KLINIKAI ONKOLÓGIA. Gyógyszeres kezelés GIST Csontáttétek Immunonkológia

Átírás

1 1. évfolyam 4. szám december MAGYAR KLINIKAI ONKOLÓG ÓGIAI TÁRSASÁG KLINIKAI ONKOLÓGIA Gyógyszeres kezelés GIST Csontáttétek Immunonkológia Tirozinkináz-gátlók és biszfoszfonátok Multigénes prognosztikai tesztek Cardiovascularis mellékhatások Sürgősségi sugárkezelés

2 AZ ALK POZITIVITÁS CSAK MOLEKULÁRIS PATOLÓGIAI TESZTELÉSSEL DIAGNOSZTIZÁLHATÓ! 1 A LEGFONTOSABB, AMIT ELLENŐRIZNI SZÜKSÉGES! Pfizer Gyógyszerkereskedelmi Kft Budapest, Alkotás u. 53. MOM Park A épület Tel: XAL Rövidített alkalmazási előírás: XALKORI 200 mg, 250 mg kemény kapszula Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. Hatóanyag: 200 mg, illetve 250 mg krizotinib kemény kapszulánként. Javallatok: A korábban már kezelt, anaplasticus lymphoma-kináz (ALK)-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC) kezelésére javallott felnőtteknél. Ellenjavallatok: A krizotinibbel vagy a készítmény a bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyosan beszűkült májműködés. Adagolás: A XALKORI-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. A betegek XALKORI-kezelésre történő kiválasztásához pontos és validált ALKvizsgálat végzése szükséges. Az ALK-pozitív nem kissejtes tüdőcarcinoma értékelését olyan laboratóriumoknak kell végezniük, amelyek a felhasznált specifikus technológiára vonatkozóan igazolt szakértelemmel rendelkeznek. A XALKORI javasolt adagolási rendje naponta kétszer 250 mg (napi 500 mg), folyamatosan szedve. A kapszulákat egészben kell lenyelni, lehetőség szerint vízzel, és nem szabad azokat összetörni, feloldani vagy felnyitni. Bevehetők étellel vagy a nélkül is. Az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján az adagolás abbahagyása és/vagy a dózis csökkentése lehet szükséges. Ha a dózis csökkentése szükséges, akkor a XALKORI adagját naponta kétszer 200 mg-ra kell csökkenti. Amennyiben a dózis további csökkentése szükséges, akkor az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján azt naponta egyszer adott 250 mg-ra kell módosítani. A dózis haematológiai és nem haematológiai toxicitások miatti csökkentésére vonatkozó ajánlásokat lsd. az alkalmazási előírásban. Súlyos, peritoneális dialízist vagy hemodialízist nem igénylő mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél a krizotinib adagját naponta egyszer per os 250 mg-ra kell módosítani. A dózis az egyénileg megállapított biztonságosság és tolerabilitás alapján - legkorábban négy hetes kezelés után napi kétszer 200 mg-ra emelhető. Figyelmeztetések: Végzetes kimenetelű, gyógyszer indukálta hepatotoxicitás előfordult. Súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél nem alkalmazható. A májfunkciós vizsgálatokat a kezelés első 2 hónapjában havonta kétszer, ezután havonta egyszer, valamint ahogy az klinikailag indokolt, ellenőrizni kell, és 2., 3. vagy 4. fokozatú emelkedés esetén a vizsgálat gyakoribb ismétlése szükséges. A XALKORI a klinikai vizsgálatokban súlyos, életveszélyes vagy halálos kimenetelű, a kezeléssel összefüggő pneumonitisszel járt. Pneumonitis gyanúja esetén a XALKORI-kezelést abba kell hagyni. A pneumonitis egyéb okait ki kell zárni, és azoknál a betegeknél, akiknél a kezeléssel összefüggő pneumonitist diagnosztizálnak, a XALKORI adását végleg abba kell hagyni. A XALKORI-t óvatosan kell adni az olyan betegeknek, akiknek az anamnaesisében QTc megnyúlás szerepel vagy arra hajlamosak, vagy akik olyan gyógyszereket szednek, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT távolságot. A XALKORI-val kezelt betegek körében előfordulhat tüneteket (például syncope, szédülés, hypotensio) okozó bradycardia. Előfordul, hogy a krizotinib teljes szívfrekvencia-csökkentő hatása csak több héttel a kezelés kezdete után alakul ki. Rendszeresen ellenőrizni kell a szívfrekvenciát és a vérnyomást. Tüneteket okozó bradycardia esetében dózismódosítás szükséges. Klinikai vizsgálatokban nagyon gyakran számoltak be 3. vagy 4. fokozatú neutropeniáról. Gyakran számoltak be 3. vagy 4. fokozatú leukopeniáról. Kevesebb mint 1%-ban tapasztaltak lázas neutropeniát. A kvalitatív fehérvérsejtszám vizsgálatát is magába foglaló teljes vérkép ellenőrzése szükséges a kilinikai javallat szerint; a vizsgálatokat gyakrabban kell ismételni, ha 3. vagy 4. fokozatú eltéréseket észlelnek, vagy ha láz vagy fertőzés alakul ki. A klinikai vizsgálatok során gastrointestinalis perforatio eseteiről számoltak be. A forgalomba hozatalt követő alkalmazása során fatális kimenetelű gastrointestinalis perforatio eseteiről számoltak be. A kezelést abba kell hagyni, ha a betegnél gastrointestinalis perforatio alakul ki. Ha a beteg veseműködése súlyosan, peritoneális dialízist vagy hemodialízist nem igénylő mértékben károsodott, a krizotinib adagját módosítani kell. Az egyik klinikai vizsgálatban részt vevő betegeknél látászavar alakult ki. Szemészeti vizsgálat (például látásélességvizsgálat, szemfenéktükrözés és réslámpás vizsgálat) mérlegelendő, ha a látászavar tartós vagy a súlyossága fokozódik. Gyógyszerkölcsönhatások: A krizotinib erős CYP3A4-inhibitorokkal történő együttes alkalmazása növelheti a krizotinib plazmakoncentrációját. Erős CYP3A-inhibitorok (bizonyos proteáz inhibitorok, mint például az atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir és bizonyos azoltípusú gombaellenes szerek, mint például az itrakonazol, ketokonazol és vorikonazol, valamint bizonyos makrolidok, mint például a klaritromicin, telitromicin és troleandomicin) egyidejű alkalmazását kerülni kell. A grépfrút és grépfrútlé is növelheti a krizotinib plazmakoncentrációját, ezért ezeket kerülni kell. A krizotinib erős CYP3A4-induktorokkal történő együttes alkalmazása csökkentheti a krizotinib plazmakoncentrációját. Az erős CYP3A-induktorok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifabutin, rifampicin és a lyukaslevelű orbáncfű) egyidejű alkalmazását kerülni kell. A krizotinib és a szűk terápiás indexű CYP3A-szubsztrátok (pl. az alfentanil, ciszaprid, ciklosporin, ergotszármazékok, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz és takrolimusz) egyidejű alkalmazása kerülendő. A krizotinib egy CYP2B6-inhibitor. Ezért lehetséges, hogy a krizotinib növeli az egyidejűleg adott, a CYP2B6 által metabolizált gyógyszerek (pl. bupropion, efavirenz) plazmakoncentrációját. Az egyidejűleg alkalmazott orális fogamzásgátlók hatékonysága csökkenhet. A krizotinib az UGT1A1 és az UGT2B7 enzimek gyenge inhibitora. Ezért növelheti az egyidejűleg adott, UGT1A1 (pl. raltegravir, irinotekán) vagy az UGT2B7 enzimek (morfin, naloxon) által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációját. A krizotinib olyan gyógyszerekkel történő adása, amelyek P-gp-szubsztrátok (pl. digoxin, dabigatrán, kolhicin, pravasztatin), növelheti azok terápiás hatását és mellékhatásait. A krizotinib in vitro OCT1- és OCT2- inhibitor. Ezért a krizotinib növelheti az egyidejűleg adott, az OCT1 vagy az OCT2 szubsztrátját képező gyógyszerek (metformin, prokainamid) plazmakoncentrációját. A krizotinib egyidejű alkalmazását olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QTtávolságot vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek torsades de pointes-t indukálnak (pl. kinidin, dizopiramid, amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid, metadon, ciszaprid, moxifloxacin, antipszichotikumok) gondosan mérlegelni kell. A klinikai vizsgálatok alatt bradycardiáról számoltak be. A krizotinibet óvatosan kell alkalmazni, ha más, bradycardizáló szerrel (pl. nem-dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkolók, mint például a verapamil és a diltiazem, béta-blokkolók, klonidin, guanfacin, digoxin, meflokvin, antikolinészterázok, pilokarpin) adják egyidejűleg. Termékenység, terhesség, szoptatás: A kezelés alatt és a kezelés befejezése után még legalább 90 napig megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazni nőknél. A terhes nőket vagy a krizotinib alkalmazása alatt teherbe eső betegeket, vagy a terhes nők kezelt férfibeteg partnereit tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatról. A kezelés előtt a férfiaknak és a nőknek is tanácsot kell kérniük a fertilitás megőrzésére vonatkozóan. Gyakori mellékhatások: Neutropenia, anaemia, leukopenia; csökkent étvágy, hypophosphatemia; neuropathia, ízérzés zavara; látászavar; szédülés,az EKG-n a QT-szakasz megnyúlása, bradycardia, syncope; interstitialis tüdőbetegség; hasmenés, hányás, hányinger, székrekedés, dyspepsia; a transzaminázok szintjének emelkedése, az alkalikus foszfatáz vérszintjének emelkedése; kiütés; vesecysta; oedema, fáradtság; Nem gyakori mellékhatások: gastrointestinalis perforatio, májelégtelenség. Osztályozás: Sz A szöveg ellenőrzésének dátuma: augusztus 22. A forgalomba hozatali engedély száma: EU/1/12/793/ Ár- és támogatási információk: A készítmények jelenleg nem támogatottak. Az aktuálisan érvényes árért, kérjük, keresse fel az Országos Egészségbiztosítási Pénztár honlapját ( Referenciák: 1. IASLC Atlas of ALK Testing in Lung Cancer Editors: Tsao, Hirsch, Yatabe ALK: anaplasticus lymphoma-kináz Bővebb információért olvassa el a gyógyszer alkalmazási előírását! Az anyag lezárásának dátuma:

3 KLINIKAI ONKOLÓGIA A Magyar Klinikai Onkológiai Társaság hivatalos lapja ISSN A szerkesztőség címe: Egyesített Szent István és Szent László Kórház, 1. pavilon Budapest 1097 Budapest, Albert Flórián út 5 7. Telefon: Fax: klinikaionkologia@gmail.com Megjelenik negyedévente. Az MKOT tagjai számára az előfizetést a tagsági díj tartalmazza. Éves print+online előfizetési díj: 7000 Ft Példányonkénti ár: 2000 Ft A szakfolyóirat online elérése: Kiadja: Alapítvány a Legkorszerűbb Onkológiai Gyógyításért Felelős kiadó: Bodoky György A kiadvány megjelenését gondozza: KLINIKAI ONKOLÓGIA Főszerkesztők: Bodoky György Kopper László Az MKOT vezetősége: KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(4): Minden jog fenntartva. A folyóiratban megjelent valamennyi írásos és képi anyag közlési joga az Alapítványt illeti, a megjelent anyagnak, illetve egy részének bármilyen formában történő másolásához, ismételt megjelentetéséhez az Alapítvány hozzájárulása szükséges. A kiadó címe: 1021 Budapest, Hűvösvölgyi út 75/a Postacím: 1539 Budapest, Pf. 603 Telefon: Fax: litmed@lam.hu Weboldal: Szerkesztő: dr. Lipták Judit Lapterv és tipográfia: Sándor Zsolt Hirdetésfelvétel: Láng Szilvia hirdetési menedzser (lang.szilvia@lam.hu) A Literatura Medica Kiadó a folyóiratban megjelent hirdetések tartalmáért nem vállal felelősséget. Nyomdai munkák: Pauker Nyomdaipari Kft. Baki Márta Boér Katalin Hideghéty Katalin Nagy Zsuzsanna Pajkos Gábor Révész János Szánthó András Szondy Klára Bodoky György Dank Magdolna Landherr László Oláh Judit Remenár Éva Ruzsa Ágnes Szántó János Szűcs Miklós

4 5 éves az MÁR 5 ÉVES TAPASZTALAT előrehaladott vesesejtes carcinomában 1,2 Hivatkozások: Alkalmazási előírás, 2014 május 16. Rövidített alkalmazási előírás: Afinitor 2,5 mg tabletta; Afinitor 5 mg tabletta; Afinitor 10 mg tabletta (Novartis) ATC:L01XE10 Hatóanyag: 2,5 mg everolimusz tablettánként; 5 mg everolimusz tablettánként; 10 mg everolimusz tablettánként Terápiás javallatok: Hormonreceptor pozitív, előrehaladott emlőrák: Az Afinitor a hormonreceptor pozitív, HER2/neu negatív, előrehaladott emlőrák kezelésére javallt, exemesztánnal kombinációban, olyan, postmenopausában lévő nőknél, akiknek egy nem szteroid aromatáz inhibitorral történt kezelés utáni recidívát vagy progressziót követően nincs tünetekkel járó visceralis betegsége. Pancreas eredetű neuroendokrin tumorok: Az Afinitor az inoperábilis vagy metasztatikus, jól vagy közepesen differenciált, pancreas eredetű neuroendokrin tumorok kezelésére javallt, progresszív betegségben szenvedő felnőttekben. Vesesejtes carcinoma: Az Afinitor az olyan, előrehaladott vesesejtes carcinomában szenvedő betegek kezelésére javallt, akiknek a betegsége a VEGF (vascularis endothelialis növekedési faktor vascular endothelial growth factor) ellenes kezelés mellett vagy azt követően progrediált. Adagolás: Az Afinitor-t szájon át, naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időpontban kell adni, mindig következetesen étkezéssel együtt vagy attól függetlenül. Az Afinitor tablettát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni. A tablettát nem szabad szétrágni vagy összetörni. A különböző adagolási rendek miatt az Afinitor 2,5 mg-os, 5 mg-os és 10 mg-os tabletta formájában is hozzáférhető. A javasolt adag naponta egyszer 10 mg everolimusz. Ha egy adag kimaradt, a betegnek nem kell egy pótlólagos adagot bevennie, de a következő előírt adagot a szokásos módon vegye be. A súlyos és/vagy intolerábilis, feltételezett mellékhatások kezelése a dózis csökkentését és/ vagy az Afinitor-kezelés időleges felfüggesztését teheti szükségessé. Ha dóziscsökkentésre van szükség, akkor az ajánlott adag napi 5 mg, és nem lehet napi 5 mg-nál kevesebb. Az Afinitor dózisának módosítására vonatkozó ajánlás a gyógyszer alkalmazási előírásában megtalálható. Májkárosodás esetén: Ebben az esetben a napi 2,5 mg-os adagot tilos túllépni. Ellenjavallatok: A készítmény hatóanyagával, egyéb rapamicin származékkal vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Mellékhatások: Nagyon gyakori: fertőzések, anaemia, hyperglykaemia, hypercholesterinaemia, étvágytalanság, dysgeusia, fejfájás, pneumonitis, epistaxis, stomatitis, hasmenés, hányinger, hányás, bőrkiütés, pruritus, fáradtság, gyengeség, perifériás oedema, testsúlycsökkenés Gyakori: thrombocytopenia, neutropenia, leukopenia, lymphopenia, hypertrigliceridaemia, diabetes mellitus, hypophosphataemia, hypokalaemia, hyperlipidaemia, hypocalcaemia, dehydratio, insomnia, szemhéj-oedema, köhögés, dyspnoe, hypertonia, vérzés, szájszárazság, hasi fájdalom, nyálkahártya gyulladás, szájüregi fájdalom, dyspepsia, dysphagia, száraz bőr, körömbetegség, enyhe alopecia, acne, erythema, onychoclasia, kéz-láb szindróma, emelkedett alanin aminotranszferázszint, emelkedett aszpartát aminotranszferázszint, bőrhámlás, bőrelváltozás, arthralgia, emelkedett kreatininszint a vérben, veseelégtelenség, proteinuria, láz. Nem gyakori: pancytopenia, conjunctivitis, pangásos szívelégtelenség, kipirulás, mélyvénás thrombosis, tüdőembolia, haemoptysis, ageusia, túlérzékenység, gyakori nappali vizeletürítés, akut veseelégtelenség, rendszertelen menstruáció, nem szíveredetű mellkasi fájdalom. Figyelmeztetés: A nem fertőzéses eredetű pneumonitis diagnózisára kell gondolni azoknál a betegeknél, akiknél nem specifikus légzőszervi panaszok és tünetek jelentkeznek, mint például a hypoxia, pleuralis folyadékgyülem, köhögés vagy dyspnoe, és akiknél a fertőzéses, neoplasticus és egyéb, nem gyógyszer előidézte okokat a megfelelő vizsgálatok segítségével kizárták. A betegeknek el kell mondani, hogy azonnal számoljanak be minden új vagy súlyosbodó légúti tünetről. Fertőzések: Az everolimusz immunszuppresszív tulajdonságokkal rendelkezik, és a betegeket fogékonnyá teheti a bakteriális, gomba- vírus- vagy protozoonok okozta fertőzésekkel, köztük az opportunista patogének okozta fertőzésekkel szemben. Lokális és szisztémás fertőzéseket, köztük pneumoniát, más bakteriális fertőzéseket, invazív gombafertőzéseket, például aspergillosist vagy candidiasist, valamint súlyos (pl. légzési- vagy májelégtelenséghez vezető) és alkalmanként halálos volt. A már meglévő fertőzéseket megfelelően kezelni kell, és azoknak teljesen meg kell gyógyulniuk az Afinitor-kezelés megkezdése előtt. Ha fertőzést diagnosztizáltak, akkor azonnal megfelelő kezelést kell elkezdeni, és mérlegelni kell az Afinitor-kezelés szüneteltetését vagy abbahagyását. Ha invazív szisztémás gombafertőzést diagnosztizálnak, akkor az Afinitor-kezelést azonnal és véglegesen abba kell hagyni, és a beteget megfelelő gombaellenes kezelésben kell részesíteni. Túlérzékenységi reakciók: Az everolimusz mellett a következő, de nem csak ezekkel a tünetekkel manifesztálódó túlérzékenységi reakciókat észlelték: anaphylaxia, dyspnoe, kipirulás, mellkasi fájdalom vagy angiooedema. Angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátlók egyidejű alkalmazása: Az egyidejűleg ACE gátlót szedő betegeknél az angioödéma (pl. a nyelv vagy a légutak duzzanata légzési nehézséggel vagy anélkül) veszélye nőhet. Szájfekélyek: Az Afinitor-ral kezelt betegek- thymus tartalmú szájöblítőket kerülni kell. Veseelégtelenség esetei: Veseelégtelenség eseteit (beleeértve az akut veseelégtelenséget) észlelték Afinitor-ral kezelt betegekben, néha halálos kimenettel. A vesefunkciót rendszeresen ellenőrizni kell. Laboratóriumi vizsgálatok és ellenőrzés: Az Afinitor-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként a veseműködés, az éhomi vércukorszint, koleszterin- és triglicerid-szint, illetve a teljes vérkép ellenőrzése javasolt. Az Afinitor-kezelés elkezdése előtt a betegeknél optimálisan beállított vércukorszintet kell elérni. Májkárosodás: - Vakcinációk: Az Afinitor-kezelés alatt az élő vakcinák alkalmazását kerülni kell. Sebgyógyulási zavarok: A csökkent sebgyógyulási képesség a rapamicin származékok, köztük az everolimusz csoporthatása. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók: Az everolimusz koncentráci- everolimusz koncentrációját a vérben. Termékenység, terhesség és szoptatás: Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében: Fogamzóképes nőknek nagyon hatékony fogamzásgátlást kell amíg everolimuszt kapnak, és a kezelés befejezése után még legfeljebb 8 hétig. A férfibetegeket nem kell eltiltani a gyermeknemzéstől. Terhesség: Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az everolimusz tekintetében. Az everolimusz terhesség alatti és fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nőknél történő alkalmazása nem javasolt. Az everolimuszt szedő nők nem szoptathatnak. Termékenység: Az everolimusz lehetséges férfi és női fertilitást okozó hatása nem ismert, mindazonáltal nőbetegekben amenorrhoeát és társult luteinizáló hormon (LH)/ A készítmény hatása a gépjárművezetéshez/gépek kezeléséhez szükséges képességekre: Az Afinitor kis -vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA kérjük, ellenőrizze a honlapon található információt. Az időközben bekövetkezett változásokról információt talál a oldalon.

5 KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(4): TARTALOMJEGYZÉK Előszó Bodoky György, Kopper László Gyógyszeres kezelés A gastrointestinalis stromatumor korszerű kezelése Lakatos Gábor, Bodoky György A csontáttétek korszerű gyógyszeres kezelése Boér Katalin, Németh Zsuzsanna Immun(onko)terápia út a jövőbe Dank Magdolna, Szentmártoni Gyöngyvér, Orosz Zsuzsanna, Tóth Andrea, Tőkés Tímea Vélemények külföldro l Tirozinkináz-gátlók és biszfoszfonátok a veserákok csontáttéteinek kezelésében Eduard Vrdoljak, Tomislav Omrčen Molekuláris onkológia Multigénes prognosztikai tesztek klinikai szerepe az emlőrák terápiájában Győrffy Balázs Szupportív kezelés A daganatellenes terápiák cardiovascularis mellékhatásai Landherr László, Nagy András Csaba, Nagykálnai Tamás Társszakmák Sürgősségi sugárkezelés az onkológiában Hideghéty Katalin, Dobi Ágnes, Mózes Petra, Cserháti Adrienn A címlapon Paku Sándor munkája: Normál patkánymáj érrendszerének korróziós készítménye. A portális véna kék, a centrális véna retrográd, piros műgyantával van feltöltve. A portális vénába injektált műgyanta részlegesen kitölti a szinuszoidokat is.

6 Xtandi - A metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiak kezelésére, akiknek betegsége docetaxel kezelés mellett vagy azt követően progrediált 1 Az Affirm vizsgálatban (n=1199) a Xtandi terápia hatására (az 520. haláleset bekövetkezte utáni, előre eltervezett interim analízis időpontjában mért adatok szerint) a median túlélési idő 18,4 hónap (CI 95 %; 17.3,NR o ) volt *, illetve 37 %-kal csökkent a halálozás rizikója a placebóhoz képest 1, 2 (Hazard ratio 0,63 (95 % CI; ), p<0,001) * a placebo karon a betegek medián túlélési ideje 13,6 hónap volt (CI 95 %; 11.3, 15.8) o NR: nem érték el Egyszerű adagolás naponta 1x4 lágy kapszula, ami étkezéstől függetlenül is bevehető 1 Nem szükséges kiegészítő szteroid terápia 1 A gyógyszer megnevezése: XTANDI 40 mg lágy kapszula. Minőségi és mennyiségi összetétel: 40 mg enzalutamid lágy kapszulánként. Terápiás javallatok: A Xtandi metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiak kezelésére javallott, akiknek a betegsége docetaxelkezelés mellett vagy azt követően progrediált. Adagolás és alkalmazás: A javasolt adag 160 mg enzalutamid napi egyszeri dózisban. A Xtandi per os alkalmazásra javallt, a kapszulák étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehetőek. Ellenjavallatok: A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A Xtandi nők kezelésére nem alkalmazható. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések: A Xtandi adagolása során elővigyázatosság ajánlott olyan betegek esetében, akiknek korábban voltak már görcsrohamai, illetve más hajlamosító tényezőjük van, beleértve, de nem kizárólag, az alábbiakat: agysérülés, stroke, primer agytumor vagy agyi metasztázis és alkoholizmus. A görcsök kialakulásának kockázata nagyobb lehet azokban a betegekben is, akik görcsküszöböt csökkentő gyógyszerkészítményeket szednek. Elővigyázatosság szükséges súlyos vesekárosodásban, ill. közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén. A Xtandi nem javasolt súlyos fokú májkárosodás esetén. Warfarinnal és kumarin-típusú antikoagulánsokkal való együttes adagolás kerülendő. Amennyiben a Xtandi-t a CYP2C9 enzimrendszeren metabolizálódó antikoagulánssal adják együtt, kiegészítő nemzetközi normalizált arány (INR) monitorozás szükséges. A Xtandi szorbitolt tartalmaz (E420). Ritkán előforduló, öröklött fruktóz-intolerancia esetén ez a gyógyszer nem szedhető. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók: A CYP2C8 enzimrendszer erős inhibitorai (pl. gemfibrozil) és induktorai (pl. rifampicin) az enzalutamid kezelés során kerülendők, illetve elővigyázatossággal alkalmazandók. Amennyiben az erős CYP2C8 inhibitorok együttadása nem kerülhető el, úgy az enzalutamid dózisát napi 80 mg-ra kell csökkenteni. Az enzalutamid egy erős enzim induktor és számos enzim és transzporter szintézisét fokozhatja; ezért számos, gyakran szedett gyógyszerrel, amelyek ezen enzimek vagy transzporterek szubsztrátjai, kölcsönhatás várható. A plazmakoncentráció csökkenése jelentős lehet, és a klinikai hatás elvesztéséhez vagy csökkenéséhez vezethet. Emellett fennáll a fokozott aktív metabolitképződés kockázata. Az étkezésnek nincs klinikailag szignifikáns hatása az enzalutamid expozíciójának mértékére. Mellékhatás: Nagyon gyakori ( 1/10) a hőhullám és a fejfájás. Gyakori ( 1/100-<1/10) a neutropenia, vizuális hallucináció, szorongás, kognitív betegség, memóriazavar, hypertonia, bőrszárazság, viszketés, csonttörés, esés. Nem gyakori ( 1/1000-<1/100) a leukopenia, görcsök, amnézia, figyelemzavar. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre: Az enzalutamid mérsékelt hatással van a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre, ugyanis pszichiátriai és neurológiai eseteket, beleértve görcsrohamokat jelentettek. ATC kód: egyeztetés alatt. A Xtandi szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). Az alkalmazási előírás ellenőrzésének dátuma: A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Astellas Pharma Europe B.V A forgalomba hozatali engedély száma: EU/1/13/846/001. A XTANDI 40 mg lágy kapszula (112 x) ára és támogatási kérelme elbírálás alatt. Bővebb információért olvassa el a gyógyszer részletes alkalmazási előírását az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján az alábbi címen: További információ: Astellas Pharma Kft Budapest, Csörsz u Tel.: bgm5.com Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek minden feltételezett mellékhatást. Cégünk felé a bejelentést a következő elérhetőségeken tehetik meg: Tel.: +36 (30) , Fax: +36 (1) drugsafety.hu@astellas.com Irodalmak: 1 Xtandi alkalmazási előírás Scher HI, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012; 367: Astellas Pharma Kft Budapest, Csörsz u Telefon: +36 (1) Promó kód: xtahir Lezárás dátuma:

7 213 ELŐSZÓ A csodálatosan újjászületett Pesti Vigadóban került megrendezésre a Magyar Klinikai Onkológiai Társaság VIII. kongresszusa az ország szinte minden részéből érkezett több mint 1000 regisztrált résztvevővel. Az érdeklődők nagy száma segítette, hogy megvalósulhasson a kongresszus mottója: Közös tudás a gyógyításért. A hangulatot már az összejövetel kezdetén nemcsak a fantasztikus környezet emelte magasra, hanem azok a fórumok is, melyeken háziorvosok, gyógyszerészek, nővérek tárgyaltak mindennapi tapasztalataikról, az onkológiai betegellátásban betöltött szerepükről, feladataikról. Az esemény jelentőségét tovább fokozta a kongresszushoz hagyományosan csatlakozó Betegnap, mely az országban működő több betegszervezet bevonásával került ismételten megrendezésre több száz daganatos beteg részvételével, így lehetőség nyílt a leginkább érintettekkel, a betegekkel folytatott párbeszédre is. A rendezvény nyitónapján a gyógyszerképviseletek által szervezett szimpóziumok hangzottak el, melyek érintették a legtöbb daganattípust, az ellenük kifejlesztett egyre hatékonyabb és célzottabb készítményeket ismertetve. A kongresszuson bemutatott előadásokat és posztereket átszőtték a klinikumban már használt szerekkel kapcsolatos eredmények, mellékhatásaik kezelése, a rezisztencia kérdése, és az utóbbi legyőzésére szánt újabb szerek, kombinációk hatásainak, előnyeinek vizsgálata. A hivatalos megnyitó a Pro Oncologia díj átadásával kezdődött, melyet a társaság vezetősége dr. Moskovits Katalinnak ítélt oda, a magyar klinikai onkológiáért végzett úttörő munkásságáért. Ez után Alberto Sobrero tartott nagysikerű, ám igen provokatív előadást, melyben a klinikai gyógyszervizsgálatokban a vizsgálati végpontok és azok értékelése paradigmaszerű változtatásának szükségszerűségét javasolta. Raising the bar but not too far című előadásában az onkológiai gyógyszerkutatások egyik legérzékenyebb problémájára irányította a figyelmet. Élményt jentettek azok az előadások, melyeket a két évvel ezelőtt az MKOT és a gyógyszerképviseletek által közösen odaítélt kutatási pályázatok győztesei tartottak. Ismét igazolódott ennek a főleg fiatalokat érintő anyagi támogatásnak a hatékonysága, mert olyan kísérleti és klinikai munkák eredményéről számoltak be az érintettek, melyek örömmel töltötték el az idősebb kollégákat is. Ez, a már hagyománynak tekinthető pályázati kiírás, idén is megismétlődött, az idei nyertesek névsorát a díszvacsorán hirdették ki. Tematikailag igen fontos helyet foglaltak el a molekuláris diagnosztikával és terápiával kapcsolatos információk, melyek jelentős részét újabb célpontok kutatása, a genetikai profilokban rejlő és az egyes tumorokra jellemző adatok bemutatása jelentette. Az előadások kiemelték azt a tendenciát, hogy minden tumor külön entitás molekuláris szinten, amely még inkább hangsúlyozza a célzott terápia elengedhetetlen alkalmazását és a célzott diagnosztika fontosságát a betegek szelekciójában. Ezzel áll kapcsolatban a klinikai vizsgálatok újszerű tervezése és értékelése is. Ez a hatalmas, napról napra robbanásszerűen sokszorozódó adattömeg feldolgozása és értelmezése az egyik legfontosabb kihívás. Végül ki kell emelni az előadótermeken kívüli intenzív, sokoldalú, kötetlen beszélgetések lehetőségét, melyek a klinikai onkológusok számára a hatalmas testi-lelki napi igénybevétel után igazán felszabadult légkört jelentettek. Mindennek megteremtésében fontos szerepet játszottak a kiállítók, a szinte észrevétlen szervezőgárda és természetesen a minden igényt kielégítő körülmények. Mindazok, akik részt vehettek ezen a rendezvényen, biztosan sok új ismeretanyaggal gazdagodtak, melyeket a hétköznapokban betegeik ellátásánál is kamatoztathatnak. Így megvalósult a szervezők szándéka Közös tudással a gyógyításért. a szerkesztők KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(4):213.

8

9 GYÓGYSZERES KEZELÉS 215 A GASTROINTESTINALIS STROMATUMOR KORSZERŰ KEZELÉSE Current management of GIST Lakatos Gábor, Bodoky György Egyesített Szent István és Szent László Kórház, Onkológiai osztály, Budapest ÖSSZEFOGLALÓ A gastrointestinalis stromatumor (GIST) a tápcsatorna leggyakoribb mesenchymalis eredetű daganata, amely rezisztens a hagyományos kemoterápiára és sugárkezelésre. Molekuláris onkológiai hátterének mélyebb megértése megteremtette a hatékony kezelés lehetőségét. A GIST patogenezisében a KIT és PDGFRA gének mutációja kiemelt jelentőségű. A korszerű tirozinkináz-gátlók bevezetése jelentősen javította az előrehaladt stádiumú betegek életkilátását. A mutációanalízis fontos prediktív és prognosztikus tényező, amelyet az ajánlások alapján a kivizsgálás részének kell tekinteni. A közleményben a GIST kórisméjével, kezelésével, a betegek gondozásával kapcsolatos újabb eredményeket foglaljuk össze. Kulcsszavak: GIST, célzott kezelés, mutációanalízis SUMMARY Gastrointestinal stromal tumors (GIST) are the most common mesenchymal tumors of the gastrointestinal tract. GISTs are generally resistant to chemotherapy and radiotherapy. The understanding of pathology at molecular level promised the development of novel treatment modalities. KIT and PDGFRA gene mutations play an important role in the pathogenesis of GIST. IMutational analysis should be considered as standard practice during the diagnostic work-up, since it has a predictive value for sensitivity to molecular-targeted therapy and also has prognostic value. The aim of this review is to summarize recent knowledge about diagnosis, treatment and follow up of GIST. Key words: GIST, targeted therapy, mutational analysis A gastrointestinalis stromatumor (GIST) a tápcsatorna leggyakoribb mesenchymalis eredetű daganata. A betegség kezelése alapvetően megváltozott az elmúlt évtizedekben. A célzott kezelési lehetőségek megjelenése előtt a betegek életkilátása előrehaladt stádiumban igen kedvezőtlen volt, mivel a daganat érzéketlen a hagyományos kemoterápiával és sugárkezeléssel szemben. A GIST genetikai hátterének megismerése megteremtette a hatékony kezelés lehetőségét. A korszerű tirozinkináz-gátlók (TK-gátlók) alkalmazásával a betegek életkilátása jelentősen javult, a terápiával számos esetben a krónikus betegségével hasonlót lehet elérni. Lokalizált daganat esetén továbbra is a sebészi kezelés szerepe a legfontosabb, ugyanakkor kérdéses esetben a célzott szerek alkalmazása hatékonyan segítheti a reszekabilitás elérését, sikeres műtétet követően pedig a kiújulás megelőzését. A kedvező Levelező szerző: dr. Lakatos Gábor Dank Magdolna, PhD Egyesített Szent István és Szent László Kórház, Onkológiai osztály 1097 Budapest, Albert Flórián út lakagab@yahoo.com eredmények mellett azonban világossá vált az is, hogy a TK-gátlók nem minden beteg esetén hatékonyak, illetve, hogy a kezelés idővel elvesztheti a hatékonyságát. Az elsődleges és a másodlagos rezisztencia megjelenése összefügg a daganat szempontjából lényeges szerepet játszó gének örökletes vagy szerzett mutációjával, és alapvetően meghatározza a prognózist. A mutációanalízis ma már a kivizsgálási terv részét képezi, a genetikai vizsgálat eredménye jelentősen befolyásolja a terápiás döntést adjuváns és palliatív célú kezelésnél egyaránt. A GIST ritka, az emésztőszervi daganatok körülbelül 0,2-1%-át teszi ki. A daganat gyakorisága kb. 1,5/ lakos/év, hazánkban évente új beteggel lehet számolni. A valós előfordulás ennél valószínűleg gyakoribb, a klinikailag jelentős esetek mellett nagy számban mutatható ki mikroszkópos méretű eltérés patológiai vizsgálat során (1). Az 1990-es évek óta a daganat gyakoriságának növekedését figyelték meg, ami a diagnosztikai és a kezelési lehetőségek jelentős javulása kapcsán kialakult fokozott figyelemmel függhet össze. A GIST leggyakrabban a gyomorban alakul ki (az esetek körülbelül 65%-a), viszonylag gyakori a vékonybélen (25%), ritkább a tápcsatorna egyéb szakaszain, így a KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(4):

10 216 Gyógyszeres kezelés Legfontosabb megállapítások A korszerű tirozinkináz-gátlók alkalmazásával a GISTbetegek életkilátása jelentősen javult, a terápia hatására számos esetben a lefolyás a krónikus betegségekéhez vált hasonlóvá. KIT- vagy PDGFRA-mutáció az esetek körülbelül 90%-ában mutatható ki a KIT eltérése jóval gyakoribb. A lokalizált betegség kezelésének elfogadott módja a sebészi kimetszés a klinikailag betegségmentes nyirokcsomók megtartásával. Rectalis elhelyezkedésű GIST esetén gyakori, hogy nem lehetséges a daganat teljes eltávolítása, ilyen esetben kiemelkedő szerepe lehet az imatinib preoperatív alkalmazásának. Nagy kockázatú csoportba tartozó betegségben a három évig alkalmazott adjuváns imatinib kezelés ajánlott. nyelőcsőben vagy a végbélben. Ritka a betegség tápcsatornán kívüli (hashártya, hasnyálmirigy) megjelenése. A GIST familiáris előfordulása az esetek körülbelül 5%-ára jellemző, fiatal életkorban többszörös tumoros gócok kialakulásához vezet és autoszomális dominánsan öröklődik (2). A daganat megjelenhet örökletes tünetegyüttesek részeként is; Carney-szindrómában, 1-es típusú neurofibromatosisban és Carney Stratakisszindrómában. A GIST tünetei nem specifikusak, elsősorban a tumor megjelenésének helyével függnek össze. Az esetek 20%- ában tünetmentes, véletlenül fedezik fel. A leggyakoribb panasz a hasi diszkomfortérzés (60-70%) és a vérzés (30-40%). A GIST gyakori tünetei: hányinger, hányás, fogyás, korai teltségérzés. A tünetek összefügghetnek a lokalizációval, így nyelőcső-gist esetén dysphagia, Vater-papilla környéki daganat esetén epeúti elzáródás, vékonybél-érintettségnél intussusceptio fordulhat elő (2). A betegség távoli áttétei leggyakrabban a hashártyán, a mesenteriumban és a májban jelentkeznek. Nyirokcsomóáttét megjelenésével gyakorlatilag nem kell számolni és hasonlóképpen ritka a tüdőmetasztázisok megjelenése is. Az utóbbi esetben a metasztázis szövettani igazolása szükséges. A daganat mérete a felismeréskor néhány millimétertől több centiméteres nagyságig terjedhet, átlagosan 5 8 cm. Megjelenése igen változatos, a növekedés gyakran exophyticus, ami nehezíti a diagnózis felállítását. Mindezek miatt a hagyományos endoszkópos vizsgálatok értéke korlátozott. Több információt ad az endoszkópos ultrahang, amely hatékony az invázió mélységének felmérésében is. Biopsziával kiegészítve jelentős segítséget nyújt a kórisme felállításában. A CT-vizsgálat jól használható a távoli áttétek felismérésében, továbbá a betegek követése során a kezelés hatékonyságának, illetve recidíva fennállásának megítélésében. A kezelés eredményességének értékelése a RECIST- és a Choi-kritériumok alapján történik. A GIST FDG (fluoro-dezoxi-glükóz) -avid daganat, ezért a PET jól használható kérdéses esetekben. A vizsgálat hasznos segítséget nyújthat kisméretű áttétek kimutatásában, ezenkívül az aktív malignus folyamat és a nekrotikus szövetek elkülönítésében is (3). Kuratív célú reszekciót követően a PET rutinszerű alkalmazása ugyanakkor nem javasolható a követés során. A preoperatív szövettani mintavétel nem előírás és nem is minden esetben kivitelezhető. Ezzel szemben a műtétet megelőző TK-gátló kezelés megkezdéséhez szükséges a mintavétel. A patológiai leletnek tartalmaznia kell a daganat elhelyezkedésére, méretére és a mitotikus rátára vonatkozó információt. A kiegészítő immunhisztokémiai reakciók mellett ma már előírás a KIT és PDGFRA gének mutációanalízisének elvégzése. A patológiai diagnózis az orsó alakú vagy epitheloid sejtek kimutatásán alapszik, amelyek jellemzően (95-97%) KIT-pozitivitást (CD117 leukocytaantigén) mutatnak. Ritka esetben a daganat KIT-negatív, ami PDGFRAmutáció jelenlétével függhet össze. A KIT- vagy a PDGFRA-mutáció az esetek körülbelül 90%-ában mutatható ki, a KIT eltérése jóval gyakoribb. A mutáció túlnyomó többségében (90%) a tirozinkináz-receptor juxtramembrán doménjét kódoló 11-es exont érinti, ritkább a 9-es exon mutációja, amely az extracelluláris régiót kódolja és általában vékonybélérintettséggel társul. Az exon 13 és exon 17 eltérése 1%-nál ritkább. A 11-es exon mutációja esetén a TKgátló imatinib általában hatékony, bár egyes ritka variánsoknál rezisztenciát figyeltek meg (4). Ismert, hogy a 9-es exon mutációval jellemezhető GIST kevésbé reagál az imatinibre, célszerű a kezelést eleve dupla dózissal indítani (5). Vad típusú a KIT és a PDGFRA az esetek egy részében. BRAF-mutáns (V600E) GIST esetén a vékonybél érintettsége gyakoribb, a BRAF-gátlók hatékonyak lehetnek a betegség kezelésére (6). Nem áll rendelkezésre optimális módszer a GIST stádiumának felmérésére. A TNM-beosztás számos korlátozó tényező miatt nem alkalmazható. A kockázat becslésére széles körben elfogadott az Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) ajánlása, amely a legfontosabb prognosztikai tényezőket az elsődleges tumor elhelyezkedését, méretét és a mitotikus rátát veszi figyelembe. Az ily módon történő besorolásnál az egyes kockázati csoportok jobb megkülönböztetését teszi lehetségessé a 2002-ben meghatározott National Institutes of Health (NIH) konszenzus kritériumai (7, 8). Az utóbbi években a kockázat felmérésére egyre szélesebb körben alkalmaznak prognosztikus nomogramokat. A nomogram a legfontosabb kockázati tényezők alapján grafikus formában jeleníti meg a betegség várható kimenetelét, a recidíva kockázatát, ami pontosabb a jelenleg alkalmazott statisztikai rendsze- KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(4):

11 Lakatos G, Bodoky Gy A gastrointestinalis stromatumor korszerű kezelése 217 reknél. GIST mellett sarcomák és más rosszindulatú betegségek prognózisának felmérésére fejlesztettek nomogramokat a Memorial Sloan-Kettering Cancer Centerben, de más centrumok hasonló rendszerei is ismertek (9). Meg kell jegyezni, hogy a mutációanalízis eredményét egyelőre egyik kockázati besorolásra használt rendszer sem veszi figyelembe, annak ellenére, hogy bizonyított a genotípus összefüggése a prognózissal. Kezelés A GIST kezelését célszerű nagy tapasztalatú centrumban végezni. A kezelési döntések meghozatalakor elengedhetetlen a különböző szakmák (sebész, onkológus, patológus, radiológus) együttműködése. A GIST kezelésének legfontosabb szempontjait az 1. táblázat foglalja össze. Lokalizált betegség Sebészi kezelés A lokalizált betegség kezelésének elfogadott módja a sebészi kimetszés a klinikailag negatív nyirokcsomók megtartásával. Nyirokcsomóáttét megjelenése nem jellemző GIST-re, ezért nem szükséges lymphadenectomia. Az esetek többségében laparotomiát végeznek. A laparoszkópia eredményei 5 cm-nél kisebb daganat esetén kiválóak (10). A legfontosabb célkitűzés az R0 szintű reszekció. Nagy kiterjedésű tumor esetén a rup tura veszélye miatt nem javasolt laparoszkópia alkalmazása. Kis és közepes méretű daganat esetén az ékreszekció a leggyakrabban végzett eljárás. A sebészi szél érintettségének jelentőségére vonatkozó adatok ellentmondásosak. Egyes vizsgálatokban a pozitív szél kedvezőtlenül befolyásolta a túlélést (11), míg más sebészi anyagban nem láttak összefüggést a betegség kimenetelével (12). A felső endoszkópia során kimutatott 2 cm-nél kisebb elváltozások esetén a biopszia nem minden esetben célravezető, sok esetben csak sebészi (laparoszkópia vagy nyílt műtét során) kimetszés révén lehetséges a daganat szövettani igazolása. Meg kell ugyanakkor jegyezni, hogy az ily módon diagnosztizált GIST-ek rendszerint a kis kockázatú csoportba tartoznak, vagy olyanok, amelyek klinikai jelentősége kérdéses. Tünetmentes esetben, nagy kockázatot jelző endoszkópos ultrahangeltérések hiányában a beteg életkora, várható élettartama és társbetegségei figyelembevételével a beteggel történt egyeztetés alapján a követés az elfogadható választás (13). A végbél daganatai rendszerint nagyobb kockázatú csoportba tartoznak, ezért mérettől függetlenül ultrahangvizsgálatot követően biopszia, majd sebészi excízió javasolt. A nagyobb kockázat miatt 2 cm-t meghaladó elváltozás esetén mintavétel, majd eltávolítás ajánlott. Nagyobb tumor esetén különösen akkor, ha tervezett műtét során előreláthatóan több szerv reszekciójára lehet szükség a műtétet megelőzően többszörös biopszia lehet szükséges, így a beavatkozás tervezhetővé válik, és elkerülhető a sebészi beavatkozásra nem alkalmas daganattípusok (például lymphoma, mesenterialis fibromatosis, csírasejtes daganat) felesleges műtétje. Amennyiben az R0 reszekció várhatóan jelentős funkcionális következményekkel járna, ugyanakkor a műtét előtt alkalmazott gyógyszeres kezelés hatástalan vagy nem kivitelezhető, a beteggel történt egyeztetés alapján R1 reszekció is végezhető. R1 reszekciót követően a megfelelő feltételek (az eredeti elváltozás fellelhető, nem várható jelentős funkcionális károsodás) teljesülése esetén lehetséges ismételt műtét végzése. A daganat általában törékeny, sérülékeny. Az eltávolítást különös óvatossággal kell végezni, törekedni kell a daganatot körülvevő pszeudokapszula megőrzésére a tumor rupturájának elkerülése érdekében. Amennyiben a sebészi beavatkozáskor ruptura lép fel, fennáll a daganatsejtek hashártyára történő szóródásának a veszélye. Ilyen esetben nagy a peritonealis relapszus kockázata, amely miatt imatinib kezelés javasolt. Nem ismert az imatinib kezelés optimális időtartama ruptura esetén, egyes felfogás szerint célszerű ezeket az eseteket eleve áttétes betegségnek tekinteni és e szerint eljárni. Metasztatikus betegség esetén a diagnózis felállításához elégséges az áttét biopsziája, általában elkerülhető a diagnosztikus célból végzett laparotomia. A sebészi megoldások szerepe kérdéses. Kis mértékű progresszió esetén helye lehet műtétnek, egyes vizsgálatokban a második vonalban alkalmazott sunitinibhez hasonló progressziómentes túlélési előnyt értek el. A metasztázisok reszekciójának helye lehet életveszélyes szövődmény fellépésekor (például rupturált cisztikus metasztázis) is (14). A nem sebészi beavatkozások (például ablációs módszerek) végzésének helyes indikációja ugyancsak vitatott kérdés. Neoadjuváns kezelés Az imatinib műtét előtti alkalmazása a tumortömeg csökkentését célozza olyan esetekben, amikor a folyamat kezdetben nem reszekábilis vagy a reszekabilitás kérdéses. Neoadjuváns kezelés ajánlott, ha citoredukciót követően előreláthatólag nagyobb az esély a kevésbé csonkító, funkciót jobban megőrző műtét végzésére. Hasznos lehet az imatinib előkezelés, ha a műtét során jelentős a vérzés veszélye vagy a ruptura kockázata. Rectalis elhelyezkedésű GIST esetén gyakori, hogy nem lehetséges a betegség teljes eltávolítása, mivel a daganat beszűri a környező szöveteket, kismedencei szerveket. Ilyen esetben kiemelkedő szerepe lehet a preoperatív imatinib alkalmazásának. Az imatinib kezelés ajánlott napi dózisa 400 mg. A mutációanalízis elvégzése döntő fontosságú, mivel segít kiszűrni azokat az eseteket, amelyek várhatóan nem reagálnak imatinibre (például PDGFRA D842 mutáció), illetve exon 9 KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(4):

12 218 Gyógyszeres kezelés 1. táblázat. A GIST kezelése Kezelési mód Javallat Megjegyzések Lokalizált betegség Obszerváció Sebészi eltávolítás Neoadjuváns kezelés (imatinib) Adjuváns kezelés (imatinib) 2 cm-nél kisebb, alacsony kockázati csoportba sorolható daganat Lokalizált, reszekábilis daganat esetén az elsőként választandó kezelési mód A tumortömeg csökkentését célozza lokalizált, nem reszekábilis vagy kérdéses reszekabilitású daganat esetén Magas kockázati csoportba sorolt daganat esetén 3 évig tartó adjuváns imatinib kezelés javasolt Leggyakrabban ékreszekció Lymphadenectomia nem szükséges 5 cm-nél kisebb elváltozás esetén laparoszkópia végezhető Hatékonysága rectalis elhelyezkedésű daganat esetén igazolt leginkább Közepes kockázati csoport esetén helye van az egyéni mérlegelésnek Alacsony kockázati csoport esetén nem javasolt adjuváns kezelés A mutációanalízis eredménye döntő fontosságú az indikáció felállításában Előrehaladt stádiumú betegség Első vonalú kezelés Második vonalú kezelés Harmadik vonalú kezelés Helyileg előrehaladt, illetve metasztázisok esetén imatinib alkalmazása javasolt napi 400 mg dózisban Az első vonalú kezelés mellett jelentkező progresszió, illetve intolerancia esetén sunitinib javasolt Megelőző imatinib és sunitinib kezelés mellett fellépő progressziót követően regorafenib javasolt Progresszió esetén dóziseszkaláció szükséges (napi 800 mg imatinib) C-KIT exon 9 mutáció esetén az imatinib kezdő dózisa napi 800 mg Az adagolási séma módosítása segítheti a mellékhatások hatékony ellátását Magyarországon egyedi méltányossági kérvény adható be Imatinib reindukció TK-gátló kezelés mellett jelentkező progressziót követően, egyéb lehetőség hiányában hatékony lehet az imatinib reindukciója eltérés esetén lehetőséget nyújt a megfelelő nagyobb dózis (napi 800 mg) alkalmazására. A KIT 11-es exon mutációja esetén 84%-os válaszadási arányról számoltak be szemben a 9-es exon vagy PDGFRA mutációját hordozó esetek 48%-os eredményével. A neoadjuváns kezelés hatástalan volt a KIT 13-as és 17-es exon mutációja esetén (15). Nem egyértelmű a neoadjuváns kezelés optimális időtartama. Az esetek többségében a sebészi beavatkozásra a gyógyszeres kezelés bevezetését követően 6 12 hónappal kerül sor. A várható daganatellenes válasz maximumának átlagos időpontja a kezelés megkezdését követő 4. hónap, a terápiás válasz többnyire kilenc hónapon belül megjelenik. A kezelés hatékonyságának korai, pontos felmérése döntő fontosságú, hiszen az imatinibre nem reagáló esetekben a műtétet nem szabad tovább halasztani. Kevés adat ismert arról, hogy a beavatkozás előtt mennyivel kell megszakítani a gyógyszer alkalmazását. Biztonságosnak mondható, ha a beteg 2-3 nappal a műtét előtt hagyja el az imatinibet, majd a lábadozási időszakot követően ismételten alkalmazni lehet. Adjuváns kezelés Lokalizált betegségben a megfelelő feltételek teljesülése esetén sebészi kezelés szükséges. A daganat teljes eltávolítása a betegek körülbelül 85%-ánál lehetséges, az operált esetek felében azonban a betegség idővel kiújul. A betegség kiújulásának esélye összefügg a kockázati besorolás eredményével, nagy kockázat esetén a kiújulás aránya jelentős. A daganat elhelyezkedése, mérete és a mitotikus ráta mellett a tumor rupturája bizonyult független kockázati tényezőnek a relapszus szempontjából. Randomizált vizsgálati eredmények igazolják az ad juváns kezelés kedvező hatását. Korábbi tanulmány igazolta, hogy 3 cm-nél nagyobb, lokalizált GIST teljes eltávolítását követően az egy évig tartó adjuváns imatinib kezelés mellett a relapszusmentes túlélési idő (RFS) hosszabb a placebokontrollal összevetve (16). Az elmúlt időszak legjelentősebb eredményét az egy és három évig alkalmazott adjuváns célú imatinib kezelés hatékonyságát összehasonlító randomizált klinikai vizsgálat (SSG XVIII) szolgáltatta (17). A vizsgálat eredménye igazolta, hogy nagy kockázatú betegségben KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(4):

13 Lakatos G, Bodoky Gy A gastrointestinalis stromatumor korszerű kezelése 219 a három évig alkalmazott imatinib mind az RFS, mind a teljes túlélés (OS) vonatkozásában előnyt jelent az egyéves kezeléssel összehasonlítva. Mindezek alapján nagy kockázatú betegségben feltétlenül ajánlott az adjuváns imatinib kezelés, tervezett időtartama három év. A műtetet megelőzően neoadjuváns kezelésben részesült betegek esetén jelenleg két évig tartó adjuváns imatinib alkalmazása javasolható (18). Meg kell azonban jegyezni, hogy függetlenül az adjuváns kezelés időtartamától, az imatinib alkalmazásának befejezését követően 6 12 hónappal nő a kiújulás esélye (19). Az adatok alapján úgy tűnik, hogy az adjuváns kezelés az esetek többségében nem vezet gyógyuláshoz, csupán késlelteti a relapszust. Logikus törekvés a három évnél hosszabban alkalmazott adjuváns imatinib értékének vizsgálata, amelynek felmérésére klinikai vizsgálat (Persist-5) van folyamatban. A rendelkezésre álló adatok alapján kis kockázat mellett a kiújulás esélye kicsi, nem ajánlható az adjuváns kezelés. Közepes kockázat esetén az eredmények nem egyértelműek, ilyen esetben helye van az egyéni mérlegelésnek (20). A mutációanalízisnek gyakorlati jelentősége van az adjuváns kezelés szükségességének elbírálásában. In vitro és in vivo vizsgálati eredmények alapján ismert, hogy a PDGFRA gén D842V-mutációjával járó GISTesetekben a standard dózisú imatinib kezelés hatástalan. PDGFRA-mutáció a betegek mintegy 5%-ában mutatható ki, az esetek 62,5%-ában a 842-es exon el változásáról van szó (21). Számos adat bizonyítja, hogy előrehaladt stádiumú betegségben a 9-es exon mutációjánál alkalmazott nagyobb dózisú (napi 800 mg) imatinib kezelés hatásosabb a standard adagolásnál. A nagyobb dózis adjuváns célú alkalmazásáról ugyanakkor nem áll rendelkezésre kontrollált vizsgálati adat. Figyelembe véve az imatinib standard dózisának várható hatástalanságát, az emelt dózisú kezelés eredményességének bizonytalanságát és azt, hogy 800 mg mellett a mellékhatások gyakoribbak és súlyosabbak, a téma vezető szakértői jelenleg nem javasolják az adjuváns imatinibet a 9-es exon mutációja esetén. Nincs egyetértés az adjuváns kezelés szükségességéről vad genotípus esetén sem, ami összefügghet azzal, hogy ilyen esetben a betegség természetes lefolyása sajátos, gyakran indolens, ugyanakkor a daganat kevésbé érzékeny imatinibre. Meg kell jegyezni, hogy a hatékonyságot egyértelműen igazoló szakirodalmi adatok ellenére Magyarországon az adjuváns imatinib kezelés jelenleg nem finanszírozott, Előrehaladt stádiumú betegség Első vonalú kezelés Helyileg előrehaladt betegség és áttétek fennállása ese tén az elsőként választandó kezelés az imatinib (22). A szer hatékonyságát Demetri és munkatársai igazolták randomizált második fázisú vizsgálatban (23). Az imatinib volt az első TK-gátló, amelyet az FDA jóváhagyott GIST kezelésére, utat nyitva a célzott terápiás lehetőségek térhódításának. A készítmény ajánlott kezdő dózisa napi 400 mg. Az imatinib határozatlan ideig tartó folyamatos alkalmazása javasolt a betegség progressziójáig, mivel a kezelés megszakítása gyors progressziót eredményezhet még olyan esetben is, amikor az elváltozásokat megelőzően sebészileg eltávolították (24). Az imatinib felfüggesztését követően a betegek többségénél 12 hónapon belül progresszió lép fel. Harmadik fázisú vizsgálatokban mérték fel az imatinib nagyobb 800 mg dózisának értékét (22, 25). Csekély, de statisztikailag szignifikáns PFS-előny igazolódott a 800 mg imatinibet alkalmazó karon a standard 400 mg dózishoz képest, ugyanakkor a teljes túlélésben nem láttak különbséget. Az alcsoportvizsgálat azt mutatta, hogy kizárólag a 9-es exon mutációja esetén volt előnyös a nagyobb dózis alkalmazása, a 11-es exon eltérése esetén nem volt különbség a karok között. Konszenzus van arról, hogy exon 9 mutáció esetén napi 800 mg imatinib alkalmazása javasolt már a kezelés kezdetén (26). A kezelésre kezdetben reagáló betegek többségénél az imatinib idővel elveszti hatékonyságát, típusos esetben a kezelés megkezdését követően 2-3 évvel a betegség progrediál. A jelenség hátterében az imatinibre kialakuló rezisztencia áll. A kezelés kapcsán megfigyelhető elsődleges gyógyszer-rezisztencia (gyógyszeres kezelés ellenére hat hónapon belül jelentkező progresszió) gyakrabban alakul ki KIT exon 9, PDGFRA exon 18 mutációja, vagy vad KIT genotípus esetén. A primer rezisztencia kialakulásában egyéb tényezők például a tumoros sejt megnövekedett gyógyszerkibocsátása (például efflux pumpa működése révén), DNS-helyreállító mechanizmusok fokozott működése is szerepet játszanak. A célzott kezeléssel kapcsolatban megfigyelt másodlagos rezisztencia pontos oka nem tisztázott, számos mechanizmus szerepet játszhat kialakulásában. GIST esetén a jelenséget magyarázó legfontosabb ok az új, másodlagos KIT és PDGFRA mutációk megjelenése (27). Progresszió esetén az imatinib adagjának napi 400 mg-ról 800 mg-ra történő emelése szükséges (28). A dóziseszkaláció hatékony lehet exon 9 mutáció esetén (amennyiben nem eleve nagyobb dózissal kezdték a kezelést), olyan esetben, amikor a szer farmakokinetikája változik a kezelés során és másodlagos mutációk megjelenése esetén (26). A gyógyszeradag emelését megelőzően fontos kizárni a progresszió téves radiológiai értékelésének lehetőségét, továbbá a betegek nem megfelelő együttműködését az imatinib szedésével kapcsolatban. A kezelés kapcsán kulcsfontosságú a compliance kérdése. Fontos felhívni a beteg figyelmét a lehetséges gyógyszer és táplálék kölcsönhatásokra. A hatékony dózis fenntartásához elengedhetetlen a mellékha- KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(4):

14 220 Gyógyszeres kezelés tások megfelelő ellátása, ugyanakkor tartós toxikus tünetek esetén szükség lehet az imatinib adagjának csökkentésére. Második vonalú kezelés Az imatinib hatástalansága vagy a mellékhatások hatékony kezelése ellenére fellépő imatinib intolerancia esetén sunitinib kezelés javasolt. A sunitinib multikinázgátló, amely KIT és PDGFRA elleni aktivitással ren delkezik. Harmadik fázisú vizsgálatban az alacsony válaszadási arány (7%) ellenére a sunitinib karon négyszer hosszabb volt a progresszióig eltelt idő placebokontrollal összevetve (29). A készítmény hatékonysága összefügg a kezdeti mutáció típusával; 2-es fázisú vizsgálati eredmény alapján a KIT exon 9 mutációja és vad típusa esetén hosszabb volt a progresszióig eltelt idő, mint exon 11 mutáció esetén (30). A szer a 4/2 adagolási séma (négy egymást követő héten keresztül történő alkalmazás, majd két hét szü net) szerint napi 50 mg adagban adva előnyös a progressziómentes túlélés vonatkozásában. Bár randomizált vizsgálati eredmény nem támasztja alá, több adat ismert arról, hagy a sunitinib kisebb dózisú (napi 37,5 mg), szünet nélküli adagolása a 4/2 sémával egyező hatékonyságú, ugyanakkor jobban tolerálható megoldás. További lehetőség a 2/1 séma alkalmazása. Az adagolási mód változtatása segítheti a mellékhatások sikeres ellátását (31). A sunitinib mellékhatásspektruma az imatinibnél összetettebb kinázgátló hatás miatt szélesebb. A mellékhatások többsége ugyanakkor enyhe, vagy közepes súlyosságú és jól kézben tartható a dózis, az adagolási séma módosításával, illetve a tünetnek megfelelő kezelés alkalmazásával. A leggyakoribb mellékhatások sunitinib kezelés kapcsán: kéz-láb szindróma, magas vérnyomás, fáradékonyság, hasmenés, pajzsmirigyalulműködés. Harmadik vonalú kezelés A regorafenib szájon át alkalmazott multikinázgátló, amely számos, az onkogenezisben és a tumoros érképződésben fontos szerepet játszó terápiás célponttal (KIT, RET, RAF1, BRAF és BRAF V600E, VEGFR1.3) rendelkezik. A szer daganatellenes hatását elsőként veserák, vastagbélrák és GIST esetén vizsgálták. A harmadik fázisú placebokontrollált GRID vizsgálat eredménye igazolta a regorafenib hatékonyságát megelőzően imatinibbel és sunitinibbel kezelt GISTbetegek esetén (32). A regorafenib karon szignifikáns előnyt láttak a PFS vonatkozásában placebóval összevetve (4,8 hónap vs. 0,9 hónap). A sunitinib eredményeihez hasonlóan a terápiás válasz aránya alacsony (4,5%) volt. A kezelés kapcsán az alábbi mellékhatások jelentek meg leggyakrabban: kéz-láb szindróma, magas vérnyomás, fá radékonyság, hasmenés, mucositis. Grade 3, vagy annál súlyosabb mellékhatás az esetek 61%-ában lépett fel, a kezelés átmeneti megszakítása, illetve a dózis csökkentése 58%-ban és 50%-ban vált szükségessé. A kezelés végleges felfüggesztésének aránya ugyanakkor alacsony volt (2,3%). Az eredmények alapján az FDA 2013 februárjában jóváhagyta a regorafenib alkalmazását áttétes vagy helyileg előrehaladott GIST kezelésére imatinib és sunitinib alkalmazása kapcsán látott progressziót vagy intoleranciát követően. Magyarországon jelenleg egyedi méltányossági engedély alapján történő kezelés kezdeményezésére van lehetőség. Imatinib reindukció Korlátozott értékű bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy a korábban imatinib mellett fellépő progressziót követően bizonyos esetekben hatékony lehet a gyógyszer későbbi ismételt alkalmazása. Ismert az is, hogy a TKgátló kezelés progressziót követő fenntartása (amenynyiben nincs más lehetőség) lassíthatja a progressziót, ami túlélési előnyt jelenthet. Ezekkel a kérdésekkel kapcsolatos adatgyűjtés volt célja a harmadik fázisú RIGHT vizsgálatnak (33). A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknél imatinib, majd sunitinib alkalmazása mellett a betegség progrediált, ugyanakkor a kezdeti, első vonalú imatinib kezelés hatékony volt. A betegeket 1:1 arányban randomizálták napi 400 mg imatinib vagy placebo kezelésre. Az imatinib karon szignifikánsan hosszabb volt a PFS a placebóhoz képest (1,8 hónap vs. 0,9 hónap), a terápiás válasz aránya és a teljes túlélés nem különbözött az egyes karokon. Az elképzelés szerint az imatinib visszaadásának értelmét az adja, hogy a heterogén tumormassza a betegség progressziója során is tartalmaz olyan sejteket, amelyek megőrzik érzékenységüket imatinibbel szemben. Ugyanakkor a másodlagos mutációkat hordozó rezisztens klónok a kezelés ellenére tovább növekednek, ami magyarázza a rövid PFS-t. Mindezek alapján elfogadható lehetőség progresszív betegség esetén a betegnél már korábban alkalmazott TK-gátló fenntartása vagy ismételt bevezetése. Ezzel szemben különböző TK-gátlók kombinált alkalmazása a jelentős mértékű toxicitás kockázata miatt kizárólag klinikai vizsgálat keretén belül javasolt. Jövőbeni kezelés Az elmúlt évtizedben számos, a GIST patogenezisében szerepet játszó biológiai folyamatot tisztáztak, amely eredményeként három, a betegek életkilátását jelentősen javító gyógyszer alkalmazását hagyták jóvá. Sajnos az esetek többségében idővel rezisztencia lép fel az alkalmazott kezeléssel szemben. A jelenség hátterében elsősorban újonnan kialakuló másodlagos mutációk állnak, amely a KIT-receptor és a kapcsolódó jelátviteli út reaktivációjához vezetnek. A kutatásban fontos célkitűzés az imatinib hatásának maximalizálása, ezáltal a rezisztens klónok megjelenésének késleltetése. Éppen ezért a TK-gátlók következő generációinak KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(4):

15 Lakatos G, Bodoky Gy A gastrointestinalis stromatumor korszerű kezelése táblázat. Új szerek alkalmazásával folyamatban lévő klinikai vizsgálatok GIST kezelésére (19) Vizsgált készítmény Fázis ClinicalTrials.gov azonosító Tirozinkináz-gátlók: - pazopanib - ponatinib - XL820 HSP90-gátlók: - STA imatinib + AT AUY922 Kombinált kezelés: - Imatinib + BYL719 - Imatinib + BKM120 - Imatinib + perifosine II II II II II II I I II NCT NCT NCT NCT NCT NCT NCT NCT NCT fejlesztésénél a KIT irreverzíbilis megkötése a cél. Az új kezelési stratégiáktól azt várják, hogy megoldják a tumoron belüli heterogenitás problémáját, ami a KIT-genotípustól független kinázgátlás révén képzelhető el. Ígéretes lehetőségnek tűnik a HSP90, illetve a szelektívebb HSP90 kofaktor CDC37 alkalmazása (34). Szintén új lehetőség a korábbinál még szélesebb spektrumú kinázgátlók fejlesztése. Imatinib rezisztens BCR-ABL CML kezelésére a közelmúltban jóváhagyták az új generációs TK-gátló ponatinibet, GIST esetén második fázisú vizsgálat van folyamatban (35). A KIT genotípustól függetlenül a PI3K/AKT és a RAS/RAF/ MEK jelátviteli utak ígéretes kezelési célpontok lehetnek GIST-ben. Kísérletes adatok a KIT és PI3K kettős gátlásának hatékonyságát sejtetik, klinikai vizsgálatok vannak folyamatban a kérdés tisztázására. Ismert, hogy a PDGFRA 18-as exonjának D842 kodon ját érintő mutáció esetén a betegség többnyire rezisztens a jelenleg rendelkezésre álló TK-gátlókkal szemben. Kísérleti adatok alapján a crenolanib eredményesen alkalmazható imatinib rezisztenciát okozó PDGFRA mutáció esetén is, a szer tényleges hatékonyságának felmérésére ebben a szelektált betegcsoportban második fázisú vizsgálat van folyamatban (36). A GIST kezelésére kipróbálás alatt álló újabb szereket a 2. táblázat foglalja össze. Követés Nem áll rendelkezésre általánosan elfogadott követési stratégia a műtétet követően lokalizált betegség esetén. A betegség kiújulása leggyakrabban a májat és/vagy a hashártyát érinti, áttét megjelenése egyéb szervekben (a csontáttéteket is beleértve) ritka. Úgy tűnik, hogy a mitotikus ráta befolyásolja a kiújulás gyorsaságát. A kockázatelemzés segítséget nyújthat a követés módjának helyes megválasztásában. A nagy kockázatú betegeknél rendszerint az adjuváns kezelés befejezését követően 1-2 évvel lép fel relapszus, ezzel szemben a kis kockázatú csoportban ennél később és egyben jóval kisebb arányban. A követés módja intézményenként változó. Egyes központokban az adjuváns kezelés három éve alatt 3 6 havonta végeznek kontroll-ct- vagy -MR-vizsgálatot, a kezelés befejezését követő két évben háromhavonta, majd három évig félévente, később évente. Kis kockázatú betegség esetén kérdéses a követés szükségessége, általában 6 12 havonta végeznek kontrollvizsgálatot a műtétet követő öt évben. A nagyon kis kockázatú csoportban nem indokolt a rendszeres követés, bár meg kell jegyezni, hogy a kiújulás esélye nem nulla. A gondozás során a betegek sugárterhelése nem elhanyagolható, szükség esetén MRI alkalmazásával csökkenthető. Irodalom 1. Agaimy A, Wunsch PH, Hofstaedter F, et al. Minute sclerosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show KIT mutations. Am J Surg Pathol 2007;31: Goettsch WG, Bos SD, Breekveldt-Postma N, et al. Incidence of gastrointestinal stromal tumours is underestimated: results of a nation-wide study. Eur J Cancer 2005;41: Beham AW, Schaefer IM, Schüler P, et al. Gastrointestinal stromal tumors. Int J Colorectal Dis 2012;27: Lasota J, Miettinen M. Clinical significance of oncogenic KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors. Histopathology 2008;53: Marrari A, Trent JC, George S. Personalized cancer therapy for gastrointestinal stromal tumor: synergizing tumor genotyping with imatinib plasma levels. Curr Opin Oncol 2010;22: Hostein I, Faur N, Primois C, et al. BRAF mutation status in gastrointestinal stromal tumors. Am J Clin Pathol 2010;133: Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis. Arch Pathol Lab Med 2006;130: Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites. Semin Diagn Pathol 2006; 23(2): Gold JS, Gönen M, Gutiérrez A, et al. Development and Validation of a Prognostic Nomogram for Recurrence-Free Survival after Complete Surgical Resection of Localized, Primary Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST): A Retrospective Analysis Lancet Oncol 2009;10(11): Novitsky YV, Kercher KW, Sing RF, et al. Long-term outcomes of laparoscopic resection of gastric gastrointestinal stromal tumors. Ann Surg 2006;243: KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(4):

16 222 Gyógyszeres kezelés 11. Catena F, DiBattista M, Ansaloni L, et al. Microscopic margins of resection influence primary gastrointestinal stromal tumor survival. Onkologie 2012;35: McCarter MD, Antonescu CR, Ballman KV, et al. Microscopically positive margins for primary gastrointestinal stromal tumors: analysis of risk factors and tumor recurrence. J Am Coll Surg 2012;215: Demetri GD, von Mehren M, Antonescu CR, et al. NCCN Task Force report: update on the management of patients with gastrointestinal stromal tumors. J Natl Compr Canc Netw 2010; 8: Rutkowski P, Ruka W. Emergency surgery in the era of molecular treatment of solid tumours. Lancet Oncol 2009;10: Heinrich MC, Corless CL, Demetri GD, et al. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2003;21: Dematteo RP, Ballman KV, Antonescu CR, et al. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumor: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009;373: Joensuu H, Eriksson M, Sundby H, et al. One vs three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor: a randomized trial. JAMA 2012;307(12): Rammohan A, Sathyanesan J, Rajendran K, et al. A gist of gastrointestinal stromal tumors: A review. World J Gastrointest Oncol 2013;5(6): Serrano C, George S. Recent advances in the treatment of gastrointestinal stromal tumors. Ther Adv Med Oncol 2014;6: Gronchi A, Judson I, Nishida T, et al. Adjuvant treatment of GIST with imatinib: solid ground or still quicksand? A comment on behalf of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group, the Italian Sarcoma Group, the NCRI Sarcoma Clinical Studies Group (UK), the Japanese Study Group on GIST, the French Sarcoma Group and the Spanish Sarcoma Group (GEIS). Eur J Cancer 2009;45: Corless CL, et al. PDGFRA Mutations in Gastrointestinal Stromal Tumors: Frequency, Spectrum and In Vitro Sensitivity to Imatinib. J Clin Oncol 2005;23: Blanke CD, Rankin C, Demetri GD, et al. Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase. J Clin Oncol 2008;26: Demetri, GD, Von Mehren M, Blanke CD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002;347: Le Cesne A, Ray-Coquard I, Bui BN, et al. Discontinuation of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors after 3 years of treatment: an open-label multicentre randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010;11(10): Verweij J, Casali PG, Zalcberg J, et al. Progression free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomised trial. Lancet 2004;364: Gastrointestinal Stromal Tumor Meta-Analysis Group (MetaGIST). Comparison of two doses of imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors: a meta-analysis of 1,640 patients. J Clin Oncol 2010;28: Pierotti MA, et al. Targeted therapy in GIST: in silico modeling for prediction of resistance. Nat Rev Clin Oncol 2011; 8: Zalcberg JR, Verveij J, Casali PG, et al. Outcome of patients with advanced gastro-intestinal stromal tumors crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg. Eur J Cancer 2005;41: Demetri GD, Van Oosterom AT, Garrett CR, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet 2006;368: Maki RG, Fletcher JA, Heinrich M, et al. Results from a continuation trial of SU11248 in patients (pts) with imatinib (IM)-resistant gastrointestinal stromal tumor (GIST). ASCO Meeting 2005;Abstract: George S, Blay JY, Casali PG, et al. Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor after imatinib failure. Eur J Cancer 2009;45(11): Demetri GD, Reichardt P, Kang YK, et al. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013;381: Kang YK, Ryu MH, Ryoo BY, et al. Randomized phase III trial of imatinib (IM) rechallenge versus placebo (PL) in patients (pts) with metastatic and/or unresectable gastrointestinal stromal tumor (GIST) after failure of at least both IM and sunitinib (SU): RIGHT study. J Clin Oncol 2013;31:18[ASCO Annual Meeting Proceedings]. 31/18_suppl/LBA10502?rss= Marino-Enriquez A, Ou WB, Cowley G, et al. Genomewide functional screening identifies CDC37 as a crucial HSP90- cofactor for KIT oncogenic expression in gastrointestinal stromal tumors. Oncogene 2013 [Epub ahead of print]. 35. Lierman E, Smits S, Cools J, et al. Ponatinib is active against imatinib-resistant mutants of FIP1L1-PDGFRA and KIT, and against FGFR1-derived fusion kinases. Leukemia 2012:26; Heinrich M, Griffith D, McKinley A, et al. Crenolanib inhibits the drug-resistant PDGFRA D842V mutation associated with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors. Clin Cancer Res 2012;18: KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(4):

17 TUDOMÁNYOSAN MEGALAPOZOT T TÁPLÁLÁS-TERÁPIA MEDIFOOD MediDrink Plus Magasabb energia* Magasabb fehérje* Magasabb zsírenergia* Magasabb Omega-3* Súlyveszteség [%] Speciális gyógyászati célra szánt tápszer, betegség kapcsán kialakult alultápláltság kezelésére CSOKOLÁDÉ, VANÍLIA, EPER, KÁVÉ, PARADICSOMLEVES ÉS ÍZESÍTÉS NÉLKÜLI VÁLTOZATBAN r=-0.67, P=0.002 Magasabb energiabevitel szignifikánsan alacsonyabb súlyveszteséget eredményez Kalóriabevitel [k cal] P. Ravasco et al.: Nutritional Deteriorientation in Cancer: The Role of Disease and Diet; Clinical Oncology (2003) 15; ; MediFood MediDrink Tápszer Jelleg: Speciális gyógyászati célra szánt iható tápszer. Fő jellemzők: Szacharózt, növényi olajokat, tejfehérjét, csokoládé aromát, vitaminokat, ásványi sókat tartalmaz. Egyéb sajátságok: Glutén-, és laktóz-mentes. Javallatok: Betegség kapcsán kialakult alultápláltság esetén (malnutrició). Alkalmazási meghatározások: Alkalmas kizárólagos tápanyagforrásként felnőttek részére (a napi tápanyag szükségletet 4-6 doboz fedezi), enterális táplálásra. Összetevők: Víz, szacharóz, növényi olajok (canola olaj, napraforgó olaj), tejfehérje (micelláris kazein), kalcium-karbonát, trikálium-citrát monohidrát, nátrium-klorid, foszfor, magnézium-karbonát, nátrium-l-aszkorbát, nicotinamid, cink-glükonát, vas-ii-szulfát, DL-alfa-tokoferil-acetát, D-kalcium-pantotenát, mangán-szulfát, piridoxin-hidroklorid, riboflavin-5-nátrium-foszfát, alfa-linolénsav, tiamin-hidroklorid, réz-glükonát, nátrium-fluorid, retinil-acetát, folsav, flllokinon, kálium-jodid, nátrium-molibdát, krómium-triklorid, nátrium-szelenit, D-biotin, kolekalciferol, cianokobalamin. Alak: Csokoládé, eper és vanília ízű, illatú és színű, valamint ízesítés nélküli folyékony állagú italok. Csomagolás: Tetra Pak slim csomagolóanyag, fóliába csomagolt műanyag szívószállal. Kiszerelés: 27x200ml Támogatott indikációk: Emelt támogatás Eü 13. (70%) Táplálékfelvétel és utilizáció súlyos károsodásával járó kórképek esetén orális táplálásra - beleértve a rosszindulatú betegségeket is. C E40H0 E41H0 E42H0 E43H0 R54H0 Daganatok Kwashiorkor Táplálkozási marasmus Marasmussal társuló kwashiorkor Súlyos fehérje- és energia-hiányos alultápláltság, k.m.n Senilitas R6300 R6330 R6340 R64H0 * Az általában betegség kapcsán kialakult alultápláltság kezelésére használt, általános tápszerekhez képest. Anorexia Táplálkozási nehézségek és zavarok Abnormális súlyvesztés Cachexia MD/AD/05/14 Elfogadható BNO kódok (beleértve az összes azonosan kezdődő kódot):

18

19 GYÓGYSZERES KEZELÉS 225 A CSONTÁTTÉTEK KORSZERŰ GYÓGYSZERES KEZELÉSE Bone metastases - Current treatment strategy Boér Katalin, Németh Zsuzsanna Szent Margit Kórház, Onkológiai osztály, Budapest ÖSSZEFOGLALÓ Szolid tumorokban, de főleg emlő-, prostata- és tüdőrákban igen gyakoriak a csontáttétek. A csontmetasztázisokban szenvedő betegeknél nem ritkák a skeletalis szövődmények, a csontfájdalom, a műtétet és/vagy sugárterápiát igénylő patológiás fracturák, a hypercalcaemia és a gerincvelői kompresszió. Érthető, hogy metasztázisok esetén a kialakuló vázrendszeri szövődmények jelentős morbiditási tényezőt és egyben rosszabb életminőséget, illetve túlélési esélyeket jelentenek. A biszfoszfonátok gátolják az osteoclastok működését és széles körben alkalmazzák ezeket a csontáttétek terápiájában, a skeletalis szövődmények megelőzésében. Az utóbbi időben előtérbe került a nukleáris faktor κb (NFκB) receptor ligandjának (RANKL) gátlása, mely a kóros csontmetabolizmus új célpontját képezi. Az első RANK-RANKL útvonal gátlója a denosumab, mely humán monoklonális antitest és a RANKL-hoz kötődve gátolja az osteoclastok aktivitását. Napjainkban a csontáttétek optimális multidiszciplináris ellátása a kóros csontanyagcserét módosító szerek (biszfoszfonátok vagy denosumab) kiegészítésével történik. A biszfoszfonát és a denosumab terápia előnyét a skeletalis morbiditás megelőzésében számos randomizált klinikai vizsgálatban igazolták, és ezeknek a szereknek az alkalmazása ma már a szolid tumorok okozta csontáttétek standard terápiájának részét képezik. Kulcsszavak: csontáttét, kóros csontátépülést módosító szerek, biszfoszfonátok, denosumab SUMMARY Bone is the most common site of metastatic disease in many solid tumours, mainly in breast, prostate and lung cancer. Patients with bone metastases are at risk for skeletal-related events such as bone pain, pathological fractures requiring surgery and/or radiation to bone lesions, hypercalcemia, and spinal cord compression. Skeletal-related events are major source of morbidity for cancer patients and may be associated with negative impact on quality of life and survival. Bisphosphonates inhibit osteoclast function and are widely used in the treatment of malignant bone disease, as preventive therapy against skeletal-related events. Recently, the NF-κappa B-ligand (RANKL)-mediated osteoclast activity and this pathway in bone metabolism became a prime target for the treatment of bone metastases. The first drug targeting the RANK-RANKL pathway is denosumab, a fully monoclonal human antibody which binds to RANKL and inhibits osteoclast activity. Nowadays optimal treatment of bone metastases requires multidisciplinary management of patients including the administration of bone-modifying agents such bisphosphonates or denosumab. The use of bone-targeted agents is a valuable additional treatment in the fight against bone metastases and multiple, randomised trials have demonstrated the effectivity of these drugs in reducing skeletal morbidity caused by advanced cancer. Key words: bone metastases, bone-modifying agents, bisphosphonates, denosumab Levelező szerző: dr. Boér Katalin Szent Margit Kórház, Onkológiai osztály 1032 Budapest, Bécsi út katalin.boer@t-online.hu A felnőttkori csontélettanra a folyamatos átépülés (remodeling) jellemző. A remodeling során állandó csontépítés és csontreszorpció zajlik, fiziológiás körülmények között a két folyamat intenzitásában egyensúly van. A folyamatos csontátépüléssel biztosított a csontrendszer strukturális integritása, ezáltal a csontok törékenységének kockázata is minimálisra csökken. Az egészséges csontok esetében a remodeling folyamata az osteoclastok és osteoblastok jól összehangolt együttműködésének köszönhető, melyet számos citokin és humorális faktor szabályoz. Malignus daganatokban a primer tumorból kiszabaduló daganatsejtek az extracelluláris mátrixon keresztül bekerülnek a nyirok- és vérerekbe, és a ke ringéssel a távoli szervekhez jutnak. Az emlő- és prostatarákból származó keringő tumorsejteknek van a legnagyobb affinitásuk a csontokhoz. A legtöbb disszeminált tumorsejt elpusztul, de a csont velő környezete kiváló talajt jelenthet a malignus sejtek számára, és különösen KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(4):

20 226 Gyógyszeres kezelés jó helyet képez az alvó tumorsejtek megtapadásának, melyekből csontáttétek fejlődhetnek ki, akár évek múltán is (1). A tumorsejtek megjelenése a csontban citokinek és növekedési faktorok termelésének sorozatát indítják el (mint parathormonszerű fehérjék, prosztaglandinok és Legfontosabb megállapítások Csontáttétek kialakulására leggyakrabban emlő-, prostata-, tüdő- és veserák esetében lehet számítani. A csontáttétek célzott gyógyszeres kezelésében a biszfoszfonátoknak és a denosumabnak van szerepe. A biszfoszfonát vagy denosumab terápia célja az első SRE kialakulásának késleltetése, az első SRE és a további SRE-k megelőzése. Biszfoszfonát vagy denosumab választásának kérdése még nyitott. Csontmetasztázisok kimutatása esetén meg kell kezdeni a biszfoszfonát vagy denosumab terápiát, még a tünetmentes esetekben is. Egyelőre nincs konszenzus a biszfoszfonát vagy denosumab terápia optimális időtartamát tekintve, a kezelést mindaddig kell folytatni, amíg a betegnek ebből előnye származik, illetve általános állapotában lényeges romlás nem következik be. Zoledronsav esetében elfogadott az 1-2 évig alkalmazott 3-4 heti adagolás után a háromhavonként adott terápia olyan esetekben, ahol az alapbetegség jól kontrollált a daganatellenes kezeléssel és a csontáttétek nem mutatnak gyors progressziót. A denosumab farmakokinetikája az intermittáló adagolás ellen szól, ezért folyamatosan, 4 hetente kell adagolni. A biszfoszfonát és a denosumab terápia is általában jól tolerálható. A nitrogéntartalmú biszfoszfonátok esetében gyakoribbak az akutfázis-reakciók, a zoledronsav terápiák alatt nagyobb a valószínűsége a vesefunkciós értékek romlásának. A denosumab terápia során elsősorban az aszimptomatikus hypocalcaemiával kell számolni. Mind a biszfoszfonát, mind a denosumab terápia ideje alatt fontos a kalcium- és D-vitamin-pótlás, illetve a szérum kalciumszintjének rendszeres monitorozása. A csontáttétek kezelésében alkalmazott antireszorptív terápia legfontosabb mellékhatása az állkapocs osteonekrózisa (ONJ). A kezelés megkezdése előtt a fogászati gócok szanálásával és a prevenciós célú beavatkozásokkal az ONJ kockázata minimálisra csökkenthető. A biomarkerek vizsgálata jelenleg még nem javasolt a csontmetasztázisok kialakulásának vagy a már meglévő áttétek SRE kockázatának kiszűréséhez, illetve az antireszorptív terápia megkezdésének eldöntéséhez. interleukinok), melyek circulus vitiosust eredményeznek, osteoblastos és osteolyticus aktivitással egyaránt. Az osteoblastok, osteoclastok, tumorsejtek és a csont mikrokörnyezete között létrejövő kölcsönhatások az osteoblastok szintjén a nukleáris faktor κ B-receptor ligandjának (RANKL) túltermelését is előidézik. A RANKL fokozott expressziója az osteoclastok túlzott aktivációjához vezet, ezáltal felbomlik a csontremodeling egyensúlya. A csontmátrixból újabb csonteredetű faktorok szabadulnak fel, melyek elősegíthetik a tumorsejtek növekedését és proliferációját is. A tumorsejtek és a csonteredetű faktorok közötti többszörös interakciók végső soron a csontmetasztázisok kialakulásához vezetnek (2). Csontáttétekre leggyakrabban emlő-, prostata-, tüdő- és veserák esetében lehet számítani, és myeloma mul tiplexre is jellemző a csontlaesiók kialakulása. Az emlőrák okozta csontáttétek nagy gyakorisága jól ismert, ezek akár a szóródás első jelei lehetnek, és a hormonérzékeny emlőrákban gyakrabban, diagnózist követően akár 5-10 év múlva is jelentkezhetnek. A késői stádiumú emlő- és prostatarákos betegek 65 75%-ában mutathatók ki csontmetasztázisok átlagosan, a vese- és tüdőrákos betegek körülbelül 35%-ánál képződnek áttétek a vázrendszerben (3). A csontáttétek klinikai következményei A csontmetasztázisok leggyakrabban az axiális vázrendszerben alakulnak ki. A lítikus vagy plasztikus áttétek egyaránt súlyos szövődményekhez vezethetnek, tekintve, hogy a malignus csontátépülés kóros csontmetabolizmussal jár, és a betegek nagyrésze skeletalis komplikációk (skeletal-related events, SREs) veszélyének van kitéve. A skeletalis szövődmények sorába a patológiás fracturát, a csontáttét miatti sugárterápiát és műtéti beavatkozást, a gerincvelői kompressziót, illetve a hypercalcaemiát sorolják (4). Megjegyzendő, hogy a hypercalcaemia csontáttétek hiányában is jelentkezhet mint paraneoplasiás tünet. A biszfoszfonátokkal végzett klinikai vizsgálatokban a placebocsoportból nyert adatok alapján kimutatták, hogy az emlőrákos betegek 70%-ában alakult ki legalább egy csontrendszeri szövődmény, és a leggyakoribb SRE a patológiás fractura volt, melyet a betegek körülbelül felénél észleltek két évig tartó megfigyelés alatt. A biszfoszfonátokkal végzett klinikai vizsgálatokból egyben az is kiderült, hogy az SRE-k a betegek túlélési esélyeit is rontották, például a patológiás fractura önmagában 30%-kal növelte a halálozás kockázatát. Emlőrákban, nagy betegszámon, hosszú távú követéssel végzett vizsgálatban kimutatták, hogy csontáttétben szenvedő betegeknél az átlagos túlélés 16 hónap volt, de SRE-k kialakulásával a túlélés mediánja 7 hónapra csökkent. Az összes tumortípust véve, a skeletalis szövődmények emlőrákban alakulnak ki leggyakrabban, és antireszorptív terápia hiányában ezeknél a betegeknél átlagosan évente 2,2 4,0 SRE alakulhat ki (5). KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(4):