molekuláris célpontra ható szerek II. és/ vagy III. stádiumú vastagbélrákban való alkalmazásával kapcsolatos vizsgálatok során számoltak be (1. táblázat). Az Egyesült Államokban és Európában működő csoportok 1. táb lá zat. Biológiai célpontra ható szerekkel végzett adjuváns kezelések klinikai vizsgálata vastagbélrákban 3 éves DFS Vizsgálat Stádium Kezelés % HR 95% CI p-érték Hivatkozás NSABP C-08 (n = 2672) II. és III. FOLFOX 75,5 0,89 0,76 1,04 0,15 Allegra és mtsai 1 FOLFOX + bevacizumab 77,4 AVANT (n = 3451) II. és III. FOLFOX Nem érték el a Roche 2 FOLFOX + bevacizumab végpontot (DFS) XELOX + bevacizumab QUASAR-2 (n = 2240) III. Capecitabin NA (a betegtoborzás Capecitabin + bevacizumab 2010 negyedik negyedévében ért véget) NCCTG N-0147 (n = 1864) III.; KRAS vad típus FOLFOX 75,8 1,2 0,96 1,5 0,22 American Society FOLFOX plus cetuximab 72,3 of Clinical Oncology 2010 PETACC-8 (n = 2565) III.; KRAS vad típus FOLFOX NA (a betegtoborzás FOLFOX + cetuximab 2009 negyedik negyedévében ért véget) Rövidítések: DFS, betegségmentes túlélés; NSABP, National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project; FOLFOX, infúziós fluorouracil, leucovorin és oxaliplatin; HR, kockázati arány; AVANT, Adjuvant FOLFOX4 Versus Bevacizumab and FOLFOX4 Versus Bevacizumab, Oxaliplatin, and Capecitabin in Patients With High-Risk Stage II or Stage III Colon Cancer; XELOX, capecitabin és oxaliplatin; NA, nem áll rendelkezésre; QUASAR-2, Quick and Simple and Reliable; NCCTG, North Central Cancer Treatment Group; PETACC-8, Pan European Trials Colon Cancer. 78 Journal of Clinical Oncology

4 keresik a választ. A kutatás során az elsődleges célkitűzések közé tartozik új, az adjuváns kezelés számára hasznos szerek kutatása. Az áttétes CRC-ben alkalmazható új típusú, de még a fejlesztés korai szakaszában lévő szerekre példa az inzulinszerű növekedési faktor, a MEK, a Hedgehog, a PI3K és a BRAF jelátvitelt gátló készítmények. Adjuváns alkalmazásuk során a terápiás előny értékelése várhatóan még több buktatót rejt majd. Másik fontos cél a különböző, már rendelkezésre álló angiogenezisgátló szerek esetében prognosztikai és prediktív markerek felfedezése és validálása. A bevacizumab DFS-növekedésre gyakorolt hatásának átmeneti jellege miatt felmerül a kérdés, hogy az anti-vegf kezelés hatékony(abb) lett volna-e a betegeknek csak egy alcsoportjában, illetve az ilyen betegeket hogyan lehetne-e megkülönböztetni a kezelésre nem reagáló társaiktól. A jelenlegi erőfeszítések ellenére a bevacizumabkezelés esetében a prediktív biomarkerek utáni kutatás csak gyenge eredményeket tudott felmutatni, és ezek is csak a nagy áttétekkel járó betegségre vonatkoznak. Reményt adnak azok a nemrégiben született eredmények, melyek szerint a bevacizumabra adott válasz jobb azokban az áttétes emlő- és hasnyálmirigyrákokban, melyek a VEGF és a VEGF-receptor gén bizonyos genetikai variánsait hordozzák, 22,23 vagy azoknál a rekurrens GBM-ben szenvedő betegeknél, akiknél a vaszkuláris index normalizálódik. 24 Ezeket az eredményeket azonban meg kell ismételni, és validálásukra is szükség van. Neoadjuváns kezelés esetén a plazma svegf-receptor-1 (a VEGF és PlGF endogén gátlója, a daganaterezettség normalizálódásával kapcsolatos faktor) szintje a primer daganat regressziójával, továbbá bevacizumab és kemoradioterápia neoadjuváns alkalmazása során a mellékhatások kialakulásával egyaránt összefüggött. 25 Ennélfogva adjuváns kezelés esetén a prediktív biomarkerek kimutatására a makroáttétes betegségben végzett aktuális vizsgálattól függetlenül explorációs elemzéseket kell végezni. Az NSABP C-08 és az AVANT vizsgálat adatai mellett az összegyűjtött betegminták gazdag forrást jelenthetnek az új hipotézisek felállítására és későbbi vizsgálatok megtervezésére. Végül felmerül a kérdés, hogyan tekintsünk az adjuváns körülmények között alkalmazott antiangiogenetikus kezelésre. A kemoterápia mellett elégséges lesz-e a VEGF-gátlás az angiogenezis gátlására, vagy szükséges-e a bevacizumabot egyéb angiogenezist gátló szerekkel kombinálni? Bár a jelenlegi szakaszban a könnyebb megoldás az lenne, ha adjuváns terápia kapcsán a kezdeti elbátortalanító eredmények miatt lemondanánk arról a hitről, hogy az angiogenezisgátlóknak terápiás potenciálja van, mégis a nagyobb kihívást jelentő, de előrevivő utat kell válasszuk annak érdekében, hogy jobban megérthessük azokat az alapvető mechanizmusokat, amelyek miatt olyannyira különbözik az adjuváns kezelés kapcsán alkalmazott attól, amire a makroáttétes betegségben kerül sor. Csak e cél elérésével lehet tájékozottabb döntést hozni ebben a fontos kérdésben. ÉRDEKÜTKÖZÉS LEHETôSÉGE MIATT KIZÁRT SZERZôK Alkalmazotti viszony vagy vezető pozíció: N/A Szaktanács adó: Eric Van Cutsem, Roche-Genentech (C); Diether Lambrechts, Roche (C); Rakesh K. Jain, Astellas- Fibrogen (C), Dyax (C), Genzyme (C), Morphosys (C), AstraZeneca (C), Noxxon Pharma (C), Regeneron (C), SynDevRx (C); Peter Carmeliet, Hoffman-La Roche (C) Részvényes: Rakesh K. Jain, SynDevRx Díjazás: Rakesh K. Jain, Genzyme; Peter Carmeliet, Hoffman-La Roche Kutatási támogatás: Eric Van Cutsem, Roche-Genentech, Pfizer, Sanofi-Aventis; Diether Lambrechts, Roche; Rakesh K. Jain, AstraZeneca, Dyax, MedImmune Szakvélemény: N/A Egyéb: NA A SZERZôK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ A kéziratot elkészítette: összes szerző A kézirat végső jóváhagyása: összes szerző Hivatkozások 1. Allegra CJ, Yothers G, O Connell MJ, et al: Phase III trial assessing bevacizumab in stages II and III carcinoma of the colon: Results of NSABP protocol C-08. J Clin Oncol 29:11-16, Roche: Roche provides results on Avastin in adjuvant colon cancer. Press release Roche Basel Sept 18, Sargent D, Sobrero A, Grothey A, et al: Evidence for cure by adjuvant therapy in colon cancer: Observations based on individual patient data from 20,898 patients on 18 randomized trials. J Clin Oncol 27: , Mancuso MR, Davis R, Norberg SM, et al: Rapid vascular regrowth in tumors after reversal of VEGF inhibition. J Clin Invest 116: , Batchelor TT, Sorensen AG, di Tomaso E, et al: AZD2171, a pan-vegf receptor tyrosine kinase inhibitor, normalizes tumor vasculature and alleviates edema in glioblastoma patients. Cancer Cell 11:83-95, Cacheux W, Boisserie T, Staudacher L, et al: Reversible tumor growth acceleration following bevacizumab interruption in metastatic colorectal cancer patients scheduled for surgery. Ann Oncol 19: , di Tomaso E, Snuderl M, Kamoun W, et al: Gliobastoma recurrence after cediranib in patients: Lack of rebound revascularization and change in growth pattern as mode of escape. Cancer Res (in press) 8. Bagri A, Berry L, Gunter B, et al: Effects of anti-vegf treatment duration on tumor growth, tumor regrowth, and treatment efficacy. Clin Cancer Res 16: , Ebos JM, Lee CR, Cruz-Munoz W, et al: Accelerated metastasis after short-term treatment with a potent inhibitor of tumor angiogenesis. Cancer Cell 15: , Pa ez-ribes M, Allen E, Hudock J, et al: Antiangiogenic therapy elicits malignant progression of tumors to increased local invasion and distant metastasis. Cancer Cell 15: , Padera TP, Kuo AH, Hoshida T, et al: Differential response of primary tumor versus lymphatic metastasis to VEGFR-2 and VEGFR-3 kinase inhibitors cediranib and vandetanib. Mol Cancer Ther 7: , Miller K, Wang M, Gralow J, et al: Paclitaxel plus bevacizumab versus pac litaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 357: , Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al: Overall survival with cisplatingemcitabine and bevacizumab or placebo as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: Results from a randomised phase III trial (AVAiL). Ann Oncol 21: , Escudier B, Bellmunt J, Ne grier S, et al: Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): final analysis of overall survival. J Clin Oncol 28: , Miles D, Harbeck N, Escudier B, et al: Disease course patterns after discontinuation of bevacizumab: Pooled analysis of randomized phase III trials. J Clin Oncol 29:83-88, Grothey A, Sugrue MM, Purdie DM, et al: Bevacizumab beyond first progression is associated with prolonged overall survival in metastatic colorectal cancer: Results from a large observational cohort study (BRiTE). J Clin Oncol 26: ,

5 17. Ellis LM, Reardon DA: Is there really a yin and yang to VEGF-targeted therapies? Lancet Oncol 11: , Welch S, Spithoff K, Rumble RB, et al: Bevacizumab combined with chemotherapy for patients with advanced colorectal cancer: A systematic review. Ann Oncol 21: , Willett CG, Boucher Y, di Tomaso E, et al: Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer. Nat Med 10: , Van Cutsem E, Ko hne CH, Hitre E, et al: Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 360: , Van Cutsem E, Labianca R, Bodoky G, et al: Randomized phase III trial comparing biweekly infusional fluorouracil/leucovorin alone or with irinotecan in the adjuvant treatment of stage III colon cancer: PETACC-3. J Clin Oncol 27: , Schneider BP, Wang M, Radovich M, et al: Association of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor-2 genetic polymorphisms with outcome in a trial of paclitaxel compared with paclitaxel plus bevacizumab in advanced breast cancer: ECOG J Clin Oncol 26: , Lambrechts D, Delmar P, Buysschaert I, et al: VEGFR-1 polymorphisms as potential predictors of clinical outcome in bevacizumab-treated patients with metastatic pancreatic cancer. Eur J Cancer Supplements 7:10, 2009 (abstr 16LBA) 24. Sorensen AG, Batchelor TT, Zhang WT, et al: A vascular normalization index as potential mechanistic biomarker to predict survival after a single dose of cediranib in recurrent glioblastoma patients. Cancer Res 69: , Duda DG, Willett CG, Ancukiewicz M, et al: Plasma soluble VEGFR-1 is a potential dual biomarker of response and toxicity for bevacizumab with chemoradiation in locally advanced rectal cancer. Oncologist 15: , 2010 DOI: /JCO ; published online ahead of print at on November 29, 2010 nnn 80 Journal of Clinical Oncology