KLINIKAI ONKOLÓGIA. Gyógyszeres kezelés Végbélrák neoadjuváns Agydaganatok Neuroendokrin daganatok

Átírás

1 2015. február 2. évfolyam 1. szám február MAGYAR KLINI LINIKAI AI ONKO KOLÓG ÓGIAI IAI TÁRSASÁG TÁRS Klinikai Onkológia 2015;2(1):1 72. KLINIKAI ONKOLÓGIA Gyógyszeres kezelés Végbélrák neoadjuváns Agydaganatok Neuroendokrin daganatok b4-b1.indd 1 Metasztatikus vastag- és végbélrák Agytumor-diagnosztika Pszichoonkológia Áttétek sebészi kezelése :18:50

2 Esélyt ad a progresszió mentes túlélés megduplázására 1 HR+/HER2- elôrehaladott emlôrákban egy NSAI kezelés sikertelensége után 1 Terápiás javallat hormonreceptor-pozitív, elôrehaladott emlôrákban: 1 Az Afinitor a hormonreceptor-pozitív, HER2/neu-negatív, elôrehaladott emlôrák kezelésére javallt, exemesztánnal kombinációban, olyan, postmenopausában lévô nôknél, akiknek egy nem szteroid aromatáz-inhibitorral történt kezelés utáni recidívát vagy progressziót követôen nincs tünetekkel járó visceralis betegsége. Rövidítések: HR+= hormonreceptor-pozitív ; NSAI=nem szteroid aromatáz-inhibitor Rövidített alkalmazási előírás: Afinitor 2,5 mg tabletta; Afinitor 5 mg tabletta; Afinitor 10 mg tabletta (Novartis) ATC:L01XE10 Hatóanyag: 2,5 mg everolimusz tablettánként; 5 mg everolimusz tablettánként; 10 mg everolimusz tablettánként Terápiás javallatok: Hormonreceptor pozitív, előrehaladott emlőrák: Az Afinitor a hormonreceptor pozitív, HER2/neu negatív, előrehaladott emlőrák kezelésére javallt, exemesztánnal kombinációban, olyan, postmenopausában lévő nőknél, akiknek egy nem szteroid aromatáz inhibitorral történt kezelés utáni recidívát vagy progressziót követően nincs tünetekkel járó visceralis betegsége. Pancreas eredetű neuroendokrin tumorok: Az Afinitor az inoperábilis vagy metasztatikus, jól vagy közepesen differenciált, pancreas eredetű neuroendokrin tumorok kezelésére javallt, progresszív betegségben szenvedő felnőttekben. Vesesejtes carcinoma: Az Afinitor az olyan, előrehaladott vesesejtes carcinomában szenvedő betegek kezelésére javallt, akiknek a betegsége a VEGF (vascularis endothelialis növekedési faktor vascular endothelial growth factor) ellenes kezelés mellett vagy azt követően progrediált. Adagolás: Az Afinitor-t szájon át, naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időpontban kell adni, mindig következetesen étkezéssel együtt vagy attól függetlenül. Az Afinitor tablettát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni. A tablettát nem szabad szétrágni vagy összetörni. A különböző adagolási rendek miatt az Afinitor 2,5 mg-os, 5 mg-os és 10 mg-os tabletta formájában is hozzáférhető. A javasolt adag naponta egyszer 10 mg everolimusz. Ha egy adag kimaradt, a betegnek nem kell egy pótlólagos adagot bevennie, de a következő előírt adagot a szokásos módon vegye be. A súlyos és/vagy intolerábilis, feltételezett mellékhatások kezelése a dózis csökkentését és/vagy az Afinitor-kezelés időleges felfüggesztését teheti szükségessé. Ha dóziscsökkentésre van szükség, akkor az ajánlott adag napi 5 mg, és nem lehet napi 5 mg-nál kevesebb. Az Afinitor dózisának módosítására vonatkozó ajánlás a gyógyszer alkalmazási előírásában megtalálható. Májkárosodás esetén: 2,5 mg-os adagot tilos túllépni. Ellenjavallatok: A készítmény hatóanyagával, egyéb rapamicin származékkal vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Mellékhatások: Nagyon gyakori: fertőzések, anaemia, hyperglykaemia, hypercholesterinaemia, étvágytalanság, dysgeusia, fejfájás, pneumonitis, epistaxis, stomatitis, hasmenés, hányinger, hányás, bőrkiütés, pruritus, fáradtság, gyengeség, perifériás oedema, testsúlycsökkenés Gyakori: thrombocytopenia, neutropenia, leukopenia, lymphopenia, hypertrigliceridaemia, diabetes mellitus, hypophosphataemia, hypokalaemia, hyperlipidaemia, hypocalcaemia, dehydratio, insomnia, szemhéj-oedema, köhögés, dyspnoe, hypertonia, vérzés, szájszárazság, hasi fájdalom, nyálkahártya gyulladás, szájüregi fájdalom, dyspepsia, dysphagia, száraz bőr, körömbetegség, enyhe alopecia, acne, erythema, onychoclasia, kéz-láb szindróma, emelkedett alanin aminotranszferázszint, emelkedett aszpartát aminotranszferázszint, bőrhámlás, bőrelváltozás, arthralgia, emelkedett kreatininszint a vérben, veseelégtelenség, proteinuria, láz. Nem gyakori: pancytopenia, conjunctivitis, pangásos szívelégtelenség, kipirulás, mélyvénás thrombosis, tüdőembolia, haemoptysis, ageusia, túlérzékenység, gyakori nappali vizeletürítés, akut veseelégtelenség, rendszertelen menstruáció, nem szíveredetű mellkasi fájdalom. Figyelmeztetés: A nem fertőzéses eredetű pneumonitis diagnózisára kell gondolni azoknál a betegeknél, akiknél nem specifikus légzőszervi panaszok és tünetek jelentkeznek, mint például a hypoxia, pleuralis folyadékgyülem, köhögés vagy dyspnoe, és akiknél a fertőzéses, neoplasticus és egyéb, nem gyógyszer előidézte okokat a megfelelő vizsgálatok segítségével kizárták. A betegeknek el kell mondani, hogy azonnal számoljanak be minden új vagy súlyosbodó légúti tünetről. Fertőzések: Az everolimusz immunszuppresszív tulajdonságokkal rendelkezik, és a betegeket fogékonnyá teheti a bakteriális, gomba- vírus- vagy protozoonok okozta fertőzésekkel, köztük az opportunista patogének okozta fertőzésekkel szemben. Lokális és szisztémás fertőzéseket, köztük pneumoniát, más bakteriális fertőzéseket, invazív gombafertőzéseket, például aspergillosist súlyos (pl. légzési- vagy májelégtelenséghez vezető) és alkalmanként halálos volt. A már meglévő fertőzéseket megfelelően kezelni kell, és azoknak teljesen meg kell gyógyulniuk az Afinitor-kezelés megkezdése előtt. Ha fertőzést diagnosztizáltak, akkor azonnal megfelelő kezelést kell elkezdeni, és mérlegelni kell az Afinitor-kezelés szüneteltetését vagy abbahagyását. Ha invazív szisztémás gombafertőzést diagnosztizálnak, akkor az Afinitor-kezelést azonnal és véglegesen abba kell hagyni, és a beteget megfelelő gombaellenes kezelésben kell részesíteni. Túlérzékenységi reakciók: Az everolimusz mellett a következő, de nem csak ezekkel a tünetekkel manifesztálódó túlérzékenységi reakciókat észlelték: anaphylaxia, dyspnoe, kipirulás, mellkasi fájdalom vagy angiooedema. Angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátlók egyidejű alkalmazása: Az egyidejűleg ACE gátlót szedő betegeknél az angioödéma (pl. a nyelv vagy a légutak duzzanata légzési nehézséggel vagy anélkül) veszélye nőhet. Szájfekélyek: Az Afinitor-ral kezelt betegeknél szájfekélyeket, stomatitist és oralis mucositist észleltek. Ilyen Veseelégtelenség g esetei: Veseelégtelenség eseteit (beleeértve az akut veseelégtelenséget) észlelték Afinitor-ral kezelt betegekben, néha halálos kimenettel. A vesefunkciót rendszeresen ellenőrizni kell. Laboratóriumi vizsgálatok és ellenőrzés: Az Afinitor-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként a veseműködés, az éhomi vércukorszint, koleszterin- és triglicerid-szint, illetve a teljes vérkép ellenőrzése javasolt. Az Afinitor-kezelés elkezdése előtt a betegeknél optimálisan beállított vércukorszintet kell elérni. Májkárosodás: - felülmúlja a kockázatot. Vakcinációk: Az Afinitor-kezelés alatt az élő vakcinák alkalmazását kerülni kell. Sebgyógyulási zavarok: A csökkent sebgyógyulási képesség a rapamicin származékok, köztük az everolimusz csoporthatása. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók: Az everolimusz koncentrációkat Az everolimusz-koncentrációt Termékenység, y terhesség és szoptatás: Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás g férfiak és nők esetében: Fogamzóképes nőknek nagyon hatékony fogamzásgátlást kell amíg everolimuszt kapnak, és a kezelés befejezése után még legfeljebb 8 hétig. A férfibetegeket nem kell eltiltani a gyermeknemzéstől. Terhesség: Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az everolimusz tekintetében. Az everolimusz terhesség alatti és fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nőknél történő alkalmazása nem javasolt. Az everolimuszt szedő nők nem szoptathatnak. Termékenység: Az everolimusz lehetséges férfi és női fertilitást tapasztaltak. A készítmény hatása a gépjárművezetéshez/gépek g p kezeléséhez szükséges képességekre: Az Afinitor kis -vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

3 KLINIKAI ONKOLÓGIA A Magyar Klinikai Onkológiai Társaság hivatalos lapja ISSN A szerkesztőség címe: Egyesített Szent István és Szent László Kórház, 1. pavilon Budapest 1097 Budapest, Albert Flórián út 5 7. Telefon: Fax: klinikaionkologia@gmail.com Megjelenik negyedévente. Az MKOT tagjai számára az előfizetést a tagsági díj tartalmazza. Éves print+online előfizetési díj: 7000 Ft Példányonkénti ár: 2000 Ft A szakfolyóirat online elérése: Kiadja: Alapítvány a Legkorszerűbb Onkológiai Gyógyításért Felelős kiadó: dr. Bodoky György A kiadvány megjelenését gondozza: KLINIKAI ONKOLÓGIA Főszerkesztők: Bodoky György Kopper László Az MKOT vezetősége: KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(1):1 72. Minden jog fenntartva. A folyóiratban megjelent valamennyi írásos és képi anyag közlési joga az Alapítványt illeti, a megjelent anyagnak, illetve egy részének bármilyen formában történő másolásához, ismételt megjelentetéséhez az Alapítvány hozzájárulása szükséges. A kiadó címe: 1021 Budapest, Hűvösvölgyi út 75/a Postacím: 1539 Budapest, Pf. 603 Telefon: Fax: litmed@lam.hu Weboldal: Szerkesztő: dr. Lipták Judit Lapterv és tipográfia: Sándor Zsolt Hirdetésfelvétel: Láng Szilvia hirdetési menedzser (lang.szilvia@lam.hu) A Literatura Medica Kiadó a folyóiratban megjelent hirdetések tartalmáért nem vállal felelősséget. Nyomdai munkák: Pauker Nyomdaipari Kft. Baki Márta Boér Katalin Hideghéty Katalin Nagy Zsuzsanna Pajkos Gábor Révész János Szánthó András Szondy Klára Bodoky György Dank Magdolna Landherr László Oláh Judit Remenár Éva Ruzsa Ágnes Szántó János Szűcs Miklós

4 Angiogenezis- gátlás Avastinnal kolorektális karcinóma kezelésében AVAC/2015/P104, Lezárás dátuma: Avastin Hatóanyag: bevacizumab. Terápiás javallatok: Adagolás: Az Avastin- t a daganatellenes szerek alkalmazásában - Ellenjavallatok: Mellékhatások: Kiadhatóság: - TB támogatás: *Fogyasztói ára (bruttó): Irodalom: - További információval rendelkezésére áll:

5 KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(1):1 72. TARTALOMJEGYZÉK Előszó Gyógyszeres kezelés A végbélrák neoadjuváns kezelése Pintér Tamás Felnőttkori agydaganatok korszerű kezelése Bagó Attila György Agyi metasztázisok kezelése Kopper László A gastro-entero-pancreaticus neuroendokrin daganatok onkológiai kezelési lehetőségei Petrányi Ágota, Uhlyarik Andrea, Rácz Károly, Bodoky György Vélemények külföldro l Az inoperábilis, metasztatikus vastagbél- és végbélrák kezelésének fejlődése Aimery de Gramont Molekuláris onkológia Az agydaganatok molekuláris diagnosztikája Reiniger Lilla, Hanzély Zoltan, Bálint Katalin, Turányi Eszter Szupportív kezelés Pszichoonkológia a mindennapi gyakorlatban Rohánszky Magda Speciális szempontok Hasűri hematogén daganatáttétek korszerű sebészi kezelése Harsányi László, Baranyai Zsolt A címlapon Paku Sándor munkája: Acridine orange-zsal festett sejtkultúra. A festék a DNS-t zöld az RNS-t piros színben jeleníti meg. A citoplazma kitüremkedései halványabb zöld színűek. Két osztódó sejt is látható a képen, kromoszómáik erős festődést mutatnak.

6 64 Szupportív kezelés Időben az Időért A Zytiga új távlatokat nyit mcrpc-s betegeinek docetaxel terápia után: 4,6 hónappal javította a teljes túlélést 1 Szignifikánsan csökkentette a fájdalmat 2 Biztonságossági profilja hasonló a placebo + prednizon kombinációjéhoz 2 Androgén Deprivációs Terápia siker telenség* docetaxel bázisú kemoterápia ZYTIGA *Sebészi, vagy gyógyszeres kasztráció ellenére a betegség progrediál. Janssen-Cilag Kft. H-1123 Budapest, Nagyenyed u tel.: (+36) fax: (+36) janssenhu@its.jnj.com ZYTIGA 250 mg tabletta (250 mg abirateron-acetát tablettánként). ATC kód: L02BX03 (endocrin terápia, egyéb hormonantagonisták és rokon anyagok). Terápiás javallatok: A ZYTIGA prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban olyan metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiak kezelésére javallott, akik sikertelen androgen deprivációs kezelést követően tünetmentesek voltak vagy enyhe tüneteket mutattak, és akiknél a klinikai állapot alapján a kemoterápiás kezelés még nem volt indokolt illetve olyan metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiak kezelésére javallt, akiknek a betegsége docetaxel-alapú kemoterápia mellett vagy azt követően progrediált. Az abirateron-acetát (ZYTIGA) in vivo alakul át az androgén bioszintézist gátló abirateronná. Az abirateron szelektíven gátolja a 17 -hidroxiláz/c17,20-liáz (CYP17) enzim működését. A ZYTIGA nagyobb mértékben csökkenti a szérum tesztoszteronszintet, mint az LHRH-agonisták önmagukban vagy kasztrációval együtt alkalmazva. Adagolás és alkalmazás: A javasolt adag 1000 mg, napi egyszeri dózisban (négy darab 250 mg-os tabletta), amit tilos étkezéssel együtt bevenni. A tabletták étellel együtt történő bevétele emeli az abirateron szisztémás expozícióját. A ZYTIGA-t alacsony dózisú prednizonnal vagy prednizolonnal kiegészítve kell szedni. A prednizon vagy prednizolon ajánlott napi adagja 10 mg. A szérum transzaminázok értékeit a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd ezt követően havonta mérni kell. Havonta kell ellenőrizni a vérnyomást, a szérum káliumszintet, illetve a folyadékretenciót. Azonban az olyan betegeket, akiknél a pangásos szívelégtelenség magas kockázata áll fenn, a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd ezt követően havonta kell ellenőrizni. A szérum káliumszintet 4 mmol/l kell tartani az olyan betegeknél, akiknél már a kezelést megelőzően hypokalaemia áll fenn, vagy a ZYTIGA-kezelés alatt hypokalaemia fejlődik ki. A ZYTIGA-kezelést átmenetileg abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni azoknál a betegeknél, akiknél 3-as súlyossági fokú toxicitás fejlődik ki, beleértve a hypertoniát, oedemát és más, nemmineralokortikoid toxicitást. A ZYTIGA-kezelés nem kezdhető újra, amíg a toxicitás tünetei 1-es súlyossági fokúra enyhülnek vagy a kiindulási értékre állnak vissza. A ZYTIGA, a prednizon vagy a prednizolon napi adagjának kihagyása esetén a kezelést a következő napon, a szokásos napi adaggal kell folytatni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés alatt alakul ki hepatotoxicitás (az alanin-transzamináz [ALT] szintje a normálérték felső határának [ULN (Upper Limit of Normal)] 5-szöröse fölé emelkedik), a kezelést azonnal abba kell hagyni. A májfunkciós vizsgálatok eredményeinek normalizálódását követően a kezelés folytatható csökkentett, napi egyszeri 500 mg-os adaggal (két tabletta). A kezelt betegek szérum transzaminázszintjeit három hónapon át legalább kéthetente, majd ezt követően havonta ellenőrizni kell. Amennyiben hepatotoxicitás ismételten kialakul a csökkentett, napi 500 mg-os adag mellett, a kezelést abba kell hagyni. Amennyiben a kezelés során bármikor súlyos hepatotoxicitás lép fel (az ALT-értéke vagy az AST-értéke a normálérték 20-szorosa felett), a kezelést abba kell hagyni, és a beteg kezelése nem kezdhető újra. A ZYTIGA óvatosan adható közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek, akiknél a kezelés előnyei egyértelműen meghaladják a lehetséges kockázatot. A ZYTIGA-t nem szabad adni súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek. Ellenjavallatok: a készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, terhes vagy fogamzóképes nők, súlyos májkárosodás (Child-Pugh C stádium). Nemkívánatos hatások, mellékhatások: A klinikai vizsgálatok során felismert mellékhatások: nagyon gyakori: húgyúti fertőzés, hypokalaemia, hypertensio, diarrhoea, perifériás oedema; gyakori: sepsis, hypertriglyceridaemia, szívelégtelenség, angina pectoris, arrhythmia, pitvarfibrilláció, tachycardia, dyspepsia, emelkedett alanin-aminotranszferáz, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz, bőrkiütés, haematuria, törések. A ZYTIGA-val kezelt betegeknél a következő CTCAE (3. verzió) szerinti 3 -as súlyossági fokú mellékhatások fordultak elő: hypokalaemia 3%; húgyúti fertőzés, emelkedett alanin-aminotranszferáz, hypertensio, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz, törések 2%; perifériás oedema, szívelégtelenség és pitvarfibrilláció 1-1%. A CTCAE (3. verzió) szerinti 3-as súlyossági fokú hypertriglyceridaemia és angina pectoris a betegek < 1%-ánál jelent meg. A CTCAE (3. verzió) szerinti 4-es súlyossági fokú perifériás oedema, hypokalaemia, húgyúti fertőzés, szívelégtelenség a betegek <1%-ánál fordult elő. Felhasználhatósági időtartam: 2 év. A ZYTIGA szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). A forgalomba hozatali engedély száma: EU/1/11/714/001. A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Janssen-Cilag KLINIKAI International ONKOLÓGIA NV, Belgium, képviselete: 2015;2(1): Janssen-Cilag Kft., H-Budapest, Nagyenyed u Tel.: A rövidített alkalmazási előírást a január 16-ai alkalmazási előírás módosította. Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. Bővebb információért olvassa el a gyógyszer alkalmazási előírását! A Zytiga 250 mg tabletta támogatási kérelme elbírálás alatt. References: 1. Fizazi K et al. Lancet Oncol 2012; 13: de Bono JS et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364: p PHHU/ZYT/0214/0001(1)

7 5 ELŐSZÓ A Klinikai Onkológia második évfolyamának első számát tartja a kezében az olvasó. Kínálkozik a szinte kötelező visszatekintés, értékelés: mennyit valósított meg a folyóirat a kitűzött célokból az első évfolyamban? Olyan lehetőséget szerettünk volna kínálni kollégáinknak, elsősorban természetesen a klinikai onkológusoknak, amely hozzájárul az összefoglaló referátumokon keresztül ahhoz, hogy a daganatos betegségek területén a folytonosan bővülő ismereteket, melyek sokak szerint paradigmaváltást jelentenek, minél hatékonyabban tudják alkalmazni a mindennapi gyakorlatban. Tenni mindezt egy olyan környezetben, ahol az információáramlásban egyre nagyobb szerepet játszik a telekommunikáció. A változó olvasói szokások figyelembevételével az év folyamán kialakítottuk a folyóirat elektronikus változatát is, így már a oldalon azok is olvashatják, akiknek nem jutott a nyomtatott változatból. A visszajelzések azt bizonyítják, hogy a kitűzött célt sikerült megvalósítanunk, a Klinikai Onkológia egyre közkedveltebb a szakemberek körében. Mindez természetesen számos aktivitás eredője. Köszönet az összefoglalókat készítő kollégáknak, akik örömmel vállalták a felkéréseket, és cikkeikkel magas szintű szakmai tájékozottságról tettek tanúbizonyságot. Nagy megtiszteltetés, hogy minden számban az onkológia élvonalába tartozó külföldi szakemberek is összefoglalták véleményüket egy-egy témáról. A daganatos betegek gyógyítása, ahogy ezt a mindennapok bizonyítják, multidiszciplináris feladat, ezért fontos, hogy a társszakmák nézőpontjai, tapasztalatai is magas szinten jelenjenek meg, ahogy ez a folyóirat első évének számaiban történt. A kezelések egyik kulcsterületét jelentik a szupportív beavatkozások, melyek eredményeit ugyancsak megtalálhatjuk a referátumokban. Természetesen a Klinikai Onkológia sem maradhatott volna fenn a gyógyszerképviseletek anyagi támogatása nélkül, melyet ezúttal is nagyon köszönünk. A Magyar Klinikai Onkológiai Társaság keretében indított folyóirat céljait reményeink szerint a most induló évfolyam is képes lesz megvalósítani. Ennek a célkitűzésnek a jegyében ebben a számban olyan kiváló világhírű klinikai onkológus néha merőben újnak számító gondolataival találkozunk, akit egyesek a gyógyszeres daganatellenes kezelések pápájaként is emlegetnek, ő Aimery De Gramont. Ugyancsak említésre méltó az a sorozat, amely az agydaganatok korszerű diagnosztikáját és terápiáját mutatja be. A szerkesztőknek vissza- és előrenézve az a feladat adódik, hogy még egyszer köszönetet mondjanak mindenkinek, akik a Klinikai Onkológia eddigi sikeréhez hozzájárultak, bízva a további együttműködésben. a szerkesztők KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(1):5.

8 Xtandi - A metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiak kezelésére, akiknek betegsége docetaxel kezelés mellett vagy azt követően progrediált 1 Az Affirm vizsgálatban (n=1199) a Xtandi terápia hatására (az 520. haláleset bekövetkezte utáni, előre eltervezett interim analízis időpontjában mért adatok szerint) a median túlélési idő 18,4 hónap (CI 95 %; 17.3,NR o ) volt *, illetve 37 %-kal csökkent a halálozás rizikója a placebóhoz képest 1, 2 (Hazard ratio 0,63 (95 % CI; ), p<0,001) * a placebo karon a betegek medián túlélési ideje 13,6 hónap volt (CI 95 %; 11.3, 15.8) o NR: nem érték el Egyszerű adagolás naponta 1x4 lágy kapszula, ami étkezéstől függetlenül is bevehető 1 Nem szükséges kiegészítő szteroid terápia 1 A gyógyszer megnevezése: XTANDI 40 mg lágy kapszula. Minőségi és mennyiségi összetétel: 40 mg enzalutamid lágy kapszulánként. Terápiás javallatok: A Xtandi az androgéndeprivációs kezelés után tünetmentes vagy kevés tünetet mutató, metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiak kezelésére javallott, akiknél a kemoterápia elkezdése klinikailag még nem indokolt, illetve olyan metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiak kezelésére, akiknek a betegsége docetaxel-kezelés mellett vagy azt követően progrediált. Adagolás és alkalmazás: A javasolt adag 160 mg enzalutamid napi egyszeri dózisban. A Xtandi per os alkalmazásra javallt, a kapszulák étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehetőek. Ellenjavallatok: A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A Xtandi nők kezelésére nem alkalmazható. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések: A Xtandi adagolása során elővigyázatosság ajánlott olyan betegek esetében, akiknek korábban voltak már görcsrohamai, illetve más hajlamosító tényezőjük van, beleértve, de nem kizárólag, az alábbiakat: agysérülés, stroke, primer agytumor vagy agyi metasztázis és alkoholizmus. A görcsök kialakulásának kockázata nagyobb lehet azokban a betegekben is, akik görcsküszöböt csökkentő gyógyszerkészítményeket szednek. Elővigyázatosság szükséges súlyos vesekárosodásban, ill. közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén. A Xtandi nem javasolt súlyos fokú májkárosodás esetén. Warfarinnal és kumarintípusú antikoagulánsokkal való együttes adagolás kerülendő. Amennyiben a Xtandi-t a CYP2C9 enzimrendszeren metabolizálódó antikoagulánssal adják együtt, kiegészítő nemzetközi normalizált arány (INR) monitorozás szükséges. A Xtandi szorbitolt tartalmaz (E420). Ritkán előforduló, öröklött fruktóz-intolerancia esetén ez a gyógyszer nem szedhető. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók: A CYP2C8 enzimrendszer erős inhibitorai (pl. gemfibrozil) és induktorai (pl. rifampicin) az enzalutamid kezelés során kerülendők, illetve elővigyázatossággal alkalmazandók. Amennyiben az erős CYP2C8 inhibitorok együttadása nem kerülhető el, úgy az enzalutamid dózisát napi 80 mg-ra kell csökkenteni. Az enzalutamid egy erős enzim induktor és számos enzim és transzporter szintézisét fokozhatja; ezért számos, gyakran szedett gyógyszerrel, amelyek ezen enzimek vagy transzporterek szubsztrátjai, kölcsönhatás várható. A plazmakoncentráció csökkenése jelentős lehet, és a klinikai hatás elvesztéséhez vagy csökkenéséhez vezethet. Emellett fennáll a fokozott aktív metabolitképződés kockázata. Az étkezésnek nincs klinikailag szignifikáns hatása az enzalutamid expozíciójának mértékére. Mellékhatás: Nagyon gyakori ( 1/10) az aszténia/fáradtság, a hőhullám, a fejfájás és a hipertonia. Gyakori ( 1/100 -<1/10) szorongás, memóriazavar, amnézia, figyelemzavar, nyugtalan láb szindróma, gynaecomastia, bőrszárazság, viszketés, csonttörés, esés. Nem gyakori ( 1/1000 -<1/100) a leukopenia, neutropenia, vizualis hallucinációk, kognitív zavar, görcsök. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre: Az enzalutamid mérsékelt hatással van a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre, ugyanis pszichiátriai és neurológiai eseteket, beleértve görcsrohamokat jelentettek. Farmakológiai tulajdonságok: Az enzalutamid az androgén-receptor közvetítette jelátvitel erős gátlója. A Xtandi szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). Az alkalmazási előírás dátuma: A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Astellas Pharma Europe B.V. A forgalomba hozatali engedély száma: EU/1/13/846/001. A XTANDI 40 mg lágy kapszula (112 x) támogatásának alapjául szolgáló ára és támogatási kérelme elbírálás alatt. Bővebb információért olvassa el a gyógyszer részletes alkalmazási előírását az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján az alábbi címen: További információ: Astellas Pharma Kft Budapest, Csörsz u Tel.: bgm5.com Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek minden feltételezett mellékhatást. Cégünk felé a bejelentést a következő elérhetőségeken tehetik meg: Tel.: +36 (30) , Fax: +36 (1) drugsafety.hu@astellas.com Irodalmak: 1 Xtandi alkalmazási előírás Scher HI, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012; 367: Astellas Pharma Kft Budapest, Csörsz u Telefon: +36 (1) Promó kód: xtahir Lezárás dátuma:

9 GYÓGYSZERES KEZELÉS 7 A VÉGBÉLRÁK NEOADJUVÁNS KEZELÉSE Neoadjuvant treatment of rectal cancer Pintér Tamás Petz Aladár Megyei Oktató Kórház Onkoradiológiai Osztály, Győr ÖSSZEFOGLALÓ A végbélrák gyakori helyi terjedése, erős kiújulási és áttétképző hajlama miatt komoly egészségi probléma, életminőség-romláshoz, súlyos panaszokhoz, távoli áttétek következtében gyakran halálhoz vezető betegség. A helyileg előrehaladott, operábilis végbélrák kezelése sokat fejlődött az utóbbi időben. Különböző gyógyszeres protokollok, sugárkezelés és műtét teljes mesorectalis excisio (TME) a terápia fő elemei. Preoperatív kombinált kemoradioterápia, majd műtét a javasolt kezelési sorrend. A sugárkezelést fluoropirimidinnel [infúziós 5-fluorouracillal (5-FU) vagy orális capecitabinnal] javasolt kombinálni. A klinikai vizsgálatok alapján az oxaliplatin az 5-FU-val összehasonlítva nem javítja a neoadjuváns kemoradioterápia a patológiai komplett remisszió arányát, fokozza a kezelés toxicitását, a helyi kiújulás és túlélési idő szempontjából az eredmények ellentmondásosak. Kemoradioterápia és radikális műtét után az adjuváns kemoterápia értéke, a választandó optimális kezelés nincs meghatározva. Az adjuváns kemoterápia néhány vizsgálatban javította a túlélést, így a vastagbélrákban mutatott kedvező eredmények alapján végbélrákban is adjuváns FOLFOX kezelés javasolható. Kulcsszavak: végbélrák, neoadjuváns, preoperatív, kemoradioterápia, kemoterápia SUMMARY Rectal cancer due to its frequent local invasion, high recurrence rate and metastatic potential is a serious health problem, leading to decreased life quality, severe complaints and death. Treatment for locally advanced, resectable rectal cancer improved over the years. Various chemotherapy protocols and combinations with radiation therapy and radical surgery total mesorectal excision (TMA) are the main elements of current therapy. Preoperative combined chemoradiation followed by surgery is the preferred treatment sequence. Radiation treatment in combination with fluoropyrimidines (infusional 5-fluorouracil [5-FU] or oral capecitabine) is recommended. Clinical trials with oxaliplatin-based neoadjuvant chemoradiation did not improve the pathologic complete response rate (pcr). Oxaliplatin-based treatment was more toxic as compared with 5-FU. The data concerning local recurrence rate and survival are controversial. Adjuvant chemotherapy in some studies improved survival, so based on positive results in colon cancer adjuvant FOLFOX chemotherapy may be recommended. Key words: rectal cancer, neoadjuvant, praeoperative, chemoradiation, chemotherapy Levelező szerző: dr. Pintér Tamás Petz Aladár Megyei Oktató Kórház Onkoradiológiai Osztály 9024 Győr, Vasvári Pál u 2 4 Tel: , fax: pintert@petz.gyor.hu A végbélrák gyógyításában legnagyobb jelentőségű a megfelelő technikával és radikalitással elvégzett mű tét. A hagyományos (Dixon, Lloyd Davies, Miles) módszer szerint elvégzett radikális műtét után is az esetek jelentős részében a daganat a kismedencében recidivál, ami súlyos panaszokhoz, távoli áttétek kialakulásához, a betegek idő előtti halálához vezet. A végbél záró izomhoz közel elhelyezkedő daganat esetében a végbél teljes eltávolítása szükséges, ami végleges vendégnyílás viselése miatt az életminőség jelentős romlását eredményezi. A műtéti és túlélési eredmények javításának szándékával az 1980-as években kezdték meg végbélrákban a perioperatív időszakban elvégzett sugár- és/vagy kemoterápia alkalmazásának vizsgálatát. Az Amerikai Egyesült Államokban kezdetben műtét után alkalmazták a sugárkezelést, több vizsgálatban kemoterápiával kiegészítve, míg Európában a műtét előtti besugárzás terjedt el. A műtéti technika fejlődésével a rectum és a perirectalis szövet en block reszekciójának (Total Mesorectal Excision, TME) alkalmazásával a kismedencei recidívaarány drámaian, 10% alá csökkent. A műtét KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(1):7 13.

10 8 Gyógyszeres kezelés során a perinealis idegek megőrzése az életminőség javulását eredményezte. A körkörös ép sebészi szél fontossága előtérbe került (1, 2). Klinikai vizsgálatokkal bizonyították, hogy TME-műtét előtt alkalmazott neoadjuváns kezelés esetén a helyi kiújulás valószínűsége tovább csökken. A korszerű gyógyszerekkel, kombiná ciókkal végzett perioperatív kemoterápia a jelenlegi kutatások egyik fő területe. A műtét előtti sugárkezelés és/vagy kemoterápia, majd a patológiai stádiumtól függően alkalmazott adjuváns kemoterápia jelenleg standard eljárásnak tekinthető annak ellenére, hogy nem áll rendelkezésre egyértelmű bizonyíték a komplex kezelés túlélési időt meghosszabbító hatására. A végbélrák esetében végzett neoadjuváns kezelés célja a kismedencei, illetve távoli kiújulás kockázatának csökkentése, a progressziómentes és teljes túlélés időtartamának meghosszabbítása, záróizom-közeli daganatok esetében a sphinctermegtartás esélyének javítása. A neoadjuváns kezelés során lehetőség van az alkalmazott terápia daganatra gyakorolt hatásának jobb megismerésére, új, hatékonyabb gyógyszerek és kezelési módszerek kidolgozására. A számos klinikai vizsgálat, évtizedes tapasztalatok ellenére sok nyitott kérdés van a perioperatív kemoterápia és sugárkezelés optimális módja vonatkozásában. Legfontosabb megállapítások A helyileg előrehaladott, operábilis végbélrák kezelésének eredményei jelentősen javultak az elmúlt évtizedekben. A radiológiai módszerek fejlődése (vékonyréteg MRI, CT, ultrahang) biztosabb, pontosabb stádium megállapítást tesznek lehetővé. A sebészeti technika fejlődése, a TME kidolgozása, elter jedése nagymértékben csökkentette a helyi recidíva kockázatát, javította a gyógyulási esélyeket. A sugárkezelés technikai feltételeinek javulásával pontosabb, a környező szerveket kímélő, kevesebb késői szövődményt okozó besugárzásra nyílt lehetőség. A sugárkezelés hatékonyságát a szinkron kemoterápia fluo ropirimidinek (5-FU vagy per os capecitabin) alkalmazása fokozza. A neoadjuváns kezelés után egyre ritkábban van szükség az életminőséget kedvezőtlenül befolyásoló vendégnyílás készítésére. ct3-4n0m0, illetve ct1-4n1-2m0 stádiumú végbélrákban a neoadjuváns kemoradioterápia (45 50,4 Gy, 5-FU-val vagy capecitabinnel kombinálva), 6 8 hét után TME-műtét, majd pt3-4n0m0, illetve pt1-4n1-2m0 stádiumban adjuváns kemoterápia (FOLFOX vagy XELOX) tekinthető standard kezelésnek. Sugárkezelés Az Amerikai Egyesült Államokban végbélrák esetében a recidíva megelőzése céljából évtizedeken keresztül a műtét után végezték a sugárkezelést. Az elmúlt 10 évben elsősorban az európai, majd amerikai nagyobb klinikai vizsgálatok eredményei alapján a preoperatív sugárkezelés került előtérbe. Preoperatív sugárkezelésben két különböző stratégiát alkalmaznak. Észak-Európában dolgozták ki az öt nap alatt napi 5 Gy frakciókban alkalmazott gyors pre operatív sugárkezelést, amit egy héten belül műtét követ. A kezelés jelentősen csökkenti a késői recidíva arányát, de nem eredményezi a daganat megkisebbedé sét, nincs downstaging. A másik sugárterápiás stra - tégia a hosszú sugárkezelés, melynek során kisebb frakciókban, 5-6 hét alatt szolgáltatják ki a tervezett dózist [általában napi 1,8 Gy-s frakciókban 45 Gy dózisig a végbéldaganat, perirectalis tér, praesacralis és iliacalis nyirokcsomók területére, majd 5,4 9,0 Gy dóziskiemelő (boost) dózist alkalmaznak a végbéldaganatra]. Műtétre a hosszú preoperatív sugárkezelés befejezése után 6 8 héttel kerül sor (3). A hosszú sugárkezelés után a recidíva aránya szintén kisebb, emellett az esetek egy részében a daganat jelentős regressziót mutat. A downstaging lehetőséget nyújthat a sphincterközeli daganatok esetében szerv- (záróizom) megtartó műtétre. A preoperatív rövid sugárkezelés értékét két nagy randomizált vizsgálat eredménye is alátámasztotta (1. táblázat). A svéd végbélrákvizsgálatban (4) a hagyományos műtétet megelőző 5 5 Gy sugárkezelés után a helyi recidíva aránya szignifikánsan alacsonyabb (11% vs. 27%), az ötéves túlélés valószínűsége nagyobb volt (58% vs. 48%). Az eredményeket a brit kanadai MRCvizsgálat (5) is megerősítette. A betegek 92%-ánál TME-műtét történt. 5 5 Gy preoperatív sugárkezelés és műtét után négy évvel a helyi recidívaarány szignifikánsan alacsonyabb volt, mint besugárzás nélkül (4,4% vs. 10,6%). Egyes elhúzódó neoadjuváns kemoterápiát is alkalmazó vizsgálatokban a preoperatív sugárkezelés befejezése után 4 6 hónappal került sor a műtétre. Két vizsgálatban a rövid neoadjuváns sugárkezelés és a hosszú preoperatív radiokemoterápia eredményeit hasonlították össze. Az eredmények kissé ellentmondásosak, a hosszú kezelés után a recidívaarány és a túlélési idő kedvezőbbnek bizonyult (6, 7). Még nem dőlt el a vita, hogy TME-műtét előtt rövid sugárkezelés vagy hosszú kemoradioterápia az optimális. A hosszú távú eredményekben (helyi recidíva, túlélési idő) és a betegek életminőségében nem igazolható szignifikáns különbség. A rövid 5 5 Gy sugárkezelés kevésbé terjedt el, főként Észak-Európában alkalmazzák, elsősorban olyan esetekben, ahol a downstaging nem elsődleges szempont. A sugárkezelés fejlődése [3 D konformális vagy intenzitásmodulált (IMRT) technika, illetve dinamikus ívbesugárzás] következtében a KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(1):7 13.

11 Pintér T A végbélrák neoadjuváns kezelése 9 1. táblázat. Rövid vagy hosszú preoperatív sugárkezelés eredményeinek összehasonlítása Vizsgálat Dózis N LR DFS OS Svéd RCT MRC Bujko Trans Tasman 5x5 Gy évnél 11% 5 évnél 58% 0 5 évnél 27% 5 évnél 48% 5 5 Gy évnél 4,4% 4 évnél 77,5% 0 4 évnél 10,6% 4 évnél 71,5% 5 5 Gy évnél 9% 4 évnél 58,4% 4 évnél 67,2% 50,4 Gy +5-FU 4 évnél 14% 4 évnél 55,6% 4 évnél 66,2% 5 5 Gy évnél 7,5% 5 évnél 74% 50,4 Gy+5-FU 3 évnél 4,4% 5 évnél 70% N: betegszám, LR: lokális recidíva, DFS: betegségmentes túlélés, OS: teljes túlélés 2. táblázat. Preoperatív és posztoperatív kemoradioterápia összehasonlítása Vizsgálat Kezelés N LR DFS OS Preop évnél 6,8% 10 évnél 29,8% 10 évnél 59,9% AIO94 Postop évnél 9,4% No postop évnél 12,5% 10 évnél 9,4% 10 évnél 29,6% NSABP R03 Preop évnél 10,7% 5 évnél 64,7% 5 évnél 74,5% Posztop évnél 10,7% 5 évnél 53,4% N: betegszám, LR: lokális recidíva, DFS: betegségmentes túlélés, OS: teljes túlélés kezelés biztonságossága javult, késői következményei (vékonybél, húgyhólyag sugárkárosodása) csökkentek. Kemoradioterápia Helyileg előrehaladott, II. és III. stádiumú végbélrák esetében az onkológiai eredmények javítása céljából a sugárkezeléssel szinkronban 5-FU alkalmazására került sor. Az 5-FU bázisú kemoradioterápiát az 1990-es évekig a műtét után alkalmazták. Ezt a gyakorlatot változtatta meg két jelentős klinikai vizsgálat, melyekben a műtét előtt, illetve a műtét után végzett kemoradioterápia eredményeit hasonlították össze (2. táblázat). A német AIO-94 vizsgálatban (8) 50,4 Gy sugárkezelést végeztek 28 frakcióban, a kezelés 1 5. és napjain a besugárzással szinkronban1000 mg/m 2 (napi 200 mg/ m 2 ) folyamatos 5-FU-infúziót alkalmaztak. Összesen 823, klinikai (CT, rectalis UH) vizsgálat alapján T3 4 stádiumú végbélrákban szenvedő beteget választottak be a vizsgálatba. A 799, beválasztási kritériumoknak megfelelő beteg közül 404 műtét előtt részesült kemoradioterápiában. 395 beteg a posztoperatív kezelési csoportba került, de közülük csak 248-an részesültek a műtét után kemoradioterápiában, 145 beteg (36,7%) nem kapott kezelést az operációt követően (50%-ban a tumor I. stádiumúnak bizonyult, 30% műtéti szövődmények, illetve a beteg visszautasítása miatt nem kapott kezelést). Tízéves követés után a helyi recidíva aránya a preoperatív csoportban volt a legalacsonyabb (6,8%), míg a betegségmentes túlélés és teljes túlélés nem különbözött. Az amerikai NSABP R-03 vizsgálatban (9) a betegek hat hétig heti egy alkalommal adott bevezető leucovorin-5-fu kezelés után 25 frakcióban 45 Gy, majd 5,4 Gy boost sugárterápiát, a kezelés 1. és 5. hetében ötnapos LV-5-FU kemoterápiát kaptak. A kemoradioterápiát műtét előtt vagy műtét után végezték, majd további négy ciklus LV-5-FU ad ju váns kemoterápiát alkalmaztak. A vizsgálatot a lassú betegbeválasztás miatt fejezték be. Összesen 267 beteget választottak be. Ötéves követés után a be tegségmentes és teljes túlélés kedvezőbb volt a pre operatív csoportban, míg a helyi recidíva arányában nem volt különbség (10,7%). A kemoradioterápia során a vizsgálatok többségében 5-FU-t alkalmaztak tartós, folyamatos infúzióban vagy bólusinjekcióban, leucovorinnal vagy a nélkül. Az 5-FU előanyaga, a capecitabin szájon át, naponta alkalmaz ható. Egy német fázis III. vizsgálatban 50,4 Gy összdózisú frakcionált sugárkezeléssel szinkronban alkalmazott folyamatos 5-FU-infúzió, illetve capecitabin napi per os adásának eredményeit hasonlították össze (10). A helyi recidívaarány és a túlélés nem különbözött a két csoportban, míg capecitabin mellett KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(1):7 13.

12 10 Gyógyszeres kezelés 3. táblázat. Oxaliplatinnal kombinált preoperatív kemoradioterápiát alkalmazó vizsgálatok eredményei Paraméter STAR-01 (Aschele) ACCORD 12 (Gerard) CARO/ARO/AIO-04 (Rödel) Betegszám Preop. Gy 50, ,4 50,4 NSABP R-04 (Allegra) 5-FU alapú kezelés 225 mg/m 2 5-FU CI naponta capecitabin po mg/m 2 /nap 250 mg/m 2 5-FU CI naponta (+OX) vs. 225 mg/m 2 5-FU CI naponta vagy capecitabin 1600 mg/m 2 naponta Oxaliplatin (±) 60 mg/m 2 OX hetente 50 mg/m 2 OX hetente 50 mg/m 2 OX hetente 50 mg/m 2 OX hetente pcr arány% 16 vs vs vs vs. 19 Sphincter megőrzés% 81 vs vs vs vs. 64 Grade 3-4 toxicitás% 24 vs vs vs vs. 7 OX: oxaliplatin nagyobb arányban fordult elő daganat-downstaging és a nyirokcsomók daganatmentessége. A capecitabin ugyanakkor gyakrabban okozott kéz-láb szindrómát. Az NSABP R-04 vizsgálat eredményei is alátámasztották, hogy az infúzióban alkalmazott 5-FU és a szájon át adható capecitabin sugárkezeléssel kombinálva egyenértékű. A patológiai válasz fokozása, a helyi recidíva csökkentése és a túlélési idő javítása céljából a neoadjuváns kemoradioterápia intenzifikálására, az 5-FU vagy capecitabin mellett oxaliplatin sugárkezeléssel kombinált alkalmazására került sor. Négy nagy randomizált, fázis III. klinikai vizsgálat eredményei (3. táblázat) alapján megállapítható, hogy az oxaliplatin hozzáadása nem fokozza a neoadjuváns kemoradioterápia eredményességét, azonban jelentősen növeli a kezelés toxicitását (11 14). Egy osztrák munkacsoport (15) capecitabinnal kombinált kemoradioterápia mellett kéthetente 5 mg/kg bevacizumab adásának eredményeit vizsgálta. Nyolc beválasztott beteg közül kettő esetében pcr-t értek el, de a kezelés a betegek 50%-ánál grade 3 4 súlyosságú mellékhatásokat okozott, így a vizsgálatot leállították. Felmerül a kérdés, hogy hatékony, klinikai komplett remissziót (ccr: endoszkópos és vékonyréteg-mrvizsgálattal daganatmentességet) eredményező neoadjuváns kemoradioterápia után elfogadható-e a műtét elhagyása és a beteg szoros kontrollja. Egy holland prospektív kohorszvizsgálatban 21 beteg adatait hasonlították össze 20 hasonló beteg korábbi eredményeivel (16). Klinikai komplett remisszió után 3 6 havonta endosz kópos, MR- és CT-vizsgálattal ellenőrizték a ccr-t elért betegeket. A követés 25 ±19 hónapja után egy betegnél mutattak ki recidívát és végeztek műtétet. A kontroll kohorszban a pcr-t elérő betegek kétéves betegségmentes és teljes túlélése 93%, illetve 91% volt. A wait and see csoportban megfelelő rendszeres kontroll esetén a túlélési eredmények legalább olyan jónak bizonyultak, mint a radikális műtéten átesett, szövettani vizsgálattal bizonyított pcr-t elérő betegek esetén. Neoadjuváns kemoterápia, majd kemoradioterápia Az utóbbi években egyre gyakrabban alkalmazott ke ze lési stratégia végbélrákban az indukciós kemoterápiát követő kemoradioterápia és azt követő műtét. Ez az el járás egyesíti a távoli áttétképződés kockázatának csökkentését célzó primer szisztémás kemoterápia és a helyi recidíva valószínűségét csökkentő sugárkezelés előnyeit. Elsősorban nagy kockázatú végbélrák alsó harmadi tumor, környezetre terjedés, T4 daganat, környéki nyirokcsomóáttétek gyanúja esetén jön szó ba. A terápiás döntés szempontjából rendkívül fontos a kezelés megkezdése előtti pontos staging. Még jól tervezett klinikai vizsgálatokban is tévesnek bizonyult a betegek jelentős részénél a kiindulási stádium meg állapítása (pl.: AIO94 preop. vs. posztop. kezelést összehasonlító vizsgálatban a postop. csoportban 48%-ban nem volt korrekt a stádiummeghatározás CT- és endoszkópos ultrahangvizsgálat alapján). Leg meg bízhatóbbnak a nagy felbontású MRI tartható a daganat és a mesorectalis fascia távolságának, a pozitív körkörös sebészi szél valószínűségének meghatározásában. Angliában 105 nagy kockázatú, operábilis végbélrák ban szenvedő beteget részesítettek komplex neoadjuváns, majd műtét után adjuváns kezelésben (17). A 12 hétig tartó indukciós kemoterápia (négy ciklus CAPOX) után kemoradioterápiát (capecitabin + 54 Gy) alkalmaztak, majd TME-műtét után négy ciklus adjuváns CAPOX kezelésre került sor. A neoadjuváns kezelés 20%-ban pcr-t eredményezett, a hároméves betegségmentes, illetve teljes túlélés 68%, illetve 83% volt. Meg kell je gyezni, hogy a neoadjuváns komplex kezelés során 5% halálozás következett be, ami elfo- KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(1):7 13.

13 Pintér T A végbélrák neoadjuváns kezelése 11 gadhatatlanul sok. Egy spanyol munkacsoport (18, 19) neoadjuváns kemoradioterápia és műtéti kezelésben részesülő, nagy kockázatú végbélrákban szenvedő betegek esetében CAPOX preoperatív indukciós kemoterápia, illetve műtét után alkalmazott adjuváns CAPOX kezelés eredményességét hasonlította össze. Az ötéves DFS-arány 64,3%, illetve 60,7%, a túlélés 77,9% vs. 74,7% volt. A pcr-arány nem különbözött, 14,3%, illetve 13,5%, a helyi recidíva gyakorisága 1,9% vs. 7,1% volt. A megfigyelt különbségek nem szignifikánsak. Bár az indukciós kemoterápia során nagyobb dózisú kemoterápiában részesültek a betegek, a grade 3 4 toxicitás gyakorisága az adjuváns kezelési csoportban volt magasabb (54% vs. 37%). Előrehaladott, áttétes vastagbélrák kezelésének eredményeit az angiogenezist gátló bevacizumab, re go ra fenib és RAS-vad típusú daganatok esetében az EGFR-ellenes antitest (cetuximab, panitumumab) te rá pia jelentősen javítja. Felmerült a kérdés, hogy a célzott kezelés integrálása a preoperatív kezelésbe befolyásolja-e az eredményeket. Az AVACROSS (20) vizsgálatban 4 ciklus CAPOX kezelés mellett háromhetente 7,5 mg/kg bevacizumab, majd a capecitabinnel kombinált kemoradioterápia (50,4 Gy mg/m 2 capecitabin) mellett kéthetente 5 mg/kg bevacizumab alkalmazására, majd 6 8 hét múlva műtétre került sor 47, helyileg előrehaladott vég bélrákban szenvedő beteg esetében. Közülük 16 esetben (36%) pcr, 17 esetben (38%) grade 3 daganatregresszió következett be. A grade 3 4 toxicitás nem volt túl gyakori, de 11 beteg (24%) esetében reoperációt igénylő komp likáció lépett fel a műtét után. A bevacizu mab hozzáadása a neoadjuváns kezeléshez tolerálható, ígéretes eredménnyel jár, de jelentősen fokozza a műtét koc ká zatát. Az EXPERT-C (21) vizsgálatba 165, MRI alapján rossz prognózisú végbélrákban szenvedő beteget választottak be. Négy ciklus indukciós CAPOX, majd kemoradioterápia, műtét, majd négy ciklus ad juváns CAPOX alkalmazására került sor a CAPOX-csoportban, míg a betegek másik része azonos kezelés mellett hetente cetuximabot is kapott (CAPOX-C). A 149 értékelhető daganat közül 90 (60%) volt KRAS- és BRAF-vad típusú (CAPOX: n=44, CAPOX-C: n=46). A vizsgálat elsődleges végpontjában, a pcr arányában, illetve a progressziómentes túlélésben nem mutatkozott különbség (pcr: 9% vs. 11%, PFS: HR: 0,65 p=0,363). A válaszarány és a teljes túlélés a cetuximabbal kezelt csoportban szignifikánsan jobb volt. A vizsgálatok alapján nem állapítható meg, hogy indokolt-e a kemoradioterápia mellett a műtét előtt indukciós kemoterápia alkalmazása, kedvezőbb-e a műtét előtti neoadjuváns vagy a műtét utáni adjuváns kezelés. Az új molekuláris célpontok elleni szerek neoadjuváns kezelésbe integrálásának értéke még nem határozható meg, rutinszerű alkalmazásuk nem ajánlott. A cetuximabbal kombinált terápia eredményei ígéretesek, további vizsgálatok végzését indokolják. Neoadjuváns kemoterápia egyedül Standard TME-műtét után a recidívaarány alacsony (5 10%). A preoperatív kemoradioterápia tovább csökkenti a helyi kiújulás kockázatát, azonban a betegek túlélését, gyógyulási arányát elsősorban a távoli átté tek határozzák meg. A távoli áttétek kockázatának csök kentése céljából végbélrák esetében is adjuváns kemoterápia javasolt. Az általában 5-6 hétig tartó neo adjuváns kemoradioterápia, 6-8 hét után javasolt műtét, majd 3-4 hét lábadozás után az adjuváns kezelés megkezdésére a diagnózis megállapítása után legkorábban 3-4 hónap után kerülhet csak sor. A végbélrák kemoradioterápiája után a sugárkezelés következményei ront hatják a betegek életminőségét (varratelégtelenség, tartós hasmenés, bélszűkület, incontinentia, szexuális zavarok stb.) A késlekedés és életminőséget befolyásoló késői következmények miatt merült fel a kemoterápia diagnózis után azonnali megkezdésének, illetve egyedüli alkalmazásának igénye. Csak néhány, kis betegszámmal végzett vizsgálat adatai állnak rendelkezésre, így ez a megközelítés nem igazán értékelhető. Egy japán (22) munkacsoport 32, MRI alapján nagy kockázatú beteg esetében CAPOX+bevacizumab terápiát alkalmazott 12 hétig, majd sugárkezelés nélkül műtétre került sor. A betegek 90%-ában R0 reszekcióra volt lehetőség, a pcr-arány 13% volt. Egy amerikai munkacsoport (23) neoadjuváns FOLFOX+bevacizumab kezelést alkalmazott II/III. stádiumú végbélrákban. Amennyiben hat ciklus eredménye stabil betegség vagy progresszió volt, preoperatív kemoradioterápiát is terveztek. Összesen 32 beteget választottak a vizsgálatba. 30 beteg fejezte be a kezelést, mindnél regresszió alakult ki és sikeres TME-műtéten estek át. Nyolc esetben (25%) a neoadjuváns kezelés pcr-t eredményezett, négy év után a betegségmentesen élő betegek aránya 84% volt. Az egyedüli neoadjuváns kezelés hatására 4 25%- ban patológiai komplett remisszió alakult ki (a legjobb eredményt a FOLFOX+bevacizumab terápia biztosította). A 4-5 éves betegségmentes túlélés 68 84% volt. Az egyedüli neoadjuváns kezelés értékét a fázis II/III PROSPECT (preoperatív FOLFOX vs. preoperatív kemo radioterápia, majd műtét, és a vizsgáló választása szerint aduváns kezelés), illetve BACCHUS (hat ciklus neoadjuváns FOLFOX + bevacizumab vs. hat ciklus FOLFOXIRI + bevacizumab) vizsgálat fogja jobban megvilágítani (2). Jelenleg egyedül neoadjuváns kemoterápia alkalmazása végbélrákban nem javasolható, csak klinikai vizsgálat keretében. Adjuváns kezelés Korábban, elsősorban az Amerikai Egyesült Államokban, II III. stádiumú végbélrák radikális műtéte után a posztoperatív kezelés részeként, általában ke moradio terápiával kombinálva végeztek adjuváns kemo- KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(1):7 13.

14 12 Gyógyszeres kezelés terápiát. Az utóbbi időben a neoadjuváns, műtét előtti radiokemoterápia került előtérbe, de a radikális műtét utáni kemoterápia jelentősége továbbra is bizonyítottnak tekinthető ben Petersen (24) elemezte az 1975-től rendelkezésre álló irodalmat. Összesen 21 randomizált klinikai vizsgálat keretében kezelt 9221 végbélrákos beteg közül 4854 radikális műtét után 5-FU bázisú adjuváns kemoterápiában részesült. Az adjuváns kezelés a halálozás kockázatát 17%-kal (HR=0,83, CI: 0,76 0,91), a helyi recidíva kockázatát 25%-kal (HR=0,75, CI: 0,68 0,83) csökkentette. A Cochrane-elemzésben döntően régebbi, elsősorban csak posztoperatív kezelést alkalmazó klinikai vizsgálatok szerepeltek. Az európai EORTC vizsgálatba 1011 beteget von tak be (25). A betegek preoperatív sugárkezelésben (45 Gy 25 frakcióban) vagy kemoradioterápiában részesültek (a sugárkezelés 1. és 5. hetében LV-5-FU). Az egyik csoportban a műtét után adjuváns LV-5-FU (20 mg/m 2 LV, 350 mg/m 2 5-FU bolus 5 napig) kemoterápiát alkalmaztak, a másik csoportban adjuváns kezelés nem történt. A 10,4 éves medián követés után a tízéves betegségmentes túlélés és teljes túlélés az adjuváns kemoterápiás csoportban valamivel magasabb volt (48% vs. 51,%, illetve 43,7% vs. 47,0%). A túlélési adatokat a preoperatív és/vagy adjuváns kemoterápia nem befolyásolta szignifikánsan. A helyi recidívaarány preoperatív kemoradioterápia alkalmazása (11,8%), illetve preoperatív kemoradioterápia és adjuváns kemoterápia (11,7%) után volt a legkedvezőbb. Az EORTC vizsgálat eredményei nem bizonyították, hogy preoperatív kemoradioterápia után végzett 5-FU-bázisú adjuváns kemoterápia javítaná a túlélési eredményeket. Meg kell jegyezni azonban, hogy csak a betegek 43%-a kapta meg a tervezett adjuváns kemoterápiás dózis 95%-át között az NCCN keretében kezelt 1193, preoperatív radiokemoterápiában részesített, végbélrákban szenvedő beteg műtét utáni kezelésének adatait elemezve kiderült, hogy 203 esetben (17%) nem történt semmiféle adjuváns kezelés. A kezelés elmaradásának okai közül a preoperatív radiokemoterápia, majd műtét után a betegek gyenge állapota, életkora, illetve a beteg kezelést elutasító döntése szerepelt (26). Az adjuváns kemoterápiát megkezdő betegeknek csak 70%-a fejezte be a javasolt kezelést. Sajnálatos módon nem állnak rendelkezésre prospektív, randomizált vizsgálatokból származó adatok a korszerű adjuváns kemoterápia (FOLFOX, CAPOX) értékének bizonyítására (két, csoportok közötti vizsgálatot a lassú betegbeválasztás miatt fejeztek be, az ECOG E3204 vizsgálat még nem értékelhető). A szakértők azonban egyetértenek azzal, hogy a vastagbélrákban hatékonynak bizonyult adjuváns kemoterápia alkalmazása végbélrákban is indokolt. A 2014-es NCCN irányelv T3-4N0M0, illetve T1-4N1-2M0 stádium esetén hat hónapos perioperatív adjuváns kezelést javasol, FOLFOX vagy CAPOX alkalmazásával. Következtetések ct3-4n0m0, illetve ct1-4n1-2m0 stádiumú végbélrákban standard kezelésnek a neoadjuváns kemoradioterápia (45-50,4 Gy, 5-FU-val vagy capecitabinnal kombinálva), 6-8 hét után TME műtét, majd pt3-4n0m0, il letve pt1-4n1-2m0 stádiumban adjuváns kemoterápia (FOLFOX vagy XELOX) tekinthető. További klinikai vizsgálatokban határozzák meg majd a preoperatív kemoterápia, illetve a neoadjuváns kezelésben a célzott biológiai szerek szerepét. A pozitív eredmények ellenére a végbélrák halálozása továbbra is tűrhetetlenül magas, ami az új kezelési mód szerek, gyógyszerek további intenzív kutatását indo kolja. Irodalom 1. Boland PM, Fakih M. The emerging role of neoadjuvant chemotherapy for rectal cancer. J Gastrointest Oncol 2014;5: Fung-Kee-Fung SD. Therapeutic approaches in the management of locally advanced rectal cancer. J Gastrointest Oncol 2014;5: Benson AB, Guillem JG, Minsky BD. Have the changes in treatment of rectal cancer made a significant difference to our patients? Oncology 2011;24: Folkesson J, Birgisson H, Pahlman L, et al. Swedish Rectal Cancer Trial: Long lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrance rate. J Clin Oncol 2005;23: Sebag-Montefiore D, Stephens RJ, Steele R, et al. Preoperative radiotherapy versus selective postoperative chemoradiotherapy in patients with rectal cancer (MRC CR07 and NCIC-CTG C016): a multicentre, randomised trial. Lancet 2009;373: Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A, et al. Longterm results of a randomized trial comparing preoperative short-course radiotherapy with preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer. Br J Surg 2006;93: Ngan SY, Burmeister B Fisher RJ, et al. Randomized trial of short-course radiotherapy versus long-course chemoradiation comparing rates of local recurrance in patients with T3 rectal cancer: Trans-Tasman Radiation Oncology Group Trial J Clin Oncol 2012;31: Sauer R, Liersch T, Merkel S, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer: Results of the German CAO/ARO/AIO-94 Randomized Phase III trial after a median follow-up of 11 years. J Clin Oncol 2012;30: Roh MS, Colangelo LH, O Connell MJ, et al. Preoperative multimodality therapy improves disease-free survival in patients with carcinoma of the rectum: NSABP R-03. J Clin Oncol 2009;27: Hofheinz RD, Wenz F, Post S, et al. Chemoradiotherapy with capecitabine versus fluorouracil for locally advanced rectal cancer: a randomised, multicentre, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13: Aschele C, Cionini L, Leonardi S, et al. Primary tumor response to preoperative chemoradiation with or without oxaliplatin in locally advanced rectal cancer: pathologic results of the STAR- 01 randomized phase III trial. J Clin Oncol 2011;29: Gerard JP, Azria D, Gourgou-Bourgarde S, et al. Comparison of two neoadjuvant chemoradiotherapy regimens for locally advanced rectal cancer: results of the phase III trial ACCORD 12/0405-Prodige 2. J Clin Oncol 2010;28: KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(1):7 13.

15 Pintér T A végbélrák neoadjuváns kezelése Rödel C, Liersch T, Becker H et al. Preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy with fluorouracil and oxaliplatin versus fluorouracil alone in locally advanced rectal cancer: initial results of the German CAO/ARO/AIO-04 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13: Allegra CJ, Yothers G, O Connell MJ, et al. Neoadjuvant therapy for rectal cancer: mature results from the NSABP protocol R-04. J Clin Oncol 2014;32, Suppl. 3:Abstr Resch G, De Vries A, Öfner D, et al. Preoperative treatment with capecitabine, bevacizumab and radiotherapy for primary locally advanced rectal cancer a two stage phase II clinical trial. Radiother Oncol 2012;102: Maas M, Beets-Tan RGH, Lambergts DMJ, et al. Wait-and-see policy for clinical complete responders after chemoradiation for rectal cancer. J Clin Oncol 2011;29: Chua YJ, Barbachano Y, Cunningham D, et al. Neoadjuvant capecitabine and oxaliplatin before chemoradiotherapy and total mesorectal excision in MRI-defined poor-risk rectal cancer. Lancet Oncol 2010;11: Fernandez-Martos C, Pericay C, Aparicio J, et al. Phase II, randomized study of concomitant chemoradiotherapy followed by surgery and adjuvant capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) compared with induction CAPOX followed by concomitant chemoradiotherapy and surgery in magnetic resonance imaging-defined, locally advanced rectal cancer: Grupo cancer de recto 3 study. J Clin Oncol 2010;28: Fernandez-Martos C, Pericay C, Aparicio J, et al. Chemoradiation (CRT) followed by surgery and adjuvant capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) compared with induction CAPOX followed by concomitant chemoradiotherapy and surgery for locally advanced rectal cancer: Results of the Spanish GCR-3 randomized phase Iitrial after a median follow up of 5 years. J Clin Oncol 2014;32:abstr Nogue M, Salud A, Vicente P, et al. Addition of Bevacizumab to XELOX Induction Therapy Plus Concomitant Capecitabine- Based Chemoradiotherapy in Magnetic Resonance Imaging Defined Poor-Prognosis Locally Advanced Rectal Cancer: The AVACROSS Study Oncologist 2011;16: Dewdney A, Cunningham D, Tabernero J, et al. Multicenter randomized phase II clinical trial comparing neoadjuvant oxaliplatin, capecitabine and preoperative radiotherapy with or without cetuximab followed by total mesorectal excision in patients with high-risk rectal cancer (EXPERT-C). J Clin Oncol 2012;30: Uehara K, Hiramatsu K, Maeda A et al. Neoadjuvant oxaliplatin and capecitabine and bevacizumab without radiotherapy for poor risk rectal cancer: N-SOG 03 phase II trial. Jpn J Clin Oncol 2013;43: Schrag D, Weiser MR, Goodman KA, et al. Neoadjuvant chemotherapy without routine use of radiation therapy for patients with locally advanced rectal cancer: a pilot trial. J Clin Oncol 2014;32: Petersen SH, Harling H, Kirkeby LT, et al. Postoperative adjuvant chemotherapy in rectal cancer operated for cure. Cochrane Database Syst Rev 2012;3:CD Bosset JF, Calais G, Mineur L, et al. Fluorouracil-based adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer: Long-term results of the EORTC randomised study. Lancet Oncology 2014;15: Khrizman P, Niland JC, ter Veer A, et al. Postoperative adjuvant chemotherapy use in patients with stage II/III rectal cancer treated with neoadjuvant therapy: a National Comprehensive Cancer Network analysis. J Clin Oncol 2013;31:30-8. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(1):7 13.

16

17 GYÓGYSZERES KEZELÉS 15 FELNŐTTKORI AGYDAGANATOK KORSZERŰ KEZELÉSE Treatments of brain tumors in adults an up-date Bagó Attila György Országos Klinikai Idegtudományi Intézet, Neuroonkológiai Osztály, Budapest ÖSSZEFOGLALÓ Az agydaganatok kezelésében továbbra is elsődleges a daganat maximális reszekcióját célzó idegsebészeti műtét, mely általában a komplex neuroonkológiai kezelési terv első lépése. Ismertetjük a műtétileg jól kezelhető daganatokat, valamint azokat a korszerű idegsebészeti technikákat (neuronavigáció, intraoperatív képalkotás, éber műtét, elektrofiziológiai monitorozás), melyek kisebb invazivitás és morbiditás mellett mégis nagyobb onkológiai radikalitás elérésben támogatják az idegsebészt. Malignus tumorok esetében a műtétet adjuváns sugár- és kemoterápia követi. Részletezzük a primer és metasztatikus agydaganatok posztoperatív adjuváns kezelésének lehetőségeit, külön bemutatva a glioblastomák modern kemoterápiáját, valamint az elsősorban kisebb méretű metasztázisok esetében a műtét alternatívájaként alkalmazható szteretaxiás sugársebészeti technikát. Végül táblázatban foglaljuk össze a leggyakoribb felnőttkori agydaganatok hazai viszonyok mellett elérhető korszerű kezelési lehetőségeit. Kulcsszavak: agydaganat, idegsebészet, neuroonkológia SUMMARY Maximal safe resection is the first step in the complex neurooncological therapy of adult brain tumors. Surgical management of brain tumors, including the surgical innovations (neuronavigation, intraoperative imaging, awake craniotomy, intraoperative electrophysiology) providing more radical resection with the safe preservation of neurological functions will be presented. In case of malignancy the surgery is followed by radiation and chemotherapy. In this review we describe the postoperative adjuvant therapeutical modatilites available for primary and metastatic tumors, emphasizing the modern chemotherapy of high grade gliomas and stereotactic radiosurgery of brain metastases. As a conclusion we summerize the guidelines and modalities for the most common adult brain tumors, according to histological type and grade. Key words: brain tumor, neurosurgery, neurooncology Az agydaganatok, legyenek akár jó- vagy rosszindulatúak, a zárt koponya miatt előbb vagy utóbb nyomásfokozódást okoznak, mely a kompenzációs mechanizmusok kimerülésével klinikai beékelődéshez és végül a beteg halálához vezethetnek, ennél fogva potenciálisan életet veszélyeztető kórfolyamatoknak tarthatóak. Tekintettel erre a patomechanizmusra, az agytumorok kezelése elsősorban a koponyaűri térfoglalás megszüntetését, az idegen szövet műtéti eltávolítását vagy sugár- és kemoterápia által történő redukcióját, további növekedésének megakadályozását célozza. Mind az agydaganatok, mind az agydaganatok miatt végzett beavatkozások száma Levelező szerző: Dr. Bagó Attila György PhD Országos Klinikai Idegtudományi Intézet, Neuroonkológiai Osztály H-1145 Budapest, Amerikai út 47. Telefon: , fax: bagoatt@hotmail.com (műtét, sugárkezelés, sugársebészet, kemo-, biológiai terápia) folyamatosan emelkedik (1). Ennek hátterében a korszerűbb, általánosabban és nemegyszer a tünetek jelentkezése előtt (például staging részeként) elérhető noninvazív diagnosztika (CT/MR), valamint a szisztémás daganatterápiában elért eredmények állnak, melynek következtében egyre több disszeminált tumoros beteg éli meg az agyi metasztázisok időszakát. A korszerű daganatellenes terápia ellenére a klasszikus kemoterápiás szerek jelentős része a vér-agy gát miatt nem kerül be a központi idegrendszerbe, így szisztémás remisszió mellett is az agyban védett környezetben növekedhetnek a metasztázisok. A primer agydaganatok az agyállományból vagy annak burkaiból indulnak ki, gyakoriságuk körülbelül 15/ (1). A felnőttkori primer agydaganatok közül a leggyakoribbak az állományból, a gliasejtekből kiinduló gliomák (44%), gyakoriságban ezt követik az KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(1):15 22.

18 16 Gyógyszeres kezelés arachnoideából kiinduló, többnyire benignus, lassan növekedő meningeomák (31%), majd a hypophysis és az agyidegek jóindulatú daganatai, valamint a gliomákhoz hasonló, de a kamrafalat bélelő ependymából származó tumorok, az ependymomák (1). Utóbbikat a gliomákkal együtt neuroepithelialis tumoroknak nevezik. A gliomák intrinsic vagy intraaxialis tumorok, a prekurzor sejtek alapján két nagy csoportra oszlanak: az astrocytomákra és az oligodendrogliomákra. A korábban ismert kevert formát (oligoastrocytoma) a molekuláris markerek alapján végzett új klasszifikáció már elveti. A még érvényben lévő, klasszikus WHObeosztás szerint a gliomák mind alacsony malignitású (low grade, WHO Gr II), mind magas malignitású (high grade, WHO Gr III és Gr IV) formákban léteznek. A low grade gliomák idővel mindig magasabb grádusú tumorokká fejlődnek, ezért gyakorlatilag premalignus tumoroknak tekinthetők. A malignus gliomák és egyben a felnőttkori malignus agytumorok leggyakorabbika a glioblastoma multiforme (WHO Gr IV), mely az emberi szervezet egyik legrosszabb életkilásásokkal járó daganattípusa, komplex kezelés mellett is csak 15 hónapos medián túléléssel (5). A metasztázisok jóval gyakoribbak, incidenciájuk az Legfontosabb megállapítások Agydaganatok műtéti eltávolítása során a cél a maximális biztonságos reszekció, melyet optimálisan a műtét után órán belül végzett képalkotó vizsgálattal lehet megítélni. Igénybe kell venni a a sebészeti munkát támogató modern lehetőségeket: mikrosebészet, neuronavigáció, éber műtét, intraoperatív monitorozás, műtét alatti képalkotás. Glioblastoma multiforme komplex radiokemoterápiás kezelésével a betegek egy részében hosszú túlélés érhető el. 3 cm alatti metasztázisok és benignus tumorok (meningeomák, akusztikus neurinomák) sztereotaxiás sugrásebészeti módszerrel műtéthez hasonló eredménnyel kezelhetőek. Kontrollált alapbetegség esetén nemcsak agyi szoliter, hanem oligometasztázis esetén is lokális definitív ellátásra kell törekedni, és a teljes agyi besugárzást, amíg lehet, palliációra fenntartani. Az agydaganatos betegek követését optimálisan MR-el kell végezni. Az agydaganatos betegeket komplex neuroonkológiai ellátására alkalmas centrumban kell kezelni, ahol rendelkezésre állnak a modern idegsebészeti, sugárterápiás és sugársebészeti, valamint kemoterápiás lehetőségek A betegek kezeléséről és a terápiaváltásokról neuroonkoteam dönt. irodalom szerint 3 10 szerese a primer daganatokénak (1). A hazai populációban a leggyakoribb agyi metasztázisok a tüdőrákból származnak, ezt követi az emlőrák, majd a malignus melanoma, a veserák és a colorectalis tumorok metasztázisai. Megjelenésük az esetek felében többszörös. Külön említést érdemel a primer tumorként jelentkező, mégis nem neuronalis szövetből kiinduló primer agyi lymphoma (PCNSL), mely az esetek döntő többségében idegrendszerre korlátozódó diffúz nagy B sejtes malignus lymphoma. Bár az agydaganatok kezelése kevés kivételtől eltekintve ma már nem csak tisztán idegsebészeti feladat, hanem a sebészi intervenció a multidiszciplináris komplex kezelési tervbe kell, hogy illeszkedjék, a szövettani minta biztosítása miatt nélkülözhetetlen az idegsebészet. Az idegrendszeri tumorsebészet legfőbb célkitűzésévé a legjobb életminőséget eredményező maximális reszekció vált. A műtét célja a koponyaűri térfoglalás, a nyomásfokozódás, az esetleges fokális tünetek megszüntetése, a liquorpasszázs helyreállítása és emellett a biztos szövettani diagnózis felállítása. Benignus tumorok (meningeomák, hypophysis adenomák, agyideg neurinomák) radikális eltávolításával a betegek meggyógyíthatóak. Malignus esetekben a műtéti kezelést sugár- és/vagy kemoterápia egészíti ki. A műtéti kezelés korszerű lehetőségei Mint minden sebészeti szakma, az idegsebészet is a minimális invazivitás irányába mozdult az elmúlt évtizedben. A mikroi-degsebészet már az 1980-as években általánossá vált (6). A mikroszkóp adta nagyítás és megvilágítás új világot és látásmódot nyitott, akár eltorzult sebészi anatómiai viszonyok mellett is felismerhetőekké és megőrizhetőkké váltak elokvens struktúrák és érképletek, ezáltal sebészetileg korábban el nem érhető területek is megközelíthetőkké váltak (axialis tumorok, agytörzs). A sebészi technika finomodott és a műtétek is radikálisabbakká válhattak a morbiditás növekedése nélkül. Az állományon belüli minimális invazivitást ekkor még nem kísérte a lágyrészek kímélete, szokásos, standarddá rögzült nagyméretű feltárásokból történtek a műtétek. Az agyi endoszkópia elterjedésével párhuzamosan hódított teret a keyhole (kulcslyuk) koncepció. A mikroszkóp nagyfokú mozgathatóságának kihasználásával kisméretű feltáráson keresztül is viszonylag nagy területű agyállomány tekinthető át, tehát nagyméretű tumorok is megoperálhatóak pár cm-es egyenes, vagy enyhén ívelt vonalas metszésből készített mini craniotomiákból. A kisebb lágyrésztrauma gyorsabb felépülést, rövedebb kórházi tartózkodást eredményez, nem egy esetben kedvezőbb kozmetikai eredménnyel jár. A számítógépes képalkotás térhódítása lehetővé tette a keret nélküli intraoperatív sztereotaxia használatát, melyet neuronavigációnak nevezünk. Neuronavigációs műtét során a betegről a műtét előtt készített CT/MR KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(1):15 22.

19 Bagó A Gy Felnőttkori agydaganatok korszerű kezelése ábra. Neuronavigációs műtét, bal oldalon látható a koponyán belüli helyzet ellenőrzése a navigációs számítógép képernyőjén. Jobb oldalon felül kisméretű célzott cranio to mia, melynek pontos helyét és méretét a navigátorral (alul) határoztuk meg a tumor (low grade glioma) corticalis vetületének megfelelően vizsgálatok alapján alkotott, a számítógép képernyőjén megjelenített virtuális háromdimenziós koponyában navigálunk. A sebészi eszközünk, a koponyán, agyon belüli aktuális helyzetünk a beteg CT/MR képein három síkban és 3D rekonstrukción is megjeleníthető (1. ábra). Neuronavigációval célzott, individálisan a tumor méretéhez igazított feltárások készíthetőek a felszínen, vagy pedig mélyen felvő daganat optimális felkereséséhez kapunk segítséget, mindez a minimális invazivitás koncepciójába illeszkedve. A klasszikus navigáció egyetlen hátránya, hogy preoperatív képalkotók alapján dolgozik, melyek a koponya megnyitása után, jelentősebb mennyiségű liquor leengedésével vagy tumorszövet eltávolításával nem maradnak érvényben (brain shift). Bázistumoroknál a koponyaalap képleteit illetően ilyen elmozdulással nem kell számolnunk, de például hemisphaerialis tu morok sebészeténél a navigáció csak korlátozottan alkalmas a radikalitás megítélésére. Ezt a hiányt kiküszöbölendő terjedtek el az intraoperatív képalkotók (CT/MR). Műtét alatt, ott helyben, a műtőben elvégzett CT/MR vizsgálattal a radikalitás kellően megítélhető, és szükség esetén a sebész még visszamehet a reziduális tumorért, mindezzel fokozható a radikalitás (3). Lehetőség van a navigációs rendszer újrakalibrálására is az intraoperatív képalkotók alapján, így a megváltozott anatómiai viszonyok ellenére folytatható a navigáció. Infiltratív gliomák eltávolításakor a nagyobb műtéti radikalitás eléréséhez olyan vitális, fluoreszcens festékeket (például 5-aminolevulinsav, 5-ALA) fejlesztettek ki, melyek in vivo akkumulálódnak és metabolizálódnak a tumorban. A fluoreszcens metabolit (protoporfirin IX) az operációs mikroszkóp alatt megfelelő megvilágítás mellett fluoreszcens fénnyel színezi el a daganatot, mely így optikailag is megkülönböztethetővé válik az ép állománytól (3). A technika szélesebb elterjedésének 2. ábra. Éber craniotomia bal oldalon a motoros beszédközpont (Broca area) mellett elhelyezkedő low grade glioma miatt. A beteg nincs intubálva, a műtét alatti célfeladatok és a kommunikáció miatt a műtéti izolálás is átlátszó egyelőre a fluoreszcens festékek rendkívül magas ára szab gátat. A morfológiai radikalitásnak mindig együtt kell járnia a maximális funkciómegtartással. A funkcionális lokalizáció már a preoperatív vizsgálatoknál elkezdődik, elokvens elhelyezkedés (beszédközpontok, motoros kéreg) esetén preoperatív funkcionális MR (fmr) -vizsgálattal és traktográfiával (DTI) megismerhető a tumor és a fontos kérgi struktúrák vagy subcorticalis pályák viszonya, ennek alapján az operabilitás eldönthető és az esetleges tervezett radikálitás is megítélhető. Bizonytalanság esetén a műtéteket éber állapotban (beszédfunkciók) vagy műtét alatti ébresztéssel (motoros kéreg) és/vagy intraoperatív elektrofiziológiai monitorozással végezzük, így biztosítható, hogy minimalizáljuk a permanens deficit valószínűségét (2. ábra). Mindezek az új modalitások gyökeresen megváltoztatták a klasszikus idegsebészeti műtői környezetet, a korszerű feltételeknek ma intregrált műtő felel meg, ahol rendelkezésre áll az operációs mikroszkópon túl a neuronavigáció, az elektrofiziológiai monitorozási lehetőség és optimális esetben az intraoperatív képalkotó vizsgálat is. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(1):15 22.

20 18 Gyógyszeres kezelés 3. ábra. Nagyméretű bal oldali preacentralis, a konvexitás és a falx áthajlásában tapadó WHO Gr II. meningeoma műtét előtti (A) és hat hónappal a radikális műtét után készített (B) axiális T1-súlyozott kontrasztos MR-képei. Recidíva, reziduum nem látható A műtéti kezelés indikációi Klasszikus sebészi betegségeknek tekintjük azokat az állománytól többé-kevésbé jól elhatárolódó daganatokat, melyek radikális eltávolításával tartós lokális tumorkontroll, nem egyszer teljes gyógyulás érhető el. Típusos példája ennek a meningeoma, mely az arachnoideából kiinduló, lassú növekedésű tumor. A meingeomák több mint 90%-a benignus (WHO Gr I), jól kivitelezett, kellő radikalitású műtéttel, mely akár a másodlagosan érintett dura vagy csont reszekcióját is jelenti, teljes gyógyulás érhető el (3. ábra). Ritka, atípusos meningeomában (WHO Gr II) szorosabb követés, opcionálisan adjuváns sugárkezelés, a még ritkább (1 2%) malignus meningeomákban (WHO Gr III) obligát adjuváns sugárkezelés szükséges műtét után (4). Kisméretű recidívák, reziduumok vagy agyalapon elhelyezkedő, agyidegeket, nagyereket befogó meningeomák esetén a direkt sebészi eltávolítást sztereotaxiás sugársebészeti kezelés váltotta fel, melyekkel tartós lokális tumorkontroll érhető el számottevő morbitidás nélkül. A hypohysis benignus adenomái, amennyiben endokrinológiai kezelésre nem reagálnak, és sellaris vagy suprasellaris terjedéssel térszűkületet okoznak, műtéti úton eltávolíthatóak, legnagyobb többségük trans sphenoidalis úton. Az agykoponya megnyitására csak a diaphragmát áttörő jelentősen suprasellarisan terjedő tumorok esetén van szükség (6). Az agyidegtumorok közül a leggyakoribb a VIII. agyidegből kiinduló acusticus neurinoma (angolszász nómenklaturában vestibularis schwannoma). A kisebb méretű daganatok (3 cm alatt) korszerű kezelésében az első választandó módszer a sztereotaxiás sugársebészet, míg a mikrosebészeti eltávolítás a nagyobb tumorokra korlátozódik. A morbiditás csökkentése miatt nagyobb tumor esetén is gyakran csak szubtotális eltávolítást végzünk, a tumortokban felrostozódott és kifeszült n. facialis vagy az agytörzsi felszín megóvása és posztoperatív deficit megelőzése érdekében. Ilyenkor a reziduális tumort sztereotaxiás sugársebészeti kezeléssel látjuk el. A műtéti eredményeket jelentősen javította a n. facialis intraoperatív monitorozása, melylyel az arc beidegzése nagyobb biztonsággal megőrizhető. Sebészi betegségnek tekintjük a térszűkítő szoliter vagy oligometasztázisokat (2-3) is. Ezek idegen szövetként viselkedve az agy állományától általában mind színben, mind állagban jól elhatárolódnak, és az intrinsic tumorokkal szemben az esetek jelentős részében radikálisan eltávolíthatók. Fontos szemléleti kérdés, hogy szoliter és oligometasztázisok esetén a beteg rövid távú életkilátásait általában az agyi metasztázis szabja meg, hosszú távon a túlélésért a primer tumor szisztémás onkoterápiára adott válasza a döntő. Ha kontrollált alapbetegség, jó onkológiai prognózis esetén találunk szoliter vagy oligometasztázist, ezek definitív ellátására kell törekedni, akár egy ülésben végzett többszörös craniotomia, vagy craniotomia és másik laesió(k)ra adott sztereotaxiás sugársebészeti ellátás formájában. Értelemszerűen multiplex agyi metasztázis nem képez sebészi indikációt, hacsak nem szövettani verifikáció vagy életet veszélyeztető, sebészileg kezelhető nyomásfokozódás miatt szükséges, de előbbi esetben a sztereotaxiás mintavétel is elegendő. Műtéti kezelés javasolt a sugár- és kemoterápiára különösen refrakter ependymomák (WHO Gr II) és malignus ependymomák (WHO Gr III) esetén, melyek bár infiltratívabbak, de a gliomáknál körülírtabbak. Hosszú távú prognózisuk az adjuváns kezelési lehetőségek hatástalansága miatt elsősorban a sebészi radikalitástól függ. A gliomák, különösen diffúz és malignus formáik, nem tekinthetők sebészi betegségeknek, hiszen a még körülírt, gyralis indulású formáik is gyorsan átlépik a sulcushatárokat és mélyben a rostok mentén infiltrálva terjednek tova a hemisphaerialis felszínek felől a kam rarendszer, a két féltekét összekötő nagy pályarendszerek (coprus callosum, pillangótumorok) vagy a limbicus struktúrák (temporomedialis tumorok) felé. Különösen tetten érhető ez a természet, ha diffúz, több lebenyt érintő gliomával, gliomatosissal vagy multifokális indu lású (akár multiplex metasztázishoz hasonló morfológiájú) gliomával találkozunk. A low grade (WHO Gr II) gliomákat általában véletlen leletként vagy epilepszia kapcsán ismerik fel. Alacsony kockázatú csoportjaiban vállalható a wait and see, gondos követés, de operálható morfológia és lokalizáció esetén radikális műtét, de legalább szövettani mintavétel javasolt. Magas kockázatot jelent, ha a felsoroltak közül három jelen van: a beteg 40 évesnél idősebb, 6 cm-t meghaladó tumor, középvonalat meghaladó tumor, <70 Karnofsky-status, 1p/19q kodeléció hiánya, IDH-mutáció hiánya (2). A nagy kockázatú beteget az észlelés időpontjától kezdve aktívan kezelni kell. A low KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(1):15 22.